JPS62192367A - シアノエタンイミドアミド化合物 - Google Patents

シアノエタンイミドアミド化合物

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JPS62192367A
JPS62192367A JP62032289A JP3228987A JPS62192367A JP S62192367 A JPS62192367 A JP S62192367A JP 62032289 A JP62032289 A JP 62032289A JP 3228987 A JP3228987 A JP 3228987A JP S62192367 A JPS62192367 A JP S62192367A
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JP
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methyl
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JP62032289A
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English (en)
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ウイリアム・ジョン・コーテス
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GSK PLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline PLC
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Publication date
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08Bronchodilators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、シアノ誘導体、特に、シアノエタンイミドア
ミド化合物に関する。本発明は、さらに、該化合物の製
造法、その製造用中間体、該化合物の治療剤としての用
途および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
発明の開示 本発明の化合物はホスホジェステラーゼタイプ■抑制剤
であって、かかる抑制が有利である症状の治療に有用で
ある。例えば、本発明の化合物は陽性変力性薬剤および
血管拡張剤であり、したがって心臓血管系疾患、とくに
、うつ血性心不全の治療に有用である。加えて、本発明
の化合物は血小板凝集を抑制し、したがって抗血栓症効
果を有する。さらに、本発明の化合物は気管支拡張剤で
もあり、したがって、喘息および気管支炎のような慢性
閉塞性肺疾患の治療に有用である。本発明の化合物は主
として、うっ血性心不全の治療において何州であり、か
かる治療のために該化合物は非常に望ましい活性を有し
ている。
すなわち、本発明は、式(I)。
CN 禦 [式中、R1は水素またはメチルを意味する]で示され
る化合物およびその医薬」二許容される塩を提供するも
のである。
好適には、R1は水素である。好ましくは、R1はメチ
ルである。
本発明の代表的な化合物は、6−[4−(N2−シアノ
エタンイミドアミド)フェニル]〜5−メチル−4.5
−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノンである。
本発明の化合物はジヒドロピリダジン−3(2H)−オ
ン類として示されるが、当然、本発明はその全ての互変
異性体形、例えば、ジヒドロピリダシノール形を包含す
る。
さらに、本発明は、ラセミ形および分割形の式(1)の
化合物の全ての光学異性体形を包含する。
特に、R1がメチルである場合、式(I)の化合物の(
R)異性体(後記参照)が好ましい。
式(1)の化合物は、アルカリ金属、例えば、ナトリウ
ムおよびカリウムまたはアルカリ土類金属、例えば、カ
ルシウムおよびマグネシウムのような金属イオンと医薬
上許容される塩を形成しうる。
式(1)の化合物またはその医薬上許容される塩をヒト
および他の哺乳類の治療に用いるためには、該化合物は
、通常、標準的製剤方法に従い、医薬組成物として処方
される。
式(I)の化合物およびその医薬上許容される塩は前記
した疾患治療のために標準的方法で、例えば、経口的、
非経口的、経皮的、経直腸的、吸入またはバッカル投与
によって投与することができ=7− る。好ましくは、式(1)の化合物およびその医薬上許
容される塩は非経口投与される。
経口投与またはバッカル投与で活性な式(1)の化合物
およびその医薬上許容される塩はシロップ、錠剤、カプ
セルおよびロゼンジとして処方することができる。シロ
ップ処方は、一般に、エタノール、グリセリンまたは水
のような液体担体中の該化合物または塩の懸濁液または
溶液とフレーバーまたは着色剤とからなる。該組成物が
錠剤の形である場合、固体処方の製造に通常用いられる
いずれの医薬担体も用いることができる。かかる担体の
例にはステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖およびシ
ョ糖が包含される。該組成物がカプセルの形である場合
、通常のいずれのカプセル化も適当であって、例えば、
ハードゼラチンカプセル殻中で前記のような担体を用い
ることができる。該組成物がソフトゼラチンカプセル殻
の形である場合、分散液または懸濁液の製造に通常用い
られるいずれかの医薬担体としては、例えば、水性ガム
、セルロース、ケイ酸塩または油のような担体を挙げる
ことかでき、ソフトゼラチンカプセル殻中に配合するこ
とができる。
代表的な非経口用組成物はポリエチレングリコール、ポ
リビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油
のような非経口的に許容される油を所望により含有する
滅菌水性または非水性担体中の該化合物または塩の溶液
または懸濁液からなる。
代表的な坐剤処方はこの方法で投与した場合に活性であ
る式(1)の化合物またはその医薬上許容される塩と、
高分子グリコール、ゼラチン、カカオバターまたは他の
低融点植物性ワックスまたは脂肪のような結合剤および
/または潤滑剤とからなる。
代表的な経皮処方はクリーム、軟膏、ローションまたは
ペーストのような通常の水性または非水性担体または薬
剤を添加したプラスター、パッチまたはメンブレンの形
からなる。
好ましくは、該組成物は、単位投与形、例えば、アンプ
ル、バイアル、前もって充填したシリンジ、錠剤、カプ
セルまたは計量エアロゾル投与とする。
経口投与についてのそれぞれの投与単位は、好適には、
式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を、遊
離塩基として約o 、 o 1mg/kg〜3xg/に
1t、、好ましくは0.05i1?/kg−1,5肩g
/kg含有し、非経口投与についてのそれぞれの投与単
位は、好適には、式(I)の化合物またはその医薬上許
容される塩を、遊離塩基として約000111g/ k
g−119/ kg金含有る。
経口投与についての1日の投与量は、好適には、式(1
)の化合物またはその医薬上許容される塩を、遊離塩基
として約0 、 Ol x9/kg−12屑g/kgと
する。非経口投与についての1日の投与量は、好適には
、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を、
遊離塩基として約0.001mg/kg〜4肩g/ k
g、例えば、約0 、 OI H/ kg−1肩g/ 
kgとする。活性成分は心臓血液拍出型を増加させるに
充分なように1日1〜4回投与することができる。本発
明の組成物は陽性変力性活性および血管拡張剤活性を有
し、これらの活性のいずれか一方または両方を有する化
合物によって治療することができる心臓血管系疾患の治
療に有用である。かかる疾患状態の1つはうつ血性心不
全である。本発明の化合物は、また、気管支拡張剤であ
って、慢性閉塞性肺疾患、例えば、喘息および気管支炎
にも有用である。かかる症状は経口的、経直腸的、非経
口的に投与するか、または吸入による投与によって治療
することができる。吸入による投与について、投与量は
バルブで調節され、必要に応じて投与され、成人につい
ては、都合よくは、0゜1〜5 、0 Hの範囲の式C
I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する
本発明の化合物は他の医薬活性化合物と共に、例えば、
組合せて、同時に、または連続的に、投与することがで
きる。都合よくは、本発明の化合物と、1つまたはそれ
以上の他の活性化合物を医薬組成物中に配合する。式(
I)の化合物と共に医薬組成物中に含有させることがで
きる化合物の例は血管拡張剤、例えば、ヒドララジン、
アンジオテンシン変換酵素抑制剤、例えば、カプトプリ
ル、抗狭心症剤、例えば、硝酸イソソルビット、三硝酸
グリセリルおよび四硝酸ペンタエリスリトール、抗不整
脈症剤、例えば、キニジン、プロカインアミドおよびリ
グノカイン、強心剤配糖体、例えば、ジゴキシンおよび
ジギトキシン、カルシウム拮抗剤、例えば、ベラパミル
およびナイフニジピン、チアザイドおよびその関連化合
物のような利尿剤、例えば、ペンドロフルアザイド、ク
ロロチアザイド、クロロタリドン、ヒドロクロロチアザ
イド、他の利尿剤、例えば、フルセミドおよびトリアム
テレン、および鎮静剤、例えば、ニトラゼパム、フルア
ゼバムおよびジアゼパムである。
もう1つの態様において、本発明は、 (a)式(II): L [式中、R1は前記と同意義である] で示される化合物と式(■): CN L’−C−CH9(III) [式中、Llは脱離基を意味する] で示される化合物を反応させるか、または(b)式(■
): [式中、R+は前記と同意義およびL′は置換可能な基
を意味ずろ] で示される化合物とシアナミドまたはその重金属塩を反
応させるか、または (c)式(■)。
CN 髄 [式中、R+は前記と同意義およびXは脱離基を意味す
る] で示される化合物とヒドラジンまたはその化学的均等物
を反応させ、 ついで、所望により、医薬上許容される塩を形成するこ
とを特徴とする式(I)の化合物またはその医薬上許容
される塩の製造法を提供するものである。
式(El)および(III)の化合物の間の反応におい
て、好適には、Llはベンジルチオまたは炭素数1〜6
のアルキルチオ、例えば、メチルチオである。
そのような反応は、好都合には、ピリジンのような溶媒
中高温、例えば、還流条件下にて行なわれる。好適な別
法において、Llは炭素数1〜6のアルコキシ、フェノ
キシまたはベンジルオキシ、好ましくはフェノキシであ
る。そのような反応は好都合にはジメチルホルムアミド
のような非プロトン性有機溶媒または炭素数1〜4のア
ルカノール、例えば、エタノール中高温、例えば、50
〜150℃、好ましくは、70〜130℃にて行なわれ
る。
式(II)の化合物は、米国特許第3746712号お
よび同第3475431号から公知である。
R1がメチルである式(II)の化合物の(R)および
(S)異性体(それぞれ(=)および(+)異性体)は
、ラセミ化合物をキラルフェーズクロマトグラフィー力
ラムに通すことによって分離できる。適当なフラクショ
ンを集め、要すれば再度クロマトグラフィーに付し、溶
媒を留去し、所望の異性体を常法にて単離する。
式(IV)の化合物とシアナミドまたはその重金属塩の
反応において、好適には、L′はメルカプト(=SH)
、すなわちチオアセトアミドと互変異性であり、シアナ
ミドの重金属塩、例えば、鉛、水銀またはカドミウム塩
と反応させることができる。
好都合には、そのような反応はアセトニトリルまたはジ
メチルホルムアミド中で行なうことができる。別法にて
、式(IV)の化合物においてL′は炭素数1〜4のア
ルキルチオ、炭素数1〜4のアルコキシ、フェノキシま
たはベンジルオキシとすることができる。そのような化
合物は、強塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウ
ムt−ブトキシドのような弱い求核性のアニオンを有す
る強塩基の存在下にシアナミドと反応させることができ
る。好適には、該反応は、溶媒中無水条件下、好ましく
は高温、例えば、60°C−120℃、好都合には炭素
数1〜4のアルカノールの還流温度にて行なわれる。該
強塩基がカリウムt−ブトキシ−】6− ドである場合、溶媒としてt−ブタノールを用いるのが
好都合である。好ましくは、L’は炭素数1〜4のアル
キルチオまたは炭素数1〜4のアルコキシ、例えば、エ
トキシである。
式(TV)の化合物は、例えば、化合物:L’L’OL
’CH3(L′は炭素数1〜4のアルコキシならびにL
3およびL′は引き続いてアニリンで置換可能な基)と
反応させることによって式(U)の化合物から常法にて
製造できる。例えばL′がエトキシである場合、式(n
)の化合物をオルト酢酸トリエチルと反応させることが
できる。
L!がメルカプト(−S H)である式(IV)の化合
物は、化合物:CH3L’C=S(L′はハロゲンのよ
うなアニリンで置換可能な基)と反応させることによっ
て式(II)の化合物から製造することができる。
L′が炭素数1〜4のアルキルチオである式(IV)の
化合物は、炭素数1〜4のアルキル化試薬と反応させる
ことによってL!がメルカプトである式(■)の化合物
から製造することができる。
式(1)の化合物の分割形は、式(IT)の化合物から
式(1)の化合物を製造するための前記の方法と同様の
方法にて、直接または式fJ)の化合物の分割形を介し
て式(II)の化合物の対応する分割形から製造するこ
とができる。
式(V)の化合物とヒドラジンまたはその化学的均等物
の間の反応は、好適には室温または高温、例えば、15
℃〜120℃、好ましくは、約30℃〜80℃または適
当な溶媒の還流温度にて行なわれる。反応は、好都合に
は、炭素数1〜4のアルカノール、例えば、メタノール
、エタノールまたはn−プロパツールまたは氷酢酸水溶
液もしくは氷酢酸などの溶媒中にて行なわれる。好適に
は、式(V)の化合物において、Xはヒドロキシ、炭素
数1〜6のアルコキシ、アミノまたは炭素数1〜6のア
ルキルアミノである。
ヒドラジンの化学的均等物としては、ヒドラジンヒトラ
ード、ヒドラジンエタルレートまたは同様な溶媒和化合
物が挙げられる。好ましくは、ヒドラジンは、ヒドラジ
ンヒトラードの形にて用いられる。
式(V)の化合物は、前記の式(If)の化合物と式(
I[I)の化合物の反応と同様の方法にて、式(■):
IL [式中、R1およびXは前記と同意義である]で示され
る化合物と前記式(I[I)の化合物の反応によって製
造することができる。式(Vl)の化合物は公知である
かまたは公知の方法にて製造できる。
例えば、前記の米国特許およびカールンら、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー(Curran 
et at、 、J 、 Med、 Chem、 )、
 I 7 、P273(1974,)参照。
一19= 生物学的テストおよび実施例 つぎに、生物学的テスト法、データ、参考例および実施
例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
心臓刺激活性−I n  vitr。
ニス・シイ・ヘエルマおよびジエイ参工゛ソチ・マクニ
ール(S、C,Verma and J、H,McNe
ill)(ジャーナル・オブ・ファーマコロジイ・アン
ド・エキスペリメンタル・セラポウティクス(J。
P harm、 & Exp、 Therapeuti
’cs)、 200 、352〜362(1977))
の方法に基づ(方法に従い、心臓刺激活性について式(
I)の化合物およびその医薬上許容される塩をテストし
た。雌雄どちらかのモルモット(500〜700g)を
殺し、心臓を速かに摘出し、酸素添加浴液を入れた解剖
皿に移す。温媒体中で右心室を2片に切断する。6片を
37℃のクレブスヘンセライト液を入れた50m12の
浴につるし、浴に95%酸素および5%二酸化炭素を通
気する。該心室片を周波数1.0Hz。
2倍の限界電圧で電気的に刺激する。鋏片に1゜0gの
保持力をかけこの張力を60分の平衡期間中再調整して
一定に保つ。この間、浴液を頻繁に交換する。安定なベ
ースラインが得られたら、テスト用化合物を浴液に加え
、累積濃度反応曲線をプロットする。テストした本発明
で用いる化合物は101モル未満の浴液中濃度で心室片
の収縮力を50%(ECs。)増加させ、したがって該
化合物が陽性変力性薬剤としての活性を有することが証
明された。
前記試験方法にて、実施例1の化合物は、0゜39X1
0−11MのEC5゜値を示した。一方、アムリノンは
15 x 10−”Mの値を示した。
心臓刺激活性−r n  vivo(麻酔したネコ)神
経節遮断薬(ペムビジン)およびプロプラノロールで前
処理した麻酔したネコにおいて、実施例の化合物は、静
脈内投与した場合、左心室のdp/dt max(これ
は左心室収縮性の指数である)の持続性増加を示した。
左心室のdp/dt maxを50%増加させる用量を
ED5oとして示す。実施例1の化合物は、0.05の
ED、。(マイクロモル/kg)値を示し、かつ、活性
の急速な発現および短い持続性を示した。一方、アムリ
ノンは、5.6の値を示した。
活性の急速な発現および短い持続性を示す化合物の静脈
注入は、つぎに示す利点:(1)吸入を開始した場合、
薬理作用が急速である。(2)個々の患者に適した用量
の力価測定が容易である、(3)注入を中止した場合、
薬理作用が持続しない、を有するので、そのような化合
物は、静脈内(i、v、)注入、例えば、うつ血性心不
全または喘息症状の治療における急性静脈内使用に特に
有用である。
参考例1 (+)および(−)−6−(4−アミノフェニル)−5
−メチル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノ
ン アセトニトリル80m12および塩化メチレン30mQ
の混合物に溶解したラセミ体の6−(4−アミノフェニ
ル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピ
リダジノン2.Ogをヨビンーイボン(Jobin−Y
von)中圧液体クロマトグラフィー系において110
4kPa(160p、s、i、)にて充填した(塩化メ
チレン1.5Qでスラリー化することにより)、(R)
−N−(3,5−ジニトロベンゾイルフェニル)グリシ
ンがイオン的に結合した40μmγ−アミノプロピルシ
リル化シリカゲル2 、1 kgのカラムに加える。該
カラムを塩化メチレン/メタノール(199:1)を用
いて80 m(!m1n−’の割合にて9時間かけて溶
出する。280nmの紫外線で検出する。広いピークを
示す部分からフラクションを集める。比較的初期のフラ
クションには(−)エナンチオマーが多く含まれていた
。これらのフラクションを合わせ、同じ溶離液を用いた
同じカラムで再度クロマトグラフィーに付す。
選別したカラムフラクションを留去し、ジエチルエーテ
ルでトリチュレートし、濾過し、得られた固体をジエチ
ルエーテルで洗浄し、80℃にて18時間乾燥して、エ
ナンチオマー約100%過剰の(−)−6−(4−アミ
ノフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−3(2
H)−ピリダジノンを得る。融点203〜204℃;[
α]ピーー399°[エタノール:水:濃塩酸(17:
2:1)中の濃度0.74%]。
(−)異性体の試料を3−ブロモプロピオニルクロライ
ドと反応させ、エナンチオマー的に純粋な(−)−6−
[4−(3−ブロモプロピオンアミド)フェニル]−5
−メチル−4.5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノ
ンを得、その絶体配置が、X−線回折研究により、(R
)であることが判明した。
最初のカラムからの比較的後のフラクションは(+)エ
ナンチオマーが多く(約75%)、該フラクションを(
S)−N−(3,5−ジニトロベンゾイル)フェニルグ
リシンがイオン的に結合した25〜40μmγ−アミノ
プロピルシリル化シリカゲル55gのカラム上中圧液体
クロマトグラフィー(ヨビン・イボン系)に付し、塩化
メチレン/メタノール(199:1)にて溶出する。適
当なフラクションを他の実験からのフラクションと合わ
せ、同じカラムで再度クロマトグラフィーに付す。
選別したカラムフラクションを留去し、ジエチルエーテ
ルでトリチュレートし、濾過し、得られた固体をジエチ
ルエーテルで洗浄し、80℃にて18時間乾燥して、エ
ナンチオマー約100%過剰の(+)−6−(4−アミ
ノフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−3(2
H)−ピリダジノンを得る。融点206〜208℃;[
α]ドー+376°[エタノール:水:濃塩酸(17:
2:1)中の濃度0.74%]。
実施例1 6−[4−(N”−シアノエタンイミドアミド)フェニ
ル]−5−メチル−4.5−ジヒドロ−3(2)1)−
ピリダジノン 6−(4−アミノフェニル)−5−メチル−4゜5−ジ
ヒドロ−3(2H)ピリダジノン2gおよびオルト酢酸
トリエチル2 、3 mQを15分間油浴中にて150
℃で加熱撹拌する。エタノールを蒸留して除去する。得
られたシロップを冷却し、シアナミド0.8gを加え、
該混合物を150℃でさらに15分間加熱する。該冷却
混合物をエタノールとともに撹拌し、濾過する。集めた
固体を熱エタノールでトリチュレートして固体0.69
gを得、それを水性エタノールから再結晶して表記化合
物0.44gを得る。融点278〜280℃(分解)。
実施例2 (R)−6−[4−(N”−シアノエタンイミドアミド
)フェニルゴー5−メヂルー4.5−ジヒドロ−3(2
H)−ピリダジノン (R)−6−(4−アミノフェニル)−5−メチル−4
,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノンおよびオル
ト酢酸トリエチルを15分間油浴中にて150℃で加熱
撹拌する。エタノールを蒸留して除去する。得られたシ
ロップを冷却し、シアナミドを加え、該混合物を150
℃でさらに15分間加熱して表記化合物を得る。
実施例3 成分      %w/w 6−[4−(N”−シアノエタン イミドアミド)フェニル]−5− メチル−4,5−ジヒドロ− 3(2H)−ピリダジノン    0.5  3.0 
 ?、14大豆油中の2%w/w大豆レシ ヂン            90.45 88.2 
84.41水添植物シヨートニングおよ び蜜ロウ           9.05 8.8 8
.45以上の成分を配合することによって経口投与用医
薬組成物を調製する。
ついで、該処方を個々のソフトゼラチンカプセルに充填
する。
特許出願人 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・ リミテッド

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、R^1は水素またはメチルを意味する]で示さ
    れる化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. (2)6−[4−(N^2−シアノエタンイミドアミド
    )フェニル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−3(2
    H)−ピリダジノンまたはその医薬上許容される塩であ
    る前記第(1)項の化合物。
  3. (3)(R)−6−[4−(N^2−シアノエタンイミ
    ドアミド)フェニル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ
    −3(2H)−ピリダジノンまたはその医薬上許容され
    る塩。
  4. (4)実質的に対応する(S)異性体を含まない(R)
    −6−[4−(N^2−シアノエタンイミドアミド)フ
    ェニル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−3(2H)
    −ピリダジノンまたはその医薬上許容される塩。
  5. (5)(R)異性体がエナンチオマー的に優勢である6
    −[4−(N^2−シアノエタンイミドアミド)フェニ
    ル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピ
    リダジノンまたはその医薬上許容される塩。
  6. (6)治療に用いる前記第(1)〜(5)項のいずれか
    1つの化合物。
  7. (7)前記第(1)〜(5)項のいずれか1つの化合物
    および医薬上許容される担体からなることを特徴とする
    医薬組成物。
  8. (8)(a)式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) [式中、R^1は水素またはメチルを意味する]で示さ
    れる化合物と式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) [式中、L^1は脱離基を意味する] で示される化合物を反応させるか、または (b)式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) [式中、R^1は前記と同意義およびL^2は置換可能
    な基を意味する] で示される化合物とシアナミドまたはその重金属塩を反
    応させるか、または (c)式(V): ▲数式、化学式、表等があります▼(V) [式中、R^1は前記と同意義およびXは脱離基を意味
    する] で示される化合物とヒドラジンまたはその化学的均等物
    を反応させ、 ついで所望により、医薬上許容される塩を形成すること
    を特徴とする前記第(1)項の式( I )の化合物また
    はその医薬上許容される塩の製造法。
  9. (9)式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) [式中、R^1は水素またはメチルおよびL^2は置換
    可能な基を意味する] で示される化合物。
  10. (10)式(V): ▲数式、化学式、表等があります▼(V) [式中、R^1は水素またはメチルおよびXは脱離基を
    意味する] で示される化合物。
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