KR102354784B1 - 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 유도체 및 그 용도 - Google Patents

니코틴아미드 모노뉴클레오티드 유도체 및 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 유도체의 조성물 및 그들의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 유도체를 함유하는 약학 조성물 및 영양 보조제에 관한 것이다. 본 발명은 질병을 치료하고 세포 및 조직 생존을 개선하기 위하여 세포 및 조직에서 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD+)의 세포내 수준의 증가를 촉진하는, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 유도체를 이용하는 방법에 관한 것이다.

Description

니코틴아미드 모노뉴클레오티드 유도체 및 그 용도
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2015년 8월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 62/201,447호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그 전체가 참고로 본원에 통합된다.
니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드(nicotinamide adenine dinucleotide)(NAD) 및 그의 유도체 화합물은 모든 살아있는 유기체에서의 세포 산화환원 반응에서 필수 조효소로서 알려져 있다. 여러가지 증거는 또한 DNA 복구(repair)에서의 폴리(ADP-리보실)화(Menissier de Murcia et al., EMBO J., (2003) 22, 2255-2263), 면역 반응 및 G 단백질-결합된 시그널링에서의 모노-ADP-리보실화(Corda and Di Girolamo, EMBO J., (2003) 22, 1953-8), 및 세포내 칼슘 시그널링에서의 시클릭 ADP-리보스 및 니코티네이트 아데닌 다이뉴클레오티드 포스페이트(NAADP)의 합성(Lee, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., (2001) 41, 317-345)을 비롯한, 포유동물 세포에서의 많은 중요한 시그널링 경로에 NAD가 참여함을 보여주었다. 최근에는, NAD 및 그의 유도체가 전사 조절에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다(Lin and Guarente, Curr.Opin. Cell. Biol., (2003) 15, 241-246). 특히, Sir2 NAD-의존성 데아세틸라제 활성의 발견(예를 들어, Imai et al., Nature, (2000) 403, 795-800; Landry et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., (2000) 278, 685-690; Smith et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2000) 97, 6658-6663)은 NAD의 새로운 이 역할에 대한 관심을 끌었다.
Sir2 단백질 패밀리는 그의 데아세틸라제 활성을 위해 NAD를 소비하며 히스톤 및 많은 다른 전사 조절자를 탈아세틸화시킴으로써 전사를 조절한다. NAD에 대한 이러한 절대적 요구때문에, Sir2 단백질이 세포의 에너지 상태를 유전자의 전사 조절 상태로 전환하는 에너지 센서로서 기능함이 제안되었다(Imai et al., Nature, (2000) 403, 795-800; Imai et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant.Biol., (2000) 65, 297-302). Sir2 단백질은 그들의 탈아세틸화 반응에서 탈아세틸화된 단백질 기질에 더하여 니코틴아미드 및 O-아세틸-ADP-리보스를 생산하며(Moazed, Curr.Opin. Cell. Biol., (2001)13, 232-238; Denu, Trends Biochem. Sci., (2003) 28, 41-48; 또한 도 1 참고), 니코틴아미드는 결국에는 NAD 생합성으로 재순환된다. 다른 NAD-의존성 생화학 반응과 달리, Sir2 단백질 패밀리의 NAD-의존성 데아세틸라제 활성은 일반적으로 세균에서 포유동물까지 고도로 보존되어(Frye, Biochem. Biophys. Res. Commun., (2000) 273, 793-798), NAD와 Sir2 단백질 사이의 연결이 오래되었으며 근본적임을 제안한다. 포유동물에서, Sir2 오르토로그(ortholog)인 Sirt1/Sir2α는 영양소 이용가능성에 대한 반응으로 대사를 조절하는 것으로 나타났다(Bordone and Guarente, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., (2005) 6, 298-305). 지방세포에서, Sirt1은 지방분해를 촉발하며, 지방생성을 촉진하는 핵 수용체인 PPAR-감마를 억제함으로써 유리 지방산 이동을 촉진한다(Picard et al., Nature, (2004) 429, 771-776). 간세포에서, Sirt1은 간에서의 글루코스 생산의 핵심 전사 조절자인 PGC-1α와 상호작용하고 이를 탈아세틸화함으로써, 공복에 대한 반응으로 포도당신생 및 해당 경로를 조절한다(Rodgers et al., Nature, (2005) 434, 113-118). 부가적으로, Sirt1은 부분적으로 Ucp2 발현을 억제하고 세포 ATP 수준을 증가시킴으로써 고 글루코스에 대한 반응으로 췌장 베타 세포에서 인슐린 분비를 촉진한다(Moynihan et al., Cell Metab., (2005) 2, 105-117). 포유동물에서 NAD 생합성의 조절에 대해서 거의 알려져 있지 않지만, NAD 생합성은 다양한 기관 및/또는 조직에서 Sirt1과 같은 일부 NAD-의존성 효소의 활성을 변경함으로써 대사 반응의 조절에서 역할을 할 수 있다.
NAD 생합성 경로는 에스케리키아 콜리(Escherichia coli) 및 살모넬라 티피 무리움(Salmonella typhimurium)을 이용하여 원핵세포에서 규명되었으며(Penfound and Foster, Biosynthesis and recycling of NAD, in Escherichia coli and Salmonella: Cellular and Molecular Biology, p. 721-730, ed. Neidhardt, F. C., 1996, ASM Press: Washington, D.C.) 최근에는 효모에서 규명되었다(Lin and Guarente, Curr.Opin. Cell. Biol., (2003) 15, 241-246; Denu, Trends Biochem. Sci., (2003) 28, 41-48). 원핵세포 및 하등 진핵세포에서, NAD는 퀴놀린산을 통한 드 노보(de novo) 경로에 의해 그리고 니코틴산을 통한 우회 경로(salvage pathway)에 의해 합성된다(상기 Penfound and Foster). 효모에서, 드 노보 경로는 트립토판으로 시작하여, 트립토판은 6 효소 단계 및 하나의 비효소적 반응을 통해 니코틴산 모노뉴클레오티드(NaMN)로 전환된다(Lin and Guarente, Curr.Opin. Cell. Biol., (2003) 15, 241-246). BNA1 및 QPT1의 두 유전자가 효소에서의 이 경로에서 규명되었다. NaMN 합성의 단계에서, 드 노보 경로는 우회 경로와 만난다. 우회 경로는 NAD의 니코틴아미드 및 O-아세틸-ADP-리보스로의 분해로 시작하며, 이는 효모에서는 주로 Sir2 단백질에 의해 촉매된다. 그 후 니코틴아미드는 PNC1 유전자에 의해 인코딩되는 니코틴아미다제에 의해 니코틴산으로 탈아미드화된다. NPT1 유전자에 의해 인코딩되는 니코틴산 포스포리보실트랜스퍼라제(Npt)는 니코틴산을 NaMN으로 전환시키며, NaMN은 니코틴아미드/니코틴산 모노뉴클레오티드 아데닐일트랜스퍼라제(NMA1 및/또는 NMA2에 의해 인코딩됨) 및 NAD 신세타제(QNS1에 의해 인코딩됨)의 순차적 반응을 통해 NAD로 결국에는 전환된다.
포유동물 거동 및 생리학의 많은 양상은 유기체의 항상성을 유지하기 위하여 연료 저장 및 이용의 사이클을 동기화하는 24-시간 중앙 및 주변 오실레이터(peripheral oscillators)의 상호연결된 네트워크를 통해 조정된다. 마우스에서, 하루주기(circadian)의 파괴는 대사 장애에 결부된 한편(F. W. Turek et al., Science 308, 1043 (2005); R. D. Rudic et al., PLoS Biol. 2, e377 (2004)), 역으로, 고지방 식이는 거동 및 분자 리듬을 변화시킨다(A. Kohsaka et al., Cell Metab. 6, 414 (2007); M. Barnea, Z. Madar, O. Froy, Endocrinology 150, 161 (2009)). 포유동물 시계의 근본적인 기전은 CLOCK 및 BMAL1이 크립토크롬(Cryptochrome)(Cry1 및 2) 및 피리어드(Period)(Per1, 2, 및 3)의 전사를 활성화하여, CRY 및 PER 단백질에 의한 CLOCK:BMAL1의 후속 억제를 유도하는 전사-번역 피드백 루프로 이루어진다(J. S. Takahashi, H. K. Hong, C. H. Ko, E. L. McDearmon, Nat. Rev. Genet. 9, 764 (2008)). 추가의 피드백 루프는 ROR 및 REV-ERB에 의한 Bmal1의 전사 조절에 관련된다(N. Preitner et al., Cell 110, 251 (2002); T. K. Sato et al., Neuron 43, 527 (2004)). 이전의 연구는 또한 CLOCK 및 NPAS2 활성의 조절에서 세포 NAD+에 대한 역할을 연관시켰으며(J. Rutter,M. Reick, L. C. Wu,S. L. McKnight, Science 293, 510 (2001)), 이 관찰은 NAD+-의존성 단백질 데아세틸라제 SIRT1이 클락 복합체의 활성을 조절한다는 최근의 발견과 일치한다(Y. Nakahata et al., Cell 134, 329 (2008); G. Asher et al., Cell 134, 317 (2008)).
미국 특허 8,106,184호는 니코티노일 리보사이드 조성물을 제조하고 이용하는 방법을 개시한다.
미국 출원 11/396,359호는 니코틴아미드 리보사이드 유사체 및 그들의 용도를 개시한다.
미국 출원 11/053,185호는 진핵 및 원핵 세포의 수명을 조절하기 위한, 그리고 세포에서 NAD+ 우회 경로의 유입을 조절하는 것을 비롯하여 일부 스트레스로부터 세포를 보호하기 위한, 방법과 조성물을 개시한다.
포유동물 세포 및 조직에서 NAD 경로의 약리학적 중재 및/또는 조작을 위한 개선된 조성물 및 그러한 조성물을 이용하는 방법이 여전히 필요하다.
본 발명은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 유도체의 조성물 및 그들의 사용 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 유도체를 함유하는 약학 조성물 및 영양 보조제에 관한 것이다. 추가 실시형태에서, 본 발명은 질병을 치료하고 세포 및 조직 생존을 개선하기 위하여 세포 및 조직에서 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD+)의 세포내 농도의 증가를 촉진하는, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 유도체를 이용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 효과는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 유도체의 화합물과 조성물 및 그들의 사용 방법을 제한없이 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 유도체를 함유하는 약학 조성물 및 영양 보조제에 관한 것이다. 추가 실시형태에서, 본 발명은 질병을 치료하고 세포 및 조직 생존을 개선하기 위하여 세포 및 조직에서 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD+)의 세포내 농도의 증가를 촉진하는, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 유도체를 이용하는 방법에 관한 것이다.
화합물, 조성물 및 치료 방법
본 발명은 화학식 II에 의해 나타내지는 구조를 갖는 화합물, 및 그들의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 및 결정 형태를 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112018021355773-pct00001
상기 식에서,
(a) R1은 수소; n-알킬; 분지형 알킬; 시클로알킬; 또는 페닐 또는 나프틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 아릴이며, 페닐 또는 나프틸은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6 할로알킬, -N(R1')2, C1-6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1')2, COR1'', 및 -SO2C1-6 알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
R1'은 독립적으로 수소, 또는 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알킬이며; 그리고
R1''은 -OR' 또는 -N(R1')2이며;
(b) R2는 수소; C1-10 알킬;또는 -C(O)CR3aR3bNHR1이고, n은 2 내지 4이며; 또는
R3a, R3b 및 R2 는 함께, 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 시클릭 고리를 형성하는 (CH2)n이며;
(c) R3a 및 R3b 는
(i) 수소, C1-10 알킬, 시클로알킬, -(CH2)c(NR3')2, C1-6 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4-일)메틸, -(CH2)eCOR3'', 아릴 및 아릴 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴기는 선택적으로 하이드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택된 기로 치환되거나; 또는
(ii) R3a 및 R3b 둘 모두가 C1-6 알킬이거나; 또는
(iii) R3a와 R3b는 함께, 스파이로 고리(spiro ring)를 형성하도록 (CH2)f이거나; 또는
(iv) R3a는 수소이고 R3b와 R2는 함께, 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 시클릭 고리를 형성하는 (CH2)n이거나; 또는
(v) R3b는 수소이고 R3a와 R2는 함께, 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 시클릭 고리를 형성하는 (CH2)n이거나; 또는
(vi) R3a는 H이고 R3b는 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; 또는
(viii) R3a는 CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이고 R3b는 H이며, R3'은 독립적으로 수소, 또는 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알킬이고, R3''은 -OR' 또는 -N(R3')2)이며;
c는 1 내지 6이며,
d는 0 내지 2이고,
e는 0 내지 3이며,
f는 2 내지 5이고,
n은 2 내지 4이며,
(d) R4는 수소; 저급 알킬, 알콕시, 다이(저급 알킬)-아미노, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C1-10 할로알킬; C3-10 시클로알킬; 시클로알킬 알킬; 시클로헤테로알킬; 아미노아실; 페닐과 같은 아릴; 또는 피리디닐과 같은 헤테로아릴; 치환된 아릴; 또는 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 염 및 결정 형태를 제공한다.
본 발명은
Figure 112018021355773-pct00002
Figure 112018021355773-pct00003
로부터 선택되는 화합물 및 그들의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물, 및 결정 형태를 제공한다.
본 발명은 부형제, 담체, 희석제 및 등가의 매질로부터 선택된 약학적 허용 매질, 및 화학식 II로 나타내지는 구조를 가진 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 포함하는, 본 명세서에 개시된 질병 중 어느 것의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112018021355773-pct00004
상기 식에서,
(a) R1은 수소; n-알킬; 분지형 알킬; 시클로알킬; 또는 페닐 또는 나프틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 아릴이며, 페닐 또는 나프틸은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6 할로알킬, -N(R1')2, C1-6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1')2, COR1'', 및 -SO2C1-6 알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
R1'은 독립적으로 수소, 또는 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알킬이며; 그리고
R1''은 -OR' 또는 -N(R1')2이며;
(b) R2는 수소; C1-10 알킬;또는 -C(O)CR3aR3bNHR1이고, n은 2 내지 4이며; 또는
R3a, R3b 및 R2 는 함께, 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 시클릭 고리를 형성하는 (CH2)n이며;
(c) R3a 및 R3b 는
(i) 수소, C1-10 알킬, 시클로알킬, -(CH2)c(NR3')2, C1-6 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4-일)메틸, -(CH2)eCOR3'', 아릴 및 아릴 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴기는 선택적으로 하이드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택된 기로 치환되거나; 또는
(ii) R3a 및 R3b 둘 모두가 C1-6 알킬이거나; 또는
(iii) R3a와 R3b는 함께, 스파이로 고리를 형성하도록 (CH2)f이거나; 또는
(iv) R3a는 수소이고 R3b와 R2는 함께, 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 시클릭 고리를 형성하는 (CH2)n이거나; 또는
(v) R3b는 수소이고 R3a와 R2는 함께, 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 시클릭 고리를 형성하는 (CH2)n이거나; 또는
(vi) R3a는 H이고 R3b는 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; 또는
(viii) R3a는 CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이고 R3b는 H이며, R3'은 독립적으로 수소, 또는 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알킬이고, R3''은 -OR' 또는 -N(R3')2)이며;
c는 1 내지 6이며,
d는 0 내지 2이고,
e는 0 내지 3이며,
f는 2 내지 5이고,
n은 2 내지 4이며,
(d) R4는 수소; 저급 알킬, 알콕시, 다이(저급 알킬)-아미노, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C1-10 할로알킬; C3-10 시클로알킬; 시클로알킬 알킬; 시클로헤테로알킬; 아미노아실; 페닐과 같은 아릴; 또는 피리디닐과 같은 헤테로아릴; 치환된 아릴; 또는 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명은 화학식 II에 의해 나타내지는 구조를 가진 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, NAD+ 생합성과 연관된 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112018021355773-pct00005
상기 식에서,
(a) R1은 수소; n-알킬; 분지형 알킬; 시클로알킬; 또는 페닐 또는 나프틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 아릴이며, 페닐 또는 나프틸은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6 할로알킬, -N(R1')2, C1-6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1')2, COR1'', 및 -SO2C1-6 알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
R1'은 독립적으로 수소, 또는 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알킬이며; 그리고
R1''은 -OR' 또는 -N(R1')2이며;
(b) R2는 수소; C1-10 알킬;또는 C(O)CR3aR3bNHR1이고, n은 2 내지 4이며; 또는
R3a, R3b와 R2는 함께, 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 시클릭 고리를 형성하는 (CH2)n이며;
(c) R3a 및 R3b는
(i) 수소, C1-10 알킬, 시클로알킬, -(CH2)c(NR3')2, C1-6 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4-일)메틸, -(CH2)eCOR3'', 아릴 및 아릴 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴기는 선택적으로 하이드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택된 기로 치환되거나;
(ii) R3a 및 R3b 둘 모두가 C1-6 알킬이거나;
(iii) R3a와 R3b는 함께, 스파이로 고리를 형성하도록 (CH2)f이거나;
(iv) R3a는 수소이고 R3b와 R2는 함께, 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 시클릭 고리를 형성하는 (CH2)n이거나;
(v) R3b는 수소이고 R3a와 R2는 함께, 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 시클릭 고리를 형성하는 (CH2)n이며, R3'은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고 R3"은 -OR' 또는 -N(R3')2이거나;
(vi) R3a는 H이고 R3b는 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; 또는
(vii) R3a는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이고 R3b는 H이며; 그리고
c는 1 내지 6이며,
d는 0 내지 2이고,
e는 0 내지 3이며,
f는 2 내지 5이고,
n은 2 내지 4이며, 그리고
(d) R4는 수소, C1-10 알킬, 저급 알킬, 알콕시, 다이(저급 알킬)-아미노, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 시클로헤테로알킬, 아미노아실, 페닐과 같은 아릴, 피리디닐과 같은 헤테로아릴, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명은 상기 및 본 명세서에서 개시된 치료 방법을 제공하며, 이때 화합물은
Figure 112018021355773-pct00006
Figure 112018021355773-pct00007
Figure 112018021355773-pct00008
로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 III에 의해 나타내지는 구조를 갖는 화합물, 및 그들의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 및 결정 형태를 제공한다:
[화학식 III]
Figure 112018021355773-pct00009
상기 식에서, W1 및 W2 각각은 독립적으로
Figure 112018021355773-pct00010
이며;
(i) Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
(ii) Rc 각각은 H이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
(iii) Rc 각각은 H이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이거나; 또는
(iv) Rc 각각은 H이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이거나; 또는
(v) Rc 각각은 H이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬이거나; 또는
(vi) Rc 각각은 H이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬이고 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성이 S이거나; 또는
(vii) Rc 각각은 H이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬이고 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성이 R이며; 그리고
각각의 R6은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이다.
화학식 III의 일부 실시형태에서, 각각의
Figure 112018021355773-pct00011
는 질소-연결된 자연 발생 α-아미노산 에스테르를 포함한다.
화학식 III의 일부 실시형태에서, 각각의 W1 및 W2는 독립적으로
Figure 112018021355773-pct00012
이고
각각의 R6은 독립적으로 (C1-C8)알킬이다.
일부 실시형태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 H이고 각각의 Rd는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 H이고 각각의 Rd는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 H이고 각각의 Rd는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 H이고 각각의 Rd는 독립적으로 (C1-C8)알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 H이고 각각의 Rd는 독립적으로 (C1-C8)알킬이며, 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 H이고 각각의 Rd는 독립적으로 (C1-C8)알킬이이며, 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이다.
일부 실시형태에서, 각각의
Figure 112018021355773-pct00013
는 질소-연결된 자연 발생 α-아미노산 에스테르를 포함한다.
화학식 III의 일부 실시형태에서, 각각의 W1 및 W2는 독립적으로
Figure 112018021355773-pct00014
이고 각각의 R6은 독립적으로 (C1-C8)알킬이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 이차 알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R6은 2-프로필이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 H이고 각각의 Rd 는 메틸이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 H이고 각각의 Rd는 메틸이며, 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 H이고 각각의 Rd는 메틸이며, 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이다.
일부 실시형태에서, 각각의
Figure 112018021355773-pct00015
는 질소-연결된 자연 발생 α-아미노산 에스테르를 포함한다.
화학식 III의 일부 실시형태에서, W1 또는 W2 중 하나는 OR5이고 W1 또는 W2 중 다른 하나는
Figure 112018021355773-pct00016
이다.
일부 실시형태에서, R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R5는 (C1-C8)알킬이다. 일부 실시형태에서, R5는 (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R5는 (C6-C20)아릴이다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다.
일부 실시형태에서, 각각의
Figure 112018021355773-pct00017
는 질소-연결된 자연 발생 α-아미노산 에스테르를 포함한다.
화학식 III의 일부 실시형태에서, W1 또는 W2 중 하나는 OR5이고 W1 또는 W2 중 다른 하나는
Figure 112018021355773-pct00018
이며, 이때 R5는 비치환 페닐이다.
일부 실시형태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 (C1-C8)알킬이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 (C1-C8)알킬이며, 이때 상기 Rc 및 Rd 가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 (C1-C8)알킬이며, 이때 상기 Rc 및 Rd 가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이다. 일부 실시형태에서, 인에서의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, 인에서의 키랄성은 R이다.
일부 실시형태에서, 각각의
Figure 112018021355773-pct00019
는 질소-연결된 자연 발생 α-아미노산 에스테르를 포함한다.
화학식 III의 일부 실시형태에서, W1 또는 W2 중 하나는 OR5이고 W1 또는 W2 중 다른 하나는
Figure 112018021355773-pct00020
이며, 이때 Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 메틸이다.
일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 메틸이며, 이때 상기 Rc 및 Rd 가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 메틸이며, 이때 상기 Rc 및 Rd 가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다.
일부 실시형태에서, 각각의
Figure 112018021355773-pct00021
는 질소-연결된 자연 발생 α-아미노산 에스테르를 포함한다.
화학식 III의 일부 실시형태에서, W1 또는 W2 중 하나는 OR5이고 W1 또는 W2 중 다른 하나는
Figure 112018021355773-pct00022
이며, 이때 R5는 비치환 페닐이며, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 메틸이다.
일부 실시형태에서, 인에서의 키랄성은 R이다. 일부 실시형태에서, 인에서의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이고 인에서의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이고 인에서의 키랄성은 R이다. 일부 실시형태에서, 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이다. 일부 실시형태에서, 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이고 인에서의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이고 인에서의 키랄성은 R이다.
일부 실시형태에서, 각각의
Figure 112018021355773-pct00023
는 질소-연결된 자연 발생 α-아미노산 에스테르를 포함한다.
화학식 III의 일부 실시형태에서, W1 또는 W2 중 하나는 OR5이고 W1 또는 W2 중 다른 하나는
Figure 112018021355773-pct00024
이며, 이때 R5는 비치환 페닐이고 R6은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이다.
일부 실시형태에서, R6은 (C1-C8)알킬이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 (C1-C8)알킬이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 (C1-C8)알킬이며, 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 (C1-C8)알킬이며, 이때 상기 Rc 및 Rd 가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이다. 일부 실시형태에서, 인에서의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, 인에서의 키랄성은 R이다.
일부 실시형태에서, 각각의
Figure 112018021355773-pct00025
는 질소-연결된 자연 발생 α-아미노산 에스테르를 포함한다.
화학식 III의 일부 실시형태에서, W1 또는 W2 중 하나는 OR5이고 W1 또는 W2 중 다른 하나는
Figure 112018021355773-pct00026
이며, 이때 Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 메틸이고 R6은 (C1-C8)알킬이다.
일부 실시형태에서, R6은 이차 알킬이다. 일부 실시형태에서, R6은 2-프로필이다. 일부 실시형태에서, 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다.
일부 실시형태에서, 각각의
Figure 112018021355773-pct00027
는 질소-연결된 자연 발생 α-아미노산 에스테르를 포함한다.
화학식 III의 일부 실시형태에서, W1 또는 W2 중 하나는 OR5이고 W1 또는 W2 중 다른 하나는
Figure 112018021355773-pct00028
이며, R5는 비치환 페닐이고, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 메틸이고 R6은 (C1-C8)알킬이다.
일부 실시형태에서, R6은 이차 알킬이다. 일부 실시형태에서, R6은 2-프로필이다. 일부 실시형태에서, 상기 Rc 및 Rd 가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, 상기 Rc 및 Rd 가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이다.
일부 실시형태에서, 각각의
Figure 112018021355773-pct00029
는 질소-연결된 자연 발생 α-아미노산 에스테르를 포함한다.
일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 H이고 각각의 Rd는 메틸이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 H이고 각각의 Rd는 메틸이며, 이때 각각의 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 H이고 각각의 Rd는 메틸이며, 이때 각각의 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 (C1-C8)알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 이차 알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 W1 및 W2 는 독립적으로
Figure 112018021355773-pct00030
이다.
일부 실시형태에서, W1 또는 W2 중 하나는 OR5이고 W1 또는 W2 중 다른 하나는
Figure 112018021355773-pct00031
이다.
일부 실시형태에서, 각각의
Figure 112018021355773-pct00032
는 질소-연결된 자연 발생 α-아미노산 에스테르를 포함한다.
일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 메틸이며, 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 메틸이며, 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 인에서의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, 인에서의 키랄성은 R이다.
일부 실시형태에서, 각각의
Figure 112018021355773-pct00033
는 질소-연결된 자연 발생 α-아미노산 에스테르를 포함한다.
일부 실시형태에서, R6은 (C1-C8)알킬이다. 일부 실시형태에서, R6은 이차 알킬이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 메틸이며, 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고 Rc 또는 Rd 중 다른 하나는 메틸이며, 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 인에서의 키랄성은 S이다. 일부 실시형태에서, 인에서의 키랄성은 R이다.
일부 실시형태에서, 각각의
Figure 112018021355773-pct00034
는 질소-연결된 자연 발생 α-아미노산 에스테르를 포함한다.
본 발명은 화학식 III에 의해 나타내지는 구조를 가진 화합물, 및 그들의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 및 결정 형태를 제공한다:
[화학식 III]
Figure 112018021355773-pct00035
상기 식에서, W1 및 W2는 각각 독립적으로 O- 또는 OR5이고, R5는 수소 또는 알킬이며; 단, W1이 O-이고 W2가 OR5이면, R5는 수소, 메틸 또는 부틸이 아니다.
일부 실시형태에서, R5는 (C1-C8)알킬이다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 부틸로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 하나의 R5는 수소이고 다른 R5는 메틸이다. 일부 실시형태에서, 하나의 R5는 수소이고 다른 R5는 메틸이다. 일부 실시형태에서, 하나의 R5는 O-이고 다른 R5는 C2, C3, 또는 C5-C8-알킬이다. 일부 실시형태에서, 두 R5는 모두 (C1-C8)알킬이다.
본 발명은 화학식 III에 의해 나타내지는 구조를 가진 화합물, 및 그들의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 및 결정 형태를 제공한다:
[화학식 III]
Figure 112018021355773-pct00036
상기 식에서, W1 및 W2는 표 1의 치환기로부터 독립적으로 선택된다. 대표적인 치환기의 합성 및 일반적 설명은 예를 들어, 그 전체가 참고로 본원에 통합되는 미국 특허 8,318,682호에서 찾을 수 있다. 표 1에서 사용된 변수(예를 들어, W23, R21, 등)는 달리 나타내지 않으면 표 1에만 관련된다.
표 1에서 사용된 변수는 하기 정의를 가진다:
각각의 R21은 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, R21, R23 또는 R24이며, 이때 각각의 R24는 독립적으로 0 내지 3개의 R23으로 치환되며;
각각의 R23은 독립적으로 R23a, R23b, R23c 또는 R23d이며, 단 R23이 헤테로원자에 결합되면, R23은 R23c 또는 R23d이고;
각각의 R23a는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, -N3 또는 -NO2이고;
각각의 R23b는 독립적으로 Y21이며;
각각의 R23c는 독립적으로 -R2x, -OR2x, -N(R2x)(R2x), -SR2x, -S(O)R2x; -S(O)2R2x, -S(O)(OR2x), -S(O)2(OR2x), -OC(=Y21)R2x, -OC(=Y21)OR2x, -OC(=Y21)(N(R2x)(R2x)); -SC(=Y21)R2x; -SC(=Y21)OR2x, -SC(=Y21)(N(R2x)(R2x)), -N(R2x)C(=Y21)R2x, -N(R2x)C(=Y21)OR2x, 또는 -N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x))이고;
각각의 R23d는 독립적으로 -C(=Y21)R2x; -C(=Y21)OR2x 또는 -C(=Y21)(N(R2x)(R2x))이며;
각각의 R2x는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴, 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R2x는 그들 둘 모두가 부착되는 질소 또는 산소와 함께 합쳐져 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며 이때 상기 헤테로시클릭 고리의 어느 하나의 탄소 원자는 선택적으로 -O-, -S- 또는 -NR21-로 치환될 수 있으며; 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비말단 탄소 원자 중 하나 이상은 선택적으로 -O-, -S- 또는 -NR21-로 치환될 수 있으며;
각각의 R24는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, 또는 (C2-C8)알키닐이며;
각각의 R25는 독립적으로 R24이며 이때 각각의 R24는 0 내지 3개의 R23 기로 치환되며;
각각의 R25a는 독립적으로 (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌, 또는 (C2-C8)알키닐렌이고, 상기 (C1-C8)알킬렌, (C2-C8)알케닐렌 또는 (C2-C8)알키닐렌 중 어느 하나는 0-3개의 R23 기로 치환되며;
각각의 W23은 독립적으로 W24 또는 W25이고;
각각의 W24는 독립적으로 R25, -C(=Y21)R25, -C(=Y21)W25, -SO2R25, 또는 -SO2W25이며;
각각의 W25는 독립적으로 카르보사이클 또는 헤테로사이클이며 이때 W25는 독립적으로 0 내지 3개의 R22 기로 치환되며; 그리고
각각의 Y21은 독립적으로 O 또는 S이다.
[표 1] W1 및 W2 치환기
Figure 112018021355773-pct00037
Figure 112018021355773-pct00038
Figure 112018021355773-pct00039
Figure 112018021355773-pct00040
Figure 112018021355773-pct00041
Figure 112018021355773-pct00042
Figure 112018021355773-pct00043
Figure 112018021355773-pct00044
Figure 112018021355773-pct00045
Figure 112018021355773-pct00046
Figure 112018021355773-pct00047
Figure 112018021355773-pct00048
Figure 112018021355773-pct00049
Figure 112018021355773-pct00050
Figure 112018021355773-pct00051
Figure 112018021355773-pct00052
Figure 112018021355773-pct00053
Figure 112018021355773-pct00054
Figure 112018021355773-pct00055
Figure 112018021355773-pct00056
Figure 112018021355773-pct00057
Figure 112018021355773-pct00058
Figure 112018021355773-pct00059
Figure 112018021355773-pct00060
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 및 그들의 입체이성질체, 염, 및 결정 형태를 제공한다.
본 발명은 화학식 III에 의해 나타내지는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, NAD+ 생합성과 연관된 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
[화학식 III]
Figure 112018021355773-pct00061
상기 식에서, W1 및 W2는 독립적으로 표 2의 치환기로부터 선택된다.
본 발명은 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공하며, 이때 화합물은
Figure 112018021355773-pct00062
이다.
본 발명은 화학식 I에 의해 나타내지는 구조를 가진 화합물 및 그의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112018021355773-pct00063
상기 식에서, V는 수소, 페닐 및 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 (i) 각각의 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 5 또는 6개 고리 원자를 함유하며 그 중 1 또는 2개 고리 원자는 N, S, 및 O로부터 선택된 헤테로원자이고, 고리 원자의 나머지는 탄소이며, (ii) 각각의 상기 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그들의 입체이성질체, 염, 또는 결정 형태를 제공한다.
본 발명은 화학식 I에 의해 나타내지는 구조를 가진 화합물 및 그들의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112018021355773-pct00064
상기 식에서, V는 표 2의 치환기로부터 선택된다. 대표적인 치환기의 합성 및 일반적 설명은 예를 들어, 그 전체가 참고로 본원에 통합되는 미국 특허 8,063,025호에서 찾을 수 있다.
[표 2] V 치환기
Figure 112018021355773-pct00065
Figure 112018021355773-pct00066
다른 실시형태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112018021355773-pct00067
본 발명은 본 명세서에 개시된 질병 중 어느 것의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 부형제, 담체, 희석제 및 등가의 매질로부터 선택된 약학적 허용 매질 및 화학식 I에 의해 나타내지는 구조를 가진 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112018021355773-pct00068
상기 식에서, V는 수소, 페닐 및 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 (i) 각각의 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 5 또는 6개 고리 원자를 함유하며 그 중 1 또는 2개 고리 원자는 N, S, 및 O로부터 선택된 헤테로원자이고, 고리 원자의 나머지는 탄소이며, (ii) 각각의 상기 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된다.
본 발명은 본 명세서에 개시된 질병 중 어느 것의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 부형제, 담체, 희석제 및 등가의 매질로부터 선택된 약학적 허용 매질 및 화학식 I에 의해 나타내지는 구조를 가진 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112018021355773-pct00069
상기 식에서, V는 표 2의 치환기로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 I에 의해 나타내지는 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, NAD+ 생합성과 연관된 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112018021355773-pct00070
상기 식에서, V는 수소, 페닐 및 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 (i) 각각의 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 5 또는 6개 고리 원자를 함유하며 그 중 1 또는 2개 고리 원자는 N, S, 및 O로부터 선택된 헤테로원자이고, 고리 원자의 나머지는 탄소이며, (ii) 각각의 상기 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된다.
본 발명은 화학식 I에 의해 나타내지는 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 치료 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112018021355773-pct00071
상기 식에서, V는 표 2의 치환기로부터 선택된다.
본 발명은 화합물, 그의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 제공하며, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure 112018021355773-pct00072
Figure 112018021355773-pct00073
Figure 112018021355773-pct00074
Figure 112018021355773-pct00075
Figure 112018021355773-pct00076
Figure 112018021355773-pct00077
Figure 112018021355773-pct00078
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본 발명은 화합물 1, 2, 11, 및 12로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 제공한다. 본 발명은 또한 화합물 3, 17, 18, 19, 20, 21, 및 22로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 제공한다. 본 발명은 또한 화합물 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 제공한다. 본 발명은 또한 화합물 13, 14, 및 15로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 개시된 화합물은 양전하로 하전된 피리듐 양이온의 형태일 수 있으며, 임의의 적합한 음이온과 염을 형성할 수 있다. 음이온은 화합물이 분리되거나 상이한 음이온 종을 가진 매질 내로 이동될 때 변경될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 본 명세서에 개시된 약학적 허용 염인 피리듐 염 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 피리듐 화합물은 아세테이트, 트리플레이트, 할라이드, 트리플루오로아세테이트, 또는 포르메이트로부터 선택된 음이온과의 염으로서 분리된다. 다른 실시형태에서, 만일 개시된 화합물이 매질, 예를 들어, 수성 매질과 접촉되면, 음이온은 예를 들어, OH-, H2PO4 -, HPO4 2-, HSO4 -, SO4 2-, NO3 -, HCO3 -, 및 CO3 2- 로부터 선택될 수 있다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 제조를 위한 합성 도식은 예를 들어, 그 전체가 참고로 본원에 통합되는 하기 문헌에서 찾을 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성에서 이용될 수 있는 니코틴아미드 리보사이드 및 보호된 작용기 및 잘-확립된 이탈기를 가진 니코틴아미드 리보사이드의 중간체는 예를 들어, Milburn et al.(US2006/0229265호) 및 Sauve et al.(US 8,106,184호)에 개시된다. 화학식 I의 화합물을 위해 필요한 중간체의 합성 도식 및 규명은 예를 들어, Heckler et al.(미국 특허 8,063,025호); Heckler et al.(미국 출원 12/745,419호); Butleret al.(미국 특허 8,318,682호); Cho et al.(미국 특허 8,415,308호); Ross et al.(미국 출원 13/732,725호); 및 Ross et al.(미국 출원 13/076,842호)에서 찾을 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 위해 유용한 보호기 및/또는 이탈기는 예를 들어, Ross et al.(미국 출원 13/076,842호)에서 찾을 수 있다.
정의
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명의 분야의 당업자가 보편적으로 이해하는 의미를 갖는다. 하기 문헌은 본 명세서에서 사용되는 많은 용어의 일반적 정의를 당업자에게 제공한다: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); 및 Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). 본 명세서에 사용될 때, 하기 용어는 달리 특정되지 않으면, 하기에서 그들에게 부여된 의미를 갖는다.
본 발명에서, "포함하다(comprises)", "포함하는(comprising)", "함유하는(containing)" 및 "가지는" 등은 미국 특허법에서 그들에게 부여된 의미를 가질 수 있으며 "포함하다(includes)", "포함하는(including)" 등을 의미할 수 있으며; "본질적으로 이루어지는" 또는 "본질적으로 구성되는"은 유사하게 미국 특허법에서 그들에게 부여된 의미를 가지며 이 용어는 개방형이어서, 나열된 것의 기본적 또는 신규한 특징이 나열된 것보다 많은 것의 존재에 의해 변하지 않는 한, 나열되는 것보다 많은 것의 존재를 허용하지만, 선행 실시형태는 배제한다.
본 발명에서 제공되는 범위는 그 범위 이내의 모든 값을 위한 약칭임이 이해된다. 예를 들어, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50으로 이루어지는 군으로부터의 임의의 수, 수의 조합 또는 하위범위를 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용될 때 실체는 하나 이상의 그 실체를 말하며; 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 말한다. 따라서, 용어 "하나", "하나 이상의", 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 상호교환되어 사용될 수 있다.
구체적으로 서술되거나 문맥으로부터 명백하지 않으면, 본 명세서에 사용될 때, 용어 "약"은 본 기술분야에서의 정상 허용 범위 이내로 이해되며, 예를 들어, 평균의 2 표준편차 이내로 이해된다. 약은 서술된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 이내로 이해될 수 있다. 문맥으로부터 다르게 명백하지 않으면, 본 발명에서 제공되는 모든 수치 값은 용어 약에 의해 수식된다.
본 명세서에서 사용될 때 용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속하여 개시되는 경우 또는 상황이 일어날 수 있으나 그럴 필요는 없으며, 그 설명은 그 경우 또는 상황이 발생하는 사례 및 발생하지 않는 사례를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "선택적인 결합"은 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하며, 그 설명은 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함함을 의미한다.
용어 "P*"는 인 원자가 키랄이며 그들의 허용되는 자명한 의미를 갖는 "R" 또는 "S"의 상응하는 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 표기를 가짐을 의미한다.
본 명세서에서 개시될 때, 용어 "정제된"은 주어진 화합물의 순도를 말한다. 예를 들어, 주어진 화합물이 조성물의 주요 성분일 경우, 즉, 적어도 약 50% w/w 순수할 경우 화합물은 "정제"된다. 따라서, "정제된"은 적어도 약 50% w/w 순도, 적어도 약 60% w/w 순도, 적어도 약 70% 순도, 적어도 약 80% 순도, 적어도 약 85% 순도, 적어도 약 90% 순도, 적어도 약 92% 순도, 적어도 약 94% 순도, 적어도 약 96% 순도, 적어도 약 97% 순도, 적어도 약 98% 순도, 적어도 약 99% 순도, 적어도 약 99.5% 순도, 및 적어도 약 99.9% 순도를 포함하며, "실질적으로 순수한"은 적어도 약 97% 순도, 적어도 약 98% 순도, 적어도 약99% 순도, 적어도 약 99.5% 순도, 및 적어도 약 99.9% 순도를 포함한다.
본 명세서에서 개시될 때, 용어 "대사물"은 이를 필요로 하는 개체에게의 투여 후 생체내에서(in vivo) 생산된 화합물을 말한다.
용어 "실질적으로 무수성인"은 물질이 최대 10 중량%의 물, 바람직하게는 최대 1 중량%의 물, 더욱 바람직하게는 최대 0.5 중량%의 물, 및 가장 바람직하게는 최대 0.1 중량%의 물을 함유함을 의미한다.
(반응, 결정화 등 또는 격자 및/또는 흡착된 용매에서 사용될 때) 용매 또는 항-용매는 C1 내지 C8 알콜, C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 케톤, C3 내지 C7 에스테르, C1 내지 C2 클로로카본, C2 내지 C7 니트릴, 다양한 용매, C5 내지 C12 포화 탄화수소 및 C6 내지 C12 방향족 탄화수소 중 적어도 하나를 포함한다.
용어 C1 내지 C8 알콜은 그러한 수의 탄소를 가진 직쇄/분지형 및/또는 시클릭/어시클릭(acyclic) 알콜을 말한다. C1 내지 C8 알콜은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, 헥산올 및 시클로헥산올을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 C2 내지 C8 에테르는 그러한 수의 탄소를 가진 직쇄/분지형 및/또는 시클릭/어시클릭 에테르를 말한다. C2 내지 C8 에테르는 다이메틸 에테르, 다이에틸 에테르, 다이-이소프로필 에테르, 다이-n-부틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르(MTBE), 테트라하이드로푸란 및 다이옥산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 C3 내지 C7 케톤은 그러한 수의 탄소를 가진 직쇄/분지형 및/또는 시클릭/어시클릭 케톤을 말한다. C3 내지 C7 케톤은 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 프로판온, 부탄온, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 부틸 케톤 및 시클로헥산온을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 C3 내지 C7 에스테르는 그러한 수의 탄소를 가진 직쇄/분지형 및/또는 시클릭/어시클릭 에스테르를 말한다. C3 내지 C7 에스테르는 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 C1 내지 C2 클로로카본은 그러한 수의 탄소를 가진 클로로카본을 말한다. C1 내지 C2 클로로카본은 클로로포름, 메틸렌 클로라이드(DCM), 카본 테트라클로라이드, 1,2-다이클로로에탄 및 테트라클로로에탄을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
C2 내지 C7 니트릴은 그러한 수의 탄소를 가진 니트릴을 말한다. C2 내지 C7 니트릴은 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다양한 용매는 유기 화학에서 일반적으로 이용되는 용매를 말하며, 다이에틸렌 글리콜, 다이글림(다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르), 1,2-다이메톡시-에탄, 다이메틸포름아미드, 다이메틸설폭사이드, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헥사메틸포스포르아미드, 헥사메틸포스포러스 트리암, N-메틸-2-피롤리디논, 니트로메탄, 피리딘, 트리에틸 아민, 및 아세트산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 C5 내지 C12 포화 탄화수소는 직쇄/분지형 및/또는 시클릭/어시클릭 탄화수소를 말한다. C5 내지 C12 포화 탄화수소는 n-펜탄, 페트롤륨 에테르(리그로인), n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산 및 시클로펜탄을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 C6 내지 C12 방향족은 그들의 백본으로서 페닐기를 가진 치환 및 비치환 탄화수소를 말한다. 바람직한 탄화수소는 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 클로로벤젠, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 자일렌을 포함하며, 톨루엔이 보다 바람직하다.
본 명세서에서 사용될 때 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 이오도 및 플루오로를 포함한다.
용어 "차단기"는 하기 특징을 나타내는 화학기를 말한다. 상기 "기"는 "보호 화합물"로부터 유래된다. 이차 하이드록실에 비하여 일차 하이드록실에 대하여 선택적인 기는 포스포르아미데이트의 안정성과 일치하는 조건(pH 2-8)하에서 놓여질 수 있으며 생성되는 생성물에 실질적으로 상이한 물리적 특성을 부여하여 미반응의 바람직한 화합물로부터 3'-포스포르아미데이트-5'-신규 기 생성물의 보다 용이한 분리가 가능하게 할 수 있다. 상기 기는 우수한 수율로 선택적으로 반응하여 계획된 반응에 안정한 보호된 기질을 제공해야 한다(Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999 참고). 기의 예는 벤조일, 아세틸, 페닐-치환된 벤조일, 테트라하이드로피라닐, 트리틸, DMT(4,4'-다이메톡시트리틸), MMT(4-모노메톡시트리틸), 트리메톡시트리틸, 픽실(9-페닐잔텐-9-일), 티오픽실(9-페닐티오잔텐-9-일) 또는 9-(p-메톡시페닐)잔틴-9-일(MOX), 등; C(O)-알킬, C(O)Ph, C(O)아릴, CH2O-알킬, CH2O-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, tert-부틸다이메틸실릴, tert-부틸다이페닐실릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. MOM 또는 THP와 같은 아세탈 등이 예시적인 기이다. 플루오르화 화합물 또한 그들이 화합물에 부착될 수 있고 유기불소(fluorous) 고체상 추출 매질(FluoroFlashTM)의 통과에 의해 선택적으로 제거될 수 있는 한 고려된다. 구체적인 예는 플루오르화 트리틸 유사체 1-[4-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)페닐)-1,1-다이페닐메탄올을 포함한다. 트리틸, BOC, FMOC, CBz, 등의 다른 플루오르화 유사체 또한 고려된다. p-톨루엔설포닐 클로라이드와 같은 설포닐클로라이드는 5' 위치에서 선택적으로 반응할 수 있다. 아세테이트 및 벤조에이트와 같은 에스테르가 선택적으로 형성될 수 있다. 석신산 무수물 및 그 유도체와 같은 다이카르복실산 무수물은 자유 카르복실산과의 에스테르 연결을 생성하기 위해 사용될 수 있으며, 그러한 예는 옥살릴, 말로닐, 석시닐, 글루타릴, 아디필, 피멜릴, 수페릴, 아젤라일, 세바실, 프탈릴, 이소프탈릴, 테레프탈릴 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 자유 카르복실산은 극성을 극적으로 증가시키며 또한 소듐 바이카보네이트 용액과 같은 약간 염기성인 수성 상 내로 반응 생성물을 추출하기 위한 도구로서 사용될 수 있다. 포스포르아미데이트 기는 산성 매질에서 상대적으로 안정하여, 테트라하이드로피라닐과 같은, 산성 반응 조건을 요구하는 기 또한 사용될 수 있다.
"보호 화합물"로부터 유래되는 용어 "보호기"는 그의 자명한 보통의 의미를 가지며, 즉, 적어도 하나의 보호 또는 차단 기는 적어도 하나의 다른 작용기의 화학적 변형을 허용하는 적어도 하나의 작용기(예를 들어, -OH, -NH2, 등)에 결합된다. 보호기의 예는 벤조일, 아세틸, 페닐-치환된 벤조일, 테트라하이드로피라닐, 트리틸, DMT(4,4'-다이메톡시트리틸), MMT(4-모노메톡시트리틸), 트리메톡시트리틸, 픽실(9-페닐잔텐-9-일) 기, 티오픽실(9-페닐티오잔텐-9-일) 또는 9-(p-메톡시페닐)잔틴-9-일(MOX), 등; C(O)-알킬, C(O)Ph, C(O)아릴, C(O)O(저급 알킬), C(O)O(저급 알킬렌)아릴(예를 들어, -C(O)OCH2Ph), C(O)O-아릴, CH2O-알킬, CH2O-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, 및 적어도 하나의 규소 원자를 포함하는 보호기, 예를 들어, tert-부틸다이메틸실릴, tert-부틸다이페닐실릴, Si(저급 알킬)2OSi(저급 알킬)2OH(예를 들어, -Si(iPr)2OSi(iPr)2OH)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용될 때 그리고 달리 정의되지 않으면, 용어 "보호 화합물"은 "보호기"를 함유하며 보호될 수 있는 작용기를 함유한 화합물과 반응할 수 있는 화합물을 말한다.
본 명세서에 사용될 때, 용어 "이탈기"는 당업자에게 동일한 의미를 가지며(Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure-Fourth Edition by Jerry March, John Wiley and Sons Ed.; 1992 pages 351-357) 기질 분자의 일부이며 부착된 기를 나타내며; 기질 분자가 치환 반응(예를 들어, 친핵체와)을 하는 반응에서, 이탈기는 치환된다. 이탈기의 예는 할로겐(F, Cl, Br, 및 I), 바람직하게는 Cl, Br, 또는 I; 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트, 아세테이트, 캄포르설포네이트, 아릴옥사이드, 및 적어도 하나의 전자끄는 기로 치환된 아릴옥사이드(예를 들어, p-니트로페녹사이드, 2-클로로페녹사이드, 4-클로로페녹사이드, 2,4-다이니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드 등) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "전자끄는 기"는 본 명세서에서 그의 자명한 의미와 일치한다. 전자끄는 기의 예는 할로겐, -NO2, -C(O)(저급 알킬), -C(O)(아릴), -C(O)O(저급 알킬), -C(O)O(아릴), 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "염기성 시약"은 하이드록실기를 탈양자화할 수 있는 화합물을 의미한다. 염기성 시약의 예는 알콜성 용매와 조합된 (저급 알크)옥사이드((저급 알킬)OM)을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, (저급 알크)옥사이드는 MeO-, EtO-, nPrO-, iPrO-, tBuO-, iAmO-(이소-아밀옥사이드) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, M은 Li+, Na+, K+, 등과 같은 알칼리 금속 양이온이다. 알콜성 용매는 예를 들어, MeOH, EtOH, nPrOH, iPrOH, tBuOH, iAmOH, 등과 같은 (저급 알킬)OH를 포함한다. 소듐 하이드라이드, 소듐 헥사메틸다이실라잔, 리튬 헥사메틸다이실라잔, 리튬 다이이소프로필아미드, 칼슘 하이드라이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, DBU, DBN, 및 그리나드(Grignard) 시약, 예를 들어, MeMgCl, MeMgBr, tBuMgCl, tBuMgBr,등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 (저급 알킬)Mg(할로겐)과 같은 비-알콕시 염기 또한 사용될 수 있다.
용어 "염기"는 용어 "염기성 시약"을 포함하며 양자-함유 화합물을 탈양자화할 수 있는 화합물, 즉, 브론스테드(Bronsted) 염기를 의미한다. 상기에 나열한 예에 더하여, 추가의 염기의 예는 피리딘, 콜리딘, 2,6-(저급알킬)-피리딘, 다이메틸-아닐린, 이미다졸, N-메틸-이미다졸, 피라졸, N-메틸-피라졸, 트리에틸아민, 다이-이소프로필에틸아민 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "전자-끄는 기"는 그의 자명한 의미와 일치한다. 전자 끄는 기의 예는 할로겐(F, Cl, Br, 또는 I), -NO2, -C(O)(저급 알킬), -C(O)(아릴), -C(O)O(저급 알킬), -C(O)O(아릴), 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 개시될 때, 용어 "염"은 양이온과 음이온을 포함하는 화합물을 말하며, 양자-수용 모이어티의 양자화 및/또는 양자-공여 모이어티의 탈양자화에 의해 생산될 수 있다. 양자-수용 모이어티의 양자화는 생리학적 음이온의 존재에 의해 전하의 균형이 이루어지는 양이온성 종의 형성을 야기하는 한편, 양자-공여 모이어티의 탈양자화는 생리학적 양이온의 존재에 의해 전하의 균형이 이루어지는 음이온성 종의 형성을 야기함이 주목된다.
어구 "약학적 허용 염"은 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 약학적 허용 염의 예는 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 살리실산, 뮤콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염 또는 (2) 상기에 열거된 무기산 중 어느 것의 짝 염기와 형성된 염기 부가 염을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 짝 염기는 Na+, K+, Mg2+, Ca2+, NHgR'''4-g + 중에서 선택된 양이온성 성분을 포함하며, 이때 R'''은 C1-3 알킬이고 g는 0, 1, 2, 3, 또는 4로부터 선택된 수이다. 약학적 허용 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가염의, 본 명세서에 정의된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함이 이해된다.
용어 "알킬"은 1 내지 30개 탄소 원자를 함유한 비분지형 또는 분지형 쇄의 포화 1가 탄화수소 잔기를 말한다. 용어 "C1-M 알킬"은 1 내지 M개 탄소 원자를 포함하는 알킬을 말하며, 이때 M은 하기 값 중 하나를 갖는 정수이다: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30. 일부 실시형태에서, 알킬은 C1-30 알킬, 예를 들어, C1-22 알킬, 예를 들어, C1-15 알킬, 예를 들어, C1-9 알킬, 및 추가로 예를 들어, C1-5 알킬이다. 용어 "C1-4 알킬"은 1 내지 4개 탄소 원자를 함유한 알킬을 말한다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본 명세서에서 사용될 때 "C1-20 알킬"은 1 내지 20개 탄소 원자를 포함하는 알킬을 말한다. 본 명세서에서 사용될 때 "C1-10 알킬"은 1 내지 10개 탄소 원자를 포함하는 알킬을 말한다. 알킬기의 예는 저급 알킬기를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 포함한다. 용어 (아르)알킬 또는 (헤테로아릴)알킬은 알킬기가 선택적으로 아릴 또는 헤테로아릴기에 의해 각각 치환됨을 나타낸다.
용어 "C1-10 할로알킬"은 용어 "알킬"은 상기에서 정의한 대로이고 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자로 동일하게 또는 상이하게 치환된, 선형 또는 분지형의 포화 1가 탄화수소 기를 의미한다. 바람직하게는, 상기 할로겐 원자는 불소 원자이다. 상기 C1-10 할로알킬, 특히 C1-3 할로알킬기는 예를 들어, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2 플루오로에틸, 2,2 다이플루오로에틸, 2,2,2 트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3 트리플루오로프로필 또는 1,3 다이플루오로프로판 2 일이다.
용어 "알케닐"은 1 또는 2 올레핀 이중 결합, 바람직하게는 1 올레핀 이중 결합을 가진, 2 내지 10개 탄소 원자를 갖는 비치환 탄화수소 쇄 라디칼을 말한다. 용어 "C2-N 알케닐"은 2 내지 N개 탄소 원자를 포함하는 알케닐을 말하며, 이때 N은 하기 값 중 하나를 갖는 정수이다: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10. 용어 "C2-10 알케닐"은 2 내지 10개 탄소 원자를 포함하는 알케닐을 말한다. 용어 "C2-4 알케닐"은 2 내지 4개 탄소 원자를 포함하는 알케닐을 말한다. 예로는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴) 또는 2-부테닐(크로틸)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가의 대표적인 알케닐기는 예를 들어, 에테닐-, 프롭-2-에닐-, (E)-프롭-1-에닐-, (Z)-프롭-1-에닐-, 이소-프로페닐-, 부트-3-에닐-,(E)-부트-2-에닐-, (Z)-부트-2-에닐-, (E)-부트-1-에닐-, (Z)-부트-1-에닐-, 2-메틸프롭-2-에닐-, 1-메틸프롭-2-에닐-, 2-메틸프롭-1-에닐-, (E)-1-메틸프롭-1-에닐-, (Z)-1-메틸프롭-1-에닐-, 부타-1,3-다이에닐-, 펜트-4-에닐-, (E)-펜트-3-에닐-, (Z)-펜트-3-에닐-, (E)-펜트-2-에닐-, (Z)-펜트-2-에닐-, (E)-펜트-1-에닐-, (Z)-펜트-1-에닐-, 3-메틸부트-3-에닐-, 2-메틸부트-3-에닐-, 1-메틸부트-3-에닐-, 3-메틸부트-2-에닐-, (E)-2-메틸부트-2-에닐-, (Z)-2-메틸부트-2-에닐-, (E)-1-메틸부트-2-에닐-, (Z)-1-메틸부트-2-에닐-, (E)-3-메틸부트-1-에닐-, (Z)-3-메틸부트-1-에닐-, (E)-2-메틸부트-1-에닐-, (Z)-2-메틸부트-1-에닐-, (E)-1-메틸부트-1-에닐-, (Z)-1-메틸부트-1-에닐-, 1,1-다이메틸프롭-2-에닐-, 1-에틸프롭-1-에닐-, 1-프로필비닐-, 1-이소프로필비닐-, (E)-3,3-다이메틸프롭-1-에닐-, (Z)-3,3-다이메틸프롭-1-에닐-, 펜타-1,4-다이에닐-, 헥스-5-에닐-, (E)-헥스-4-에닐-, (Z)-헥스-4-에닐-, (E)-헥스-3-에닐-, (Z)-헥스-3-에닐-, (E)-헥스-2-에닐-, (Z)-헥스-2-에닐-, (E)-헥스-1-에닐-, (Z)-헥스-1-에닐-, 4-메틸펜트-4-에닐-, 3-메틸펜트-4-에닐-, 2-메틸펜트-4-에닐-, 1-메틸펜트-4-에닐-, 4-메틸펜트-3-에닐-, (E)-3-메틸펜트-3-에닐-, (Z)-3-메틸펜트-3-에닐-, (E)-2-메틸펜트-3-에닐-, (Z)-2-메틸펜트-3-에닐-, (E)-1-메틸펜트-3-에닐-, (Z)-1-메틸펜트-3-에닐-, (E)-4-메틸펜트-2-에닐-, (Z)-4-메틸펜트-2-에닐-, (E)-3-메틸펜트-2-에닐-, (Z)-3-메틸펜트-2-에닐-, (E)-2-메틸펜트-2-에닐-, (Z)-2-메틸펜트-2-에닐-, (E)-1-메틸펜트-2-에닐-, (Z)-1-메틸펜트-2-에닐-, (E)-4-메틸펜트-1-에닐-, (Z)-4-메틸펜트-1-에닐-, (E)-3-메틸펜트-1-에닐-, (Z)-3-메틸펜트-1-에닐-, (E)-2-메틸펜트-1-에닐-, (Z)-2-메틸펜트-1-에닐-, (E)-1-메틸펜트-1-에닐-, (Z)-1-메틸펜트-1-에닐-, 3-에틸부트-3-에닐-, 2-에틸부트-3-에닐-, 1-에틸부트-3-에닐-, (E)-3-에틸부트-2-에닐-, (Z)-3-에틸부트-2-에닐-, (E)-2-에틸부트-2-에닐-, (Z)-2-에틸부트-2-에닐-, (E)-1-에틸부트-2-에닐-, (Z)-1-에틸부트-2-에닐-, (E)-3-에틸부트-1-에닐-, (Z)-3-에틸부트-1-에닐-, 2-에틸부트-1-에닐-, (E)-1-에틸부트-1-에닐-, (Z)-1-에틸부트-1-에닐-, 2-프로필프롭-2-에닐-, 1-프로필프롭-2-에닐-, 2-이소프로필프롭-2-에닐-, 1-이소프로필프롭-2-에닐-, (E)-2-프로필프롭-1-에닐-, (Z)-2-프로필프롭-1-에닐-, (E)-1-프로필프롭-1-에닐-, (Z)-1-프로필프롭-1-에닐-, (E)-2-이소프로필프롭-1-에닐-, (Z)-2-이소프로필프롭-1-에닐-, (E)-1-이소프로필프롭-1-에닐-, (Z)-1-이소프로필프롭-1-에닐-, 헥사-1,5-다이에닐- 및 1-(1,1-다이메틸에틸-)에테닐- 기를 포함한다. 특히, 상기 기는 에테닐- 또는 프롭-2-에닐-이다.
용어 "C2-C6-알키닐-"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하며 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자, 바람직하게는 2, 3 또는 4개 탄소 원자("C2-C4-알키닐-") 또는 2 또는 3개 탄소 원자("C2-C3-알키닐-")를 함유하는 선형 또는 분지형의 1가 탄화수소 기를 의미한다. 대표적인 C2-C6-알키닐- 기는 예를 들어, 에티닐-, 프롭-1-이닐-, 프롭-2-이닐-, 부트-1-이닐-, 부트-2-이닐-, 부트-3-이닐-, 펜트-1-이닐-, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐-, 펜트-4-이닐-, 헥스-1-이닐-, 헥스-2-이닐-, 헥스-3-이닐-, 헥스-4-이닐-, 헥스-5-이닐-, 1-메틸프롭-2-이닐-, 2-메틸부트-3-이닐-, 1-메틸부트-3-이닐-, 1-메틸부트-2-이닐-, 3-메틸부트-1-이닐-, 1-에틸프롭-2-이닐-, 3-메틸펜트-4-이닐-, 2-메틸펜트-4-이닐-, 1-메틸펜트-4-이닐-, 2-메틸펜트-3-이닐-, 1-메틸펜트-3-이닐-, 4-메틸펜트-2-이닐-, 1-메틸펜트-2-이닐-, 4-메틸펜트-1-이닐-, 3-메틸펜트-1-이닐-, 2-에틸부트-3-이닐-, 1-에틸부트-3-이닐-, 1-에틸부트-2-이닐-, 1-프로필프롭-2-이닐-, 1-이소프로필프롭-2-이닐-, 2,2-다이메틸부트-3-이닐-, 1,1-다이메틸부트-3-이닐-, 1,1-다이메틸부트-2-이닐- 및 3,3-다이메틸부트-1-이닐- 기를 포함한다. 특히, 상기 알키닐- 기는 에티닐-, 프롭-1-이닐- 또는 프롭-2-이닐- 이다.
용어 "저급 알콕시"는 화학식 (C1-C6-알킬)-O-의 선형 또는 분지형의 포화 1가 기를 의미하며, 용어 "C1-C6-알킬"은 상기에서 정의된 바와 같으며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시 또는 n-헥실옥시 기, 또는 그의 이성질체이다.
본 명세서에 사용될 때, 달리 특정되지 않으면, 용어 "아릴"은 치환 또는 비치환 페닐(Ph), 바이페닐, 또는 나프틸을 의미하며, 바람직하게는 용어 아릴은 치환 또는 비치환 페닐을 말한다. 아릴기는 당업자에게 알려진 대로, 예를 들어, T. W. Greene and P. G. M. Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999에 교시된 대로, 필요에 따라 비보호되거나 보호된, 하이드록실, F, Cl, Br, I, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트, 및 포스포네이트 중에서 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 달리 특정되지 않으면, 용어 "아릴옥사이드"는 치환 또는 비치환 페녹사이드(PhO-), p-페닐-페녹사이드(p-Ph-PhO-), 또는 나프톡사이드를 말하며, 바람직하게는 용어 아릴옥사이드는 치환 또는 비치환 페녹사이드를 말한다. 아릴옥사이드 기는 당업자에게 알려진 대로, 예를 들어, T. W. Greene and P. G. M. Wuts,"Protective Groupsin Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999에 교시된 대로, 필요에 따라 비보호되거나 보호된, 하이드록실, F, Cl, Br, I, -C(O)(저급 알킬), -C(O)O(저급 알킬), 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트, 및 포스포네이트 중에서 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
용어 "C3-C10-시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 탄소 원자("C3-C10-시클로알킬-")를 함유하는 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 상기 C3-C10-시클로알킬- 기는 예를 들어, 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어, 시클로프로필-, 시클로부틸-, 시클로펜틸-, 시클로헥실- 또는 시클로헵틸- 기, 또는 바이시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어, 데카리닐- 일 수 있다. 바람직하게는, 상기 탄화수소 고리는 모노시클릭이며 3, 4, 5, 6 또는 7개 탄소 원자("C3-C7-시클로알킬-")를 함유하여, 예를 들어, 시클로프로필-, 시클로부틸-, 시클로펜틸-, 시클로헥실- 또는 시클로헵틸- 기이거나, 또는 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자("C3-C6-시클로알킬-")를 함유하여, 예를 들어, 시클로프로필-, 시클로부틸-, 시클로펜틸- 또는 시클로헥실- 기이다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개 탄소 원자를 함유하며, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자를 함유하는 포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 고리를 의미하며, 상기 헤테로원자는 바람직하게는 인, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되며, 탄소 원자와 헤테로원자는 더해서 총 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 고리 원자가 되며, 상기 헤테로시클로알킬- 기는 탄소 원자 중 어느 하나 또는 존재한다면 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 상기에서 정의된 대로, "헤테로스파이로시클로알킬-", "헤테로바이시클로알킬-" 및 "가교된 헤테로시클로알킬-"은 또한 본 정의의 범위내에 포함된다.
바람직하게는, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 모노시클릭이며 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자, 및 더해서 총 4, 5, 6 또는 7개 고리 원자가 되는 상기에서 언급한 헤테로원자 중 하나 또는 둘을 함유하거나("4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬-"), 또는 3, 4 또는 5개 탄소 원자, 및 더해서 총 4, 5 또는 6개 고리 원자가 되는 상기에서 언급한 헤테로원자 중 하나 또는 둘을 함유하거나("4 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"), 또는 3, 4 또는 5개 탄소 원자 및 더해서 총 5 또는 6개 고리 원자가 되는 상기에서 언급한 헤테로원자 중 하나 또는 둘을 함유하며("5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"); 상기 헤테로시클로알킬- 기는 탄소 원자 중 어느 하나 또는 존재한다면 질소 원자 를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
예시적으로, 제한됨없이, 상기 "모노시클릭 헤테로시클로알킬"은 4-원 고리, "4-원 헤테로시클로알킬", 예를 들어, 아제티디닐 또는 옥세타닐; 또는 5-원 고리, "5-원 헤테로시클로알킬", 예를 들어, 테트라하이드로푸라닐, 다이옥소리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐- 또는 피롤리닐-; 또는 6-원 고리, "6-원 헤테로시클로알킬", 예를 들어, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 다이티아닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐; 또는 7-원 고리, "7-원 헤테로시클로알킬", 예를 들어, 아제파닐, 다이아제파닐 또는 옥사제파닐일 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개 고리 원자("5- 내지 14-원 헤테로아릴" 기), 바람직하게는 5, 6, 9 또는 10개 고리 원자를 가지며 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 시스템을 의미하며, 상기 헤테로원자는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된다. 상기 헤테로아릴기는 5-원 헤테로아릴기, 예를 들어, 티에닐-, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트리아졸릴, 티아다이아졸릴 또는 테트라졸릴; 또는 6-원 헤테로아릴기, 예를 들어, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐 또는 트리아지닐; 또는 벤조-융합 5-원 헤테로아릴기, 예를 들어, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴 또는 이소인돌릴; 또는 벤조-융합 6-원 헤테로아릴-기, 예를 들어, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐 또는 퀴녹살리닐; 또는 다른 바이시클릭기, 예를 들어, 인돌리지닐, 푸리닐 또는 프테리디닐; 또는 트리시클릭 헤테로아릴기, 예를 들어, 카르바졸릴, 아크리디닐 또는 페나지닐일 수 있다.
바람직하게는, "헤테로아릴-"은 5 또는 6개 고리 원자를 가지며 하나보다 많다면 그들은 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리 시스템이며, 상기 헤테로원자는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되며("5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴-"), 예를 들어, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트리아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐 또는 트리아지닐이다.
일반적으로, 그리고 달리 언급되지 않으면, 상기 헤테로아릴기는 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어, 그의 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비제한적 예의 경우, 용어 피리딜은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하며; 용어 티에닐은 티엔-2-일 및 티엔-3-일을 포함한다. 추가로, 상기 헤테로아릴기는 탄소 원자 중 어느 하나, 또는 적용가능하다면, 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있으며, 예를 들어, 피롤 -1-일, 피라졸-1-일 또는 이미다졸-1-일이다.
일반적으로, 그리고 달리 언급되지 않으면, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 기는 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어, 호변이성질체 및 분자의 나머지에의 연결점에 대한 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비제한적 예의 경우, 용어 피리디닐은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하며; 또는 용어 티에닐은 티엔-2-일 및 티엔-3-일을 포함한다.
용어 "선택적으로 치환된"은 치환기의 수가 0이거나 0이 아닐 수 있음을 의미한다. 달리 나타내지 않으면, 선택적으로 치환된 기는, 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 수소 원자를 비-수소 치환기로 치환함으로써 수용될 수 있는 만큼의 많은 선택적 치환기로 치환되는 것이 가능하다. 보편적으로, 존재할 경우, 선택적 치환기의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2 또는 3이 가능하다.
본 발명에 따른 화합물 내의 기가 치환될 경우, 달리 특정되지 않으면, 상기 기는 치환기(들)로 단일-치환되거나 다중-치환되는 것이 가능하다. 본 발명의 범위 내에서, 반복적으로 발생하는 모든 기의 의미는 서로 독립적이다. 본 발명에 따른 화합물 내의 기는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 동일하거나 상이한 치환기로, 특히 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물은 추가로 선택적으로 원하는 다양한 치환기의 위치와 특성에 따라, 하나 이상의 비대칭 중심을 함유한다. 하나 이상의 비대칭 탄소 원자가 (R) 또는 (S) 형태로 존재하는 것이 가능하며, 이는 단일 비대칭 중심의 경우에는 라세믹 혼합물을 그리고 다중 비대칭 중심의 경우에는 부분입체이성질체 혼합물을 생성할 수 있다.
바람직한 화합물은 더욱 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것들이다. 본 발명의 화합물의 분리되거나, 순수하거나 부분적으로 정제된 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세믹 또는 부분입체이성질체 혼합물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 그러한 물질의 정제 및 분리는 본 기술분야에 알려진 표준 기술에 의해 이루어질 수 있다.
만일 단지 하나의 부분입체이성질체만이 원하는 생물학적 활성을 나타내며, 두번째의 부분입체이성질체는 비활성이라면, 바람직한 이성질체는 더욱 바람직한 생물학적r활성을 생성하는 것이다. 본 발명의 화합물의 이들 분리되거나, 순수하거나 부분 정제된 이성질체 또는 라세믹 혼합물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 그러한 물질의 정제 및 분리는 본 기술분야에 알려진 표준 기술에 의해 이루어질 수 있다.
광학 이성질체는 종래 방법에 따라 라세믹 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 이용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유적 편좌우이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 다이톨루오일타르타르산, 및 캄포르설폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 본 기술분야에 알려진 방법에 의해, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그들의 물리적 및/또는 화학적 차이를 기초로 그들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 그 후 광학적 활성 염기 또는 산이 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 다른 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하기 위하여 적절하게 선택된, 종래의 유도체화가 있거나 없는, 키랄 크로마토그래피(예를 들어, 키랄상을 이용하는 HPLC 컬럼)의 이용에 관련된다. 키랄상을 이용하는 적합한 HPLC 컬럼은 구매가능하며, 예를 들어, 다이셀(Daicel)에 의해 제조된 것, 예를 들어, 많은 다른 것들 중에서, 모두 일상적으로 선택가능한 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ가 있다. 유도체화가 있거나 없이, 효소적 분리 또한 유용하다. 본 발명의 광학적 활성 화합물은 유사하게 광학적 활성 출발 물질, 거울상이성질체선택적 촉매 반응 및 다른 적합한 방법을 이용한 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.
서로로부터 상이한 타입의 이성질체를 구별하기 위하여, IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참고한다.
본 발명은 단일 입체이성질체로서의 또는 임의의 비율의 상기 입체이성질체의 임의의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어, 단일 거울상이성질체 또는 단일 편좌우이성질체의 분리는 예를 들어, 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피와 같은 임의의 적합한 방법에 의해 수득될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 호변체로 존재하는 것이 가능하다. 예를 들어, 헤테로아릴기로서 피라졸 모이어티를 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은 1H 호변체, 또는 2H 호변체, 또는 임의의 양의 하기의 두 호변체의 혼합물로서 존재할 수 있다:
Figure 112018021355773-pct00079
Figure 112018021355773-pct00080
본 발명은 단일 호변체로서의 또는 임의의 비율의 상기 호변체의 임의의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변체를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 하나의 질소가 산화되는 것으로 정의되는 N-옥사이드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 그러한 N-옥사이드를 포함한다.
본 발명은 또한 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 약학적 허용 염, 및/또는 공침전물과 같은, 본 발명의 화합물의 유용한 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 수화물, 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 이때 본 발명의 화합물은 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 예를 들어, 물, 메탄올 또는 에탄올 분자를 함유하는 결정을 형성한다. 극성 용매, 특히 물의 분자는 화합물 분자와 화학양론적 또는 비화학양론적 비로 존재할 수 있다. 화학양론적 용매화물의 경우, 예를 들어, 수화물, 반-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 다이-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 각각 가능하다. 본 발명은 모든 그러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 자유 형태로, 예를 들어, 자유 염기로서, 또는 자유 산으로서, 또는 쯔위터이온으로서 존재하거나, 또는 염의 형태로 존재하는 것이 가능하다. 상기 염은 임의의 염일 수 있으며, 약학에서 일반적으로 사용되거나 예를 들어, 본 발명의 화합물을 분리하거나 정제하기 위해 사용되는 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 약학적 허용 유기 또는 무기 부가 염일 수 있다.
투여가 고려되는 용어 "개체"는 인간(즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 개체(예를 들어, 유아, 아동, 청소년) 또는 성인 개체(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 다른 영장류(예를 들어, 게잡이원숭이(cynomolgus monkey), 붉은 털 원숭이(rhesus monkeys)); 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개와 같은 상업적으로 관련된 포유동물를 비롯한 포유동물; 및/또는 닭, 오리, 거위, 메추라기 및/또는 칠면조와 같은 상업적으로 관련된 조류를 비롯한 조류를 포함하며 이에 제한되지 않는다.
더욱이, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체는 생물학적으로 활성이거나 불활성일 수 있으나, 신체내에서의 그들의 체류시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어, 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 나타낸다. 생물계에서 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물 또는 그의 염으로 전환되는, 본 명세서에 개시된 화합물의 유도체 및 그의 염(생물전구체 또는 전구약물)은 본 발명에 의해 포함된다. 상기 생물계는 예를 들어, 포유동물 유기체, 바람직하게는 인간 개체일 수 있다. 생물전구체는 예를 들어, 대사 과정에 의해 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염으로 전환된다.
용어 "예방"은 질환 또는 병태의 개시 전에 투여될 경우, 통계적 샘플에서 미처리 대조군 샘플에 비하여 처리 샘플에서 질환 또는 병태의 발생을 감소시키거나, 또는 비처리 대조군 샘플에 비하여 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키거나 심각성을 감소시키는 화합물의 사용을 포함한다.
용어 "치료", "치료하는", "증상을 완화시키는" 및 "경감시키는"은 본 명세서에서 상호교환되어 사용된다. 이들 용어는 치료 효과 및/또는 예방 효과를 포함하지만 이에 제한되지 않는 유익하거나 바람직한 결과를 수득하기 위한 방법을 말한다. 치료 효과는 치료되는 근본적인 질환의 박멸 또는 경감을 의미한다. 또한, 치료 효과는 근본적인 질환과 연관된 생리학적 증상 중 하나 이상의 박멸 또는 경감으로 이루어져서, 환자가 여전히 근본적인 질환을 앓고 있을 수 있음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰된다. 예방적 효과를 위해, 비록 이 질병의 진단이 이루어지지 않았을지라도, 약학 화합물 및/또는 조성물은 특정 질병을 일으킬 위험이 있는 환자에게 또는 질병의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다.
용어 "제제" 또는 "투약 형태"는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘 모두를 포함하는 것이며 당업자는 활성 성분이 바람직한 투여량 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서에서 사용될 때 용어 "부형제"는 약학 조성물을 제조하기 위해 사용되며 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로 또는 다르게 비바람직하지 않은 화합물을 말하며, 인간 약학 용도뿐만 아니라 수의학 용도를 위해 허용가능한 부형제를 포함한다.
하기 구조식에 해당하는 "니코틴아미드"는 B-복합체 비타민 니아신의 두 가지 주요 형태 중 하나이다:
Figure 112018021355773-pct00081
니아신의 다른 하나의 주요 형태는 니코틴산이지만; 본 명세서에서 상세히 토의된 대로, 니코틴산이 아닌 니코틴아미드가 포유동물에서 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD) 생합성을 위한 주요 기질이다. 니아신아미드로 알려진 것에 더하여, 니코틴아미드는 또한 3-피리딘카르복스아미드, 피리딘-3-카르복스아미드, 니코틴산 아미드, 비타민 B3, 및 비타민 PP로도 알려져 있다. 니코틴아미드는 C6H6N2O의 분자식을 가지며 그 분자량은 122.13 달톤이다. 니코틴아미드는 다양한 공급원으로부터 구매가능하다.
하기 구조식에 해당하는 "니코틴아미드 리보사이드"(NR)는 예를 들어, 미국 특허 8,106,184호에서 개시된 대로 규명되고 합성된다:
Figure 112018021355773-pct00082
하기 구조식에 해당하는 "니코틴아미드 모노뉴클레오티드"(NMN)는 Nampt에 의해 촉매되는 반응인 NAD 생합성 경로에서 니코틴아미드로부터 생성된다:
Figure 112018021355773-pct00083
NMN은 Nmnat에 의해 촉매되는 반응인 NAD 생합성 경로에서 NAD로 더 전환된다. 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)는 C11H15N2O8P의 분자식을 가지며 분자량은 334.22이다. 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(미주리주 세인트루이스)와 같은 공급원으로부터 구매가능하다.
하기 구조식에 해당하는 "니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드"(NAD)는 Nampt에 의해 촉매되는, NMN으로의 니코틴아미드의 전환, 및 Nmnat에 의해 촉매되는 NMN의 NAD로의 후속 전환으로부터 생산된다:
Figure 112018021355773-pct00084
니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD)는 C21H27N7O14P2의 분자식 및 663.43의 분자량을 가진다. 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD)는 시그마-알드리치(미주리주 세인트루이스)와 같은 공급원으로부터 구매가능하다.
질병, 질환 및 병태
일부 실시형태에서, 본 발명은 혈장 지질 프로파일 개선, 뇌졸중의 예방, 및/또는 수명 및 웰빙의 연장에서 영양 및/또는 치료 가치를 갖는, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴트랜스퍼라제(Nmnat1) 경로 또는 NAD+ 생합성의 다른 경로를 통해 작용하는 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함하는 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 다른 실시형태는 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 투여함으로써 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴트랜스퍼라제(Nmnat1) 경로 또는 NAD+ 생합성의 다른 경로와 연관된 질병 또는 병태를 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 이용한 식이 보충 또는 치료적 처리 요법에 의해 예방되거나 치료될 수 있는, 전형적으로 NAD+ 또는 그의 전구체의 변화된 농도를 갖는 질병 또는 병태는 지질 질환, (예를 들어, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 고지질혈증), 뇌졸중, 제1형 및 2형 당뇨병, 심혈관 질병 및 비만과 연관된 다른 신체적 문제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
신경퇴행성 질병
축색돌기 변성은 신경퇴행성 질병 및 말초 신경병증에서 자주 발생한다. 절개된 축색돌기의 변성은 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD+) 합성 효소인 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴트랜스퍼라제(Nmnat1)와의 융합 단백질이 과발현되는 월러 변성 느린(Wlds) 마우스(Wallerian degeneration slow (Wlds) mice)에서 지연된다. Wld(s) 및 Nmnat1 자체는 뉴런 배양에서 축색돌기 변성을 예방하는 기능이 있다.
NAD+ 농도는 손상되거나, 질병이 있거나, 변성되는 신경 세포에서 감소하며 이러한 NAD+ 감소를 방지하면 세포 사멸로부터 신경 세포를 효과적으로 보호한다. Araki & Milbrandt "Increased nuclear NAD+ biosynthesis and SIRT1 activation prevent axonal degeneration" Science. 2004 Aug.13; 305(5686):1010-3 및 Wang et al., "A local mechanism mediates NAD-dependent protection of axon degeneration" J Cell Biol. 170(3):349-55 (2005)를 참고하며 그 전체가 참고로 본원에 통합된다. 본 명세서에 개시된 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 화합물은 NAD+의 세포내 농도를 증가시킬 수 있으므로, 이들 화합물은 신경세포에의 외상 또는 손상, 신경 세포를 손상시키는 질병 또는 병태 및 신경퇴행성 질병 또는 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 중추 신경계 및 말초 신경계에 영향을 주는 손상, 질병 및 질환을 관리함에 있어서 치료 또는 영양 보조제로서 유용하다. 증가된 NAD+ 합성과 신경 손상 및 질병 또는 병태에서의 유익한 결과의 상관성은 예를 들어, Stein et al., "Expression of Nampt in Hippocampal and Cortical Excitatory Neurons Is Critical for Cognitive Function" The Journal of Neuroscience 2014 34(17):5800-5815; 및 Stein et al., "Specific ablation of Nampt in adult neural stem cells recapitulates their functional defects during aging"　 EMBO J. 2014 33:1321-1340에서 토의되었다.
신경 세포를 손상시키는 일부 신경퇴행성 질병, 신경퇴행성 증후군, 질병 및 병태, 및 신경 세포에의 손상은 하기에서 개시된다.
수전증(ET)은 가장 일반적인 운동 질환이다. 수전증은 보통 양 팔에 영향을 주는, 느리게 진행하는 자세 떨림 및/또는 운동 떨림을 특징으로 하는 증후군이다.
파킨슨병(PD)은 도파민성 흑질선상체 뉴런의 소실과 연관된 진행성 신경퇴행성 질환이다.
알츠하이머병(AD)은 치매의 가장 일반적인 형태이다. 알츠하이머병은 나이듬과 강하게 연관된, 뇌의 진행성 퇴행성 질병이다. 시간이 지남에 따라, 이 병에 걸린 사람들은 명확하게 사고하고 판단하고, 상황을 판단하고, 문제를 해결하고, 집중하고, 유용한 정보를 기억하고, 자신을 돌보고, 심지어 말하는 능력을 잃어버리게 된다. 알츠하이머병과 같은 많은 신경퇴행성 질병은 뇌에서 그들의 생물학적 영향을 나타낸다. 본 명세서에 개시된 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 화합물은 혈액뇌장벽(BBB)을 통과할 수 있는 것이 바람직하다.
헌팅턴병(HD)은 기저핵 및 피질에서의 특정 뉴런 서브세트 내의 세포 소실과 연관된 불치의, 성인에서 시작되는, 상염색체우성의 유전 질환이다.
운동실조증은 정상적인 자세와 운동의 부드러움의 유지 불능으로 정의된다. 발작 및 운동장애(예를 들어, 근육긴장이상, 무도증)와 같은 신경학적 증상 및 신호가 운동실조증에 수반될 수 있다.
긴장증은 겉보기에 깨어있는 사람에서 외부 자극에 대한 분명한 무반응 상태이다.
뇌전증은 자발적이고 재발성인 발작을 특징으로 하는 만성 병태로서 정의되며; 발작은 일시적인 과동기성 뉴런 방전과 연관된 임상 이벤트로서 정의된다.
악성 신경이완증후군(NMS)은 이상고열, 경직 및 정신병약의 사용의 심각한 합병증으로 발생할 수 있는 자율신경계조절장애의 조합을 말한다.
무도증은 불규칙한 얼굴 찡그림과 종종 연관된, 임의의 팔의 갑작스럽고 짧으며 불규칙적이고 비반복성인 움직임을 특징으로 하는 비자발적인 비정상적 운동이다. 임신무도병(CG)은 임신동안 발생하는 무도증을 말하는 용어이다.
대뇌피질 기저핵 변성(Cortical basal ganglionic degeneration)(CBGD) 임상적 특징은 진행성 치매, 파킨슨증, 및 사지실행증을 포함한다. 중추 또는 말초 신경계 경로의 기능장애는 자율신경계기능장애를 야기할 수 있다.
근육긴장이상은 보통 비틀림 및 반복적 운동 또는 비정상적 자세를 생성하는 지속적인 근육 수축의 증후군이다. 서경은 작업-특이적 부분 근육긴장이상의 형태이다.
정신 지체(MR)는 지적 능력이 상당히 제한되는 병태이다. 발달 장애는 소정의 사회 환경에서 예상되는 활동과 역할을 수행하는 개인의 능력을 제한하는 병태를 설명한다. 종종, MR과 발달 장애는 뇌 손상의 결과로서 동시에 존재한다.
유극적혈구신경증은 운동장애, 성격 변화, 인지 장애, 축색돌기 신경병증 및 발작을 특징으로 하는 진행성 신경질병이다. 대부분의 환자는 질병 과정 동안 일부 시점에서 말초 혈액 도말표본 상에서 유극적혈구증을 가진다.
펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher disease)(PMD) 및 X-연관 경직 하반신마비 타입 2(SPG2)는 동일 유전자인 단백지질 단백질 1(PLP1) 유전자의 돌연변이에 의해 야기되고 결함성 중추 신경계(CNS) 수초화를 야기하는 X-연관 질병의 임상 스펙트럼의 반대편에 있다. 임상 신호는 보통 MRI 스캔에서 안구진탕증, 천명, 경련성 사지불안정마비(spastic quadriparesis), 긴장감퇴, 인지 손상, 운동실조, 떨림 및 만성 백색질뇌증의 일부 조합을 포함한다.
스틸-리차드슨-올스제브스키 증후군(Steele-Richardson-Olszewski syndrome)으로도 알려진 진핵성 핵상안근마비(PSP)는 인지, 눈 운동 및 자세에 영향을 미치는 신경퇴행성 질병이다.
선조체흑질 변성(SND)은 다계통 위축(MSA)의 징후를 나타내는 신경퇴행성 질병이다. 다른 징후는 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome)(예를 들어, 자율신경 기능부전이 우세함) 및 산발적 올리브다리뇌소뇌 퇴행(sporadic olivopontocerebellar degeneration)(sOPCA, 소뇌가 우세함)이다.
허혈 뇌졸중은 뇌의 일부에의 혈액 공급 소실로 인해 발생하여, 허혈 캐스캐이드를 시작한다. 뇌 조직은 산소가 60 내지 90초 보다 오랫동안 고갈되면 기능을 멈추며 몇시간 후에는 비가역적인 손상을 일으켜서 가능하게는 조직의 사멸, 즉, 경색을 야기할 것이다. 죽상동맥경화증은 혈관의 내강을 좁혀 혈류 감소를 야기함으로써, 혈관내에 혈전의 형성을 야기함으로써, 또는 죽상동맥경화 플라크의 분해를 통해 작은 색전이 쏟아지게 함으로써 혈액 공급을 방해할 수 있다. 색전 경색증은 순환계 어딘가에서, 전형적으로는 심방 세동의 결과로서 심장에서, 또는 경동맥에서 색전이 형성될 때 발생한다. 이들은 분리되고 뇌순환으로 들어간 후, 뇌 혈관에서 머무르며 폐쇄한다.
허혈에 의해 영향을 받은 뇌 조직의 영역 내의 측부 순환으로 인하여, 심각성의 범위가 있다. 따라서, 조직의 일부는 즉시 사망하는 한편, 다른 일부는 단지 손상될 뿐이며 잠재적으로는 회복될 수 있다. 조직이 회복될 수 있는 허혈 영역은 허혈 반음영부위(ischemic penumbra)로 불린다.
산소 또는 글루코스는 허혈 뇌 조직에서 고갈되므로, 아데닌 트리포스페이트(ATP)와 같은 고에너지 포스페이트 화합물이 생산되지 않아, 조직 세포 생존에 필요한 에너지 의존성 과정의 고장을 야기한다. 이것은 세포 손상 및 사멸을 야기하는 일련의 상관된 사건을 개시한다. 이들은 미토콘드리아의 고장을 포함하며, 이는 에너지 고갈을 더 야기할 수 있으며 아폽토시스(apoptosis)로 인한 세포 사멸을 촉발할 수 있다. 다른 과정은 뇌 세포에서 전해질 불균형을 야기하는, 막 이온 펌프 기능의 상실을 포함한다. 또한 흥분성 신경전달물질의 방출이 있으며, 이는 과다 농도에서 독성 효과를 갖는다.
척수 손상, 즉 척수병증은 감각 및 이동성의 상실을 야기하는, 척수의 장애이다. 두 가지 일반적인 척수 손상 타입은 외상: 자동차 사고, 추락, 총상, 다이빙 사고 등 및 질병: 소아마비, 척추갈림증, 종양, 프리드리히 운동실조, 등이다. 척수는 기능이 상실되기 위해 완전히 손상될 필요가 없음을 주목하는 것이 중요하다. 사실상, 척수는 대부분의 척수 손상의 경우에 그대로 남아 있다.
두개내 손상 또는 간단히 두부 외상으로도 불리는 외상성 뇌 손상(TBI)은 갑작스러운 외상이 뇌 손상을 야기할 때 발생한다. TBI는 폐쇄성 두부 외상 또는 관통성 두부 외상으로부터 야기될 수 있으며, 획득 뇌손상(ABI)의 두 가지 서브세트 중 하나이다. 다른 서브세트는 비-외상성 뇌 손상(예를 들어, 뇌졸중, 뇌수막염, 산소결핍증)이다. 손상될 수 있는 뇌의 부분은 대뇌 반구, 소뇌 및 뇌간을 포함한다. TBI의 증상은 뇌에 대한 손상의 정도에 따라 경도, 중등도 또는 심각할 수 있다. 결과는 완전한 회복 내지 영구적인 불능 또는 사망의 어느 것일 수 있다. 혼수상태는 또한 아동의 뇌에 영향을 줄 수 있다. TBI로부터의 손상은 뇌의 한 영역에 한정되어 국부적이거나, 또는 뇌의 하나 보다 많은 영역에 관련되어 미만성일 수 있다. 뇌에 대한 미만성 외상은 빈번히 뇌진탕(두부의 갑작스러운 움직임으로 인한 뇌의 흔들림), 미만성 축색돌기 손상 또는 혼수상태와 연관된다. 국소적 손상은 신경거동 징후, 편측부전마비 또는 다른 병소 신경 결함과 연관될 수 있다.
손상을 야기할 수 있는 뇌의 다른 상해는 산소결핍이다. 산소결핍은 조직에 적절한 혈류가 공급될지라도, 기관의 조직에의 산소 공급이 안되는 병태이다. 저산소증은 산소가 완전히 부재하는 것이 아니라 산소 공급이 감소되는 것을 말하며, 허혈은 뇌가 팽윤하는 경우에 보여지는 것처럼 부적절한 혈액 공급이다. 이들 경우 중 어느 것에서든, 적절한 산소가 없으면, 허혈 캐스캐이드로 불리는 생화학적 캐스캐이드가 촉발되며, 뇌 세포는 수분 이내에 죽을 수 있다. 이러한 타입의 손상은 종종 익수 피해자에서, 심장마비 환자에서(특히 심장 정지를 겪은 환자) 또는 다른 손상으로부터 상당한 혈액 소실을 겪은 후 순환(저혈량) 쇼크로 인해 뇌로의 혈류 감소가 야기된 사람들에서 종종 나타난다.
혈당 농도 조절
본 발명은 포유동물에서 혈당 농도를 조절하는 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용될 때, 혈당 농도의 조절은 이전에 결정된 농도에 비하여 혈당의 농도의 임의의 증가, 감소 및/또는 유지를 말한다.
본 발명의 화합물은 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 포유동물은 혈당 농도의 증가를 요할 수 있다. 대안적으로, 포유동물은 혈당 농도의 감소를 요할 수 있다. 또는, 포유동물은 (예를 들어, 일련의 증가 및/또는 감소를 통해, 또는 증가 또는 감소 없이) 특정 농도보다 높거나 그 농도이거나 또는 그 미만으로 또는 특정 범위 내에서 혈당 농도를 유지하는 것이 필요할 수 있다. 혈당 농도-조절 화합물은 또한 예방적 수단으로서 포유동물에게 투여될 수 있으며; 즉, 포유동물은 예를 들어, 제1형 또는 제2형 당뇨병과 같은 의학적 병태의 발생 또는 개시를 예방하거나 지연하기 위한 치료를 필요로 한다.
(예를 들어, 본 발명의 화합물의 혈당 조절량을 포유동물에게 투여함으로써)본 명세서에 개시된 방법에 따라 포유동물에서 혈당 농도를 조절하는 능력은 다양한 합병증, 질병 및/또는 병의 치료 및/또는 예방에서 효과적일 수 있다. 대사 질병 및 병태에 대한 증가된 NAD+ 농도의 역할은 예를 들어, Yoshino et al., "Nicotinamide mononucleotide, a key NAD+ intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes" Cell Metab.　2011 14:528-536; 및 Garten, et al., "Nampt: Linking NAD biology, metabolism, and cancer" Trends Endocrinol Metab. 2009 20(3):130-138에서 개시되었다. 일반적으로, 본 발명은 전신성 NAD 생합성에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 영향받을 수 있는 다양한 급성, 중간 단계 및 만성 병태를 치료하기 위해 이용될 수 있다.
예를 들어, 혈당 농도의 조절은 뇌 허혈-유도된 저혈당증, 예를 들어, 아동에서 선천적 과인슐린증에 의해 야기된 저혈당성 뇌 손상, 및/또는 혈당 농도를 심각하게 감소시키는 다른 병태와 같은 의학적 병태의 치료 및/또는 예방에서 효과적일 수 있다. 대안적으로, 혈당 농도의 조절은 과량의 인슐린 주사 또는 불충분한 식이 또는 비타민 섭취(예를 들어, 비타민 B3(니코틴산 및 니코틴아미드로부터 유래되는 니아신) 결핍은 양측 피부염, 설사 및 치매를 특징으로 하는, 전통적 니아신 결핍 질병인 펠라그라를 야기할 수 있음)의 효과를 상쇄시키는데 효과적일 수 있다.
추가로, 혈당 농도의 조절은 저혈당증, 고혈당증, 내당능 장애, 공복 혈당 장애 및 제1형 및 제2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에서 효과적일 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법에 따른 혈당 농도 조절은 또한 아세트아미노펜, 알콜, 아나볼릭 스테로이드(anabolic steroid), 클로피브레이트(clofibrate), 다이소피라미드(disopyramide), 젬피브로질(gemfibrozil), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI), 펜트아미딘, 또는 설포닐우레아 의약(예를 들어, 글리피지드, 글리부리드 및 글리메피리데)와 같은 혈당 농도-감소 약물의 효과를 상쇄시키는데 유익할 수 있다.
치매와 같은, NAD 생합성에의 타당성있는 연관성을 갖는 다른 병태 또한 혈당 조절에 의해 유익하게 치료 및/또는 예방될 수 있다. 예를 들어, Guest, et al., "Changes in Oxidative Damage, Inflammation and [NAD(H)] with Age in Cerebrospinal Fluid" PLOS One. January 2014 9(1): e85335를 참고한다.
혈당 농도의 증가, 감소 및/또는 유지는 예를 들어, 하나 이상의 이전에 결정된 농도 초과, 미만 또는 그 사이에서의 백분율에 의해 정량될 수 있거나, 또는 특정 혈당 농도 또는 그 범위에 의해 정량될 수 있다.
예를 들어, 혈당 농도는 이전에 결정된 농도 보다 적어도 약 5% 높게; 이전에 결정된 농도 보다 적어도 약 10% 높게; 이전에 결정된 농도 보다 적어도 약 25% 높게; 이전에 결정된 농도 보다 적어도 약 50% 높게; 이전에 결정된 농도 보다 적어도 약 75% 높게; 이전에 결정된 농도 보다 적어도 약 100% 높게; 이전에 결정된 농도 보다 적어도 약 150% 높게; 또는 이전에 결정된 농도 보다 적어도 약 200% 높게 증가될 수 있다. 다른 예로서, 혈당 농도는 이전에 결정된 농도 보다 적어도 약 5% 낮게; 이전에 결정된 농도 보다 적어도 약 10% 낮게; 이전에 결정된 농도 보다 적어도 약 25% 낮게; 이전에 결정된 농도 보다 적어도 약 50% 낮게; 이전에 결정된 농도 보다 적어도 약 75% 낮게; 이전에 결정된 농도 보다 적어도 약 100% 낮게; 이전에 결정된 농도 보다 적어도 약 150% 낮게; 또는 이전에 결정된 농도 보다 적어도 약 200% 낮게 감소될 수 있다. 또 다른 예로서, 혈당 농도는 (예를 들어, 일련의 증가 및/또는 감소에 의해, 또는 증가 및/또는 감소 없이) 이전에 결정된 농도 보다 약 50% 초과 또는 약 50% 미만 이하; 예를 들어, 약 40% 초과 또는 약 40% 미만 이하; 약 30% 초과 또는 약 30% 미만 이하; 약 20% 초과 또는 약 20% 미만 이하;약 10% 초과 또는 약 10% 미만 이하; 또는 약 5% 초과 또는 약 5% 미만 이하인 농도에서 유지될 수 있다.
대안적으로, 혈당 농도는 (예를 들어, 일련의 증가 및/또는 감소에 의해, 또는 증가 및/또는 감소 없이) 특정 혈당 농도에서, 그 초과 또는 그 미만으로, 또는 원하는 혈당 농도 범위 이내에서 유지될 수 있다. 예를 들어, 혈당 농도는 약 60 mg/dL 초과; 약 70 mg/dL 초과; 약 100 mg/dL 초과; 약 110 mg/dL 초과; 또는 약 125 mg/dL 초과의 농도로 유지될 수 있다. 대안적으로, 혈당 농도는 약 200 mg/dL 미만; 약 175 mg/dL 미만; 약 150 mg/dL 미만; 약 125 mg/dL 미만; 약 110 mg/dL 미만; 또는 약 100 mg/dL 미만의 농도로 유지될 수 있다. 다른 예로서, 혈당 농도는 약 60 mg/dL 내지 약 140 mg/dL; 약 90 mg/dL 내지 약 130 mg/dL; 약 100 mg/dL 내지 약 125 mg/dL; 또는 약 110 mg/dL 내지 약 125 mg/dL의 농도로 유지될 수 있다.
약물 독성
일부 실시형태에서, 본 발명은 부작용을 예방하고 독성으로부터 세포를 보호하기 위한 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체의 용도에 관한 것이다. 독성은 신체의 세포에 대한 방사선 또는 외부 화학물질의 부작용일 수 있다. 독소의 예는 의약, 약물 남용 및 UV 또는 X-선광과 같은 방사선이다. 방사성 및 화학적 독소 둘 모두가 DNA와 같은 생물 분자를 손상시킬 가능성을 가진다. 이러한 손상은 전형적으로 외인성 제제 또는 그의 대사물과 생물 분자의 화학 반응에 의해, 또는 반응성 산소 종(예를 들어, 수퍼옥사이드, 퍼옥사이드, 하이드록실 라디칼)의 촉진된 생산을 통해 간접적으로 발생한다. 세포 내의 회복 시스템은 독소에 의해 야기된 손상을 절제하고 회복시킨다.
NAD+를 이용하는 효소는 DNA 복구 과정에서 역할을 한다. 구체적으로, 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP), 특히 PARP-1은 DNA 쇄 파손에 의해 활성화되며 DNA 복구에 영향을 준다. PARP는 아데노신 다이포스페이트 리보스(ADPR) 공여체로서 NAD+를 소비하며, 히스톤 및 PARP 자체와 같은 핵 단백질 상에서 폴리(ADP-리보스)를 합성한다. PARP 활성이 DNA 복구를 촉진함에도 불구하고, PARP의 과활성화는 세포 NAD+의 상당한 고갈을 야기하여, 세포 괴사를 유도할 수 있다. 유전독성에 대한 NAD+ 대사의 명백한 민감성은 세포 생존을 개선하기 위한 수단으로서 PARP의 억제에 대한 약리학적 조사를 유도하였다. 많은 보고들이 PARP 억제가 유전독성에 노출된 세포에서 NAD+ 농도를 증가시켜, 세포 괴사의 감소를 야기함을 보여주었다. 예를 들어, Fang, et al., Defective Mitophagy in XPA via PARP-1 Hyperactivation and NAD+/SIRT1 Reduction. Cell 2014 157:882-896를 참고한다. 그럼에도 불구하고, 독성으로 인한 세포 사멸은 여전히 발생하며, 아마도 세포가 유전독성에 의해 활성화되는 아폽토시스 경로를 완성할 수 있기 때문이다. 따라서, 상당한 세포 사멸은 PARP의 억제에서조차도, 여전히 DNA/거대분자 손상의 결과이다. 이 결과는 유전독성에서 NAD+ 대사의 개선이 세포 생존을 개선시키는데 있어서 부분적으로 효과적일 수 있으나, 시르투인과 같은 아폽토시스 민감성을 조절하는 다른 단백질이 또한 유전독성에 대한 세포 반응에서 중요한 역할을 할 수 있음을 제안한다.
조직에서 화학적 및 방사선 독성의 효과를 결정하는 생리학적 및 생화학적 기전은 복잡하며, 증거는 NAD+ 대사가 세포 스트레스 반응 경로에서 중요한 양상임을 나타낸다. 예를 들어, 니코틴아미드/니코틴산 모노뉴클레오티드(NMNAT) 과발현을 통한, NAD+ 대사의 상향조절은 뉴런 축색돌기 변성으로부터 보호하는 것으로 나타났으며, 약리학적으로 사용된 니코틴아미드는 최근에는 태아 알콜 증후군 및 태아 허혈 모델에서 뉴런 보호를 제공하는 것으로 나타났다. 그러한 보호 효과는 상향조절된 NAD+ 생합성으로 인한 것일 수 있으며, 이는 유전독성 스트레스 동안 고갈되는 이용가능한 NAD+ 풀을 증가시킨다. 이러한 NAD+ 고갈은 PARP 효소에 의해 매개되며, 이 효소는 DNA 손상에 의해 활성화되고 세포 NAD+를 고갈시켜 괴사성 사멸을 유도할 수 있다. 상향조절된 NAD+ 생합성과 함께 작용할 수 있는 향상된 세포 보호의 다른 기전은 시르투인 효소에 의해 조절된 세포 보호 전사 프로그램의 활성화이다.
노화/스트레스
일부 실시형태에서, 본 발명은 세포를 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물과 접촉시킴으로써, 세포의 수명을 연장하거나, 세포의 증식 능력을 연장하거나, 세포의 노화를 늦추거나, 세포의 생존을 촉진하거나, 세포에서 세포 노쇠를 지연시키거나, 칼로리 제한의 효과를 모방하거나, 스트레스에 대한 세포의 저항성을 증가시키거나, 또는 세포의 아폽토시스를 예방하는 방법을 제공한다. 최근의 연구는 노화 과정 및 연령-관련 질병 및 병태에서 NAD+가 하는 역할을 입증하였다. 예를 들어, Imai, et al., "NAD+ and sirtuins in aging and disease" Trends in Cell Biol. 2014 24(8): 464-471; 및 Gomes, et al. "Declining NAD+ Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging" Cell 2013 155:1624-1638을 참고한다.
본 명세서에 개시된 방법은 세포, 특히 일차 세포(예를 들어, 유기체, 예를 들어, 인간으로부터 수득한 세포)가 생체외(ex vivo) 세포 배양에서 살아서 유지될 수 있는 시간의 양을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 배아 줄기(ES) 세포 및 다능성 세포, 및 그로부터 분화된 세포가 또한 세포 또는 그의 자손을 장기간 배양에서 유지하기 위하여 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 또는 유도체 화합물로 처리될 수 있다. 그러한 세포는 또한 예를 들어, 생체외 변형 후, 개체내로의 이식을 위해 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 장기간동안 보존되어야 하는 세포는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물로 처리될 수 있다. 세포는 현탁액(예를 들어, 혈액 세포, 혈청, 생물 성장 배지 등)내 또는 개체 내의 조직 또는 기관 내에 있을 수 있다. 예를 들어, 수혈의 목적으로 개인으로부터 수집된 혈액은 장기간동안 혈액 세포를 보존하기 위하여 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물로 처리될 수 있다. 부가적으로, 법의학적 목적을 위해 사용될 혈액 또한 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물을 이용하여 보존될 수 있다. 그들의 수명을 연장하거나 아폽토시스로부터 보호하기 위하여 처리될 수 있는 다른 세포는 소비를 위한 세포, 예를 들어, 비-인간 포유동물로부터의 세포(예를 들어, 고기) 또는 식물 세포(예를 들어, 야채)를 포함한다.
니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물은 또한 예를 들어, 발달 및/또는 성장 과정을 변경하거나, 지연시키거나 가속화하기 위하여, 포유동물, 식물, 곤충 또는 미생물에서 발달 및 성장 단계동안 적용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물은 예를 들어, 고형 조직 이식편, 기관 이식물, 세포 현탁물, 줄기 세포, 골수 세포 등을 비롯한, 이식 또는 세포 치료법에 유용한 세포를 처리하기 위해 이용될 수 있다. 세포 또는 조직은 자가이식편, 동종이식편, 동계이식편 또는 이종이식편일 수 있다. 세포 또는 조직은 개체 내로의 투여/이식 전에, 투여/이식과 동시에, 및/또는 투여 이식 후에 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물로 처리될 수 있다. 세포 또는 조직은 공여체 개인로부터 세포의 제거 이전에, 공여체 개인으로부터 세포 또는 조직의 제거 후 생체외에서, 또는 수용체 내로의 이식 후에 처리될 수 있다. 예를 들어, 공여체 또는 수용체 개인은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물로 전신적으로 처리되거나 또는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물로 국소적으로 처리된 세포/조직의 서브세트를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포 또는 조직(또는 공여체/수용체 개인)은 부가적으로 예를 들어, 면억억제제, 사이토카인, 혈관형성 인자, 등과 같은, 이식편 생존을 연장시키는데 유용한 다른 치료제로 처리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 세포는 예를 들어, 세포 수명을 증가시키거나 아폽토시스를 방지하기 위하여, 생체내에서 NAD+의 농도를 증가시키는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물로 처리될 수 있다. 예를 들어, 피부는 세포내 NAD+ 농도를 증가시키는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물로 피부 또는 상피 세포를 처리함으로써 노화(예를 들어, 주름 발생, 탄력 상실 등)로부터 보호될 수 있다. 예시적 실시형태에서, 피부는 세포내 NAD+ 농도를 증가시키는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물을 포함하는 약학 또는 화장 조성물과 접촉된다. 본 명세서에 개시된 방법에 따라 처리될 수 있는 예시적인 피부병 또는 피부 병태는 염증, 일광 노출 또는 자연적인 노화와 연관되거나 이에 의해 야기되는 질환 또는 질병을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 접촉성 피부염(자극성 접촉성 피부염 및 알러지성 접촉성 피부염 포함), 아토피성 피부염(알러지성 습진으로도 알려짐), 광선 각화증, 각화성 질환(습진 포함), 수포성 표피박리증(천포창(penfigus) 포함), 탈락 피부염, 지루성 피부염, 홍반(다형 홍반 및 결절 홍반 포함), 태양 또는 다른 광원에 의해 야기된 손상, 원판상 홍반성 낭창, 피부근육염, 건선, 피부암 및 자연 노화의 효과의 예방 또는 치료에서 유용하다. 다른 실시형태에서, 세포내 NAD+ 농도를 증가시키는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물은 예를 들어, 1도, 2도 또는 3도 화상 및/또는 열, 화학적 또는 전기적 화상을 비롯하여, 치유를 촉진하기 위하여 상처 및/또는 화상의 치료를 위해 사용될 수 있다. 원하는 결과를 야기하기에 효과적인 투약 요법의 맥락내에서, 본 명세서에서 추가로 개시되는 바처럼, 제형은 연고, 로션, 크림, 마이크로에멀젼, 젤, 용액 등으로서, 피부 또는 점막 조직에 국소적으로 투여될 수 있다.
세포내 NAD+ 농도를 증가시키는 하나 이상의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물을 포함하는 국소 제형은 또한 예방적, 예를 들어, 화학예방적 조성물로서 사용될 수 있다. 화학예방적 방법에서 사용될 경우, 민감한 피부는 특정 개인에서 임의의 가시적 병태 이전에 처리된다.
일부 실시형태에서, 세포내 NAD+ 농도를 증가시키는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물은 개체에서 세포 노쇠에 의해 유도되거나 악화되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위해; 예를 들어, 노쇠의 개시 후, 개체의 노쇠 속도를 감소시키는 방법; 개체의 수명을 연장시키는 방법; 수명에 관련된 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법; 세포의 증식 능력에 관련된 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법; 및 세포 손상 또는 사멸로부터 야기되는 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법을 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 개체의 수명을 단축하는 질병의 발생 속도를 감소시킴으로써 작용하지 않는다. 일부 실시형태에서, 방법은 암과 같은 질병에 의해 야기되는 치사율을 감소시킴으로써 작용하지 않는다.
일부 실시형태에서, 세포내 NAD+ 농도를 증가시키는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물은 개체의 세포의 수명을 일반적으로 증가시키고 스트레스에 대해 및/또는 아폽토시스에 대해 개체의 세포를 보호하기 위하여 개체에게 투여될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물로 개체를 치료하는 것은 개체를 호르메시스(hormesis), 즉, 유기체에게 유익하며 그들의 수명을 연장할 수 있는 경도의 스트레스에 노출시키는 것과 유사할 수 있다.
세포내 NAD+ 농도를 증가시키는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물은 또한 세포 사멸로부터 세포를 보호하기 위하여, 세포 사멸과 연관된 질병, 예를 들어, 만성 질병의 치료를 위해 개체에게 투여될 수 있다. 예시적인 질병은 신경 세포 사멸, 뉴런 기능장애, 또는 근육 세포 사멸 또는 기능장애와 연관된 질병, 예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증 및 근이영양증; AIDS; 전격간염; 뇌의 퇴행에 연관된 질병, 예를 들어, 크로이츠펠트-야콥 병, 망막 색소 변성증 및 소뇌 변성; 척수형성부전증, 예를 들어, 재생불량성 빈혈; 허혈 질병, 예를 들어, 심근경색 및 뇌졸중; 간 질병, 예를 들어, 알콜성 간염, B형 간염 및 C형 간염; 연골 질병, 예를 들어, 골관절염; 죽상동맥경화증; 탈모; UV광으로 인한 피부 손상; 편평 태선; 피부의 위축; 백내장; 및 이식 거부를 포함한다. 세포 사멸은 또한 수술, 약물 치료, 화학적 노출 또는 방사선 노출에 의해 야기될 수 있다.
세포내 NAD+ 농도를 증가시키는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물은 또한 급성 질병, 예를 들어, 기관 또는 조직에의 손상을 앓고 있는 개체, 예를 들어, 뇌졸중 또는 심근경색을 앓고 있는 개체 또는 척수 손상을 앓고 있는 개체에게 투여될 수 있다. 세포내 NAD+ 농도를 증가시키는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물은 또한 알콜성 간을 회복하기 위해 사용될 수 있다.
심혈관 질병
일부 실시형태에서, 본 발명은 세포내 NAD+ 농도를 증가시키는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 심혈관 질병을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다. 심혈관 질병의 치료에서 NAD+의 효과는 Borradaile, et al., "NAD+, Sirtuins, and Cardiovascular Disease" Current Pharmaceutical Design 215(1):110-117과 같은 여러 연구에서 개시되었다.
세포내 NAD+ 농도를 증가시키는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 심혈관 질병은 심근증 또는 심근염; 예를 들어, 특발성 심근증, 대사성 심근증, 알콜성 심근증, 약물-유도된 심근증, 허혈 심근증, 및 고혈압성 심근증을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 방법을 이용하여 치료가능하거나 예방가능한 것은 또한 대동맥, 관상 동맥, 경동맥, 뇌혈관 동맥, 신장 동맥, 장골 동맥, 고동맥, 및 슬와 동맥과 같은 주요 혈관의 죽상 질환(대혈관 질병)이다. 치료되거나 예방될 수 있는 다른 혈관 질병은 혈소판 응집, 망막 세동맥, 들토리세동맥, 신경 혈관(vasa nervorum), 심장 세동맥 및 눈, 신장, 심장, 및 중추 및 말초 신경계의 연관된 모세혈관상(associated capillary beds)에 관련된 질병을 포함한다.
세포내 NAD+ 농도를 증가시키는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드계 유도체 화합물로 치료될 수 있는 또 다른 질환은 예를 들어, 관상동맥 중재술 후의 재협착증, 및 고밀도 및 저밀도 콜레스테롤의 비정상적 농도에 관련된 질환을 포함한다.
하루주기성 리듬(Circadian Rhythm)
하루주기성 시계(circadian clock)는 행동 및 대사를 광-암 사이클과 동기화시키는 전사-번역 피드백 루프에 의해 인코딩된다. 포유동물의 NAD+ 생합성에서의 속도-제한 효소인 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 및 NAD+의 농도 둘 모두가 마우스에서 코어 시계(core clock) 시스템에 의해 조절되는 하루주기성 진동을 나타냄이 예상치못하게 발견되었다. NAMPT의 억제는 SIRT1에 의한 억제로부터 CLOCK:BMAL1을 풀어줌으로써 시계 유전자 Per2의 진동을 촉진한다. 이어서, 하루주기성 전사 인자 CLOCK은 Nampt에 결합하여 상향조절하여, NAMPT/NAD+ 및 SIRT1/CLOCK:BMAL1에 관련된 피드백 루프를 완성한다. 예를 들어, Ramsey et al.,"Circadian clock feedback cycle through NAMPT-mediated NAD+ biosynthesis"　 Science　2009 324:651-654를 참고한다.　
따라서, NAMPT-매개된 NAD+ 생합성에서 주기적 변화는 이 변화가 생리학적 사이클 및 가능하게는 수면-각성 및 공복-섭식 사이클에 영향을 줌을 제안한다. 단일 이론에 구애되지 않고서, NAD+가 SIRT1 활성의 조절을 통한 환경적 신호에 대한 반응의 리듬 조절을 위한 중요한 "대사적 진동자"로서 작용하는 것으로 생각된다. 본 명세서에 개시된 화합물은 포유동물에서 NAMPT-매개된 NAD+ 생합성을 통한 하루주기성 피드백 루프 및/또는 대사적, 생리학적 및 하루주기성 사이클의 시간적 연결의 근본적인 경로에 영향을 주기 위해 사용될 수 있다.
NAMPT/NAD+-SIRT1/CLOCK:BMAL1에 관련된 조절 경로의 인지는 생리학적 및 행동 사이클이 어떻게 환경적인 광-암 사이클과 조화되는지를 이해함에 있어서 광범위한 영향을 가진다. 예를 들어, 수면 동안, 동물이 정상적으로 정지성이고 공복일 경우, NAMPT의 농도는 꾸준히 증가하여, 각성상태 기간의 시작시에 정점에 도달하며 섭식과 일치한다. NAMPT의 증가 결과, NAD+가 상승하여 SIRT1을 자극하고, 이는 이화 경로에서 동화 경로로의 전환에 관련된 간에서의 적절한 대사 반응을 조직한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 포유동물의 코어 시계 시스템(때로는 하루주기성 시계로도 불림)을 조절하여, 일일 또는 하루주기성 사이클에서 발생하거나 영향을 받으며 하루주기성 시계에 의해 적어도 부분적으로 조절되는 행동, 활성 및/또는 생물학적 기능에 영향을 주는 방법을 제공한다. 일반적으로, 본 방법은 하루주기성 시계의 조절을 필요로 하는 환자 또는 포유동물에게 하루주기성 시계-조절 화합물의 치료적 또는 예방적 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 개시된 치료 방법은 일반적으로 하루주기성 시계를 조절하여, 하루주기성 시계의 활성에 의해 조절되는(때로는 영향을 받거나, 연계되거나, 매개된다고 함) 생물학적 기능을 조절하거나 영향을 주는 방법에 관한 것이다. 전형적으로, 이들 생물학적 기능은 일반적으로 대략 24시간마다 반복되어, 24시간 기간 동안 "활성" 및 "비활성" 상태 사이에서 진동하는 활성과 비활성의 패턴을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 하루주기성-시계 조절 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함으로써 하루주기성 시계의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 일반적으로, 하루주기성 시계의 활성의 조절은 CLOCK:BMAL1의 조절의 결과이며, 이는 SIRT1의 활성을 조절함으로써 본 방법에 따라 이루어진다. SIRT1의 활성은 일반적으로 하루주기성 시계-조절 화합물의 투여에 의해, 그리고 일부 실시형태에서는, NAD+ 경로에 영향을 주는 화합물의 투여에 의해, 본 방법에 따라 조절된다. 따라서 하루주기성 시계의 조절은 하루주기성 시계에 의해 매개되는 활성의 조절을 허용한다.
본 발명에 따라, 하루주기성 시계의 활성은 하루주기성 시계-조절 화합물의 투여에 의해 증가되거나, 감소되거나 유지될 수 있다. 따라서, 하루주기성 시계의 활성에 의해 조절되는 생물학적 기능(때로는 생물학적 활성으로도 불림) 또한 증가되거나, 감소되거나 유지될 수 있다. 또한, 이들 생물학적 기능은 또한 시간 이동될 수 있다; 즉, 전형적으로 예를 들어, 낮 또는 주간일조시간 동안(때로는 광 사이클로도 불림) 또는 밤 또는 밤시간동안(때로는 암 사이클로도 불림)과 같은 특정 기간 동안 발생하는 활성이 그 대신에 각각 암 사이클 또는 광 사이클 동안 발생하도록 이동될 수 있다.
하루주기성 시계의 활성에 의해 전형적으로 영향을 받는 많은 생물학적 기능 중 어느 것이든 본 발명의 방법에 의해 조절될 수 있다. 따라서, 본 방법은 예를 들어, 하루주기성 시계의 불규칙적이거나, 부적절하거나 병리학적인 기능의 결과인 질환 또는 질병 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 유사하게, 본 방법은 하루주기성 시계의 적절한 기능 또는 활성에 영향을 주거나 시계의 "재설정"을 요구하는 외인성 인자에 의해 야기된 질환 또는 종합적 증상을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 대사 장애를 겪고 있는 환자에게 하루주기성 시계-조절 화합물의 투여는 환자의 혈청 NMN 또는 NAD 농도가 증가될 때 뿐만 아니라, 체중 감소 또는 증가와 같은, 대사 장애에 수반되는 다른 질환에 관하여 환자에서 개선이 관찰될 때에도 치료 효과를 제공한다. 일부 치료 요법에서, 본 발명의 하루주기성 시계-조절 화합물은 본 명세서에 개시된 질환에 걸릴 위험이 있는 환자에게 또는 대사 장애의 진단이 이루어지지 않았을 수 있더라도, 그러한 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 질환, 질병 상태, 또는 종합적 증상의 예는 하나 이상의 시간대로의 또는 하나 이상의 시간대를 넘는 여행, 근무 교대의 변화, 야간조 근무, 또는 예를 들어, 임신 또는 임의의 종류의 의약의 투여에 의해 야기된 포유동물의 신체 상태의 변화를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 따라서, 본 발명의 방법은 외인성 인자에 의해 야기된 질환, 질환의 증상 또는 증상들을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 질환과 증상은 예를 들어, 대사 장애, 예를 들어, 섭식과 공복 사이클의 부적절한 사이클링 또는 타이밍, 고혈당증, 저혈당증, 또는 당뇨병; 수면 장애, 예를 들어, 불면증, 전진수면위상증후군(advanced sleep phase syndrome), 지연수면위상증후군(delayed sleep phase syndrome), 일관성 없는 수면/각성 사이클, 또는 기면증 또는 과다 수면을 앓고 있는 개인에서 각성을 개선하는 것; 및 하나 이상의 시간대로의 또는 시간대를 넘는 여행(제트 래그), 서머타임제로의 또는 서머타임제로부터의 변화, 근무 교대 또는 야간조 근무의 변화, 임신 또는 무관한 질병 또는 질환을 위해 섭취하는 의약과 같은 외인성 인자에 의해 야기된 증상을 포함할 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명은 하루주기성 시계에 의해 영향을 받는 생물학적 기능을 포유동물에서 조절하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 포유동물에게 하루주기성 시계-조절 화합물의 치료적 또는 예방적(때로는 하루주기성 시계-조절로도 불림) 양을 투여하는 것을 포함한다. 생물학적 기능은 예를 들어, 본 명세서에 개시된 생물학적 기능 중 어느 하나 일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 포유동물에서 대사 장애를 치료하는 방법을 포함하며 포유동물에게 하루주기성 시계-조절 화합물의 치료적 또는 예방적 양을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 하루주기성 시계의 기능에 의해 매개되는 포유동물에서의 질환을 치료하는 방법을 포함하며 포유동물에게 하루주기성 시계-조절 화합물의 치료적 또는 예방적 양을 투여하는 것을 포함한다. 이들 실시형태 중 어느 하나에 따라, 하루주기성 시계-조절 화합물은 하기에서 더 상세히 개시된 바와 같이, 예를 들어, 니코틴아미드, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD); 그의 염 및 전구약물; 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT); 및 그 조합일 수 있다. 다른 실시형태에서, 하루주기성 시계-조절 화합물은 상기에 열거된 화합물 중 어느 하나의 안타고니스트여서, 니코틴아미드, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD); 그의 염 및 전구약물; 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT); 및 그 조합의 효과에 반대되는 효과를 일으킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 하루주기성 시계-조절 화합물의 치료적 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 대사 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 포유동물의 대사 활성은 증가된다. 다른 실시형태에서, 대사 활성은 감소된다. 또 다른 실시형태에서, 포유동물의 대사 활성은 원하는 수준에서 유지되어, 활성/비활성의 변동을 방지한다. 또 다른 실시형태에서, 대사 활성은 (그의 전형적인 암 사이클에서의 발생과는 반대로) 광 사이클에서 발생이 야기된다. 다른 실시형태에서, 대사 활성은 (그의 전형적인 광 사이클에서의 발생과는 반대로) 암 사이클에서 발생이 야기된다. 일부 실시형태에서, 하루주기성 시계-조절 화합물은 간의 동화작용 활성을 증가시키기 위하여(예를 들어, 간의 대사 경로의 활성을 증가시키거나 간 활성을 이화작용으로부터 동화작용으로 이동시키거나 전환시키기 위하여) 포유동물에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 하루주기성 시계-조절 화합물은 간의 이화작용 활성을 증가시키기 위하여(예를 들어, 대사 과정의 활성을 감소시키기 위하여) 포유동물에게 투여된다.
미토콘드리아 질병 및 대사 효과
하루주기성 리듬을 조절하고 세포 사멸로부터 신경 세포를 보호하는 것에 더하여, SIRT3, SIRT4, 및 SIRT5와 같은 시르투인은 미토콘드리아에서 발견된다. SIRT3은 대사적으로 활성인 조직에서 고농도로 발현된다. SIRT3의 조절은 칼로리 제한 또는 운동의 모방, 미토콘드리아 생물발생 또는 대사 증가, 글루코스 섭취에 대한 세포의 민감화, 지방산 산화의 증가 및 반응성 산소종의 감소를 비롯한, 근육 세포를 위한 다양한 생리학적 응용을 가진다. 또한, SIRT3은 유전자독성 스트레스 동안 세포 생존을 촉진하는 것에 관련되는 것으로 본 발명에서 입증된다. 따라서, SIRT3 농도의 조절은 또한 세포 생존 매개에서도 용도를 갖는다.
근육 세포에서 SIRT3의 단백질 또는 활성 수준의 증가는 칼로리 제한 또는 운동의 효과를 모방할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 세포에서 SIRT3의 단백질 또는 활성 수준을 증가시키는 제제와 근육 세포를 접촉시킴으로써 근육 세포에서 미토콘드리아 생물발생 또는 대사를 증가시키거나 미토콘드리아 활성/지구력을 신장시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 세포에서 SIRT3의 단백질 또는 활성 수준을 증가시키는 제제와 근육 세포를 접촉시킴으로써 글루코스 섭취에 대해 근육 세포를 민감화시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가 실시형태는 세포에서 SIRT3의 단백질 또는 활성 수준을 증가시키는 제제와 근육 세포를 접촉시킴으로써 근육 세포에서 지방산 산화를 증가시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일부 실시형태는 세포에서 SIRT3의 단백질 또는 활성 수준을 증가시키는 제제와 근육 세포를 접촉시킴으로써 근육 세포에서 반응성 산소종(ROS)을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
SIRT3의 농도의 증가는 미토콘드리아 내의 대사에 의해 영향을 받는 많은 질병과 질환에 유익하다. SIRT3의 증가는 그들의 근육 중 하나 이상, 예를 들어, 평활근 또는 심장 근육 또는 그의 근육 세포의 대사 활성화를 필요로 하는 임의의 개체에서 유용할 수 있다. 개체는 악액질 또는 근육 소모를 가진 개체일 수 있다.
SIRT3의 증가는 또한 예를 들어, 저체온 개체에서 체온을 증가시키거나 유지하기 위해 이용될 수 있다. 대안적으로, SIRT3의 억제는 예를 들어, 열이 있거나 이상고열이 있는 개체에서 체온을 낮추기 위해 이용될 수 있다.
일반적으로, SIRT3의 활성화는 임의의 타입의 근육, 예를 들어, 소화관 또는 소화계 또는 요로의 근육의 대사를 자극하기 위해 사용될 수 있으며, 그에 의해 소화관 운동성, 예를 들어, 변비 및 실금을 조절하기 위해 이용될 수 있다.
SIRT3의 증가가 유용할 다른 실시형태는 수술 또는 사고 후와 같은 근육의 회복, 근육량의 증가; 및 운동 기록의 증가를 포함한다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 근육 세포를 세포 내의 SIRT3의 단백질 또는 활성 수준을 증가시키는 제제와 접촉시킴으로써 유익한 효과가 생산되는 방법을 제공한다. 이들 방법은 다음 중 하나 이상을 효과적으로 촉진하거나, 증가시키거나 자극한다: 근육 세포에서 칼로리 제한 또는 운동 효과의 모방, 미토콘드리아 생물발생 또는 대사 증가, 근육 세포에서 미토콘드리아 활성 및/또는 내구성 증가, 글루코스 섭취에 대한 근육 세포의 민감화, 근육 세포에서 지방산 산화의 증가, 근육 세포에서 반응성 산소종(ROS)의 감소, 근육 세포에서 PGC-1a 및/또는 ucp3 및/또는 GLUT4 발현의 증가, 및 근육 세포에서 AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK) 활성화.
다양한 타입의 근육 세포가 본 발명에 따라 접촉될 수 있다. 일부 실시형태에서, 근육 세포는 골격 근육 세포이다. 일부 실시형태에서, 근육 세포는 넙치근 세포와 같은 지근(slow-twitch muscle)의 세포이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 개체의 세포에서 SIRT3의 단백질 또는 활성 수준을 증가시키는 제제를 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
전술한 방법에서 접촉되는 세포 또는 치료되는 개체는 바람직하게는 단백질 또는 활성 수준에서 SIRT3 증가를 필요로 하는 세포이다. 일부 실시형태에서, 세포는 개체의 질병에 걸린 세포이다.
또한 개체에서 골격근 대사 또는 골격근 에너지 항상성을 조절하는 방법이 제공된다. 그러한 방법에서, 개체에서 SIRT3의 단백질 또는 활성 수준을 조절하는 제제, 즉, 본 명세서에 개시된 SIRT3 조절제가 이를 필요로 하는 개체에게 투여된다.
또한 개체의 근육 세포 또는 근육에서 SIRT3의 단백질 농도를 증가시키는 방법이 제공된다. 그러한 방법은 세포 또는 개체를 칼로리 제한 또는 공복에 처하게 하거나 근육 세포에서 SIRT3의 단백질 또는 활성 수준을 증가시키는 제제를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 그러한 방법이 유용한 질병, 질환 및 병태는 미토콘드리아 질병, 대사 장애, 신경 질환, 근육 질환, 심근 질병 및 과체중 또는 비만을 포함한다. 구체적인 대사 질환, 질병 또는 병태는 인슐린 저항성, 당뇨병, 당뇨병 관련 병태 또는 질환, 내피 기능장애, 비알콜성 지방간 질병(non-alcoholic fatty liver disease)(NAFLD)/비알콜성 간 지방증(non-alcoholic hepatic steatosis)(NASH) 또는 대사 증후군을 포함한다. 다른 대사 장애는 당업자에게 알려질 것이다.
치료될 수 있는 미토콘드리아 질병은 세포 내의 미토콘드리아의 기능장애에 의해 야기되는 다양한 증상을 나타내는 질병을 포함한다. 미토콘드리아 질병은 생화학적 이상, 임상 증상 또는 DNA 이상의 타입에 의해 다양한 방식으로 분류될 수 있다. KSS(만성 진행성 외안근마비), MERRF(불균일 적색 섬유와 연관된 마이오클로누스 간질(myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers); 후쿠하라 증후군(Fukuhara syndrome)), MELAS, 레베르병(Leber's disease), 라이 뇌병증(Leigh encephalopathia) 및 피어슨병(Pearson's disease)으로 명명된 타입이 널리 알려져 있다. 그들 중에서, MELAS는 뇌졸중-유사 에피소드를 주로 나타내는 타입이며, 전체 중 30% 이상을 차지하며 미토콘드리아 질병에서 가장 빈번한 타입으로 생각된다.
망막 질병 및 질환
광수용체 뉴런 세포 사멸 및 시력은 NMN 투여에 의해 구해질 수 있다. 일부 실시형태에서, 니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제(NAMPT)-매개 NAD 생합성은 간상 및/또는 추상 PR 뉴런 생존에서 역할을 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 감소된 NAD 농도는 PR 뉴런에서의 손상된 미토콘드리아 기능, TCA 사이클 대사물에서의 변화를 야기할 수 있으며, 세포 사멸 및 실명을 야기할 수 있다.
NAMPT의 고갈은 광수용체 사멸, 정상적인 망막 구조 및 기능의 상실, 및 시력 상실을 유도할 수 있다. 일부 경우에, 광수용체 뉴런 및 그들의 기능에의 손상은 NAMPT 효소 반응 생성물인 NMN의 보충으로 역전될 수 있다. 본 명세서에서는 망막에서 NAD 농도를 복구하기 위하여 NMN을 투여하는 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, NMN 보충은 많은 망막 변성 질병을 위해 효과적인 치료적 중재일 수 있다.
본 발명은 개체에게 NMN을 투여하여, 연령-관련 황반 변성(AMD), 유전적 및 후천적 망막 질병, 예를 들어, 제한없이 망막색소변성증(RP), 간상 및 추상 이영양증(rod and cone dystrophism) 및 레베르 선천성 흑암시(Leber's congenital amaurosis)(LCA)를 포함하는 광수용체 기능장애와 연관된 질병을 치료하고, 예방하고 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, NMN 투여는 간상 이영양증, 추상 이영양증, 망막색소변성증, 다른 유전적 망막 변성, 레베르 선천성 흑암시(LCA) 및 후천적 망막 변성, 예를 들어, 그러나 이에 제한되지 않는, 연령-관련 황반 변성, 망막 탈락 후 광수용체 변성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 희귀 망막 변성 질병(orphan retinal degenerative diseases)의 예방 및/또는 치료를 위한 효과적인 중재술일 수 있다.
일부 실시형태에서, 이들 방법은 약학적 유효량의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)를 개체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적 유효량의 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)는 망막 NAD 농도를 증가시키기에 효과적인 양일 수 있다.
본 명세서에는 개체에서 황반 변성을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 비정상적으로 낮은 망막 NAD 농도를 포함하여, 개체에서 이상 망막 NAD 농도를 치료하는 것을 포함한다. 이들 방법은 개체에게 NMN을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 개체에서 망막 변성을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 개체에서 광수용체 손상을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 개체에서 광수용체 변성을 치료하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 방법은 개체에서 망막 변성과 연관된 시력 상실을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 개체에서 이상 망막 구조를 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 개체에서 망막 NAD 농도를 증가시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 방법은 개체에서 황반 변성을 일으킬 위험을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 개체에서 이상 망막 NAD 농도를 일으킬 위험을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 개체에서 망막 변성을 일으킬 위험을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 개체에서 광수용체 손상/변성을 일으킬 위험을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 개체에서 망막 변성과 연관된 시력 상실을 일으킬 위험을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 개체에서 이상 망막 구조의 발생 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 방법은 개체에서 망막 질병을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, NMN의 투여에 의해 치료될 수 있는 망막 질병은 망막색소변성증(RP), 레베르 선천성 흑암시, 간상 이영양증, 추상 이영양증, 간상-추상 이영양증, 추상-간상 이영양증, 연령-관련 황반 변성, 망막 탈락 후 광수용체 변성 또는 그 조합일 수 있다.
약학 제형
본 발명의 화합물은 일상적인 실무에 따라 선택될 수 있는 종래의 담체 및 부형제로 제형화된다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 수 있다. 수성 제형은 멸균 형태로 제조되며, 경구 투여 외의 다른 방법에 의한 전달을 의도할 경우 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 제형은 선택적으로 "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)에 개시된 것과 같은 부형제를 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 산화방지제, EDTA와 같은 킬레이팅제, 덱스트란과 같은 탄수화물, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 제형의 pH는 약 3 내지 약 11 범위일 수 있으나, 보통은 약 7 내지 약 10이다.
활성 성분이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 그들을 약학 제형으로서 제시하는 것이 바람직할 수 있다. 수의과 및 인간 용도 둘 모두를 위해, 본 발명의 제형은 상기에 정의된 활성 성분 적어도 하나를, 그를 위한 하나 이상의 허용 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 양립성이며 그 수용체에게 생리학적으로 무해하다는 의미에서 "허용성"이어야 한다.
제형은 전술한 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제형은 편리하게는 단위 투약 형태로 제시될 수 있으며 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa.)에서 찾을 수 있다. 그러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 연관시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하게 그리고 완전히 연관시킨 후, 필요하면, 제품을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐, 카시에제 또는 정제와 같은 구별되는 단위로서 제시될 수 있으며, 각각은 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 소정량의 활성 성분을 함유한다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연질약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형(molding)에 의해 만들어진다. 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성 또는 분산 제제와 혼합하여, 적합한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 습제 정제(Molded tablet)는 불활성 액체 희석제로 가습된 분말화 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 스코어링될 수 있으며(scored), 선택적으로 그로부터 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하기 위하여 제형화된다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어, 입과 피부의 감염의 경우, 제형은 예를 들어, 약 0.075 내지 약 20% w/w(약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w, 등과 같은, 약 0.1% w/w의 증분으로 약 0.1% 내지 약 20% 범위의 활성 성분(들) 포함), 바람직하게는 약 0.2 내지 약 15% w/w 그리고 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10% w/w의 양의 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제형화될 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제(base)와 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 기제를 이용하여 크림으로 제형화될 수 있다.
바람직하다면, 크림 기제의 수성 상은 예를 들어, 적어도 약 30% w/w의 다가 알콜, 즉, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 솔비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 그 혼합물과 같은 둘 이상의 하이드록실기를 가진 알콜을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 환부를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 피부 침투 향상제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 유상은 공지의 방식으로 공지의 성분으로부터 구성될 수 있다. 유상이 유화제(emulsifier)(다르게는 유화제(emulgent)로 알려짐) 만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 둘 모두의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 오일과 지방 둘 모두를 포함하는 것 또한 바람직하다. 다함께, 안정화제(들)가 있거나 없는 유화제(들)가 소위 유화 왁스를 구성하며, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다.
본 발명의 제형에서 사용하기에 적합한 유화제 및 유화 안정화제는 TweenTM 60, SpanTM 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다.
제형을 위해 적합한 오일 또는 지방의 선택은 바람직한 화장학적 특성을 이루는 것에 기초한다. 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누수를 피하기 위하여 적합한 농도를 가진 비-지성이며, 비-착색성이고 세척가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄의 단일 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예를 들어, 다이-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 다이에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP으로 알려진 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있으며, 마지막 세 가지가 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 대안적으로, 백색 연랍 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광유와 같은 고융점 지질이 사용된다.
본 발명에 따른 약학 제형은 하나 이상의 약학적 허용 담체 또는 부형제 및 선택적으로 다른 치료제와 함께 본 발명에 따른 화합물을 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약학 제형은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 용도를 위한 것일 경우, 정제, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 용도를 위한 조성물은 약학 조성물 제조를 위해 본 기술분야에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 그러한 조성물은 맛있는 제제를 제공하기 위하여, 감미제, 착향료, 착색제 및 방부제를 비롯한 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제를 제조하기에 적합한 비독성 약학적 허용 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한 정제가 허용가능하다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어, 칼슘 또는 소듐 카보네이트, 락토스, 칼슘 또는 소듐 포스페이트; 과립화 및 붕해 제제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시켜 장시간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위하여 미세캡슐형성을 비롯한 공지 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 단독의 또는 왁스와 조합된 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 이용될 수 있다.
경구 용도를 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조를 위해 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질(들)을 함유한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아; 및 분산 또는 습윤 제제, 예를 들어, 자연-발생 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향료 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어, 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일에서, 또는 광유, 예를 들어, 액체 파라핀에서, 활성 성분을 현탁시켜 제형화될 수 있다. 경구 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예를 들어, 상술한 것들, 및 착향료가 맛있는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤 제제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤 제제 및 현탁제는 상기에 개시한 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 착향료 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 땅콩 오일, 광유, 예를 들어, 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연-발생 검, 예를 들어, 검 아카시아 및 검 트라가칸트; 자연-발생 포스파티드, 예를 들어, 대두 레시틴; 지방산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르; 헥시톨 무수물, 예를 들어, 솔비탄 모노올리에이트; 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 감미제 및 착향료를 함유할 수 있다. 시럽과 엘릭시르는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 솔비톨 또는 수크로스로 제형화될 수 있다. 그러한 제형은 또한 완화제, 방부제, 착향료 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 멸균 주사 제제 형태, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은 상기에서 언급된 적합한 분산 또는 습윤 제제 및 현탁제를 이용하여 본 기술분야에 알려진 대로 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 1,3-부탄-디올내의 용액과 같은 비독성 비경구 허용성 희석제 또는 용매 내의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액이거나 또는 동결건조 분말로서 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용 비히클 및 용매중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용될 수 있다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 비롯한 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 유사하게 주사제의 제조에서 사용될 수 있다.
단일 투약 형태를 생산하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 개체 및 구체적인 투여 양식에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 사람에게의 경구 투여를 위한 경시적 방출 제형은 총 조성물의 약 5% 내지 약 95%(중량:중량)에서 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된 활성 물질 약 1 내지 약 1000 mg을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 투여를 위한 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위한 수용액은 약 30 mL/hr의 속도로 적합한 부피의 주입이 발생할 수 있도록 용액 ml 당 약 3 내지 약 500 ㎍의 활성 성분을 함유할 수 있다.
눈에의 국소 투여에 적합한 제형은 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매에서 용해되거나 현탁되어 있는 점안액을 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20%, 유익하게는 약 0.5 내지 약 10%, 그리고 특히 약 1.5% w/w의 농도로 그러한 제형 내에 존재한다.
구강에서의 국소 투여를 위해 적합한 제형은 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트인 가향 베이시스 내에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴과 글리세린과 같은 불활성 베이시스 또는 수크로스 및 아카시아 내에 활성 성분을 포함하는 캔디(pastilles); 및 적합한 액체 담체 내에 활성 성분을 포함하는 구강청결제를 포함한다.
직장 투여를 위한 제형은 예를 들어, 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제를 가진 좌약으로서 제시될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여를 위해 적합한 제형은 예를 들어, 약 0.1 내지 약 500 미크론 범위, 예를 들어, 약 0.5, 약 1, 약 30, 또는 약 35 미크론 등의 입자 크기를 가지며, 비강을 통한 신속 흡입에 의해 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 도달한다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여를 위해 적합한 제형은 종래 방법에 따라 제조될 수 있으며 다른 치료제와 전달될 수 있다.
질 투여를 위해 적합한 제형은 적절한 것으로 본 기술분야에 알려진 담체를 활성 성분에 더하여 함유하는 질 좌약, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이 제형으로서 제시될 수 있다.
비경구 투여를 위해 적합한 제형은 산화방지제, 버퍼, 정균제 및 제형이 의도된 수용체의 혈액과 등장성이도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제형은 단위-투여량 또는 다중-투여량 용기, 예를 들어 밀봉 앰퓰 및 바이알로 제시되며, 사용 직전에, 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용 물의 첨가만을 요구하는 동결-건조 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 개시된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여량 제형은 본 명세서에서 상기에 나열된 대로, 일일 투여량 또는 단위 일일 분할-투여량(sub-dose)의 또는 적절한 그 분획의 활성 성분을 함유하는 것들이다.
상기에서 구체적으로 언급된 성분에 더하여, 본 발명의 제형은 논의되는 제형 타입에 관하여 본 기술분야에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여를 위해 적합한 것들은 착향료를 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 상기에서 정의된 적어도 하나의 활성 성분과 그를 위한 수의학적 담체를 함께 포함하는 수의학적 조성물을 제공한다.
수의학적 담체는 조성물 투여의 목적을 위해 유용한 물질이며 수의학적 분야에서 다르게는 불활성이거나 허용성이며 활성 성분과 양립성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이들 수의학적 조성물은 경구로, 비경구로 또는 임의의 다른 바람직한 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성 성분의 방출이 제어되고 조절되어 덜 빈번한 투약을 가능하게 하거나 주어진 활성 성분의 약동학적 또는 독성 프로파일을 개선하는, 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 방출 제어 약학 제형("방출 제어 제형")을 제공하기 위하여 사용된다.
활성 성분의 유효 투여량은 치료되는 병태의 특성, 독성, 화합물이 예방적으로(저 투여량) 또는 활성 질병 또는 질환에 대해 사용되는지 여부, 전달 방법 및 약학 제형에 적어도 의존하며, 종래의 투여량 증가 연구를 이용하여 임상의에 의해 결정될 것이다. 유효 투여량은 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중/일; 전형적으로, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중/일; 보다 전형적으로, 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 체중/일; 가장 전형적으로, 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg 체중/일로 예상될 수 있다. 예를 들어, 약 70 kg 체중의 성인을 위한 후보 일일 투여량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 500 mg 범위일 것이며, 단일 또는 다중 투여량 형태를 가질 수 있다.
투여 경로
하나 이상의 본 발명의 화합물(본 명세서에서 활성 성분으로 불림)은 치료될 병태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여된다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비내, 국소(볼 및 설하 포함), 질 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추강내 및 경막외) 등을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어, 수용체의 병태에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이점은 그들이 경구로 생체이용가능하며 경구로 투약될 수 있다는 것이다.
본 발명의 전술한 설명은 당업자가 현재로서 그 최상의 형태인 것으로 생각되는 것을 만들고 이용하도록 하는 한편, 당업자는 본 명세서의 구체적 실시형태, 방법 및 실시예의 변화, 조합 및 등가물의 존재를 이해할 것이다. 본 발명은 따라서 상술한 실시형태, 방법 및 실시예에 의해 제한되어서는 안되며 모든 실시형태 및 방법은 본 발명의 범위와 사상 이내이다.
달리 나타내지 않으면, 본 명세서와 청구범위에서 사용되는 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 등을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않으면, 하기 명세서 및 첨부된 청구범위에 개시된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 하는 바람직한 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 적어도, 그리고 청구범위의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하고자 함이 아니면서, 각 수치 파라미터는 보고된 유의한 숫자의 수에 비추어 그리고 일반적인 올림 기술을 적용하여 이해되어야 한다.
본 명세서에서 값과 범위가 제공되는 어디서든, 이들 값과 범위에 의해 포함되는 모든 값과 범위는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것을 의미한다. 또한, 이들 범위 내에 속하는 모든 값, 및 값의 범위의 상한 또는 하한 또한 본 출원에 의해 고려된다.
참조 포함
본 명세서에 언급된 모든 미국 특허 및 미국 및 PCT 공개 특허 출원 및 비 특허 문헌은, 각각의 독립 특허 및 공보물이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고, 개별적으로 지정된 것과 같은 동일한 정도로, 본 명세서에 참조로 포함된다.
실시예
당업자는 일상적인 실험만을 사용하여, 본 명세서에 기재된 특정 절차, 실시형태, 청구범위 및 실시예에 대한 다수의 균등물을 인식할 수 있거나, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위 내에 있으며, 본 명세서에 첨부된 청구범위에 의해 포괄되는 것으로 고려된다. 예를 들어, 당업계에서 인정되는 대안에 의해, 통상적인 실험만을 사용하는 것으로, 이로 제한되는 것은 아니나, 반응 시간, 반응 규모/부피, 및 실험 시약, 예를 들어 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예를 들어, 질소 대기 및 환원제/산화제를 포함하는 반응 조건의 변형이 본 출원의 범위 내에 존재함이 이해되어야 한다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 방법의 제조 방법 및 사용 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에 제공하기 위해 제시되며, 본 발명자(들)가 본 발명으로서 상정하는 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 명세서의 임의의 변수에 대한 정의에서, 요소 목록의 열거는 임의의 단일 요소 또는 나열된 요소의 조합(또는, 하위조합)으로서의 상기 변수의 정의를 포함한다. 본 명세서에서의 실시형태의 열거는 임의의 단일 실시형태로서 또는 임의의 다른 실시형태 또는 그의 일부와의 조합으로, 상기 실시형태를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 합성을 위한 출발 물질은 상업적 공급원 또는 공지된 합성 절차로부터 얻었으며, 추가 정제 없이 사용하였다.
분석 방법
모델 1260 ELSD 및 DAD와 모델 6120 Quadrupole질량 검출기가 장착된 Agilent 1260 Infinity 시스템에서 LC/MS 데이터를 얻었다. 10 mM NH4OAc 및 메탄올의 구배를 사용하는 Waters Atlantis C18(100 x 4.6 mm, 3 μ 100 Å) 또는 물 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산의 구배를 사용하는 Agilent Poroshell EC-C18(4.6 x 50 mm, 2.7 μ)을 사용하여, HPLC 분석을 구동시켰다. Bruker BioSpin 500MHz Avance III 디지털 NMR 분광계에서 NMR 스펙트럼을 얻었다. 양성자 스펙트럼은 ppm 단위로 기록되고, TMS에 비례하며, 31P 스펙트럼(122 MHz)은 외부 기준으로 85% 오르토인산에 비례한다. 재료는 상업적 공급원으로부터 얻었으며, 정제 없이 사용하였다. 하기에서 지적되는 바와 같이, 모든 용매는 HPLC 등급 또는 무수물이다.
실시예 1: 1 -((2 R , 3 R , 4 S )-5-(((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-1λ 4 -피리딘-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염(화합물 1)
실시예 1A: (3-카르바모일-1-(6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)피리딘-1-움(ium) 트리플레이트 염)
Figure 112018021355773-pct00085
질소 하에서, 500 mL 3구 플라스크에 110 mL의 ACN을 충전하였다. 용매를 얼음 위에서 0 내지 5℃로 냉각시키고, 황산 1.2 mL로 처리하였다. 5분 후, 상기 용액을 28 gm(269 mmol)의 2,2-디메톡시프로판으로 처리하였다. 그런 다음, 상기 용액을 13.65 gm(33.7 mmol)의 니코틴아미드 리보사이드 트리플레이트 염(Sauve 등의 WO 2007/061798)으로 처리하고, 반응을 실온으로 가온시키고, LC로 모니터링하였다. 20분 후에, 상기 암색 용액을 얼음물 조에서 냉각시키고, 2.73 gm(25.7 mmol)의 탄산나트륨 및 5 mL의 물로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 여과하여, 임의의 잔류 고체 탄산염 제거하고, 여액을 증발시켜, 암적색 폼으로서 19 gm을 수득하였다. 다량의 샘플을 200 mL의 MeOH 중에 용해시키고, 교반 중에 50 mL의 물로 처리하였다. 이 농도에서, 완전히 용해된 물질은 다소 탁한 상태가 되었다. 상기 혼합물을 45 gm의 차콜(charcoal)로 처리하고, 실온에 2시간 동안 방치하였다. 상기 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 여액을 증발시켜, 탁한 액체를 생성시켰다. 상기 액체를 맑은 용액이 얻어질 때까지, 약 30 mL의 ACN으로 희석하고, 이를 동결시키고, 동결건조시켜, 담황색 고체로서, 11.4 gm의 3-카르바모일-1-(6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)피리딘-1-움 트리플레이트 염(76%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 9.2(s, 1H); 8.9(d, 1H); 8.7(d, 1H); 8.0(q, 1H); 6.0(d, 1H); 4.9(dd, 1H); 4.7(d, 1H); 4.6(bd s, 1H); 3.8(dd, 1H); 3.6(dd, 1H); 1.4(s, 3H); 1.2(s, 3H).
실시예 1B: 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
Figure 112018021355773-pct00086
3 L 플라스크에 1 L DCM 중 55 gm(124 mmol)의 3-카르바모일-1-(6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)피리딘-1-움 용액을 충전하였다. 상기 용액을 1.5 L의 H2O로 처리하고, 20분 동안 이를 통해 아르곤을 버블링(bubbling)시킴으로써, 탈기시켰다. 격렬하게 교반된 혼합물을 얼음 조에서 냉각시키고, 52 gm(618 mmol)의 NaHCO3로 처리한 다음, 발포를 제어하기 위해, 108 gm(618 mmol)의 디티온산나트륨을 분할 첨가하였다.
첨가가 완료된 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 3시간 후, 추가로 20 gm의 디티온산나트륨을 첨가하고, 반응을 밤새 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 250 mL의 DCM(2X)으로 추출하였다. 조합된 DCM 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 스트리핑(stripping)하여, 27.3 gm의 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제 물질을 DCM 중 0 내지 6% MeOH의 구배로 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 포집된 생성물 분획을 증발시켜, 담색 고체로서, 9.1 gm의 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 생성시켰다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.2(d, 1H); 6.0(dd, 1H); 5.6(bd s, 2H); 4.9(dd, 1H); 4.8(m, 2H); 4.6(dd, 1H); 1.6(s, 3H); 1.4(s, 3H).
실시예 1C: 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
Figure 112018021355773-pct00087
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 아르곤의 비활성 대기하에 배치하고, 2 gm(6.75 mmol)의 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 충전하였다. 아르곤 하에, 아세토나이드를 75 mL의 건조 DMF 중에 용해시키고, 10.1 mL의 tert-부틸 마그네슘 클로라이드(10.1 mmol; THF 중 1 M)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 반응을 15 mL의 무수 DMF 중 2.74 gm(7.42 mmol)의 (+)-4-(3-클로로페닐)-2-(4-니트로페녹시)-1,3,2-디옥사포스피난 2-옥사이드(문헌 [Erion, et al., JACS, 126, 5154(2004)])의 용액으로 처리하고, 반응을 45℃로 가온시키고, 교반하였다. LC에 의해 반응을 모니터링하였으며, 이는 3.5시간 내에 완료되었다. 상기 암색 용액을 실온으로 냉각시키고, 스트리핑하고, 2X ACN에 의해 공동 증발시키고, 고진공하에 건조시켜, 암색 반고체로서, 7.3 gm을 수득하였다. 이 생성물을 DCM 중 0 내지 10% MeOH의 구배로 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 포집된 분획을 고진공하에서 증발건조시켜, 담황색 고체로서, 1.51 gm 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드(42%)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.3(m, 4H); 7.1(s, 1H); 5.8(t, 1H); 4.8(t, 1H); 4.4(m, 3H); 4.1(m, 1H); 3.1(d, 1H); 2.1(m, 2H); 1.5(s, 3H); 1.3(s, 3H).
31P(CDCl3): -4.1 및 -4.4 ppm.
MS(ES-API+) m/z M = 526(M+)
실시예 1D: 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드
Figure 112018021355773-pct00088
250 mL 플라스크에 1.5 gm(2.8 mmol) 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 충전하고, 60 mL MeOH 중에 용해시켰다. 용액을 709 mg(2.8 mmol) CoAc2-4H2O로 처리하고, 교반하여, 용해시켰다. 생성된 용액을 1.0 mL의 30% 수성 H2O2로 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. HPLC에 의해 반응을 모니터링하였으며, 이는 90분 후에 사실상 완료되었다. 상기 혼합물을 추가의 50 μL의 과산화수소로 처리하였으며, 3.5시간 후에 반응이 완료되었다. 상기 용액을 7.5 gm의 QuadraSilAP 수지 및 5 mL의 물로 처리하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 75 mL의 2:1 MeOH-H2O로 세척하였다. 여액을 스트리핑하여, 대부분의 MeOH를 제거하고, 동결하고, 동결건조시켜, 암색 반고체로서, 1.44 gm 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드를 수득하였다. 미정제 물질을 다음 반응에서 직접 사용한다. MS(ES-API+) m/z = 526(M+)
실시예 1E: 1-((2R, 3R, 4S)-5-(((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염(화합물 1)
Figure 112018021355773-pct00089
100 mL 플라스크에 15 mL의 DCM 중 1.44 gm 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드 아세테이트(2.45 mmol, 1X) 용액을 충전하였다. 이 용액을 15 mL의 90% TFA/H2O로 처리하고, 생성된 용액을 35℃에서 교반하였다. 3시간 후에 반응이 완료되었다. 용매를 스트리핑하고, 잔여물을 2 X 10 mL의 아세토니트릴로부터 공-증발시킨 다음, 고진공하에 건조시켜, 암색 오일로서, 1.83 gm을 수득하였다. 이 오일을 1% 포름산 및 2% 물을 함유하는 DCM 중 10% MeOH를 사용하여, 실리카 상에서 정제하였다.
포집된 생성물 분획을 스트리핑하고, 2 X 5 mL의 물로부터 공-증발시켜, 임의의 잔여 포름산을 제거하였다. 잔여물을 동결시키고, 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산 염으로서, 황갈색 고체로서, 769 mg 1-((2R, 3R, 4S)-5-(((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드 769 mg(45% 2-단계 수율)을 수득하였다. LC는 부분입체이성질체에 상응하는 2개의 피크를 나타낸다.
1H NMR(ACN-d3 및 D2O): δ 9.3(m, 1H); 9.1(m, 1H); 8.9(m, 1H); 7.3(m, 4H); 6.1(m, 1H); 5.6(m, 1H); 4.6-4.4(m, 5H); 2.2-1.9(m, 2H).
31P(ACN-d3 및 D2O): -3.6 및 -5.3 ppm.
MS(ES-API+) m/z = 485(M+).
실시예 2: 1 -((2 R , 3 R , 4 S )-5-(((4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-1λ 4 -피리딘-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염(화합물 2)
실시예 2A: 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
Figure 112018021355773-pct00090
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 1.1 gm(3.71 mmol) 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 충전하고, 질소로 플러싱(flushing)하였다. 아세토나이드를 40 mL의 건조 DMF 중에 용해시키고, 5.57 mL(5.57 mmol) tert-부틸 마그네슘 클로라이드(MeTHF 중 1M)로 처리하고, 30분 동안 교반한 후, 10 mL의 건조 DMF 중 1.59 gm(4.08 mmol)(+)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-(4-니트로페녹시)-1,3,2-디옥사포스피난 2-옥사이드(문헌 [Erion, et al., JACS, 126, 5154(2004)])의 용액으로 처리하였다. 상기 용액을 45℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 스트리핑하여, 오일을 수득하고, 이를 ACN에 넣고, 공-증발시켰다(3 X 25 mL). 잔여물을 고진공하에 배치하여, 주황색 고체로서, 3.73 gm 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 수득하였다.
1H NMR(ACN-d3): δ 7.0-6.9(m, 3H); 6.9(m, 1H); 6.0(m, 1H); 5.6(m, 1H); 4.9(m, 1H); 4.75(m, 1H); 4.70(m, 1H); 4.3(m, 2H); 4.07(m, 1H); 3.0(m, 2H); 2.3-2.2(m, 2H); 1.5(s, 3H); 1.3(s, 3H).
31P NMR(ACN-d3): 4.3 및 -4 5 ppm
MS(ES-API+) m/z = 529(M+H+).
실시예 2B: 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드 아세테이트 염
Figure 112018021355773-pct00091
250 mL 플라스크에 1.25 gm(2.36 mmol)의 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 충전하고, 55 mL의 MeOH 중 589 mg(2.36 mmol)의 CoAc2-4H2O의 용액에 용해시키고, 얼음 조에서 냉각시켰다. 생성된 용액을 300 μL의 30% 수성 H2O2로 처리하고, 상기 혼합물을 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 2시간 내에 약 30% 진행 후, 상기 암색 용액을 추가의 300 μL의 과산화물로 처리한 다음, 다음 시간에 걸쳐, 또 다른 325 μL를 처리하였다. 반응을, 10 mL의 MeOH, 및 10 mL의 물 중에 현탁된 5 gm의 QuadrapureAP 실리카 포획 수지로 처리하고, 45분 동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, MeOH 및 물로 세정하고, 여액을 동결시키고, 동결건조시켜, 암색 고체로서, 1.36 gm의 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드 아세테이트 염을 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 반응에서 직접 사용하였다.
실시예 2C: 1-((2R, 3R, 4S)-5-(((4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염(화합물 2)
Figure 112018021355773-pct00092
100 mL 플라스크에 1.38 gm(2.3 mmol)의 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드 아세테이트 염을 충전하고, 20 mL의 DCM 중에 용해시켰다. 상기 용액을 20 mL의 90% TFA/10% H2O로 처리하고, 35℃에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 ACN(2X)으로부터 공-증발시킨 다음, 고진공하에 건조시켜, 암색 고체로서, 1.78 gm을 수득하였다. 상기 고체를 2% 물 및 1% 포름산을 함유하는 DCM 중 15% MeOH를 사용하여, 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 포집된 생성물 분획을 오일로 스트리핑하고, 물(2X)로부터 공-증발시켜, 잔여 포름산을 제거하였다. 생성물을 동결시키고, 동결건조시켜, 회백색 고체로서, 811 mg의 1-((2R, 3R, 4S)-5-(((4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염(58%)을 수득하였다.
1H NMR(D2O): δ 9.4(d, 1H); 9.2(t, 1H); 8.9(dd, 1H); 8.2(m, 1H); 7.0(m, 3H); 6.25(m, 1H); 5.7(dd, 1H); 4.7(m, 3H); 4.5(m, 2H); 4.4(m, 1H); 2.4(m, 2H).
31P NMR(D2O): -3.8 및 -4.1 ppm.
MS(ES-API+) m/z = 487(M+)
실시예 3: S-(1-((((5-(3- 카르바모일피리딘 -1(4 H )-일)-3,4- 디하이드록시테트라하이드로푸란 -2-일)메톡시)(2-(피발로일티오)에톡시)포스포릴)옥시)에탄-2-일) 2,2-디메틸프로판티오에이트 트리플루오로아세테이트 염(화합물 3)
실시예 3A: S-(2-하이드록스에틸) 티오피발로에이트
Figure 112018021355773-pct00093
문헌 [Lefebvre et al. J. Med . Chem. 1995, 38, 3941-3950]의 절차에 따라, 이 화합물을 86% 수율로 제조하였다.
실시예 3B: 비스(S-피발로일-2-티오에틸) N,N-디이소프로필포스포라미다이트
Figure 112018021355773-pct00094
문헌 [Lefebvre et al, J. Med . Chem. 1995, 38, 3941-3950]의 절차에 따라, 이 화합물을 제조하였다(89.6%).
실시예 3C: 비스 SATE(P3)NMNH 아세토나이드: S,S'-(((((6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)포스판디일)비스(옥시))비스(에탄-2, 1-디일)) 비스(2,2-디메틸프로판티오에이트)
Figure 112018021355773-pct00095
1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드(0.541 g, 1.82 mmol)를 실시예 1B에 따라, 건조된 25 ml 1구 둥근 바닥 플라스크에서 제조하였다. 건조 ACN(1 ml)을 첨가하고, 용액을 잠깐 교반한 후, 증발시켜, 황색 폼을 수득하였다. 건조 ACN(5 ml)을 첨가하고, 교반한 후, 비스(S-피발로일-2-티오에틸) N,N-디이소프로필포스포라미다이트(850 mg, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 5분 동안 -20℃로 냉각시킨 후, ACN 중 테트라졸(0.45 mol, 2.71 ml, 1.22 mmol)을 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응을 실온으로 가온시키고, 밤새 반응시켰다. 추가의 0.7 ml의 테트라졸 용액을 첨가하고, 실온에서 추가로 1.5시간 동안 반응시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 탈기된 포화 수성 NaHCO3(5 ml) 및 디클로로메탄(5 ml) 용액을 첨가하였다. 용액을 격렬하게 교반한 후, 분리시켰다. DCM 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜, 0.610 g의 황색 유리를 수득하였다. 52% 수율.
1H NMR(CDCl3) ppm 7.13(1H, m), 6.01( 1 H, m), 5.30(bs, 2H), 4.88(m, 2 H), 4.71(m, 1 H), 4.65(m, 1H), 4.14(m, 1H), 4.05-3.9(m, 6H), 3.15-3.0(m, 4H ), 1.58(s, 3H), 1.37(s, 3H)
31P(CD3OD) 140.02 ppm.
MS(ESI+) m/z = 649(M+H)
실시예 3D: 비스 SATE 에스테르(P5) NMNH 아세토나이드: S,S'-(((((6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)포스포디일)비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일)) 비스(2,2-디메틸프로판티오에이트)
Figure 112018021355773-pct00096
자기 교반 막대가 구비된 50 ml 14/20 1구 둥근 바닥 플라스크에 비스 SATE(P3) NMNH 아세토나이드(2.19 gm, 3.38 mmol)를 건조 MeOH(7 ml) 중에 용해시켰다. 플라스크를 얼음/물 조에 배치하고, 5분 동안 냉각시켰다. 과산화수소(물 중 30% 용액)(325 ㎕, 358 mg, 3.18 mmol, 0.94 당량)를 첨가하고, 반응을 TLC(5% MeOH/DCM)로 모니터링하였다. 반응을 진공하에 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 2.71g의 유리를 수득하였다. 이를 DCM 중에 용해시키고, DCM(100 ml), 1% MeOH/DCM(200 ml) 및 3% MeOH/DCM(200 ml)로 용리시키면서 15 gms의 실리카 겔(Baker)에서 정제하였다. 적절한 분획을 수집하여, 1.42 g(63%)의 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) 7.08(bs, 1H), 5.90( m, 1H), 5.33(bs, 2H), 4.89-4.71(m, 2H), 4.71-4.68(m, 1H), 4.68-4.62(m, 1H), 4.30-4.10(m, 7 H), 3.20-3.10(m, 6H), 1.56(bs, 3 H), 1.36(bs, 3H), 1.25(bs, 18H).
31P(CD3OD)-1.01 ppm.
MS(ESI+) m/z = 665(M+H+)
실시예 3E: 비스 SATE 에스테르 NMN 아세토나이드 아세테이트 염:1-(6-(((비스(2-(피발로일티오)에톡시)포스포릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-3-카르바모일피리딘-1-움 아세테이트 염
Figure 112018021355773-pct00097
비스 SATE 에스테르(P5) NRH 아세토나이드(1.40 g, 2.10 mmol)를 자기 교반 막대가 구비된 100 ml 1구 둥근 바닥 플라스크에 배치하고, 질소 하에 배치하였다. 건조 MeOH(6 ml)를 주사기를 통해 첨가하여, 황색 용액을 수득하였다. 코발트 아세테이트 테트라하이드레이트(0.525 g, 2.10 mmol)를 첨가하고, 반응을 교반하여, 암적색 용액을 수득하였다. 용액을 얼음/물 조에서 냉각시킨 후, TLC(5% MeOH/DCM)가 완전히 반응할 때까지, 과산화수소(30% 용액, 895 mg, 8.69 mmol, 4.14 당량)를 서서히 첨가하였다. H2O2의 첨가시, 반응은 황록색이 되었다. 반응을 진공하에 농축시키고, DCM 중에 용해시켰다. 이 용액을 물로 세척하였다(조금 포화된 NaCl 용액을 사용하여, 층 형성을 도움). DCM 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 녹색 폼(1.41 g)으로 농축시켰다. HPLC는 출발 물질의 새로운 물질로의 전환을 확인하였으며, MS에 의해 그 정체가 확인되었다. MS(ESI+) m/z = 663(M+).
이 물질을 실시예 3F의 반응에 직접 사용하였다.
실시예 3F: 비스 SATE 에스테르 NMN 트리플루오로아세테이트 염: 1-(5-(((비스(2-(피발로일티오)에톡시)포스포릴)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-3-카르바모일피리딘-1-움 트리플루오로아세테이트 염(화합물 3)
Figure 112018021355773-pct00098
비스 SATE 에스테르 NMN 아세토나이드 아세테이트 염(1.41 g, 1.95 mmol)을 15.6 ml의 트리플루오로아세트산, 17 ml의 디클로로메탄 및 1.4 ml의 물 중에 용해시키고, 35℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 아세토니트릴(3X)에 의해 공-증발시켰다. 생성된 유리를 DCM 중에 용해시키고, 10 g 실리카 겔 칼럼 상에 배치하고, DCM(100 ml), 1% MeOH/DCM(150 ml), 3% MeOH/DCM(100 ml), 10% MeOH/DCM(150 ml)으로 용리한 후, 30% MeOH/DCM(200 ml)으로 용리하였다. 이에 의해, 810 mg의 유색 유리를 수득하였으며, 이를 MeOH(+ 약간의 물) 중에 용해시키고, Quadra-Sil수지(5 gm)로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 여과하고, MeOH로 수지를 세척하여, 여액을 수득하고, 이를 진공하에 농축시켜, 758 mg의 차색(tea colored) 유리를 수득하였다.
1H NMR(D2O): ppm 9.38(bs, 1H), 9.14(bd, 1H), 8.95(bs, 1H), 8.25(bt, 1H), 6.21(bd, 1H), 4.54(m, 1H), 4.42-4.29(m, 2H ), 4.28-4.25(m, 1H), 4.13-4.04(bq, 4H), 1.08(bs, 18H).
31P(D2O): 0.76(s) ppm.
MS(ESI+) m/z = 623.7(M+).
실시예 4: 이소프로필((((3 S , 4 R , 5 R )-5-(3-카르바모일-1λ 4 -피리딘-1-일)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)- L -알라니네이트 트리플루오로아세테이트 염(화합물 4)
실시예 4A: 이소프로필((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트
Figure 112018021355773-pct00099
100 mL 둥근 바닥 플라스크 바이알에 1.1 gm(3.71 mmol)의 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 충전하고, 질소로 플러싱하였다. 상기 화합물을 35 mL의 건조 THF 중에 용해시키고, 4.45 mL(4.45 mmol)의 tert-부틸 마그네슘 클로라이드(SAF; THF 중 1M)로 처리하고, 상기 용액을 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 주사기를 통해 20 mL 건조 THF 중 1.36 gm의 이소프로필(클로로(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(문헌 [McGuigan, et al., J. Med . Chem., 48, 3504(2005)]) 용액으로 수 분 동안 처리하고, 반응을 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 약 15 mL의 포화 NH4Cl로 처리하고, 오일로 스트리핑하고, 잔여물을 DCM 중에 넣고, 염수로 세척하고, 염수를 DCM(2X)으로 역 추출하였다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켜, 황색 폼으로서, 1.92 gm을 수득하였다. 폼을 DCM 중 2% MeOH로 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 포집된 생성물 분획을 증발시켜, 연황색 폼으로서, 1.16 gm 이소프로필((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(53%)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.3(m, 6H); 5.8(m, 1H); 5.6(s, 1H); 5.0(m, 1H); 4.8(d, 1H); 4.7(m, 2H); 4.6(m, 2H); 4.0(m, 1H); 3.1(m, 2H); 1.5, s, 3H); 1.4(d, 3H); 1.3(s, 3H); 1.2(d, 6H).
31P(CDCl3): 3.6 ppm.
MS(ES-API+) m/z = 566(M+H+)
실시예 4B: 이소프로필((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트 아세테이트 염
Figure 112018021355773-pct00100
이 합성은 문헌 [Monatsh furChemie, 134:107(2003)]에 기재된 절차를 따른다. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 50 mL의 MeOH에 용해된 484 mg(1.94 mmol)의 Co(Ac)2-(H2O)4를 충전하였다. 적색 용액을 0℃로 냉각시키고, 1.1 gm(1.94 mmol)의 이소프로필((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트로 처리하였다. 생성된 용액을 500 μL의 30% 수성 H2O2로 처리하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 추가의 200 μL의 과산화물을 첨가하였다. 반응은 총 4시간 후에 완료되었다. 반응을 10 mL의 MeOH 및 10 mL의 물 중에 현탁된 5 gm QuadraSilAP 수지로 처리하고, 실온에서 20분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, MeOH 및 물로 세척하였다. 여액을 스트리핑하여, MeOH를 제거하고, 생성된 용액을 동결시키고, 동결건조시켜, 암색 고체로서, 1.12 gm 이소프로필((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트 아세테이트 염을 수득하였다. 미정제 생성물을 실시예 4C의 반응에 직접 사용하였다.
MS(ES-API+) m/z = 564(M+).
실시예 4C: 이소프로필((((3S, 4R, 5R)-5-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트 염(화합물 4)
Figure 112018021355773-pct00101
250 mL 플라스크에 아세테이트 염(1.8 mmol)으로서, 1.1 gm의 이소프로필((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트를 충전하였다. 이 물질을 20 mL의 DCM 중에 용해시키고, 20 mL의 90% TFA/H2O로 처리하고, 생성된 용액을 35℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응을 오일로 스트리핑하고, 잔여물을 ACN(3X)에 의해 공-증발시켜, 2 gm의 적갈색 오일을 수득하였다. 1% 포름산 및 2% 물을 함유하는 15% MeOH/DCM으로 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성물 분획을 포집하고, 오일로 스트리핑한 다음, 물(2X)에 의해 공-증발시켰다. 잔여물을 동결시키고, 동결건조시켜, 주황색 고체로서, 619 mg 이소프로필((((3S, 4R, 5R)-5-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트트리플루오로아세테이트(54%)를 수득하였다.
1H NMR(D2O): δ 9.3(s, 1H); 9.1(s, 1H); 8.7(s, 1H); 8.2(s, 1H); 7.3-7.0(m, 5H); 6.2(d, 1H); 4.9(m, 1H); 4.7(m, 1H); 4.6(m, 1H); 4.4(m, 1H); 4.2(m, 1H); 3.9(m, 1H); 1.6(d, 3H); 1.2(d, 6H).
31P NMR(D2O): δ 5.4 및 5.3 ppm, 약 2:1의 비율.
MS(ES-API+) m/z = 526.3.(M+H+)
실시예 5: 네오펜틸((((3S, 4R, 5R)-5-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)알라니네이트 트리플루오로아세테이트 염(화합물 5)
실시예 5A: 네오펜틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)알라니네이트
Figure 112018021355773-pct00102
250 mL 플라스크에 1.73 gm(5.82 mmol)의 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 충전하고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 이 물질을 50 건조 DMF 중에 용해시키고, 6.99 mL(6.99 mmol)의 tert-부틸 마그네슘 클로라이드(THF 중 1M)로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이때, 25 mL의 건조 DMF 중 3.4 gm(6.99 mmol)의 네오펜틸((나프탈렌-1-일옥시)(4-니트로페녹시)포스포릴)알라니네이트(Eneroth 등의 미국 특허 공개 제 2013/0143835호) 용액으로 처리하고, 반응을 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 ACN(2X)으로부터 공-증발시켰다. 생성물을 DCM 중 0 내지 15% MeOH의 구배로 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성물 분획을 포집하고, 고진공에서 증발시켜, 2.62 gm의 네오펜틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)알라니네이트를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.2-7.2(8H); 5.7(m, 1H); 4.9(m, 1H); 4.5-4.1(5H); 3.7-3.5(4H); 3.0(dd, 2H); 1.4-0.9(18H).
31P(CDCl3): 4.9 및 4.2 ppm.
MS(ES-API+) m/z = 644(M+).
실시예 5B: 네오펜틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)알라니네이트 아세테이트 염
Figure 112018021355773-pct00103
250 mL 플라스크에 2.6 gm(4 mmol)의 네오펜틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)알라니네이트를 충전하고, 상기 화합물을 100 mL의 MeOH 중에 용해시켰다. 상기 용액을 20 mL의 MeOH 중 1.0 gm(4.0 mmol)의 CoAc2-4H2O로 처리한 다음, 2 mL의 30% H2O2로 처리하고, 상기 암색 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 반응을 LC에 의해 모니터링하였으며, 이는 2시간 후에 약 80% 완료되었다. 상기 혼합물을 추가의 500 μL의 과산화물로 처리하였고, 이는 30분 이내에 완료되었다. 상기 용액을 13 gm의 QuadraSilAP 수지 및 약 10 mL의 물로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 고진공하에 농축시켜, 암색 고체로서, 네오펜틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)알라니네이트 아세테이트 염을 수득하였다. 미정제 물질을 실시예 5C의 반응에 직접 사용하였다.
MS(ES-API+) m/z = 642(M+).
실시예 5C: 네오펜틸((((3S, 4R, 5R)-5-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)알라니네이트 트리플루오로아세테이트 염(화합물 5)
Figure 112018021355773-pct00104
250 mL 플라스크에 실시예 5B 반응으로부터의 미정제 네오펜틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)알라니네이트 아세테이트 염을 충전하고, 25 mL의 DCM 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 25 mL의 90% TFA/H2O로 처리하고, 37℃에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 고진공에서 스트리핑하고, 잔여물을 ACN(2X)에 의해 공-증발시키고, 물로 희석하고, 동결시키고, 동결건조시켜, 3.5 gm의 암색 오일을 수득하였다. 오일을 1% HCO2H-2% H2O를 함유하는 DCM 중 5 내지 15% MeOH의 구배로 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 포집된 생성물 분획을 스트리핑한 다음, 물(3X)에 의해 공-증발시켜, 잔여 포름산을 제거하였다. 상기 물질을 고진공에 배치하고, 증발시켜, 황갈색 고체로서, 1.42 gm의 네오펜틸((((3S, 4R, 5R)-5-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)알라니네이트 트리플루오로아세테이트 염(49% 2-단계 수율)을 수득하였다.
1H NMR(ACN-d3)(일부 양성자 신호의 경우, 부분입체이성질체는 제시된 바와 같이, 분명하게 구별됨): δ 9.7 및 9.5(bs s, 1H); 9.1-7.3(12H); 6.1 및 6.0(m, 1H); 4.9(m, 1H); 4.5(m, 2H); 4.3 및 4.2(m, 2H); 3.9(m, 1H); 3.7(m, 2H); 1.4 및 1.3(d, 3H); 0.9 및 0.8(s, 9H).
31P NMR(ACN-d3)(2개의 부분입체이성질체): 5.8 및 5.6 ppm.
MS(ES-API+) m/z = 602(M+).
실시예 6: 1 -(5-(((( 벤질아미노 )(2-( 피발로일티오 ) 에톡시 ) 포스포릴 ) 옥시 ) 메틸 )-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-3-카르바모일피리딘-1-움 트리플루오로아세테이트 염(화합물 6)
실시예 6A: S-(2-(((벤질아미노)(4-니트로페녹시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-디메틸프로판티오에이트
Figure 112018021355773-pct00105
4-니트로페닐포스포로 디클로라이드(2.52 g, 9.86 mmol)를 건조된 100 ml 1구 둥근 바닥 플라스크에 배치하고, 아르곤 하에 배치하였다. 무수 THF(15 ml)를 첨가하고, 용액을 탈기시키고, 교반하고, 아르곤 하에 배치하였다. 상기 용액을 드라이아이스/아세톤 조에 배치하고, -78℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(4.12 ml, 2.99 g, 29.6 mmol)을 냉각된 용액에 적가하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물에 S-(2-하이드록시에틸) 2,2-디메틸프로판티오에이트(1.60 g, 9.86 mmol)를 적가하였다. 이를 냉각 조로부터 제거하고, 실온으로 가온시켰다. 실온에서 30분 후, 반응을 다시 -78℃로 냉각시키고, 벤질 아민(1.07 ml, 1.06 g, 9.86 mmol)을 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응을 실온으로 가온시켰다. 실온에서 1시간 후, 용매를 진공하에 제거하고, 에틸 아세테이트(15 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트(10 ml)로 세척하고, 여액을 물(20 ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 포화 NaCl 용액(10 ml)으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄(10 ml) 중에 용해시키고, 실리카 겔(2 g)을 용액에 첨가하였다. 이어서, 이를 여과하고, 실리카 겔을 더 많은 디클로로메탄(20 ml)으로 세척하였다. 조합된 용액을 진공하에 농축시켜, 3.81 g의 생성물(86%)을 수득하였으며, 이를 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(CDCl3) ppm 8.22(d, 2H), 7.40-7.30(bm, 7H), 5.33(bs, 1H), 4.28-4.16(m, 4 H), 3.85-3.65(m, 1H), 3.25-3.14(bt, 2H), 1.26(bs, 3H).
31P(CDCl3) 4.52 ppm(s).
실시예 6B: S-(2-(((벤질아미노)((6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)포스포릴)옥시)에틸) 2,2-디메틸프로판티오에이트
Figure 112018021355773-pct00106
1-(6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드(2.48 g, 8.36 mmol)를 건조된 100 ml 1구 둥근 바닥 플라스크에 배치하고, 질소 하에 방치하였다. 무수 DMF(4 ml)를 주사기를 통해 첨가하고, 이에 의해, 황색 용액을 수득하였다. 이 용액을 15분 동안 휘발시켜, 휘발성 물질 및 미량의 물을 제거한 다음, 또 다른 분량의 건조 DMF(11 ml)를 주사기를 통해 첨가하였다. 이 용액을 얼음/물 냉각 조에 15분 동안 배치하였다. THF 중 t-부틸 마그네슘 클로라이드의 1M 용액(10 ml, 10 mmol, 1.2 당량)을 냉각된 용액에 35분에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안, 반응 내에 고체가 형성되었다. 1 ml 분량의 건조 DMF를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 균질한 용액이 형성되었다. 이 용액을 1.5시간 동안 냉각 교반하고, 불균질한 황색 용액을 수득하였다. S,S'-((((4-니트로페녹시)포스포디일) 비스(옥시))비스(에탄-2, 1-디일)) 비스(2,2-디메틸프로판티오에이트)(3.50 g, 7.74 mmol, 0.93 당량)를 건조 DMF(3 ml)에 용해시키고, 냉각된 음이온 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응은 주황색이 되었고, 균질하였다. 이를 냉각 조로부터 제거하고, 실온으로 가온시켰으며, 30분 후에, 반응이 흐려지고, 녹색조를 띄었다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성된 유리를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중에 제조된 60 실리카 겔 상에 부하하였다. 용리 용매는 하기와 같다: DCM(150 ml), 5% MeOH/DCM(200 ml), 그 후 10% MeOH/DCM(300 ml). 이에 의해, 3.00 g의 생성물을 63.6%의 수율로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) 7.36-7.24(m, 6H), 7.18-7.14(m, 1H), 5.87-5.80(d의 d, 1H), 5.51(m, 2H), 4.84-4.67(m, 3H), 4.55-4.47(d의 m, 1H), 4.26-3.94(m, 8H), 3.11-3.04(m, 4H), 1.52(d, 3H), 1.30(d, 3H), 1.21(s, 9H).
31P(CDCl3) ppm, 10.74, 9.97.
MS(ESI+) m/z= 610(M+H+)
실시예 6C: 1-(6-((((벤질아미노)(2-(피발로일티오)에톡시)포스포릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-3-카르바모일피리딘-1-움 아세테이트 염
Figure 112018021355773-pct00107
미정제 S-(2-(((벤질아미노)((6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)포스포릴)옥시)에틸)2,2-디메틸프로판티오에이트(6.4 g, 10.5 mmol)를 자기 교반 막대가 구비된 250 ml의 1구 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(65 ml) 중에 용해시켰다. 상기 주황색 용액에 코발트 아세테이트 테트라하이드레이트(2.62 g, 10.5 mmol)를 첨가하여, 암색 용액을 수득하였다. 생성된 균질 용액을 얼음물 조에서 10분 동안 냉각시켰다. 과산화수소(30% 수용액)를 암녹색을 띠는 용액에 적가하였다. 냉각 조를 제거하였다. 1시간 후, HPLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응을 진공하에 농축시키고, 메탄올(60 ml) 중에 용해시키고, 진공하에 다시 농축시켰다. 또 다른 분량의 메탄올을 첨가한 다음, 33 g의 QuadraSil아미노 프로필 수지를 첨가하고, 1시간 동안 교반하여, 수지에 암녹색을 부여하였다. 수지를 여과하고, 메탄올(300 ml)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜, 6.2 g의 갈색 폼을 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. HPLC는 단일 주요 생성물을 나타내었으며, 이는 MS 분석에 의해 확인되었다.
MS(ESI+) m/z = 608(M+)
실시예 6D: 1-(5-((((벤질아미노)(2-(피발로일티오)에톡시)포스포릴)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-3-카르바모일피리딘-1-움 트리플루오로아세테이트 염(화합물 6)
Figure 112018021355773-pct00108
1-(6-((((벤질아미노)(2-(피발로일티오)에톡시)포스포릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-3-카르바모일피리딘-1-움 아세테이트 염(6.2 g, 9.3 mmol)을 43 ml 트리플루오로아세트산, 39 ml 디클로로메탄 및 4 ml의 물로 이루어진 시약계에 용해시켰다. 상기 혼합물을 35℃에서 45분 동안 교반하였으며, 이때, HPLC가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 진공하에 제거하여, 유리를 수득하고, 이를 아세토니트릴(3X 50 ml)에 의해 공증발시켰다. 생성된 유리를 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 디클로로메탄(300 ml), 1% MeOH/DCM(200 ml), 4% MeOH/DCM(400 ml), 10% MeOH/DCM(400 ml), 20%MeOH/DCM(400 ml)에 의해 용리하면서, 75 g의 실리카 겔을 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 수집하여, 3.83g의 장미색 폼을 수득하였다.
1H NMR(D2O) ppm: 9.30(d, 1H), 9.03(m, 1H), 8.89(m, 1H), 7.42-7.17(m, 5H), 6.13(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.20-4.11(m, 3H), 4.04-3.96(m, 4 H), 3.04(m, 2H).
31P(D2O) 9.68(bs) ppm.
MS(ES-API) m/z= 568(M+)
실시예 7: 벤질 (((( 3aR , 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(p-톨릴옥시)포스포릴)알라니네이트 트리플루오로아세테이트 염(화합물 7)
실시예 7A: 벤질((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(p-톨릴옥시)포스포릴)알라니네이트
Figure 112018021355773-pct00109
100 mL 플라스크에 1.75 gm(5.95 mmol)의 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 충전하고, 질소로 플러싱하였다. 화합물을 20 mL 건조 DMF 중에 용해시키고, 11.8 mL(11.8 mmol)의 tert-부틸 마그네슘 클로라이드(THF 중 1M)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL 건조 DMF 중의 4.34 gm(11.8 mmol) 벤질(클로로(p-톨릴옥시)포스포릴) 알라니네이트(문헌 [McGuigan, et al., J. Med . Chem., 48, 3504(2005)]) 용액을 처리하고, 반응을 실온에서 교반하였다. 90분 후, 반응이 완료되었고, LC/MS는 M+1 = 628의 큰 생성물 피크를 나타내었다. 용매를 스트리핑하고, 잔여물을 2X ACN에 의해 공증발시킨 다음, 진공하에 건조시켜, 호박색 폼으로서, 9.5 gm을 수득하였다. DCM 중 5% MeOH를 사용하여, 플래시 크로마토그래피를 통한 정제를 위해 3.37 mmol의 염화 포스포릴 출발 물질을 함유하는 제2 반응에 의해, 폼을 포집하였다. 포집된 분획을 스트리핑하고, 진공하에 증발시켜, 황색 오일로서, 4 gm의 벤질((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(p-톨릴옥시)포스포릴)알라니네이트(68%)를 수득하였다.
1H NMR(ACN-d3): δ 7.9(bd s, 1H); 7.4(m, 4H); 7.1(m, 5H); 5.9(m, 2H); 5.13(s, 1H); 5.10(d, 1H); 4.8(dd, 1H); 4.75(m, 1H); 4.5(m, 1H); 4.15(m, 1H); 4.0(m, 1H); 3.0(m, 2H); 2.3(3, 3H); 1.5(d, 3H); 1.3(s, 3H); 1.2(s, 3H).
31P NMR(ACN-d3): 5.1 및 5.0 ppm.
MS(ES-API+) m/z = 628(M+H+)
실시예 7B:((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(p-톨릴옥시)포스포릴)알라니네이트 아세테이트 염
Figure 112018021355773-pct00110
이 합성은 문헌 [Monatsh furChemie, 134:107(2003)]에 기재된 절차를 따른다. 250 mL 플라스크에 4 gm(6.4 mmol)의 벤질((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(p-톨릴옥시)포스포릴) 알라니네이트를 충전하고, 100 mL의 MeOH 중에 용해시켰다. 이 용액을 50 mL의 MeOH 중 1.89 gm(7.6 mmol)의 CoAc2-4H2O 용액으로 처리한 다음, 2.75 mL의 30% H2O2로 처리하고, 상기 암색 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 40분 후에, LC에 의하면, 이는 약 95% 완료되었다. 반응을 추가의 200 uL의 과산화물로 처리하였으며, 이는 30분 이내에 완료되었다. 상기 반응을 14 gm의 QuadrapureAP 실리카 포획 수지 및 약 5 mL의 물로 처리하고, 실온에서 약 15분 동안 교반한 후, 수지를 여과에 의해 제거하고, MeOH 및 물로 세척하였다. 여액을 증발시켜, 암색 오일로서, 4 gm의 벤질((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(p-톨릴옥시)포스포릴)알라니네이트 아세테이트 염을 수득하였다. LC/MS는 부분입체이성질체에 상응하는 2개의 피크를 나타내었고, MS(ES-API+) m/z = 626이었다. 이 생성물을 다음 반응에 직접 사용하였다.
실시예 7C: 벤질((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(p-톨릴옥시)포스포릴)알라니네이트 트리플루오로아세테이트 염(화합물 7)
Figure 112018021355773-pct00111
500 mL 플라스크에 4.0 gm의 벤질((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(p-톨릴옥시)포스포릴)알라니네이트 아세테이트 염을 충전하고, 60 mL의 DCM 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 60 mL의 90% TFA/H2O로 처리하고, 생성된 용액을 37℃에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 스트리핑하고, 잔여물을 고진공하에서 건조시켜, 암색 오일로서, 4.32 gm을 수득하였다. 오일을 1% HCO2H 및 2% H2O를 함유하는 DCM 중 10% 내지 15% MeOH로 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 포집된 생성물 분획을 스트리핑하고, 물(3X)에 의해 공-증발시켜, 포름산을 제거하였다. 상기 생성물을 9:1 물/ACN 중에 혼합하고, 동결시키고, 동결건조시켜, 황갈색 고체로서, 2.1 gm의 벤질((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(p-톨릴옥시)포스포릴)알라니네이트 트리플루오로아세테이트 염(51%)을 수득하였다.
1H NMR(ACN-d3)(다수의 양성자 신호의 경우, 부분입체이성질체는 제시된 바와 같이, 분명하게 구별됨): δ 9.6 및 9.5(s, 1H); 9.0(m, 1H); 8.8(m, 1H); 8.4(m, 1H); 8.0(m, 1H); 7.3(m, 5H); 7.0(m, 4H); 6.1 및 6.0(d, 1H); 5.1(s, 2H); 4.7(q, 1H); 4.3-4.0(m, 5H); 2.3 및 2.2(s, 3H); 1.4 및 1.3(d, 3H).
31P NMR(ACN-d3): 5.3 및 5.2 ppm.
MS(ES-API+) m/z = 586(M+).
실시예 8: 1 -((2 R , 3 R , 4 S )-5-(((((1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일)아미노)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-3-카르바모일피리딘-1-움 트리플루오로아세테이트 염(화합물 8)
실시예 8A: 벤질((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)-L-알라니네이트
Figure 112018021355773-pct00112
100 mL 플라스크에 1.4 gm(4.7 mmol)의 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 충전하고, 질소로 플러싱하였다. 아세토나이드를 20 mL의 건조 DMF 중에 용해시키고, 9.2 mL(9.2 mmol)의 tert-부틸 마그네슘 클로라이드(THF 중 1M)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 상기 암색 용액을 5 mL 건조 DMF 중 3.7 gm(9.2 mmol)의 벤질(클로로(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)-L-알라니네이트(문헌 [Maneghesso, et al., Antiviral Res., 94, 35(2012)]) 용액으로 처리하고, 반응을 실온에서 교반하고, HPLC로 모니터링하였다. 1시간 후, 반응이 완료되었다. 용매를 스트리핑하고, 잔여물을 ACN(2X)에 의해 공-증발시키고, 진공하에 건조시켜, 호박색 고체로서, 8.8 gm을 수득하였다. 상기 고체를 용리액으로서 DCM 중 0 내지 5% MeOH를 사용하여, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하고, 포집된 생성물 분획을 스트리핑하고, 고진공하에 건조시켜, 맑은 오일로서, 2.32 gm 벤질((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)-L-알라니네이트(74%)를 수득하였다.
1H NMR(ACN-d3): δ 8.2(m, 1H); 7.9(m, 2H); 7.7(t, 1H); 7.6-7.2(m, 10H); 7.07(d, 1H); 5.7(m, 1H); 5.1(d, 2H); 4.7(dd, 2H); 4.4(m, 0.5H); 4.2(m, 4H); 4.1(d, 1H); 3.9(m, 0.5H); 3.1(m, 2H); 1.5(s, 3H); 1.4(d, 3H); 1.3(s, 3H).
31P NMR(ACN-d3): -5.8 및 -5.3 ppm.
MS(ES-API+) m/z = 664(M+).
실시예 8B: 벤질((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)알라니네이트 아세테이트 염.
Figure 112018021355773-pct00113
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 2.3 gm(3.5 mmol)의 벤질((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)-L-알라니네이트를 충전하고, 이를 75 mL의 MeOH 중에 용해시켰다. 상기 용액을 863 mg(3.5 mmol)의 CoAc2-4H2O로 처리하고, 교반하여, 용해시켰다. 생성된 용액을 1.15 mL의 30% 수성 H2O2로 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응은 HPLC로 모니터링하였다. 1시간 후, 반응은 약 90%까지 진행되었다. 이를 추가의 150 μL의 과산화물로 처리하여, 이를 완료시켰다. 상기 용액을 7 gm의 QuadraSilAP 수지 및 5 mL의 물로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, MeOH 및 물로 세척하였다. 여액을 스트리핑하여, MeOH를 제거한 다음, 동결시키고, 동결건조시켜, 2.17 gm의 벤질((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)알라니네이트 아세테이트 염을 수득하였다. LC/MS는 이 물질이 96% 초과의 순도임을 나타내었다.이 생성물을 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS(ES-API+) m/z = 662(M+).
실시예 8C: 1-((2R, 3R, 4S)-5-(((((1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일)아미노)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-3-카르바모일피리딘-1-움 트리플루오로아세테이트 염(화합물 8)
Figure 112018021355773-pct00114
250 mL 플라스크에 2.17 gm(2.8 mmol)의 벤질((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)알라니네이트를 충전하였다. 이를 25 mL의 DCM 중에 용해시키고, 25 mL의 90% TFA-10% H2O로 처리하고, 상기 용액을 35℃에서 교반하였다. 3.5시간 후, 용매를 스트리핑하고, 잔여물을 ACN(2X)에 의해 공-증발시켰다. 잔여물을 물 및 메탄올 중에 넣고, 동결시키고, 동결건조시켜, 암황색 폼으로서, 2.6 gm을 수득하였다. 폼을 2% H2O 및 1% HCO2H를 함유하는 DCM 중 10 내지 20% MeOH 구배를 사용하여, 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 포집된 생성물 분획을 스트리핑하고, 물(2X)에 의해 공-증발시키고, 동결시키고, 동결건조시켜, 1.23 gm의 1-((2R, 3R, 4S)-5-(((((1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일)아미노)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-3-카르바모일피리딘-1-움 트리플루오로아세테이트 염(59%)을 수득하였다.
1H NMR(ACN-d3)(몇몇 양성자 신호의 경우, 부분입체이성질체는, 제시된 바와 같이, 분명하게 구별됨): δ 8.8-7.3(m, 17H); 6.6(d, 1H); 6.0 및 5.9(d, 1H); 5.2 및 5.1(s, 2H); 4.9-4.5(m, 5H); 1.4 및 1.2(d, 3H).
31P NMR(ACN-d3): 5.5 및 5.3 ppm.
MS(ES-API+) m/z = 622(M+).
실시예 9: 2 - 에틸부틸 ((((3 S , 4 R , 5 R )-5-(3- 카르바모일 - 1λ 4 -피리딘-1-일)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트 트리플루오로아세테이트 염(화합물 9)
실시예 9A: 2-에틸부틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트
Figure 112018021355773-pct00115
250 mL 플라스크에 1.83 gm(6.2 mmol)의 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 충전하고, 이를 질소로 플러싱하였다. 상기 화합물을 30 mL의 건조 DMF 중에 용해시키고, 7.4 mL(7.4 mmol)의 tert-부틸 마그네슘 클로라이드(THF 중 1M)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 5 mL 건조 DMF 중 3.34 gm(7.4 mmol)의 2-에틸부틸((4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트(Mayes 등의 WO 2013/177219) 용액으로 처리하고, 반응을 실온에서 교반하고, HPLC로 모니터링하였다. 1시간 후, 반응이 완료되었으며, 용매를 고진공을 사용하여, 증발시켰다. 이어서, 잔여물을 ACN(2X) 및 톨루엔(1X)으로부터 공-증발시키고, 고진공하에 건조시켜, 연황색 반고체(여전히 일부 용매를 함유함)로서, 약 18 gm을 수득하였다. 고체를 DCM 중 0 내지 5% MeOH의 구배로 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 포집된 생성물 분획을 스트리핑하여, 맑은 황색 오일로서, 4.4 gm 2-에틸부틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트(106%: 후속 반응에 영향을 미치지 않는 DMF 및 p-니트로페놀을 함유하는 물질)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.9(s, 1H); 7.3-7.1(m, 5H); 5.7(m, 1H); 4.7-4.0(7H); 3.1(d, 2H); 1.5(d, 3H); 1.4-1.2(m, 10H); 1.16(s, 3H); 0.8(dt, 6H).
31P NMR(CDCl3): 3.5 및 3.6 ppm.
MS(ES-API+) m/z = 608(M+).
실시예 9B: 2-에틸부틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트 아세테이트 염
Figure 112018021355773-pct00116
250 mL 플라스크에 3 gm(4.93 mmol)의 2-에틸부틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트 디하이드로아세토나이드를 충전하고, 100 mL의 MeOH 중에 용해시켰다. 상기 용액을 25 mL의 MeOH 중의 1.23 gm(4.93 mmol)의 CoAc2-4H2O 용액으로 처리하였다. 상기 용액을 2 mL의 30% 수성 H2O2로 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였으며, 이는 30분 내에 거의 완료되었으며; 이를 완료시키기 위해, 추가로 100 ㎕의 과산화물을 첨가하였다. 30분 후, 상기 암색 용액을 12 gm의 QuadraSilAP 수지 및 10 mL의 물로 처리하였다. 15분 동안 교반한 후, 수지를 여과에 의해 제거하고, 상기 고체를 MeOH 및 물로 세척하였다. 여액을 스트리핑하여, MeOH를 제거하고, 수용액을 동결시키고, 동결건조시켜, 암색 고체로서, 2.54 gm의 2-에틸부틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트 아세테이트 염을 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
실시예 9C: 2-에틸부틸((((3S, 4R, 5R)-5-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트 트리플루오로아세테이트 염(화합물 9)
Figure 112018021355773-pct00117
250 mL 플라스크에 2.5 gm의 미정제 2-에틸부틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트 아세테이트 염을 충전하고, 이를 40 mL의 DCM 중에 용해시켰다. 상기 용액을 40 mL의 90% TFA/10% H2O로 처리하고, 상기 용액을 37℃에서 교반하였다. 45분 후, 용매를 스트리핑하고, 잔여물을 고진공하에서 증발시킨 다음, ACN(2X)에 의해 공-증발시켰다. 미정제 생성물을 물로 희석하고, 동결시키고, 동결건조시켜, 암색 고체로서, 3.19 gm을 수득하였다. 상기 고체를 DCM 중 10 내지 15% MeOH의 구배(1% 포름산 및 2% H2O 함유함)로 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 포집된 분획을 스트리핑한 다음, 물(3X)에 의해 공-증발시켜, 잔여 포름산을 제거하였다. 생성물을 물/ACN에 넣고, 동결시키고, 동결건조시켜, 황갈색 고체로서, 1.54 2-에틸부틸((((3S, 4R, 5R)-5-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트 트리플루오로아세테이트 염(36% 2-단계 수율)을 수득하였다.
1H NMR(D2O)(몇몇 양성자 신호의 경우, 부분입체이성질체는, 제시된 바와 같이, 분명하게 구별됨): δ 9.4 및 9.3(s, 1H); 9.2 및 9.1(d, 1H); 9.0 및 8.9(d, 1H); 8.3 및 8.2(t, 1H);7.3(m, 2H); 7.2(m, 1H); 7.1(m, 2H); 6.3 및 6.2(d, 1H); 4.75(m, 1H); 4.65(m, 1H); 4.55(m, 0.5H); 4.45(m, 0.5H); 4.33(m, 0.5H); 4.25(m, 0.5H); 4.05(m, 3H); 1.5(m, 1H); 1.4(d, 3H); 1.3(m, 4H).
31P NMR(D2O): 5.3 및 5.1 ppm.
MS(ES-API+) m/z = 566(M+).
실시예 10: 네오펜틸((((3 S , 4 R , 5 R )-5-(3-카르바모일-1λ 4 -피리딘-1-일)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트 트리플루오로아세테이트 염(화합물 10)
실시예 10A: 네오펜틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트
Figure 112018021355773-pct00118
100 mL 플라스크에 792 mg(2.7 mmol)의 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 충전하고, 이를 질소로 플러싱하였다. 상기 화합물을 20 mL의 건조 DMF에 용해시키고, tert-부틸 마그네슘 클로라이드(THF 중 1M)로 처리하고, 30분 동안 교반한 다음, 5 mL의 건조 DMF 중 1.4 gm(3.2 mmol) 네오펜틸((4-니트로페녹시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트(문헌 [Menghesso, et al., Antiviral Res., 94, 35(2012)]) 용액으로 처리하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 스트리핑하여, 오일을 수득하고, 이를 톨루엔(2X)으로부터 공-증발시키고, 고진공하에 건조시켜, 3.1 gm을 수득하였다. 생성물을 이전 반응으로부터의 생성물과 포집하고, DCM 중 0 내지 10% MeOH의 구배를 사용하여, 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 포집된 생성물 분획을 증발건조시켜, 오일로서, 2.8 gm의 네오펜틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.0 및 7.9(s, 2H); 7.3-7.1(m, 5H); 6.8 및 6.7(s, 1H); 5.8(m, 1H); 4.6(m, 2H); 4.5(m, 1H); 4.3(m, 3H); 3.8(m, 1H); 3.7(m, 1H); 3.0(m, 2H); 1.5(s, 3H); 1.4(s, 3H); 1.2 d, 3H); 0.9(9H).(DMF 2.9 및 2.8 ppm을 함유함)
31P(CDCl3): 3.6 ppm(bd).
MS(ES-API+) m/z = 593(M+).
실시예 10B: 네오펜틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트 아세테이트 염
Figure 112018021355773-pct00119
250 mL 플라스크에 2.7 gm(4.5 mmol)의 네오펜틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트를 충전하고, 이를 MeOH 중에 용해시켰다. 상기 용액을 1.13 gm(4.5 mmol)의 CoAc2-4H2O로 처리하고, 상기 혼합물을 잠깐 교반하여, 용해시키고, 2 mL의 30% 수성 H2O2로 처리하였다. 상기 암색 용액을 실온에서 교반하고, 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 25분 후에, 반응이 완료되었다. 상기 용액을 13 gm의 QuadraSil수지 및 5 mL의 물로 처리하고, 45분 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, MeOH 및 물로 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시키고, 물로 희석하고, 동결시키고, 동결건조시켜, 암색 고체로서, 2.25 gm의 네오펜틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트 아세테이트 염을 수득하였다. 이 고체를 다음 반응에서 직접 사용하였다.
MS(ES-API+) m/z = 592(M+).
실시예 10C: 네오펜틸((((3S, 4R, 5R)-5-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트 트리플루오로아세테이트 염(화합물 10)
Figure 112018021355773-pct00120
250 mL 플라스크에 2.2 gm의 네오펜틸((((3aR, 6R, 6aR)-6-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴) 알라니네이트 아세테이트 염을 충전하고, 25 mL의 DCM 중에 용해시켰다. 상기 용액을 25 mL의 90% TFA/H2O로 처리하고, 37℃에서 교반하였다. 45분 후, 용매를 고진공하에 스트리핑시키고, 잔여물을 ACN(2X)에 의해 공-증발시킨 다음, 물로 희석하고, 동결시키고, 동결건조시켜, 암색 고체로서, 3.19 gm을 수득하였다. 미정제 생성물을 1% HCO2H-2% H2O를 함유하는 DCM 중 5 내지 15% MeOH의 구배로 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 포집된 분획을 스트리핑하고, 물(3X)에 의해 공-증발시켜, 포름산을 제거하였다. 생성물을 물 및 ACN에 넣고, 동결시키고, 동결건조시켜, 황갈색 고체로서, 496 mg 네오펜틸((((3S, 4R, 5R)-5-(3-카르바모일-1λ4-피리딘-1-일)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)알라니네이트 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다.
1H NMR(ACN-d3)(일부 양성자 신호의 경우, 부분입체이성질체는, 제시된 바와 같이, 분명하게 구별됨): δ 9.7 및 9.6(bd s, 1H); 9.2 및 9.0(m, 1H); 8.6( m, 1H); 8.2(d, 1H); 7.4-7.1(m, 5H); 6.2 및 6.1(m, 1H); 4.85(m, 2H); 4.6-3.9(5H); 3.7(m, 1H); 1.37 및 1.36(d, 3H); 0.95(9H).
31P NMR(ACN-d3): 5.4 ppm(bd)
MS(ES-API+) m/z = 552(M+).
실시예 11: 1 -((2 R , 3 R , 4 S )-3,4-디하이드록시-5-(((2-옥시도-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-1λ 4 -피리딘-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염(화합물 11)
실시예 11A: 1-((3aR, 4R, 6aR)-2,2-디메틸-6-(((2-옥시도-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
Figure 112018021355773-pct00121
250 mL 플라스크에 2.0 gm(6.76 mmol)의 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 충전하고, 질소로 플러싱하였다. 상기 화합물을 25 mL의 건조 DMF 중에 용해시키고, 10.1 mL(10.1 mmol)의 tert-부틸 마그네슘 클로라이드(THF 중 1M)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 상기 암색 용액을 12 mL의 건조 DMF 중 2.5 gm(7.44 mmol)의 (+)-2-(4-니트로페녹시)-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사포스피난 2-옥사이드(문헌 [Reddy, et al., J. Med . Chem., 51, 666(2008)]) 용액으로 처리하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 스트리핑하여, 암색 오일을 수득하고, 이를 ACN(2X)으로부터 공-증발시켰다. ACN의 첨가시 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, ACN으로 세척하였다. 조합된 여액을 증발시켜, 오일로서, 1.3 gm을 수득하였다. 오일을 DCM 중 5 내지 25% MeOH로 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 포집된 생성물 분획을 증발시켜, 담황색 고체로서, 1.3 gm의 1-((3aR, 4R, 6aR)-2,2-디메틸-6-(((2-옥시도-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 수득하였으며, 다음 반응에서 직접 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.7(d, 1H); 8.6(d, 1H); 7.9(d, 1H); 7.5(dd, 1H); 6.1(d, 1H); 4.9(d, 1H); 4, 7-3.2(10H); 2.4(m, 1H); 2.3(m, 1H); 1.4(s, 3H); 1.3(s, 3H).
31P NMR(DMSO-d6): -6.1 및 -6.2 ppm.
MS(ES-API+) m/z = 493(M+).
실시예 11B: 1-((3aR, 4R, 6aR)-2,2-디메틸-6-(((2-옥시도-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드 아세테이트 염
Figure 112018021355773-pct00122
플라스크에 50 mL의 MeOH 중 1.8 gm(2.5 mmol)의 1-((3aR, 4R, 6aR)-2,2-디메틸-6-(((2-옥시도-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 용액을 충전하였다. 이를 613 mg(2.5 mmol)의 CoAc2-4H2O로 처리하고, 교반하여, 용해시킨 후, 750 uL의 30% 수성 H2O2로 처리하였다. 상기 암색 용액을 실온에서 교반하고, 반응을 LC/MS로 모니터링하였다. 45분 후, 상기 용액을 4.5 g의 QuadaSilAP 수지 및 5 mL의 물로 처리하였다. 상기 혼합물을 90분 동안 교반하고, 여과하고, 수지를 물 및 MeOH로 세척하였다. 여액을 스트리핑하고, 동결시키고, 동결건조시켜, 유색 고체로서, 1.8 gm 1-((3aR, 4R, 6aR)-2,2-디메틸-6-(((2-옥시도-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드 아세테이트 염을 수득하여, 다음 반응에서 직접 사용하였다. LC/MS는 단일 생성물 피크를 나타내었으며, MS(ES-API+) m/z = 493(M+)이었다.
실시예 11C: 1-((2R, 3R, 4S)-3,4-디하이드록시-5-(((2-옥시도-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염(화합물 11)
Figure 112018021355773-pct00123
250 mL 플라스크에 1.8 gm(3.3 mmol)의 1-((3aR, 4R, 6aR)-2,2-디메틸-6-(((2-옥시도-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드를 충전하였다. 이를 25 mL의 DCM 중에 용해시키고, 25 mL의 90% TFA/H2O로 처리하고, 상기 암색 용액을 35℃에서 교반하였다. 2시간 후, 용매를 스트리핑하고, 잔여물을 ACN(2X)으로부터 공-증발시켰다. 잔여물을 물에 넣고, 동결시키고, 동결건조시켜, 청색 고체로서, 3.09 gm을 수득하였다. 상기 고체를 1% 포름산 및 3% 물을 함유하는 DCM 중 15 내지 20% MeOH 구배로 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성물 분획을 포집하고, 스트리핑하고, 물(2X)로부터 공-증발시켰다. 생성물을 물에 넣고, 동결시키고, 동결건조시켜, 담청색 고체로서, 620 mg의 1-((2R, 3R, 4S)-3,4-디하이드록시-5-(((2-옥시도-4-(피리딘-3-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염(33%)을 수득하였다.
1H NMR(D2O): δ 9.3 및 9.2(s, 1H); 9.1(m, 1H); 8.8(m, 1H); 8.5(m, 1H); 8.1(m, 1H); 7.9(m, 1H); 7.5(m, 1H); 6.1 및 6.0(d, 1H); 4.6-4.3(9H); 2.4-2.2(2H).
31P NMR(D2O): -4.7 및 -4.9 ppm.
MS(ES-API+) m/z = 452(M+).
실시예 12: 1 -((2 R , 3 R , 4 S )-5-(((4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-1λ 4 -피리딘-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염(화합물 12)
실시예 12A: 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
Figure 112018021355773-pct00124
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 2.89 gm(9.8 mmol)의 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 충전하고, 질소로 플러싱하였다. 이 물질을 75 mL의 건조 DMF 중에 용해시키고, 14.7 mL(14.7 mmol)의 tert-부틸 마그네슘 클로라이드(THF 중 1M)로 처리하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 75 mL의 건조 DMF 중 4.16 gm(10.7 mmol)의 (+)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-니트로페녹시)-1,3,2-디옥사포스피난 2-옥사이드(문헌 [Erion, et al. PCT Int. Appl., 2007/022073]) 용액으로 처리하고, 반응을 45℃로 가온하고, 교반하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였으며, 이는 3시간 후에 완료된 것으로 나타났으며, 그 후 실온으로 냉각시켰다. 반응을 고진공하에서 스트리핑하여, 진한 오일을 수득하였다. 이를 약 250 mL의 DCM 중에 넣고, 3X 200 mL 물로 추출한 다음, 염수로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 암색 고체로서, 5 gm을 수득하였다. 이를 DCM 중 0 내지 10% MeOH의 구배를 사용하여, 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성물 분획을 포집하고, 증발시켜, 황색/주황색 고체로서, 2.65 gm 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.0(s, ~2H); 7.5-7.0(m, 5H); 5.6(d, 1H); 4.9-4.2(m, 9H); 3.1(d, 2H); 2.3(m, 1H); 2.1(m, 1H); 1.5(s, 3H); 1.3(s, 3H). 잔여 DMF가 또한 존재한다.
31P NMR(CDCl3): -4.8 및 -5.0 ppm.
MS(ES-API+) m/z = 545(M+).
실시예 12B: 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드 아세테이트 염
Figure 112018021355773-pct00125
250 mL 플라스크에 2.15 gm(3.95 mmol)의 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 충전하고, 100 mL의 MeOH 중 982 mg(3.95 mmol)의 CoAc2-4H2O 용액으로 처리한 후, 이를 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액을 900 μL의 30% H2O2로 처리하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 반응은 1시간 후에 약 50% 완료되었으며, 다음 3시간에 걸쳐, 추가로 950 μL의 H2O2로 처리하였다. 이어서, 반응을 10 gm의 QuadrasilAP 및 10 mL의 물로 처리하고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 상기 고체를 물 및 MeOH로 세척하고, 여액을 스트리핑하여, 암색 고체로서, 3 gm의 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드 아세테이트 염을 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 반응에서 직접 사용하였다.
MS(ES-API+) m/z = 543(M+)
실시예 12C: 1-((2R, 3R, 4S)-5-(((4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염(화합물 12)
Figure 112018021355773-pct00126
500 mL 플라스크에 2.4 gm(3.92 mmol)의 1-((3aR, 4R, 6aR)-6-(((4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드 아세테이트 염을 충전하였다. 이 화합물을 25 mL의 DCM 중에 용해시키고, 25 mL의 90% TFA/H2O로 처리하였다. 상기 암색 용액을 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에 스트리핑하고, ACN(2X)에 의해 공-증발시켰다. 잔여물을 물로 희석하고, 동결시키고, 동결건조시켜, 3 gm의 암색 반고체를 수득하였다. 이를 1% 포름산 및 2% 물을 함유하는 DCM 중 10 내지 30% MeOH의 구배를 사용하여, 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 포집된 생성물 분획을 포집하고, 스트리핑하고, 물로부터 공-증발시키고, 물에 넣고, 동결시키고, 동결건조시켜, 담황색 고체로서, 510 mg의 1-((2R, 3R, 4S)-5-(((4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-1λ4-피리딘-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 염(21%)을 수득하였다. LC/MS는 2개의 부분입체이성질체에 상응하는 2개의 피크를 나타내며, 각각은 동일한 질량을 갖는다. MS(ES-API+) m/z = 503(M+).
1H NMR(D2O)(몇몇 양성자 신호의 경우, 부분입체이성질체는, 제시된 바와 같이, 분명하게 구별됨): δ 9.3 및 9.2(s, 1H); 9.1 및 9.0(d, 1H); 8.6(m, 1H); 8.1(m, 1H); 7.3(m, 3H); 6.2 및 6.1(d, 1H); 4.5-3.6(m, 10H); 2.1(m, 1H); 1.9(m, 1H).
31P NMR(D2O): 4.5 및 4.9 ppm; 5.9 및 6.3 ppm. 이들 신호는 라세미 디올 및 인에 생성된 키랄 중심으로부터 생성된 4개의 부분입체이성질체에 상응한다.
실시예 13:((2 R , 3 S , 4 R , 5 R )-5-(3-카르바모일피리딘-1-움-1-일)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 이소프로필 포스페이트 (화합물 13)
Figure 112018021355773-pct00127
50 mL 수용 플라스크에 2.15 g(5.32 mmol)의 3-카르바모일-1-((2R, 3R, 4S, 5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-1-움 트리플루오로메탄술포네이트(니코틴아미드 리보사이드 트리플루오로메탄술포네이트 염)(Sauve 등의 WO2007061798)을 충전하였다. 이 물질을 12 mL의 무수 아세토니트릴 중에 현탁시킨 후, 진공(35℃, 약 1 torr)하에 폼으로 농축시켰다. 교반 막대를 첨가하고, 플라스크를 아르곤 하에 배치하였다. 여기에 13 mL의 트리메틸포스페이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 얼음 조로 냉각시킨 다음, 973 마이크로리터(10.6 mmol)의 옥시염화인을 주사기를 통해 일 분량으로 첨가하였다. 반응을 얼음 조에서 6.75시간 동안 냉각시키면서 교반한 다음, 3.5 g(58.2 mmol)의 이소프로판올을 일 분량으로 첨가하였다. 이를 4℃에서 24시간 동안 방치한 다음, 5 mL의 물을 일 분량으로 첨가하고, 4℃에서 추가의 15시간 동안 방치하였다.
크로마토그래피 직전에, 반응 혼합물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 100 g의 QuadrasilAP 칼럼을 문헌 [J. Org. Chem., 2012, 77, 7319-7329]에 기재된 절차에 따라, 컨디셔닝(conditioning)하였다. 컨디셔닝 후, 칼럼을 에틸 아세테이트로 예비 평형화시키고, 10 mL의 에틸 아세테이트를 상위시켰다. 에틸 아세테이트 중 미정제 반응 혼합물을 칼럼 상단에 첨가한 다음, 칼럼으로 용리시켰다. 칼럼을 후속하여, 200 mL의 에틸 아세테이트로 용리시킨 후, 550 mL의 60:40(v:v) 에틸 아세테이트: 메탄올로 용리시켜, 35 mL의 분획을 수집하였다. 상기 분획을 생성물의 존재에 대해 LCMS에 의해 모니터링하였다(m/z = 377(M+H)+). LCMS에 의하면, 98% 초과의 순도인 분획을 포집하고, 진공하에서 백색 폼으로 농축시켰다. 추가의 35 mL의 60:40 에틸 아세테이트:메탄올을 폼에 첨가하였으며, 결정이 형성되었다. 상기 결정을 여과하고, 진공하에 건조시켜, 197 mg(10%)의 표제 생성물을 수득하였다. 상청액을 진공하에 농축시켰다. 이러한 농축 잔여물을 80:20 에틸 아세테이트:메탄올과 함께 교반하여, 추가의 결정을 수득하였다. 이러한 결정을 여과하고, 90:10 에틸 아세테이트:메탄올로 세척한 후, 진공하에 건조시켜, 329 mg(17%)의 표제 생성물을 수득하였다. 총 수율은 526 mg(27%)의 무색의 결정질 고체이었다.
1H NMR(500 MHz, D2O) δ 9.42(d, 1H, J = 1.5 Hz), 9.24(d, 1H, J = 6.3 Hz), 8.95(dt, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.26(dd, 1H , J = 8.1, 6.3 Hz), 6.18(d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.59(quintet, 1H, J = 2.5 Hz), 4.50(t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.39(dd, 1H, J = 5.0, 3.0 Hz), 4.38-4.32(m, 1H), 4.26(ddd, 1H, J = 12.0, 4.5, 2.4 Hz), 4.10(ddd, 1H, J = 12.0, 5.1, 2.2 Hz), 1.19(dd, 6H, J = 6.2,2.3 Hz).
MS(ES-API+) m/z = 377.0(M+H+).
실시예 14:((2 R , 3 S , 4 R , 5 R )-5-(3-카르바모일피리딘-1-움-1-일)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 에틸 포스페이트 (화합물 14)
Figure 112018021355773-pct00128
이 화합물을 이소프로판올 대신에 에틸 알코올을 사용하여, 실시예 13에 따라 제조하였다. 생성물을 100 g의 QuadrasilAP 칼럼을 통해 에틸 아세테이트로 먼저 용리시켜, 반응 용매를 제거한 다음, 50:50 에틸 아세테이트:메탄올로 불순물을 제거하고, 최종적으로 30:70 에틸 아세테이트:메탄올로 생성물을 분리하여, 유사한 방식으로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시킨 다음, 잔여물을 물에 용해시키고, 동결건조시킴으로써, 백색 고체로서, 293 mg(15%)의 생성물을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, D2O) δ 9.41(d, 1H, J = 1.6 Hz), 9.23(dd, 1H, J = 6.3, 1.2 Hz), 8.95(dt, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 8.26(dd, 1H, J = 8.1, 6.3 Hz), 6.18(d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.60(quintet, 1H, J = 2.6 Hz), 4.50(t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.39(dd, J = 5.1, 2.7 Hz), 4.27(ddd, 1H, J = 12.0, 4.4, 2.4 Hz), 4.11(ddd, 1H, J = 12.0, 5.2,2.3 Hz), 3.87(quintet, 2H, J = 7.2 Hz), 1.19(td, 3H, J = 7.1, 0.5 Hz).
MS(ES-API+) m/z = 362.9(M+H+).
실시예 15:((2 R , 3 S , 4 R , 5 R )-5-(3-카르바모일피리딘-1-움-1-일)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 프로필 포스페이트 (화합물 15)
Figure 112018021355773-pct00129
이 화합물을, 이소프로판올 대신에 n-프로필 알코올을 사용하고, 물을 첨가하기 전에 24시간 대신에 1.25시간 동안 교반함으로써, 실시예 13에 따라 제조하였다. 생성물을 100 g의 Quadrasil AP 칼럼을 통해 에틸 아세테이트로 먼저 용리시켜서, 반응 용매를 제거한 후, 70:30 에틸 아세테이트:메탄올로 용리시켜서, 생성물을 용리시킴으로써, 유사한 방식으로 정제하였다. 칼럼으로부터의 생성물을 70:30 에틸 아세테이트:메탄올로부터 재결정화하여, 무색의 결정질 고체로서, 771 mg(40%)의 생성물을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, D2O) δ 9.42(m, 1H), 9.23(m, 1H), 8.95(dt, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.26(dd, 1H, J = 8.1, 6.4 Hz), 6.18(d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.60(quintet, 1H, J = 2.5 Hz), 4.50(t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.40(dd, 1H, J = 5.1, 2.7 Hz), 4.27(ddd, J = 12.0, 4.4, 2.4 Hz), 4.11(ddd, 1H, J = 12.0, 5.2,2.2 Hz), 3.76(m, 2H), 1.56(m, 2H), 0.84(t, 3H, J = 7.4 Hz).
MS(ES-API+) m/z = 377.0(M+H+).
실시예 16:((2 R , 3 S , 4 R , 5 R )-5-(3-카르바모일피리딘-1-움-1-일)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 메틸 포스페이트 (화합물 16)
Figure 112018021355773-pct00130
100 mL 수용 플라스크에 4.62 g(11 mmol)의 3-카르바모일-1-((2R, 3R, 4S, 5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-1-움 트리플루오로메탄술포네이트(니코틴아미드 리보사이드 트리플루오로메탄술포네이트 염)을 충전하였다. 여기에 50 mL의 무수 아세토니트릴을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜, 연황색 폼을 수득하였다. 폼을 아르곤 대기하에 유지시켰다. 폼에 25 mL의 트리메틸포스페이트를 주위 온도에서 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반한 다음, 얼음 조로 냉각시켰다. 여기에 4.2 mL(45.9 mmol)의 POCl3를 첨가하였다. 상기 혼합물을 얼음 냉각하에 3시간 동안 교반한 후, 3-카르바모일-1-((2R, 3R, 4S, 5R)-5-(((디클로로포스포릴)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-1-움 클로라이드/트리플루오로메탄술포네이트 용액을 후속 포스페이트 에스테르 제조에 사용하였다.
상기 반응 혼합물 9.5 g의 정량을 아르곤 하에서 50 mL 수용 플라스크에 배치하고, 얼음 조로 냉각시켰다. 여기에 1.0 mL의 메탄올을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 6 mL의 물을 첨가한 후, 상기 용액을 4℃에서 3일 동안 저장하였다. 생성물을, 문헌 [J. Org. Chem. 2012, 77, 7319-7329]에 기재된 절차에 따라 컨디셔닝된 100 g의 QuadrasilAP 칼럼을 통해 용리하고, 후속하여, 에틸 아세테이트에 배치함으로써, 정제하였다. 반응 혼합물을 60 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 메탄올로 희석시켰다. 이를 칼럼 상으로 용리시킨 다음, 칼럼을 100 mL의 80:20(v:v) 에틸 아세테이트:메탄올로 용리시킨 다음, 450 mL의 30:70 에틸 아세테이트:메탄올로 용리시켰다. 30:70 에틸 아세테이트:메탄올 용리 단계 동안 약 20 mL의 분획을 수집하였다. 생성물 함유 분획을 LCMS로 확인하였다. 이들은 포집하고, 진공하에서 유성 잔여물로 농축시켰다. 이어서, 잔여 유기 용매를 제거하기 위해, 2 x 3 mL의 물을 사용하였다. 잔여물을 3 mL의 물에 넣고, 면 플러그를 통해 여과시킨 다음, 면 플러그를 추가의 7 mL의 물로 세정하였다. 상기 수용액을 동결시키고, 동결건조시켜, 263 mg(18%)의 무색 고체를 수득하였다. 214 nm에서 모니터링된 LCMS에 의하면, 생성물 순도는 98%를 초과하였다.
1H NMR(500 MHz, D2O) δ 9.41(m, 1H), 9.22(m, 1H), 8.95(dt, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.26(dd, 1H, J = 8.0, 6.4 Hz), 6.18(d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.60(quintet, 1H, J = 2.6 Hz), 4.50(t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.40(dd, 1H, J = 5.1, 2.8 Hz), 4.27(ddd, 1H, J = 12.0, 4.4, 2.4 Hz), 4.11(ddd, 1H, J = 12.0, 5.2,2.3 Hz), 3.52(d, 3H, J = 10.8 Hz).
MS(ES-API+) m/z = 349.0(M+H+).
실시예 17: 3 - 카르바모일 -1-((2 R , 3 R , 4 S , 5 R )-5-((( 디메톡시포스포릴 ) 옥시 )메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-1-움 아세테이트 염(화합물 17)
Figure 112018021355773-pct00131
100 mL 수용 플라스크에 4.62 g(11 mmol)의 3-카르바모일-1-((2R, 3R, 4S, 5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-1-움 트리플루오로메탄술포네이트(니코틴아미드 리보사이드 트리플루오로메탄술포네이트 염)을 충전하였다. 여기에 50 mL의 무수 아세토니트릴을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜, 연황색 폼을 수득하였다. 폼을 아르곤 대기하에 유지시켰다. 실온에서 주사기를 통해 폼에 25 mL의 트리메틸포스페이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반한 다음, 얼음 조로 냉각시켰다. 여기에 4.2 mL(45.9 mmol)의 POCl3를 첨가하였다. 상기 혼합물을 얼음 냉각하에 3시간 동안 교반한 후, 3-카르바모일-1-((2R, 3R, 4S, 5R)-5-(((디클로로포스포릴)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-1-움 클로라이드/트리플루오로메탄술포네이트 용액을 후속 포스페이트 에스테르 제조에 사용하였다. 이 용액의 10 g의 정량을 얼음으로 냉각시킨 메탄올 10 mL에 첨가하였다. 상기 용액을 얼음 냉각하에 45분 동안 교반하였다.
상기 생성물을 문헌 [J. Org. Chem. 2012, 77, 7319-7329]에 기재된 절차에 따라 컨디셔닝된 100 g의 Quadrasil AP 칼럼을 통해 용리시키고, 후속하여 에틸 아세테이트 중에 배치함으로써, 정제하였다. 반응 혼합물을 90 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 칼럼으로 용리시켰다. 이어서, 칼럼을 250 mL의 에틸 아세테이트로 용리시킨 다음, 400 mL의 70:30 에틸 아세테이트:메탄올로 용리시키고, 에틸 아세테이트:메탄올 용리 단계 동안 20 mL의 분획을 수집하였다. 생성물 함유 분획을 LCMS로 확인하였다. 생성물 함유 분획을 포집하고, 진공하에 유성 잔여물로 농축시켰다. 3 mL의 물을 사용하고, 이어서 3 mL의 메탄올을 사용하여, 흡습성의 비결정질 고체로서, 133 mg(8%)의 생성물을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, D2O) δ 9.38(m, 1H), 9.15(m, 1H), 8.95(dt, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.26(dd, 1H, J = 8.1, 6.3 Hz), 6.23(d, 1H, J = 4.6 Hz), 4.62(dt, 1H, J = 6.5, 3.2 Hz), 4.55(ddd, 1H, J = 12.0, 4.9, 2.5 Hz), 4.44(t, 1H, J = 4.8 Hz), 4.40(ddd, 1H, J = 12.0, 5.6, 3.1 Hz), 4.36(dd, 1H, J = 5.0, 4.1 Hz), 3.77(d, 3H, J = 5.3 Hz), 3.75(d, 3H, J = 5.3 Hz), 1.87(s, 3H).
MS(ES-API+) m/z = 363.0(M+).
실시예 18: 3 - 카르바모일 -1-((2 R , 3 R , 4 S , 5 R )-5-((( 디이소프로폭시포스포릴 )옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-1-움 아세테이트 염(화합물 18)
Figure 112018021355773-pct00132
100 mL 수용 플라스크에 4.62 g(11 mmol)의 3-카르바모일-1-((2R, 3R, 4S, 5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-1-움 트리플루오로메탄술포네이트(니코틴아미드 리보사이드 트리플루오로메탄술포네이트 염)을 충전하였다. 여기에 50 mL의 무수 아세토니트릴을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 진공하에 연황색 폼으로 농축시켰다. 폼을 아르곤 대기하에 유지시켰다. 주위 온도에서 주사기를 통해 폼에 25 mL의 트리메틸포스페이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반한 다음, 얼음 조로 냉각시켰다. 여기에 4.2 mL(45.9 mmol)의 POCl3를 첨가하였다. 상기 혼합물을 얼음 냉각하에 3시간 동안 교반한 후, 3-카르바모일-1-((2R, 3R, 4S, 5R)-5-(((디클로로포스포릴)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-1-움 클로라이드/트리플루오로메탄술포네이트 용액을 후속 포스페이트 에스테르 제조에 사용하였다. 약 1.15 g의 디클로로포스포릴 중간체를 함유하는 이 용액의 분액을 7 mL의 이소프로판올로 희석한 후, 상기 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반하였다.
생성물을 3-카르바모일-1-((2R, 3R, 4S, 5R)-5-(((디메톡시포스포릴)옥시)메틸)-3,4-디하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-1-움 아세테이트를 정제하기 위해 사용된 것과 유사한 순서를 사용하여, 100 g의 QuadrasilAP 칼럼을 통해, 용리함으로써 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시킨 후, 잔여물을 2 x 5 mL의 물로 추적함으로써, 건조시까지의 농축을 회피하고, 각 시점에 약 2 mL의 잔여 부피로 농축시켰다. 잔여 용액을 5 mL의 물로 희석하고, 0.45 마이크론 필터를 통해 여과한 후, 필터를 2 x 3 mL의 물로 세척하였다. 조합된 여액 및 세척액을 동결시키고, 동결건조시켜, 413 mg(28%)의 비결정질 고체를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, D2O) δ 9.38(m, 1H), 9.16(m, 1H), 8.97(dt, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.27(m, 1H), 6.23(d, 1H, J = 4.7 Hz), 4.63(m, 3H), 4.49(ddd, 1H, J = 12.0, 4.7, 2.5 Hz), 4.42(t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.34(m, 2 H), 1.89(s, 3H), 1.27(m, 9H), 1.23(d, 3H, J = 6.2 Hz). MS(ES-API+) m/z = 419.0(M+).
실시예 19: 3 - 카르바모일 -1-(5-((( 디에톡시포스포릴 ) 옥시 ) 메틸 )-3,4- 디하이드록시테트라하이드로 푸란-2-일)피리딘-1-움 클로라이드(화합물 19)
Figure 112018021355773-pct00133
니코틴아미드 리보사이드 트리플레이트 염(1.3 g, 3.22 mmol)을 질소 하에 10 ml 1구 둥근 바닥 플라스크에 배치하였다. 새로 증류된 트리메틸 포스페이트(2.6 ml)를 주사기를 통해 첨가하고, 용액이 형성 될 때까지 이를 교반하였다(15 분). 이 용액을 15분 동안 진공하에 배치하여, 휘발성 물질을 제거한 다음, 질소 하에 배치하였다. 상기 용액을 얼음 조에서 10분 동안 냉각시킨 다음, 옥시 염화인(1.30 ml, 2.14 g, 13.8 mmol, 4.3 당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 4℃의 냉각 장치에 배치하고, 밤새 반응시켰다. HPLC로 반응이 완료되었는지 확인한 후, 얼음-물 조에 배치하고, 에탄올(5.0 ml, 3.95 gm, 85.6 mmol, 26.6 당량)을 6분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 냉각 조로부터 제거하고, 이를 4시간 동안 실온으로 가온시켰다. 이때, 반응을 충분히 교반된 디에틸 에테르(100 ml) 용액에 적가하였다. 교반을 멈추고, 상층을 경사 분리(decanting)하였다. 중유를 최소량의 에탄올 중에 용해시키고, 충분히 교반된 디에틸 에테르에 적가하였다. 교반을 멈추고, 에테르 층을 경사 분리하였다. 생성된 중유를 진공하에 배치하고, 생성된 폼을 7:3:0.5 DCM:MeOH:포름산을 사용하고, 실리카 겔 예비 크로마토그래피 플레이트를 사용하여, 정제하였다. 이에 의해, 여전히 소량의 트리메틸 포스페이트를 함유하였지만, HPLC/MS, 1H 및 31P NMR에 의해, 디에틸 NMN으로 확인된 0.760g의 맑은 오일을 수득하였다.
1H NMR(D2O) δ 9.31(bs, 1H), 9.08(m, 1H), 8.88( 1H, d), 8.21(m, 2H), 6.15(1H, d), 4.55-4.45(2H, m), 4.34-4.25(3H, m), 4.04(4H, m), 1.22-1.13(6H, m)
31P NMR(D2O) δ-2.21
MS(ESI+) m/z= 391(M+)
실시예 20: 3 - 카르바모일 -1-(5-((( 디부톡시포스포릴 ) 옥시 ) 메틸 )-3,4- 디하이드록시테트라하이드로 푸란-2-일)피리딘-1-움 클로라이드(화합물 20)
Figure 112018021355773-pct00134
니코틴아미드 리보사이드 트리플레이트 염(1.57 g, 3.90 mmol)을 10 ml 1구 둥근 바닥 플라스크에 배치하고, 건조 ACN(2 ml)에 의해 공-증발시켰다. 새로 증류된 트리메틸 포스페이트(2.0 ml)를 주사기를 통해 첨가하고, 균질해질 때까지 이를 교반하였다(약 30분). 상기 용액을 5분 동안 탈기시킨 다음, 질소 하에 배치하였다. 이를 얼음 조에서 10분 동안 냉각시킨 후, 옥시 염화인(0.73 ml, 1.20 g, 7.8 mmol, 2 당량)을 주사기를 통해 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 냉각 조에서 30분 동안 유지한 다음, 4℃의 냉각 장치에 밤새 배치하였다. 반응을 H2O 퀀치(quench)로 모니터링한 후, HPLC로 모니터링하였으며, 완료시, 반응을 얼음 조에 배치하고, n-BuOH(2 ml, 1.62 g, 21.9 mmol, 5.6 당량)를 주사기를 통해 적가하였다. 이를 30분 동안 교반한 다음, 2일 동안 냉각 장치에 배치하였다. 이때, HPLC 분석에 의하면, 디에틸 에테르가 첨가됨에 따라, 약 60%의 디에스테르가 형성된 것으로 나타났으며, 생성된 맑은 중유를 진공하에 배치하였다. 7:3:.5 DCM:MeOH:포름산계를 사용하여, 예비 실리카 겔 분리에 의해 생성물의 단리를 수행하였다.
1H NMR(D2O) δ ppm 9.37(1H, bs), 9.13(1H, d), 8.95(1H, d), 8.23(1H, m), 6.18(1H, d), 4.56-4.28(5H, m), 3.99(4H, q), 1.51(4H, q), 1.31-1.18(4H, m), 0.78(6H, t).
31P(D2O) δ-0.27.
MS(ESI+) m/z= 447.10(M+)
실시예 21: 3 - 카르바모일 -1-(3, 4- 디하이드록시 -5-((( 메톡시 (3-( 펜타데실옥시 )프로폭시) 포스포릴 ) 옥시 ) 메틸 ) 테트라하이드로푸란 -2-일)피리딘-1-움 트리플루오로아세테이트 염(화합물 21)
실시예 21A: 3-(펜타데실옥시)프로판-1-올
Figure 112018021355773-pct00135
이 중간체를 문헌 [Yamano et al., Bioorg & Med. Chem. 20, 3658 2012]에 따라 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ ppm 3.77(2H, t), 3.61(2H, t), 3.42(2H, t), 1.83(2H, t), 1.562H, m), 1.31-1.25(24H, m), 0.88(3H, t).
실시예 21B: 3-(노닐옥시)프로판-1-올
Figure 112018021355773-pct00136
이 중간체를 문헌 [Yamano et al., Bioorg & Med. Chem. 20, 3658 2012]에 따라 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.78(2H, t), 3.61(2H, t), 3.43(2H, t), 1.83(2H, dt), 1.57(2H, dd), 1.33-1.25(12H, m), 0.88(3H, t).
실시예 21C: 메틸(4-니트로페닐)(3-(펜타데실옥시)프로필) 포스페이트
Figure 112018021355773-pct00137
디클로로-4-니트로페닐포스페이트(1.0 g, 3.91 mmol)를 질소 하에 격막이 구비된 건조된 25 ml 1구 둥근 바닥 플라스크에 배치하였다. 건조 THF(6 ml)를 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 용액을 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 교반된 반응 혼합물에 트리에틸아민(1.64 ml, 1.19 g, 11.7 mmol)을 적가하여, 반응에 황색을 부여하였다. 건조 THF(3 ml) 중에 용해된 C-15 에테르(1.12 g, 3.91 mmol)를 5분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 이어서, 냉각 조를 제거하고, 반응을 서서히 실온으로 가온시켰다. 트리에틸아민 하이드로클로라이드의 두꺼운 침전물이 형성되었다. 실온에서 40분 후, 반응을 얼음 조로 냉각시키고, 건조 메탄올(0.158 ml, 0.125 g, 3.91 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 냉각 조를 제거하고, 반응을 1시간 동안 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 여과하고, 재-농축시키고, 헥산 중에 용해시키고, 재-여과하고, 진공하에 농축시켜, 진한 오일 1.95 g을 수득하였다. 이를 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 5:1의 디클로로메탄:에틸 아세테이트로 용리시킴으로써, 20 g의 실리카 겔을 사용하여, 정제하였다. 이에 의해, 1.54 g의 표제 중간체(78.6% 수율)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ ppm 8.24-8.21(2H, m), 7.38-7.35(2H, m), 4.30-4.26(2H, m), 3.90-3.86(3H, m), 3.47(2H, t), 3.36(2H, t), 1.95(2H, td), 1.51(2H, t), 1.27-1.23(24H, m), 0.85(3H, t).
31P NMR(CDCl3) δ-5.38
실시예 21D: 메틸(4-니트로페닐)(3-(노닐옥시)프로필) 포스페이트
Figure 112018021355773-pct00138
6.33 g(24.7 mmol)의 디클로로 4-니트로페닐포스페이트, 7.94 ml(5.75 g, 56.8 mmol)의 트리에틸아민, 5.00 g(24.7 mmol)의 3-(노닐옥시)프로판-1-올 및 1.00 ml(0.79 g, 24.7 mmol)의 무수 메탄올을 사용하고, 실시예 23C의 절차를 사용하여, 표제 중간체를 제조하였다. 70 g의 실리카 겔 및 2:1 헥산:에틸 아세테이트를 용리제로서 사용한 정제 후에, 5.00 g의 표제 중간체(48.5%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ ppm 8.27-8.25(2H, m), 7.41-7.39(2H, m), 4.33-4.29(2H, m), 3.91(3H, dd), 3.50(2H, t), 3.39(2H, m), 2.00-1.97(2H, m), 1.55(2H, t), 1.33-1.27(12H, m), 0.89(3H, t).
MS(ES-API) m/z=418(M+H+)
실시예 21E:(6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸 메틸(3-(펜타데실옥시)프로필) 포스페이트
Figure 112018021355773-pct00139
표제 중간체를 실시예 6B의 절차에 따라 제조하였다. 1-(6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드(0.759 g, 2.53 mmol), THF 중 2.93 ml의 1M t-부틸 마그네슘 클로라이드 및 1.33g(2.66 mmol)의 메틸(4-니트로페닐)(3-(펜타데실옥시)프로필) 포스페이트를 사용하여, 목적하는 미정제 생성물을 얻었다(2.2 g). 20 g의 실리카 겔 및 용리제로서 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올의 단계적 구배를 사용하여, 이를 정제하였다. 이에 의해, 699 mg의 생성물(40% 수율)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ ppm 7.05(1H, s), 5.88-5.86(1H, m), 5.61-5.58(1H, m), 4.84-4.78(1H, m), 4.68(1H, ddd), 4.61-4.58(1H, m), 4.22-4.08(4H, m), 3.78-3.73(3H, m), 3.48-3.35(4H, m), 3.09-3.08(1H, m), 1.93-1.89(2H, m), 1.55-1.49(5H, m), 1.34-1.19(27H, m), 0.86(3H, t).
31P NMR(CDCl3) δ-0.36.
MS(ES-API) m/z= 659.3(M+H+)
실시예 21F: 6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸 메틸(3-(노닐옥시)프로필) 포스페이트
Figure 112018021355773-pct00140
표제 중간체를 실시예 6B의 절차에 따라 제조하였다. 3.39 g(11.4 mmol)의 1-(6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드, 12.5 ml의 1M t-부틸 마그네슘 클로라이드 및 5.00 g(11.98 mmol)의 메틸(4-니트로페닐)(3-(노닐옥시)프로필) 포스페이트를 사용하여, 미정제 생성물(10.62 g)을 얻었다. 100 g의 실리카 겔 및 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올의 단계적 구배를 사용하여, 이를 정제하여, 2.35 g의 생성물을 단리하였다.
1H NMR(CDCl3) δ ppm 7.10(1H, s), 5.914(1H, d), 5.59-5.581H, m), 4.88-4.82(2H, m), 4.73(1H, m), 4.63(1H, m), 4.26-4.12(5H, m), 3.82-3.78(3H, m), 3.52-3.49(2H, m), 3.41(2H, m), 1.98-1.93(2H, m), 1.58-1.54(5H, m), 1.39-1.28(15H, m), 0.90(3H, t).
MS(ES-API) m/z=575(M+H+)
실시예 21G: 3-카르바모일-1-(6-(((메톡시(3-(펜타데실옥시)프로폭시)포스포릴) 옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)피리딘-1-움 아세테이트
Figure 112018021355773-pct00141
표제 중간체를 실시예 6C의 절차에 따라 제조하였다. 2.07 g(3.14 mmol)의 (6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸 메틸(3-(펜타데실옥시)프로필) 포스페이트를 사용하여, 출발 물질을 산화시키고, 정제하여, 1.18 g의 생성물(52% 수율)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ ppm 9.86(1H, d), 9.18-9.13(2H, m), 8.19(1H, s), 6.45-6.43(1H, m), 6.24(1H, d), 5.17-5.16(1H, m), 4.91(1H, d), 4.85(1H, dt), 4.12(2H, dd), 3.72(3H, dd), 3.45(2H, m), 3.38(2H, m), 1.90(3H, m), 1.65(3H, bs), 1.55(2H, m), 1.39(3H, bs), 1.25(24H, bs), 0.88(3H, t).
MS(ES-API) m/z=657.5(M+)
실시예 21H: 3-카르바모일-1-(6-(((메톡시(3-(노닐옥시)프로폭시)포스포릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)피리딘-1-움 아세테이트
Figure 112018021355773-pct00142
표제 중간체를 실시예 6C의 절차에 따라 제조하였다. 2.40 g, (4.17 mmol)의 6-(3-카르바모일피리딘-1(4H)-일)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메틸 메틸(3-(노닐옥시)프로필) 포스페이트를 사용하여, 출발 물질을 산화시켜, 2.05 g의 녹색 폼(78% 수율)을 수득하였다. HPLC에 의하면, 순도가 최종 생성물로 사용하기에 충분한 것으로 평가되었으며, MS에 의해 그 정체가 확인되었다.
MS(ES_API) m/z= 573(M+)
실시예 21I: 3-카르바모일-1-(3, 4-디하이드록시-5-(((메톡시(3-(펜타데실옥시)프로폭시) 포스포릴)옥시)메틸)테트라하이드로푸란테트라하이드로푸란테트라하이드로푸란-2-일)피리딘-1-움 트리플루오로아세테이트 염(화합물 21)
Figure 112018021355773-pct00143
실시예 6D의 절차에 따라 화합물 21을 제조하였다. 2.90 g(4.05 mmol)의 3-카르바모일-1-(6-(((메톡시(3-(펜타데실옥시)프로폭시)포스포릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)피리딘-1-움 아세테이트를 트리플루오로메탄술폰산(triflic acid), 디클로로메탄 및 물(22:20:1.9 ml)로 35℃에서 2시간 동안 처리하였다. HPLC에 의해 반응이 완료된 경우, 반응을 진공하에 농축시키고, 아세토니트릴(2 X 15 ml)에 의해 공-증발시켜, 암녹색 유리를 수득하였다. 이를 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 50 g의 실리카 겔 칼럼에 부하하고, 디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올의 단계적 구배로 용리시켰다. 생성물 분획을 농축시켜, 1.74g(56% 수율)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ ppm 9.93((1H, bs), 9.42(1H, bs), 9.09(1H, bd), 9.00(1H, bs), 8.16(1H, m), 6.55(1H, bs), 6.35(bs), 4.64(1H, bs), 4.48(2H, bs), 4.37(2H, bs), 4.23-4.14(2H, m), 3.78(3H, dd), 3.51(2H, dt), 3.41(2H, td), 1.95(2H, td), 1.56(2H, t), 1.32(25H, m), 0.905(3H, t).
31P NMR(CDCl3) δ 0.26(bs).
MS(ES-API) m/z= 617(M+)
실시예 22: 3 - 카르바모일 -1-(3, 4- 디하이드록시 -5-((( 메톡시(3-(노닐옥시)프로폭시)포스포릴 ) 옥시 ) 메틸 ) 테트라하이드로푸란 -2-일)피리딘-1-움 트리플루오로아세테이트 염(화합물 22)
Figure 112018021355773-pct00144
실시예 6D의 절차에 따라 화합물 22를 제조하였다. 3-카르바모일-1-(6-(((메톡시(3-(노닐옥시)프로폭시)포스포릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)피리딘-1-움 아세테이트(2.05 g, 3.57 mmol)를 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄 및 물(14:15.5:1.34 ml)로 35℃에서 1.5시간 동안 처리하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였으며, 완료시, 이를 진공하에 농축시키고, 아세토니트릴(각각 15 ml)로 3회 공-증발시켰다. 이에 의해, 암녹색 오일 3.0 g을 수득하였다. 상기 오일을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올의 단계적 구배를 사용하여, 30g의 실리카 겔 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 농축시켜, 1.08 g의 갈색 유리를 수득하고, 이를 3ml의 물 중에 용해시키고, 동결시키고, 동결건조시켜, 1.00 g(41% 수율)의 연갈색 폼을 수득하였다.
1H NMR (D2O) δ ppm 9.39(1H, bs), 9.17-9.15(1H, m), 8.98(1H, dd), 8.27(1H, t), 6.24-6.23(1H, m), 4.58-4.4.57(1H, m), 4.51-4.46(1H, m), 4.42-4.36(2H, m), 4.32-4.29(1H, m), 4.13(2H, q), 3.74(3H, dd), 3.49-3.45(2H m), 3.39-3.30(2H,m), 1.89(2H,td ), 1.48-1.47(2H,m), 1.21(12H,bs), 0.80(3H,t).
31P NMR (D2O) δ 0.15(d).
MS(ES-API) m/z= 533(M+)
실시예 23: NAD +의 수준을 측정하기 위한 생물학적 분석
본 명세서에 개시된 화합물이 NMN에 대한 전구약물로서 작용할 수 있으므로, 간 및 골격 근육에 NAD+ 수준을 증가시키는 능력을 측정함으로써, 생체내에서 그의 생물학적 활성을 평가하였다. 대사 질환 치료와의 관련성으로 인해, 이 조직들을 약물동태 연구를 위해 선택하였다. 일반적으로, C57/BL6 마우스를 16시간째로부터 금식시킨 후, 경구용 위관 영양법에 의해, PBS 완충액 중의 개시 화합물의 경구 투여량 500 mg/ml를 투여하였다. 일부 경우, 상기 투여량은 250 mg/kg이거나, 또는 대체 비히클 중의 것이었다: 에탄올/PBS/PEG400(10/30/60). 투여 후, 투여 후 미리 설정한 시점에 마우스를 희생시켰다(일반적으로, 4, 8 및 24시간째). 간 및 골격 조직을 제거하고, 급속 냉동시켰다. 일정 기간의 동결 저장 후, 조직 파쇄액을 제조하였다. LC/MS 방법을 사용하여, NAD+의 수준을 정량화하였다.
생체 분석을 위해, 표준 첨가 방법을 사용하여, NAD를 정량화하였다. 각각의 파쇄액을 분할하였으며, 특정 분액에 농도를 알고 있는 외인성 NAD를 첨가하였다. 원 샘플에 존재하는 NAD를 선형 회귀에 의해 계산하였다. 데이터는 한 쌍의 시점에서의, 처리된 마우스 조직에서의 평균 NAD 농도 대 비히클 대조군 조직에서의 평균 NAD 농도의 비로 제시된다.
실시예 23A: 마우스의 NAD+ 수준을 분석하기 위한 연구 설계
pH 7의 화합물 및 PBS의 혼합물을 투여하기 약 1시간 전에 제형화하고, 투여 완료시까지, 교반을 지속하였다. 잔여 제형 시험 물질을 폐기시까지, -20±5℃에 저장하였다. 중량에 따라 적절한 월령의 것으로서, 투여 개시시에, 약 25g의 나이브(
Figure 112018021355773-pct00145
) 수컷 C57/BL6 마우스를 투여당 6마리의 동물의 투여군에 할당하였다. 1회의 경구용 위관 영양법 투여(PO)를 통해 투여 처리를 투여하였다. 각 동물(5 mL/kg)의 투여 부피는 투여 당일 오전에 실시한 가장 최근의 신체 측정을 기반으로 하였다. 투여하기, 적어도 16시간 전에 동물들을 금식시켰고, 투여 후 적어도 4시간째에는 사료를 다시 수득하였다.
간 및 골격 근육을 수집하고, 투여 후 0, 4, 8 및 24시간째에 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD)에 대해 분석하였다. 각각의 마우스에 대해, 간 전체를 제거하고, 식염수로 세정하고, 건조되도록 닦아내고, -70℃에서 동결시켜, NAD 농도 분석을 위해 저장하였다. 또한, 넙치근(soleus) 골격 근육을 비복근(gastrocnemius)으로부터 제거하고, 식염수로 세정하고, 건조되도록 닦아내고, -70℃에서 동결시켜, NAD 농도 분석을 위해 저장하였다.
분석을 위해 샘플을 해동시킨 후, 조직을 파쇄하고, 다음과 같이 추출하였다:
조직 파쇄 절차
1. 모든 튜브에 5x(조직 중량 * 5)mL의 0.1M ZnSO4를 첨가한다.
2. 모든 튜브에 5x(조직 중량 * 5)mL의 메탄올을 첨가한다.
3. 완전히 액체가 될 때까지, 각 샘플을 파쇄한다.
4. 각 샘플을 와류시킨다.
조직 추출 절차
1. 얼음 상에서, 96-웰 플레이트에 20μL의 표준, 대조군 블랭크 및 매트릭스 블랭크를 분주한다.
2. 샘플 웰에 20μL의 샘플을 분주한다.
3. 80:20 메탄올:물 중 100 μL의 블랭크가 첨가되는 블랭크를 제외하고, 각 웰에 80:20 메탄올:물 중 100μL의 IS를 첨가한다.
4. 플레이트를 도포하고, 샘플을 와류시킨다. 10분 동안 3300 rpm으로 원심분리한다.
5. 투명한 96-웰 플레이트에 80μL의 상청액을 운반한다.
6. 모든 웰에 80μL의 LC-MS 물을 첨가한다.
7. 도포하고, 와류시킨다.
조직의 NAD+의 농도를 LC/MS에 의해 측정하였다. 조건은 다음과 같다:
LC 조건:
LC: Shimadzu UPLC
오토샘플러: Shimadzu SIL-30AC
분석 칼럼: Chromolith C18 RP-e 3.0x100mm
유속: 가변 유속 0.8 mL/분 및 1.4 mL/분
이동상: A: dH2O B: 50:50 MeOH:ACN 중 1.0% 포름산
바늘 세정: dH2O
주입 부피: 2.0 μL
LC 구배 프로그램: 1.0분의 구배를 사용하여, 0%에서 98%의 이동상 B로 진행되었으며, 총 구동 시간은 3.00분이다.
질량 분광계 조건:
장비: AB Sciex QTRAP 6500
스캔: 다중 반응 모니터링(MRM)
해상도: Q1 단위/Q3 단위
스캔 매개변수:
분석 물질 MRM 전이(m/z) 이온화 방식
Alprazolam(IS) 309.100/281.100 Da ESI+
NAD 664.000/427.900 Da ESI+
비히클 대조군 마우스에 비해, 처리된 마우스의 간 및 골격 조직에서의 평균 NAD+ 농도의 비가 표 5에 제시된다. 4, 8 및 24시간째의 시점의 데이터가 제시되어 있다.
[표 5]
Figure 112018021355773-pct00146

Claims (58)

  1. 화학식 III에 의해 나타내지는 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 염:
    [화학식 III]
    Figure 112021152161340-pct00167

    상기 식에서, W1 및 W2 중 하나는 OR5이고, R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며;
    W1 및 W2 중 다른 하나는
    Figure 112021152161340-pct00168
    이고;
    (i) Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
    (ii) Rc 각각은 수소이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
    (iii) Rc 각각은 수소이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이거나; 또는
    (iv) Rc 각각은 수소이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이거나; 또는
    (v) Rc 각각은 수소이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬이거나; 또는
    (vi) Rc 각각은 수소이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬이고 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성이 S이거나; 또는
    (vii) Rc 각각은 수소이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬이고 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성이 R이며; 그리고
    각각의 R6은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R5는 (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 대안적으로, R5는 페닐 또는 피리딜인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Rc 및 Rd 중 하나는 수소이고 Rc 및 Rd 중 다른 하나는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 대안적으로, Rc 및 Rd 중 하나는 수소이고 Rc 및 Rd 중 다른 하나는 (C1-C8)알킬인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R5는 비치환 페닐이고, Rc 및 Rd 중 하나는 수소이고 Rc 및 Rd 중 다른 하나는 메틸인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R6은 (C1-C8)알킬인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R5는 비치환 페닐이고 R6은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
  7. 화학식 III에 의해 나타내지는 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 염:
    [화학식 III]
    Figure 112021152161340-pct00169

    상기 식에서, W1 및 W2 각각은 독립적으로
    Figure 112021152161340-pct00170
    이며;
    (i) Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
    (ii) Rc 각각은 수소이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
    (iii) Rc 각각은 수소이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 S이거나; 또는
    (iv) Rc 각각은 수소이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성은 R이거나; 또는
    (v) Rc 각각은 수소이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬이거나; 또는
    (vi) Rc 각각은 수소이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬이고 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성이 S이거나; 또는
    (vii) Rc 각각은 수소이고 Rd 각각은 독립적으로 (C1-C8)알킬이고 이때 상기 Rc 및 Rd가 부착되는 탄소의 키랄성이 R이며; 그리고
    각각의 R6은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴 또는 (C4-C8)카르보시클릴알킬이다.
  8. 제7항에 있어서,
    각각의
    Figure 112021152161340-pct00171
    는 질소-연결된 자연 발생 α-아미노산 에스테르를 포함하는 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
  9. 제7항에 있어서,
    각각의 Rc는 수소이고 각각의 Rd는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)카르보시클릴, (C4-C8)카르보시클릴알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로시클릴(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴, (C2-C20)헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 대안적으로, 각각의 R6은 독립적으로 (C1-C8)알킬인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
  10. 제9항에 있어서,
    각각의 Rd는 독립적으로 (C1-C8)알킬인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
  11. 화학식 II에 의해 나타내지는 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 염:
    [화학식 II]
    Figure 112021152161340-pct00172

    상기 식에서,
    (a) R1은 수소; n-알킬; 분지형 알킬; 시클로알킬; 또는 아릴이며, 아릴은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6 할로알킬, -N(R1')2, C1-6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1')2, COR1'', 및 -SO2C1-6 알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
    R1'은 독립적으로 수소이거나 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬로부터 선택된 알킬이며, 그리고
    R1''은 -OR' 또는 -N(R1')2이며;
    (b) R2는 수소, C1-10 알킬; 또는 C(O)CR3aR3bNHR1이고, n은 2 내지 4이거나; 또는
    R3a 또는 R3b는 R2와 함께, 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 시클릭 고리를 형성하는 (CH2)n이며;
    (c) R3a 및 R3b는
    (i) 수소, C1-10 알킬, 시클로알킬, -(CH2)c(NR3')2, C1-6 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4-일)메틸, -(CH2)eCOR3'', 아릴 및 아릴 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴기는 선택적으로 하이드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택된 기로 치환되거나; 또는
    (ii) R3a 및 R3b 둘 모두가 C1-6 알킬이거나; 또는
    (iii) R3a와 R3b는 함께, 스파이로 고리(spiro ring)를 형성하도록 (CH2)f이거나; 또는
    (iv) R3a는 수소이고 R3b와 R2는 함께, 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 고리를 형성하는 (CH2)n이거나; 또는
    (v) R3b는 수소이고 R3a와 R2는 함께, 인접한 N 및 C 원자를 포함하는 고리를 형성하는 (CH2)n이거나; 또는
    (vi) R3a는 수소이고 R3b는 수소, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), 또는 CH2SH이거나; 또는
    (vii) R3a는 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), 또는 CH2SH이고 R3b는 수소이며; R3'은 독립적으로 수소, C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬이고, R3''은 -OR' 또는 -N(R3')2)이며;
    c는 1 내지 6이며,
    d는 0 내지 2이고,
    e는 0 내지 3이며,
    f는 2 내지 5이고,
    n은 2 내지 4이며,
    (d) R4는 수소; C1-6 알킬, 알콕시, 다이(C1-6 알킬)-아미노, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C1-10 할로알킬; C3-10 시클로알킬; 시클로알킬 알킬; 시클로헤테로알킬; 아미노아실; 아릴; 헤테로아릴; 치환된 아릴; 또는 치환된 헤테로아릴이다.
  12. 제11항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이거나, 또는 대안적으로, R1'은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
  13. 제11항에 있어서,
    화합물은
    Figure 112021152161340-pct00173
    ,
    Figure 112021152161340-pct00174
    ,
    Figure 112021152161340-pct00175
    ,
    Figure 112021152161340-pct00176
    ,
    Figure 112021152161340-pct00177
    ,
    Figure 112021152161340-pct00178
    및
    Figure 112021152161340-pct00179
    로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 염.
  14. 화학식 I에 의해 나타내지는 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112021152161340-pct00180

    상기 식에서, V는 수소, 페닐 및 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 (i) 각각의 모노시클릭 헤테로아릴은 5 또는 6개 고리 원자를 함유하며 그 중 1 또는 2개 고리 원자는 N, S, 및 O로부터 선택된 헤테로원자이고, 고리 원자의 나머지는 탄소이며, (ii) 각각의 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된다.
  15. 제14항에 있어서,
    V는 다음 치환기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 염:
    Figure 112021152161340-pct00181

    Figure 112021152161340-pct00182
    .
  16. 제15항에 있어서,
    화합물은
    Figure 112021152161340-pct00183
    ,
    Figure 112021152161340-pct00184
    ,
    Figure 112021152161340-pct00185
    및
    Figure 112021152161340-pct00186
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    염은 아세테이트, 트리플레이트, 할라이드, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, OH-, H2PO4 -, HPO4 2-, HSO4 -, SO4 2-, NO3 - , HCO3 -, 및 CO3 2-로부터 선택된 음이온으로 형성되는 화합물 또는 그의 염.
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