CN112500445B - β-烟酰胺核糖的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种β‑烟酰胺核糖的制备方法。本发明的方法以N‑三苯甲基‑3‑吡啶甲酰胺(式III所示化合物)和1,2,3,5‑四乙酰‑β‑D‑呋喃核糖(式II所示化合物)为原料，依次经过糖苷化缩合、脱乙酰基、脱三苯甲基反应制备β‑烟酰胺核糖(式I所示化合物)。本发明的方法具有收率高、操作简单、中间体及产物易于纯化等优点。本发明还提供了制备β‑烟酰胺核糖中利用的结构全新的中间体式III所示化合物、式IV所示化合物和式V所示化合物。

Description

β-烟酰胺核糖的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域。具体地说，本发明涉及β-烟酰胺核糖的制备方法及其中涉及的全新结构的中间体。
背景技术
β-烟酰胺核糖(NR)是维生素B3(烟酸)的一种衍生物，也是合成NMN的关键中间体。大量研究表明烟酰胺核糖可以增强机体的新陈代谢，在防止干细胞衰老、维持干细胞功能等方面初步显示有着重要应用，其研究对于再生医学领域具有重要的意义。其次在肝癌研究方面，结果显示通过饮食补充烟酰胺核糖，其能够阻止小鼠肝癌的发展，诱使肿瘤退缩。美国FDA已经审核通过了NR的安全性，可以按规定的含量加入到各种食品和饮料中。
Figure BDA0002817835900000011
目前有多篇文献报道该化合物的合成。合成此化合物的方法主要有下述3种，分别为以烟酰胺为起始物料和以烟酸乙酯为起始物料。
第一种方法(Bioorg and Med Chem Lett,2004,14,18,1135-1137；Tetrahedron,2009,65,40,8378-8383)：以烟酰胺为起始物料，与四乙酰核糖或溴代乙酰核糖在催化剂作用下进行糖苷化缩合，氨解脱除乙酰保护基得到β-烟酰胺核糖。
Figure BDA0002817835900000012
该路线中使用四乙酰核糖与硅烷化的烟酰胺(12)为原料先合成13，氨解后最终得到β-烟酰胺核糖。实验中发现该方法存在以下缺陷：糖苷化产物(13)为铵盐水溶性大，与生成的无机盐及脱保护生成的三甲基硅醇[C3H10OSi，(CH3)3SiOH]分离困难，脱酰基保护的产物(化合物I)是水溶性的，反应产生的大量盐难以用常规方法从产物(化合物I)中除去，脱盐需要使用树脂柱层析洗脱，报道两步反应收率仅有43％。
第二种方法(J Med Chem,2007,50,26,6458-6461；CN 107613990A)：以烟酸乙酯(33)为起始物料，与四乙酰核糖(化合物II)在催化剂作用下进行糖苷化缩合，氨解脱除乙酰保护基同时发生氨酯交换得到烟酰胺核糖。
Figure BDA0002817835900000021
该路线中使用烟酸乙酯为原料合成β-烟酰胺核糖，缩减了烟酰胺硅烷化保护的反应。实验中发现该方法存在以下缺陷：糖苷化产物(34)和终产品(化合物Ⅰ)水溶性大，反应产生的盐难以用常规方法除去，所得产物(34)为油状物，分离纯化困难。
第三种方法(Synthesis-Stuttgart,1981,1981,5,388-389；Chem Commun,1999,8,729-730)：烟酰胺与溴代乙酰核糖为原料合成β-烟酰胺核糖。
Figure BDA0002817835900000022
该路线中使用溴代乙酰核糖与烟酰胺为原料合成β-烟酰胺核糖。实验中发现该方法存在以下缺陷：溴代核糖(化合物21)的稳定性差，且糖苷化溶剂为液态SO2，反应需要特别设备。
上述两种方法均存在中间体水溶性大，导致反应生成的盐难以用常规方法除去，中间体不稳定，杂质多从而纯化困难的问题。
因此，本发明急需一种收率高、易于纯化、易于脱盐、操作简便的合成β-烟酰胺核糖的新方法。
发明内容
本发明的目的在于针对现有合成β-烟酰胺核糖的方法的缺陷，提供一种收率高、易于纯化、易于脱盐、操作简便的。
本发明的另一目的在于提供所述合成β-烟酰胺核糖的新方法中用到的结构全新的中间体。
在第一方面，本发明提供式I所示β-烟酰胺核糖的制备方法，所述方法的反应式如下所示：
Figure BDA0002817835900000031
所述方法包括以下步骤：
1)式VI所示化合物与三苯甲胺发生酰胺化反应，从而制得式III所示化合物；
2)式III所示化合物与式II所示化合物经缩合反应得到式IV所示化合物；
3)式IV所示化合物经水解反应得到式V所示化合物；
4)式V所示化合物Ⅴ经脱保护得到式I所示β-烟酰胺核糖。
在第二方面，本发明提供式III所示化合物：
Figure BDA0002817835900000032
在第三方面，本发明提供式III所示化合物的合成方法，所述方法的反应式如下所示：
Figure BDA0002817835900000041
所述方法包括利用式VI所示化合物与三苯甲胺发生酰胺化反应，从而制得式III所示化合物的步骤。
在第四方面，本发明提供式III所示化合物在制备式I所示β-烟酰胺核糖中的用途。
在第五方面，本发明提供式IV所示化合物：
Figure BDA0002817835900000042
在第六方面，本发明提供式IV所示化合物的合成方法，所述方法的反应式如下所示：
Figure BDA0002817835900000043
所述方法包括将式III所示化合物与式II所示化合物在催化剂的作用下在非质子性溶剂S1中、于温度T1下进行缩合反应，从而制得式IV所示化合物。
在优选的实施方式中，所述催化剂是四氯化锡(SnCl4)、三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)、三甲基碘硅烷(TMSI)、三甲基氯硅烷(TMSCl)、高氯酸三甲基硅酯(TMSClO4)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)；优选三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)。
在优选的实施方式中，式II所示化合物、式III所示化合物和催化剂的摩尔比为1:1:1～1:1:3；优选为1:1:1.5。
在优选的实施方式中，所述溶剂S1为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的任一种；优选二氯甲烷。
在优选的实施方式中，所述式III所示化合物与溶剂S1的体积质量比为1:3～1:10(g:ml)，优选为1:3(g:ml)。
在优选的实施方式中，所述缩合反应温度T1为0～45℃；优选为25℃。
在第七方面，本发明提供式IV所示化合物在制备式I所示β-烟酰胺核糖中的用途。
在第八方面，本发明提供式V所示化合物：
Figure BDA0002817835900000051
在第九方面，本发明提供式V所示化合物的合成方法，所述方法的反应式如下所示：
Figure BDA0002817835900000052
所述方法包括利用碱B2处理式IV所示化合物，在溶剂S2中、于温度T2下进行反应，得到式V所示化合物。
在优选的实施方式中，所述碱B2为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠中的任一种；优选甲醇钠。
在优选的实施方式中，所述所述式IV化合物与碱B2的摩尔比为1:1～1:5；优选1:4。
在优选的实施方式中，所述溶剂S2为甲醇、乙醇或异丙醇中的任一种；优选甲醇。
在优选的实施方式中，式IV所示化合物与溶剂S2的体积质量比为1:3～1:15(g:ml)；优选为1:5(g:ml)。
在优选的实施方式中，所述反应温度T2为-20～0℃；优选-5℃。
在第十方面，本发明提供式V所示化合物在制备式I所示β-烟酰胺核糖中的用途。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为化合物III的MS图谱。
图2为化合物III的1H NMR图谱。
图3为化合物IV的MS图谱。
图4为化合物IV的1H NMR图谱。
图5为化合物V的MS图谱。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现了一种全新的β-烟酰胺核糖的合成方法以及用于所述方法中的结构全新的中间体。本发明的方法操作简便、中间体易于纯化，从而克服了现有技术中合成β-烟酰胺核糖的方法存在的种种缺陷。在此基础上完成了本发明。
本发明的β-烟酰胺核糖的合成方法
本发明人发现，现有技术中合成β-烟酰胺核糖的方法存在很多不利于工业化生产的很多缺陷，例如糖苷化产物水溶性大，盐和水溶性杂质均难以除去，从而造成分离纯化困难，操作难度大，操作条件要求高。此外，文献报道的现有技术方法的收率较低，仅有43％(Bioorg and Med Chem Lett,2004,14,18)。
对此，本发明人提供了一种全新的β-烟酰胺核糖路线，通过将酰基化的核糖(如四乙酰核糖，式II所示化合物)与N-三苯甲基-3-吡啶甲酰胺(式III所示化合物)经过缩合、脱乙酰保护基、脱三苯甲基保护基制得β-烟酰胺核糖。
与现有技术相比，本发明方法中的糖苷化产物(式IV所示化合物)及脱酰基保护产物(式V所示化合物)具有脂溶性好，可经水洗除去反应中产生的盐及水溶性杂质等优点。因此，本发明的方法进行β-烟酰胺核糖的工业化生产能够具备收率高(三步反应收率64％)、原料易得、中间体易于纯化、易于脱盐、操作简便等优点。
在具体的实施方式中，本发明的β-烟酰胺核糖的制备方法如下所示：
Figure BDA0002817835900000071
所述方法包括以下步骤：
1)式VI所示化合物与三苯甲胺发生酰胺化反应，从而制得式III所示化合物；
2)式III所示化合物与式II所示化合物经缩合反应得到式IV所示化合物；
3)式IV所示化合物经水解反应得到式V所示化合物；
4)式V所示化合物Ⅴ经脱保护得到式I所示β-烟酰胺核糖。
在本发明的β-烟酰胺核糖的制备方法中，利用到了结构全新的中间体，分别是：式III所示化合物、式IV所示化合物和式V所示化合物：
Figure BDA0002817835900000072
式III所示化合物可以利用式VI所示化合物与三苯甲胺发生酰胺化反应，从而制得，其反应式如下合成：
Figure BDA0002817835900000081
式IV所示化合物可以通过将式III所示化合物与式II所示化合物在催化剂的作用下在非质子性溶剂S1中、于温度T1下进行缩合反应，从而制得。其反应式如下所示：
Figure BDA0002817835900000082
本发明人进一步优化了合成式IV所示化合物的反应流程中的工艺参数。在具体的实施方式中，所述催化剂是四氯化锡(SnCl4)、三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)、三甲基碘硅烷(TMSI)、三甲基氯硅烷(TMSCl)、高氯酸三甲基硅酯(TMSClO4)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)；优选三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)。在具体的实施方式中，式II所示化合物、式III所示化合物和催化剂的摩尔比为1:1:1～1:1:3；优选为1:1:1.5。在具体的实施方式中，所述溶剂S1为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的任一种；优选二氯甲烷。在具体的实施方式中，所述式III所示化合物与溶剂S1的体积质量比为1:3～1:10(g:ml)，优选为1:3(g:ml)。在具体的实施方式中，所述缩合反应温度T1为0～45℃；优选为25℃。
式V所示化合物可以通过利用碱B2处理式IV所示化合物，在溶剂S2中、于温度T2下进行反应，从而制得。其反应式如下所示：
Figure BDA0002817835900000083
本发明人也优化了合成式V所示化合物的反应流程中的工艺参数。在具体的实施方式中，所述碱B2为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠中的任一种；优选甲醇钠。在具体的实施方式中，所述所述式IV化合物与碱B2的摩尔比为1:1～1:5；优选1:4。在具体的实施方式中，所述溶剂S2为甲醇、乙醇或异丙醇中的任一种；优选甲醇。在具体的实施方式中，式IV所示化合物与溶剂S2的体积质量比为1:3～1:15(g:ml)；优选为1:5(g:ml)。在具体的实施方式中，所述反应温度T2为-20～0℃；优选-5℃。
本发明的主要优点包括：
1.本发明的制备β-烟酰胺核糖的方法的原料易得；
2.本发明的制备β-烟酰胺核糖的方法的中间体易于纯化；
3.本发明的制备β-烟酰胺核糖的方法操作简便；
4.本发明的制备β-烟酰胺核糖的方法的收率高。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1：N-三苯甲基-3-吡啶甲酰胺(化合物III)的合成
Figure BDA0002817835900000091
在50ml的三口瓶中加入烟酰氯的盐酸盐(7.31g，41.07mmol)，氮气保护加入溶剂二氯甲烷30ml，搅拌。冰水浴条件下，缓慢滴加三乙胺(10.12g，100.00mmol)至三口瓶中。搅拌1h后，在10℃条件下缓慢滴加三苯甲胺(7.94g，30.61mmol)至三口瓶中。20h后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml×2)，萃取。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得红棕色粘稠状固体9.85g。乙酸乙酯加热溶解，滴加甲叔醚，析出黄色沉淀，过滤得黄色粉末状固体。柱层析纯化(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝2:1，v/v)，减压浓缩至恒重得到黄色固体(化合物Ⅲ)8.38g，收率75.1％。
MS(ESI+)m/z:C25H20N2O,365.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),9.00(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),8.69(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.16(dt,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.47(ddd,J＝7.9,4.8,0.8Hz,1H),7.39–7.17(m,15H)。
实施例2：1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3-(三苯甲基氨基甲酰基)吡啶-1-三氟甲烷磺酸盐(化合物IV)的合成
Figure BDA0002817835900000101
在25ml的三口瓶中加入化合物II(0.80g，2.50mmol)，氮气保护下加入溶剂1,2-二氯乙烷3ml。控温0℃，缓慢滴加TMSOTf(用量1N，0.55g，2.47mmol)，搅拌1h。将上述反应液缓慢滴加至含化合物III(0.91g，2.50mmol)的5ml的1,2-二氯乙烷溶液中，控温0℃。2h后，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液20ml，搅拌，萃取。有机相水洗，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩得黄棕色粘稠物。柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40:1，v/v)得到棕色固体(化合物IV)0.58g，摩尔收率30.1％。
MS(ESI+/ESI-)m/z:C37H35F3N2O11S,623.10[M]+,148.93[M]-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.43(s,1H),9.20(dd,J＝14.8,7.2Hz,2H),8.35(dd,J＝7.9,6.4Hz,1H),7.38–7.22(m,15H),6.62(d,J＝3.6Hz,1H),5.62(dd,J＝5.7,3.7Hz,1H),5.41(t,J＝5.8Hz,1H),4.69(dt,J＝6.3,3.6Hz,1H),4.50–4.37(m,2H),2.13(s,3H),2.09(s,3H),1.93(s,3H)。
实施例3：化合物Ⅳ的合成
氮气保护下在平行反应器中的五个反应瓶中分别加入化合物Ⅱ(1.59g，5.00mmol)，1号瓶中加入溶剂二氯甲烷3ml，2号瓶中加入溶剂1，2-二氯乙烷3ml，3号瓶中加入溶剂乙腈3ml，4号瓶中加入溶剂1，4-二氧六环3ml，5号瓶中加入溶剂四氢呋喃3ml。控温0℃，缓慢滴加TMSOTf(用量1N，1.11g，4.99mmol)，搅拌1h，备用。
另取5个反应瓶，分别加入化合物Ⅲ(1.82g，5.00mmol)和5ml上述五种溶剂置于平行反应器中，控温0℃。分别滴加上述Ⅱ的TMSOTf反应液，滴毕。2h后，取样HPLC监测，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液30ml，搅拌，萃取。有机相水洗，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩得黄棕色粘稠物，分别柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40:1，v/v)得到棕色固体(化合物IV)，计算收率。
表1、溶剂筛选
Figure BDA0002817835900000111
HPLC方法：Agilent 1260液相色谱仪；色谱柱：Fortis Xi C18，5μm，4.6×250mm；流速：1.0ml/min；流动相：A：MeOH，B：H2O；等度洗脱：0-10min；A：80％；检测器：DAD(G4212B)；检测波长：210nm；柱温：25℃；供试品溶液浓度约1.0mg/ml；稀释液：甲醇；进样体积：2.0μl。式III保留时间4.9min，式IV保留时间1.7min。
实施例4：化合物IV的合成
氮气保护下在平行反应器中的三个反应瓶中加入化合物II(1.59g，5.00mmol)和溶剂二氯甲烷3ml。控温0℃，缓慢滴加TMSOTf(用量1N，1.11g，4.99mmol)，搅拌1h，备用。
另取3个反应瓶，分别加入化合物III(1.82g，5.00mmol)。1号瓶中加入二氯甲烷2.5ml，2号瓶中加入溶剂二氯甲烷6ml，3号瓶中加入二氯甲烷15ml。置于平行反应器中，控温0℃。分别滴加上述II的TMSOTf反应液，滴毕。2h后，取样HPLC监测，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液30ml，搅拌，萃取。有机相水洗，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩得黄棕色粘稠物，分别柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40:1，v/v)得到棕色固体(化合物IV)，计算收率。
表2、溶剂用量筛选
Figure BDA0002817835900000121
实施例5：化合物IV的合成
氮气保护下在平行反应器中的四个反应瓶中分别加入化合物Ⅱ(1.59g，5.00mmol)，二氯甲烷3ml。控温0℃，缓慢滴加TMSOTf，搅拌1h。1号瓶中加入TMSOTf(用量1N，1.11g，4.99mmol)，2号瓶中加入TMSOTf(用量1.5N，1.66g，7.47mmol)，3号瓶中加入TMSOTf(用量2N，2.23g，10.03mmol)，4号瓶中加入TMSOTf(用量3N，3.34g，15.03mmol)。滴毕，搅拌1h，备用。
另取4个反应瓶，分别加入化合物Ⅲ(1.82g，5.00mmol)和2.5ml的二氯甲烷，控温0℃。分别滴加上述Ⅱ的TMSOTf反应液，滴毕，搅拌。2h后，取样HPLC监测，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液30ml，搅拌，萃取。有机相水洗，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩得黄棕色粘稠物，分别柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40:1，v/v)得到棕色固体(化合物Ⅳ)，计算收率。
表3、催化剂用量筛选
Figure BDA0002817835900000122
实施例6：化合物IV的合成
氮气保护下在平行反应器中的三个反应瓶中加入化合物II(1.59g，5.00mmol)和溶剂二氯甲烷3ml。1号瓶温度设置0℃，2号瓶温度设置25℃，3号瓶温度设置45℃，缓慢滴加TMSOTf(用量1.5N，1.67g，7.51mmol)，搅拌1h，备用。
另取3个反应瓶，分别加入化合物III(1.82g，5.00mmol)和溶剂二氯甲烷2.5ml置于平行反应器中，1号瓶温度设置0℃，2号瓶温度设置25℃，3号瓶温度设置45℃。分别滴加上述Ⅱ的TMSOTf反应液，滴毕，搅拌。2h后，取样HPLC监测，向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液30ml，搅拌，萃取。有机相水洗，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩得黄棕色粘稠物，分别柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40:1，v/v)得到棕色固体(化合物IV)，计算收率。
表4、温度T1筛选
Figure BDA0002817835900000131
实施例7：化合物IV的合成
氮气保护下在100ml的三口瓶中加入化合物II(9.54g，30.00mmol)，溶剂二氯甲烷18ml。25℃控温条件下，缓慢滴加TMSOTf(用量1.5N，13.30g，59.84mmol)，室温下搅拌1h。将上述反应液缓分别慢滴加至含化合物III(10.94g，30.02mmol)的12ml的二氯甲烷溶液中，控温25℃。滴毕后继续搅拌2h。向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液50ml，搅拌，萃取。有机相水洗，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩得黄棕色粘稠物，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40:1，v/v)得到棕色固体(化合物IV)17.44g，摩尔收率75.2％。
实施例8：1-β-D-呋喃核糖基-3-(三苯甲基氨基甲酰基)吡啶-1-三氟甲烷磺酸盐(化合物V)的合成
Figure BDA0002817835900000141
氮气保护下在50ml的三口瓶中加入化合物Ⅳ(2.41g，3.12mmol)和无水甲醇10ml溶解。降温至-8℃，缓慢滴加乙醇钠(用量3N，0.62g，9.11mmol)的无水甲醇溶液7ml。保温搅拌3h，向反应液中滴加乙酸至pH＝6-7。反应液减压浓缩，浓缩物用二氯甲烷溶解，有机相水洗1次，饱和食盐水破乳。有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕色粘稠物，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15:1，v/v)得到棕色固体(化合物Ⅳ)0.83g，摩尔收率41.2％。
MS(ESI+/ESI-)m/z:C31H29F3N2O8S,497.59[M]+,149.09[M]-。
实施例9：化合物V的合成
氮气保护下在平行反应器中的三个反应瓶中分别加入化合物IV(1.54g，1.99mmol)和无水甲醇10ml溶解。设置温度-10℃。1号瓶中加入甲醇钠(用量3N，0.32g，5.92mmol)，2号瓶中加入乙醇钠(用量3N，0.40g，5.88mmol)，3号瓶中加入叔丁醇钠(用量3N，0.58g，6.04mmol)。保温搅拌3h，取样HPLC监测。分别向反应液中滴加乙酸至pH＝6-7。反应液减压浓缩，二氯甲烷复溶浓缩物，有机相水洗1次，饱和食盐水破乳。有机相水洗第二次有不溶性沉淀于两相中析出，过滤，甲叔醚洗涤滤饼，得到灰色固体，45℃真空干6h，得灰白色固体(化合物V)，计算收率。
表5、碱B2的种类筛选
Figure BDA0002817835900000142
HPLC方法：Agilent 1260液相色谱仪；色谱柱：Agilent ZORBAX SB-Phenyl，3.5μm，4.6×75mm；流速：1.5ml/min；流动相：A：0.025％TFA in H2O，B：0.025％TFA in ACN；梯度洗脱：0-8min A：95％→5％，8-10min A：5％；检测器：DAD；检测波长：254nm；柱温：40℃；进样量：5.0μl。式Ⅳ保留时间6.9min，式Ⅴ保留时间5.6min。
实施例10：化合物V的合成
氮气保护下在平行反应器中的四个反应瓶中分别加入化合物IV(1.54g，1.99mmol)和无水甲醇10ml溶解。设置温度-10℃。1号瓶中加入甲醇钠V(用量1N，0.11g，2.04mmol)，2号瓶中加入甲醇钠(用量3N，0.32g，5.92mmol)，3号瓶中加入甲醇钠(用量4N，0.43g，7.96mmol)，4号瓶中加入甲醇钠(用量5N，0.54g，9.96mmol)。保温搅拌3h，取样HPLC监测。分别向反应液中滴加乙酸至pH＝6-7。反应液减压浓缩，二氯甲烷复溶浓缩物，有机相水洗1次，饱和食盐水破乳。有机相水洗第二次有不溶性沉淀于两相中析出，过滤，甲叔醚洗涤滤饼，得到灰色固体，45℃真空干燥6h，得灰白色固体(化合物V)，计算收率。
表6、碱B2的用量筛选
Figure BDA0002817835900000151
实施例11：化合物V的合成
氮气保护下在平行反应器中的三个反应瓶中分别加入化合物IV(1.54g，1.99mmol)。1号瓶中加入溶剂10ml甲醇，2号瓶中加入溶剂10ml乙醇，3号瓶中加入溶剂10ml异丙醇。设置温度-10℃，分别加入甲醇钠(用量4N，0.43g，7.96mmol)。保温搅拌3h，取样HPLC监测。分别向反应液中滴加乙酸至pH＝6-7。反应液减压浓缩，二氯甲烷复溶浓缩物，有机相水洗1次，饱和食盐水破乳。有机相水洗第二次有不溶性沉淀于两相中析出，过滤，甲叔醚洗涤滤饼，得到灰色固体，45℃真空干燥6h，得灰白色固体(化合物V)，计算收率。
表7、溶剂S2种类筛选
Figure BDA0002817835900000152
Figure BDA0002817835900000161
实施例12：化合物V的合成
氮气保护下在平行反应器中的四个反应瓶中分别加入化合物IV(1.54g，1.99mmol)。1号瓶中加入溶剂甲醇4.5ml，2号瓶中加入溶剂甲醇8ml，3号瓶中加入溶剂甲醇15ml，4号瓶中加入溶剂甲醇23ml。设置温度-10℃，加入甲醇钠(用量4N，0.43g，7.96mmol)。保温搅拌3h，取样HPLC监测。分别向反应液中滴加乙酸至pH＝6-7。反应液减压浓缩，二氯甲烷复溶浓缩物，有机相水洗1次，饱和食盐水破乳。有机相水洗第二次有不溶性沉淀于两相中析出，过滤，甲叔醚洗涤滤饼，得到灰色固体，45℃真空干燥6h，得灰白色固体(化合物V)，计算收率。
表8、溶剂S2用量筛选
Figure BDA0002817835900000162
实施例13：化合物V的合成
氮气保护下在平行反应器中的四个反应瓶中分别加入化合物IV(1.54g，1.99mmol)和甲醇6ml。1号瓶降温至-20℃，2号瓶降温至-10℃，3号瓶降温至-5℃，4号瓶降温至0℃。加入甲醇钠(用量4N，0.43g，7.96mmol)。保温搅拌3h，取样HPLC监测。分别向反应液中滴加乙酸至pH＝6-7。反应液减压浓缩，二氯甲烷复溶浓缩物，有机相水洗1次，饱和食盐水破乳。有机相水洗第二次有不溶性沉淀于两相中析出，过滤，甲叔醚洗涤滤饼，得到灰色固体，45℃真空干燥6h，得灰白色固体(化合物V)，计算收率。
表9、温度T2筛选
Figure BDA0002817835900000171
实施例14：化合物V的合成
氮气保护下在反应瓶中加入化合物IV(6.20g，8.02mmol)和甲醇36ml。设置温度-5℃，加入甲醇钠(用量4N，1.72g，31.84mmol)。保温搅拌3h，向反应液中滴加乙酸至pH＝6-7。反应液减压浓缩，二氯甲烷复溶浓缩物，有机相水洗1次，饱和食盐水破乳。有机相水洗第二次有不溶性沉淀于两相中析出，过滤，甲叔醚洗涤滤饼，得到灰色固体，45℃真空干燥6h，得灰白色固体(化合物V)4.93g，摩尔收率95.0％。
实施例15：β-烟酰胺核糖(化合物I)的合成
Figure BDA0002817835900000172
在10ml的三口瓶中加入化合物V(1.29g，1.99mmol)，加入二氯甲烷10ml溶解，得白色悬浊液。设置温度0℃，缓慢滴加CF3COOH(1ml)，保温搅拌8h。TLC监控显示反应完全，加入碳酸氢钠淬灭反应，过滤。滤液减压浓缩得黄色粘稠物，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝5:1，v/v)得到白色固体(化合物I)0.72g，摩尔收率89.2％。
MS(ESI+)m/z:C31H29F3N2O8S,577.3[M]+。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.式I所示β-烟酰胺核糖的制备方法，所述方法的反应式如下所示：
Figure FDA0003846094550000011
所述方法包括以下步骤：
1)式VI所示化合物与三苯甲胺发生酰胺化反应，从而制得式III所示化合物；
2)式III所示化合物与式II所示化合物经缩合反应得到式IV所示化合物；
3)式IV所示化合物经水解反应得到式V所示化合物；
4)式V所示化合物Ⅴ经脱保护得到式I所示β-烟酰胺核糖。
2.式III所示化合物：
Figure FDA0003846094550000012
3.式III所示化合物的合成方法，所述方法的反应式如下所示：
Figure FDA0003846094550000013
所述方法包括利用式VI所示化合物与三苯甲胺发生酰胺化反应，从而制得式III所示化合物的步骤。
4.式III所示化合物在制备式I所示β-烟酰胺核糖中的用途：
Figure FDA0003846094550000021
5.式IV所示化合物：
Figure FDA0003846094550000022
6.式IV所示化合物的合成方法，所述方法的反应式如下所示：
Figure FDA0003846094550000023
所述方法包括将式III所示化合物与式II所示化合物在催化剂的作用下在非质子性溶剂S1中、于温度T1下进行缩合反应，从而制得式IV所示化合物；
所述溶剂S1为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的任一种；
所述缩合反应温度T1为0～45℃。
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂S1为二氯甲烷；所述缩合反应温度T1为25℃。
8.式IV所示化合物在制备式I所示β-烟酰胺核糖中的用途：
Figure FDA0003846094550000024
9.式V所示化合物：
Figure FDA0003846094550000031
10.式V所示化合物的合成方法，所述方法的反应式如下所示：
Figure FDA0003846094550000032
所述方法包括利用碱B2处理式IV所示化合物，在溶剂S2中、于温度T2下进行反应，得到式V所示化合物；
所述碱B2为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠中的任一种；
所述溶剂S2为甲醇、乙醇或异丙醇中的任一种；
所述反应温度T2为-20～0℃。
11.如权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述碱B2为甲醇钠；
所述溶剂S2为甲醇，
所述反应温度T2为-5℃。
12.式V所示化合物在制备式I所示β-烟酰胺核糖中的用途：
Figure FDA0003846094550000033
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