CN112724180B - β-烟酰胺单核苷酸的制备方法 - Google Patents
β-烟酰胺单核苷酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112724180B CN112724180B CN202011417086.XA CN202011417086A CN112724180B CN 112724180 B CN112724180 B CN 112724180B CN 202011417086 A CN202011417086 A CN 202011417086A CN 112724180 B CN112724180 B CN 112724180B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compound shown
- solvent
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/02—Phosphorylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/048—Pyridine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种β‑烟酰胺单核苷酸的制备方法。本发明的方法以式II所示化合物为原料，依次经过糖苷化缩合、脱保护、磷酸化、脱酰基保护基反应制备β‑烟酰胺单核苷酸。相比于现有技术中的方法，本发明的方法具有收率高、操作简单、中间体易于纯化、磷酸化选择性好等优点。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域。具体地说，本发明涉及β-烟酰胺氮核苷酸的制备方法及其中涉及的全新结构的中间体。
背景技术
β-烟酰胺单核苷酸(NMN)是哺乳动物体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)补救合成途径的关键中间体。NMN作为NAD+的前体，其功能也是通过NAD+来体现，NAD+作为三羧酸循环的重要辅酶，促进糖、脂肪、氨基酸的代谢，参与能量的合成。研究表明，补充NMN可有效地增加和恢复体内辅酶NAD+水平，大幅延缓衰老和防止老年痴呆症等多种神经元退化疾病。因此，NMN在医疗领域有着广泛的应用前景和重大的商业价值。
目前有多篇文献报道β-烟酰胺单核苷酸(NMN)的合成，主要可分为酶法和化学合成法。
酶法合成NMN主要可分为两种，一种是烟酰胺和带有磷酸基团的糖在酶催化作用下进行糖苷化缩合得到NMN，另一种是烟酰胺核糖在酶作用下被选择性磷酸化得到NMN。
酶法的第一种方法，2018年专利CN108949865报道了如下路线，以D-5-磷酸核糖和烟酰胺为原料，通过固定化含有磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPPS)和烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)的全细胞催化合成β-烟酰胺单核苷酸(NMN)。
该路线使用酶法将磷酸核糖和烟酰胺直接进行缩合，但对反应设备要求高，需使用两种酶参与反应，反应操作复杂且成本高，同时原料D-5-磷酸核糖价格昂贵。
酶法的第二种方法，2018年专利CN108368493报道了如下路线，以ATP与烟酰胺核糖为原料，在烟酰胺核糖苷激酶(NRK)作用下生成NMN。
该路线在酶作用下可选择性磷酸化5位羟基，具有高选择性的优点，但原料烟酰胺核糖价格较高，且酶法的生产工艺复杂，后处理操作繁琐。
化学合成法按照原料的不同主要可分为三类，分别是以烟酰胺、烟酰胺核糖和辅酶Ⅰ为原料合成β-烟酰胺单核苷酸(NMN)。
化学合成法的第一类方法(Bioorg and Med Chem Lett,2002,12,8,1135-1137；Tetrahedron,2009,65,40,8378-8383)是以烟酰胺为原料，经过硅烷化保护后与四乙酰核糖依次经糖苷化缩合、脱除乙酰保护基、磷酸化得到β-烟酰胺单核苷酸(NMN)。
实验后发现此路线存在以下缺陷：糖苷化产物(18)为铵盐水溶性大，与生成的无机盐及脱保护生成的硅醇等杂质分离困难；脱酰基保护产物(19)与反应杂质均有较好的水溶性，难以分离纯化；磷酸化反应时易生成多磷酸化杂质(20、21、22)和异位磷酸化杂质(23、24、25)，因杂质的结构和性质相似，分离纯化困难。
化学合成法的第二类方法(2018年专利CN107613990)，以烟酰胺核糖为原料，经异丙亚基缩酮保护得27、可使得结构中仅有的5位羟基磷酸化得28、脱保护得到β-烟酰胺单核苷酸(NMN)。
此路线缩酮保护制备27的收率不高，且产物纯化困难。
化学合成法的第三类方法(Chinese J Org Chem,2012,32(2):349-353；NucleosNucleot Nucl,1994,13(5):1215-1216)是以NADH(辅酶Ⅰ)为原料，经过酸催化水解逆向合成β-烟酰胺单核苷酸(NMN)。
此路线以NADH逆向合成NMN，收率达70％，但原料辅酶Ⅰ价格昂贵。
上述酶法存在生产工艺复杂，原料昂贵等缺点，化学合成法存在糖苷化及脱酰基保护的反应产物纯化难、中间体稳定性差、磷酸化选择性差等问题。因此，本发明寻求一种中间体易于纯化、操作简便、选择性磷酸化的合成β-烟酰胺核苷酸的新方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便、中间体易于纯化、磷酸化选择性高的合成β-烟酰胺单核苷酸的新方法。
在第一方面，本发明提供式I所示β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，所述方法的反应式如下所示：
所述方法包括以下步骤：
1)式II所示化合物与式VI所示化合物经缩合反应得到式III所示化合物；
2)将式III所示化合物脱保护得到式IV所示化合物；
3)将式IV所示化合物与三氯氧磷进行磷酸化反应得到式V所示化合物；
4)将式V所示化合物脱酰基得到式I所示的β-烟酰胺单核苷酸；
式中，R1、R2、R3各自独立选自：乙酰基或苯甲酰基；R4为叔丁基二苯基硅基。
在优选的实施方式中，对式V所示化合物脱除R2、R3酰基保护，后处理纯化采用树脂或反相色谱纯化得到β-烟酰胺单核苷酸(NMN，式I所示化合物)。
在第二方面，本发明提供式II所示化合物的合成方法，所述方法的反应式如下所示：
所述方法包括将式IX所示核糖经R4保护伯羟基得到式X所示化合物，再将式X所示化合物经R2、R3和R4保护得到如式II所示化合物；
式中R1、R2、R3和R4如第一方面所述。
在优选的实施方式中，所述方法包括将式IX所示核糖与叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)反应保护伯羟基得到式X所示化合物，再将式X所示化合物与醋酸酐(Ac2O)或与苯甲酰氯(BzCl)反应得到R2、R3和R4保护的式II所示化合物。
在优选的实施方式中，所述方法的反应式如下所示：
所述方法包括将式IX所示核糖与叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)反应生成式VIII所示化合物，再将式VIII所示化合物与醋酸酐(Ac2O)反应生成如式G所示化合物。
在优选的实施方式中，所述方法的反应式如下所示：
所述方法包括将式IX所示核糖先与叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)反应生成式VIII所示化合物，再将式VIII所示化合物与苯甲酰氯(BzCl)反应生成式H所示化合物。
在第三方面，本发明提供式III所示化合物
式中，R2、R3和R4如第一方面所述。
在具体的实施方式中，所述化合物是下式E或式F所示的化合物
在第四方面，本发明提供式III所示化合物的合成方法，所述方法的反应式如下所示：
所述方法包括利用式II所示化合物与式VI所示化合物在催化剂作用下，在溶剂S1和温度T1下进行缩合反应，得到式III所示化合物；
式中R1、R2、R3和R4如第一方面所述。
在优选的实施方式中，所述催化剂是四氯化锡(SnCl4)、三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)、三甲基碘硅烷(TMSI)、三甲基氯硅烷(TMSCl)、高氯酸三甲基硅酯(TMSClO4)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)；优选三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)。
在优选的实施方式中，式II所示化合物、式VI所示化合物和催化剂的摩尔比为1:1:1～1:3:3；优选1:1.5:2。
在优选的实施方式中，所述溶剂S1为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的任一种；优选乙腈。
在优选的实施方式中，式II所示化合物与溶剂S1的体积质量比(g:ml)为1:3～1:15；优选1:5。
在优选的实施方式中，所述缩合反应温度T1为-10～45℃；优选25℃。
在第五方面，本发明提供式IV所示化合物
其特征在于，所述化合物是下式D所示的化合物
在第六方面，本发明提供式IV所示化合物的合成方法，所述方法的反应式如下所示：
所述方法包括将式III所示化合物在脱保护试剂B2作用下在溶剂S2中，于温度T2下脱除R4保护基，从而得到式IV所示化合物；
式中R2、R3和R4如第一方面所述。
在优选的实施方式中，所述脱保护试剂B2为四丁基氟化铵、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵中的任一种；优选四甲基氟化铵。
在优选的实施方式中，式III所示化合物与脱保护试剂B2摩尔比为1:1～1:4；优选1:3。
在优选的实施方式中，所述溶剂S2为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的任一种；优选四氢呋喃。
在优选的实施方式中，式III所示化合物与溶剂S2的体积质量比(g:ml)为1:3～1:10；优选1:3。
在优选的实施方式中，所述反应温度T2为-10～45℃；优选25℃。
在第七方面，本发明提供式V所示化合物
其特征在于，所述化合物是下式B所示的化合物，
在第八方面，本发明提供式V所示化合物的合成方法，所述方法的反应式如下所示：
所述方法包括将式V所示化合物在三氯氧磷作用下磷酸化伯羟基，从而得到式V所示化合物；
式中R2和R3如第一方面所述。
在第九方面，本发明提供式II所示化合物、式III所示化合物、式IV所示化合物或式V所示化合物在制备式I所示β-烟酰胺单核苷酸中的用途。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为化合物VIII的MS图谱。
图2为化合物G的MS图谱。
图3为化合物G的α或β构型的1H NMR图谱。
图4为化合物G的α或β构型的1H NMR图谱。
图5为化合物H的MS图谱。
图6为化合物H的1H NMR图谱。
图7为化合物E的MS图谱。
图8为化合物E的1H NMR图谱。
图9为化合物F的MS图谱。
图10为化合物C的MS图谱。
图11为化合物D的MS图谱。
图12为化合物A的MS图谱。
图13为化合物B的MS图谱。
图14为化合物Ⅰ的MS图谱。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现了一种全新的合成β-烟酰胺单核苷酸的方法。该方法相较于常规方法具备原料易得、立体选择性高、中间体易于纯化、磷酸化选择性好等优点。在此基础上完成了本发明。
本发明的β-烟酰胺单核苷酸的合成方法
相比于现有技术方案，本发明提供的β-烟酰胺单核苷酸合成方法能够采用水洗除去反应中产生的盐及杂质，从而解决了现有技术的方法中盐及水溶性杂质难以除去的问题。同时本发明方法中的式IV所示化合物能够选择性磷酸化未被保护的伯羟基，避免了多磷酸化杂质及异位磷酸化杂质的产生。
在具体的实施方式中，本发明的式I所示β-烟酰胺单核苷酸的制备方法如下所示：
所述方法包括以下步骤：
1)式II所示化合物与式VI所示化合物经缩合反应得到式III所示化合物；
2)将式III所示化合物脱保护得到式IV所示化合物；
3)将式IV所示化合物与三氯氧磷进行磷酸化反应得到式V所示化合物；
4)将式V所示化合物脱酰基得到式I所示的β-烟酰胺单核苷酸；
式中，R1、R2、R3各自独立选自：乙酰基或苯甲酰基；R4为叔丁基二苯基硅基。
在本发明的方法中，利用了结构全新的中间体，分别是：式III所示化合物、式IV所示化合物和式V所示化合物：
式中，R1、R2、R3和R4如上文所述。
式III所示化合物是下式E或式F所示的化合物
式IV所示化合物是下式D所示的化合物
式V所示化合物是下式B所示的化合物，
式II所示化合物利用式IX所示核糖经R4选择性保护伯羟基得到式X所示化合物，再将式X所示化合物经R2、R3和R4保护其他3个羟基制得。其反应式如下所示：
式III所示化合物利用式II所示化合物与式VI所示化合物在催化剂作用下，在溶剂S1和温度T1下进行缩合反应制得。其反应式如下所示：
本发明人进一步优化了合成式III所示化合物的反应流程中的工艺参数。在具体的实施方式中，所述催化剂是四氯化锡(SnCl4)、三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)、三甲基碘硅烷(TMSI)、三甲基氯硅烷(TMSCl)、高氯酸三甲基硅酯(TMSClO4)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)；优选三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)。在具体的实施方式中，式II所示化合物、式VI所示化合物和催化剂的摩尔比为1:1:1～1:3:3；优选1:1.5:2。在具体的实施方式中，所述溶剂S1为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的任一种；优选乙腈。在具体的实施方式中，式II所示化合物与溶剂S1的体积质量比(g:ml)为1:3～1:15；优选1:5。在具体的实施方式中，所述缩合反应温度T1为-10～45℃；优选25℃。
式IV所示化合物通过将式III所示化合物在脱保护试剂B2作用下在溶剂S2中，于温度T2下脱除R3保护基，从而得到。其反应式如下所示：
本发明人进一步优化了合成式IV所示化合物的反应流程中的工艺参数。在具体的实施方式中，所述脱保护试剂B2为四丁基氟化铵、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵中的任一种；优选四甲基氟化铵。在具体的实施方式中，式III所示化合物与脱保护试剂B2摩尔比为1:1～1:4；优选1:3。在具体的实施方式中，所述溶剂S2为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的任一种；优选四氢呋喃。在具体的实施方式中，式III所示化合物与溶剂S2的体积质量比(g:ml)为1:3～1:10；优选1:3。在具体的实施方式中，所述反应温度T2为-10～45℃；优选25℃。
式V所示化合物通过将式IV所示化合物在三氯氧磷作用下磷酸化伯羟基制得。其反应式如下所示：
本发明的主要优点包括：
1.本发明的方法中所用的原料廉价、易得；
2.本发明的方法的立体选择性高；
3.本发明的方法中产生的中间体易于纯化；和
4.本发明的方法的磷酸化选择性好。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1：5-O-叔丁基二苯基硅烷基-D-呋喃核糖(化合物VIII)的合成
在500ml的三口瓶中加入核糖(37.88g，249.46mmol)，于氮气保护中加入吡啶120ml，搅拌溶清。冰水浴中缓慢滴加叔丁基二苯基氯硅烷(83.73g，298.54mmol)至三口瓶中，3h滴毕。搅拌过夜，加入水淬灭反应。EA萃取，经盐酸水溶液洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗。合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤、滤液减压浓缩至恒重得黄色油状物。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到41白色糖浆状物63.72g，收率65.0％。
MS(ESI+)m/z:C21H28O5Si,411.3[M+Na]+。
实施例2：1,2,3-三-O-乙酰基-5-O-叔丁基二苯基硅烷基-D-呋喃核糖(化合物G)的合成
在100ml的三口瓶中加入核糖(4.50g，29.97mmol)，于氮气保护中加入吡啶30ml。冰水浴中缓慢滴加叔丁基二苯基氯硅烷(10.31g，37.51mmol)至三口瓶中，1h滴毕。4h后转移至室温，搅拌过夜。冰水浴条件下滴加Ac2O(15.31g，149.97mmol)，滴毕。搅拌18h后，过滤，滤液减压浓缩至恒重。乙酸乙酯溶解，依次经盐酸水溶液洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩至恒重得黄色油状物17.78g。柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～15:1)分离纯化得到化合物G的α和β构型纯品3.41g和3.40g，α和β构型均可用于合成NMN。α和β构型纯品共计6.81g，收率43.3％。
MS(ESI+)m/z:C27H34O8Si,537.4[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(ddq,J＝6.5,3.6,1.7Hz,4H),7.42(ddt,J＝10.4,4.4,2.9Hz,6H),6.21(d,J＝1.6Hz,1H),5.59(dd,J＝6.2,5.0Hz,1H),5.47(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),3.86(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.74(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H),2.14(s,3H),2.07(s,3H),1.98(s,3H),1.09(s,9H)。(化合物G的α或β构型)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.67(m,4H),7.46–7.39(m,6H),6.50(d,J＝4.6Hz,1H),5.54(dd,J＝6.5,2.0Hz,1H),5.45(dd,J＝6.4,4.7Hz,1H),4.33(q,J＝2.4Hz,1H),3.89–3.77(m,2H),2.17–2.09(m,9H),1.09(s,9H)。(化合物G的α或β构型)
实施例3：1,2,3-三-O-苯甲酰基-5-O-叔丁基二苯基硅烷基-D-呋喃核糖(化合物H)的合成
在250ml的三口瓶中加入化合物VIII(19.34g，49.78mmol)，于氮气保护的条件下，加入溶剂二氯甲烷100ml。搅拌溶清后，滴加三乙胺(34.95g，345.39mmol)，溶液变为浅黄色。冰水浴中，滴加苯甲酰氯(35.13g，247.41mmol)，2.5h滴加完毕。滴毕，保温搅拌1h，升温至室温，搅拌20h。冰水浴条件下，滴加甲醇搅拌，淬灭反应。过滤，滤液经盐酸水溶液洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤、滤液减压浓缩至恒重，得红色油状物33.94g。柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～15:1)分离纯化，减压浓缩至恒重，得到白色固体(化合物H)23.72g，收率68.0％。
MS(ESI+)m/z:C42H40O8Si,723.29[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07–7.82(m,7H),7.76–7.64(m,6H),7.68–7.55(m,2H),7.59–7.51(m,1H),7.54–7.46(m,5H),7.47(dt,J＝7.5,2.8Hz,5H),7.46–7.35(m,2H),7.38–7.22(m,4H),6.86(d,J＝4.4Hz,1H),6.04–5.88(m,2H),5.81(dd,J＝6.4,4.4Hz,1H),4.77(q,J＝2.6Hz,1H),4.67(dd,J＝6.3,3.6Hz,0H),4.07–3.97(m,1H),3.97–3.81(m,2H),1.09–1.04(m,13H),0.90(s,3H)。
实施例4：N,N-双(三甲基硅烷基)烟酰胺(化合物VI)的合成
在100ml的三口瓶中加入烟酰胺(6.10g，49.95mmol)和硫酸铵(0.66g，5.00mmol)，于氮气保护中加入30ml甲苯，搅拌溶清。加入六甲基二硅氮烷(24.21g，150.00mmol)，升温至回流。19h后停止加热，冷却至室温后，将反应液减压浓缩至恒重得灰白色固体(化合物Ⅵ)的粗品11.51g，粗品收率86.5％。
MS(ESI+)m/z:C9H14N2OSi,267.06[M+H]+。
实施例5：3-氨基甲酰基-1-(2,3-二-O-乙酰基-5-O-叔丁基二苯基硅烷基-β-D-呋喃核糖基)吡啶-1-三氟甲烷磺酸盐(化合物E)的合成
在50ml的三口瓶中加入化合物VI(1.59g，5.97mmol)和化合物G(3.06g，5.95mmol)，氮气保护中加入二氯甲烷20ml，搅拌溶清。设定温度0℃，缓慢滴加TMSOTf(1.33g，5.98mmol)，滴毕。搅拌4h后，饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩。浓缩物使用乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。抽滤、滤液减压浓缩至恒重得酒红色油状物。柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化,减压浓缩至恒重，得到黄色固体(化合物E)1.55g，收率35.8％。
MS(ESI+)m/z:C32H37F3N2O10SSi,577.26[M]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),9.35(d,J＝6.3Hz,1H),9.02(dt,J＝8.0,1.4Hz,1H),8.56(s,1H,NH),7.65(td,J＝7.7,7.2,1.4Hz,4H),7.54–7.41(m,7H),6.74(d,J＝4.3Hz,1H),6.13(s,1H,NH),5.60–5.52(m,2H),4.60–4.54(m,1H),4.33(dd,J＝12.3,2.1Hz,1H),4.04(dd,J＝12.3,1.5Hz,1H),2.19(d,J＝15.9Hz,6H),1.14(s,9H)。
实施例6：3-氨基甲酰基-1-(2,3-二-O-乙酰基-5-O-叔丁基二苯基硅烷基-β-D-呋喃核糖基)吡啶-1-三氟甲烷磺酸盐(化合物H)的合成
在50ml的三口瓶中加入化合物VI(1.60g，6.00mmol)和化合物G(3.03g，5.95mmol)，氮气保护中加入二氯甲烷20ml，搅拌溶清。设定温度0℃，缓慢滴加TMSOTf(1.33g，5.98mmol)，滴毕。搅拌4h后，饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩。浓缩物使用乙酸乙酯溶解，依次经水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。抽滤、滤液减压浓缩至恒重得酒红色油状物。柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化，减压浓缩至恒重，得到黄色固体(化合物E)1.46g，收率34.1％。
MS(ESI+/ESI-)m/z:C32H37F3N2O10SSi,577.50[M]+,148.88[M]-。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),9.35(d,J＝6.2Hz,1H),9.02(dt,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.47(s,1H),7.65(ddt,J＝8.4,7.1,1.5Hz,4H),7.50(ddd,J＝7.9,6.2,3.7Hz,3H),7.48–7.37(m,5H),6.73(d,J＝4.2Hz,1H),6.20(s,1H),5.57(dt,J＝18.8,5.1Hz,2H),4.57(dd,J＝4.3,2.1Hz,1H),4.33(dd,J＝12.3,2.1Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,1H),4.03(dd,J＝12.4,1.7Hz,1H),2.21(s,3H),2.17(s,3H),1.13(s,9H)。
实施例7：3-氨基甲酰基-1-(2,3-二-O-乙酰基-5-O-叔丁基二苯基硅烷基-β-D-呋喃核糖基)吡啶-1-三氟甲烷磺酸盐(化合物F)的合成
在50ml的三口瓶加入化合物H(1.05g，1.50mmol)和化合物VI(0.40g，1.50mmol)，氮气保护中加入二氯甲烷20ml，搅拌为白色悬浊液。设定温度0℃，缓慢滴加TMSOTf(0.34g，1.53mmol)，滴毕。搅拌4h后，饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩。浓缩物使用乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。抽滤、滤液减压浓缩至恒重得到淡黄色固体。柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)分离纯化，得到白色泡沫状固体(化合物F)0.41g，摩尔收率32.2％。
MS(ESI+/ESI-)m/z:C42H40O8Si,701.23[M]+,148.97[M]-。
实施例8：化合物F的合成
氮气保护下在平行反应器中的四个反应瓶中分别加入化合物H(1.40g，2.00mmol)和化合物VI(0.53g，1.99mmol)，加入溶剂二氯甲烷20ml，搅拌为白色悬浊液，设定温度0℃。1号瓶中滴加TMSOTf(用量1N，0.45g，2.02mmol)，2号瓶中滴加TMSOTf(用量1.5N，0.67g，3.01mmol)，3号瓶中滴加TMSOTf(用量2N，0.89g，4.00mmol)，4号瓶中滴加TMSOTf(用量3N，1.33g，5.98mmol)，滴毕。搅拌8h后，取样HPLC监测。饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩。浓缩物使用乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。抽滤、滤液减压浓缩至恒重得到淡黄色泡沫状固体。柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)分离纯化，得到白色固体(化合物F)，计算收率。
表1、催化剂用量筛选
HPLC方法：Agilent 1260液相色谱仪；色谱柱：Agilent ZORBAX SB-Phenyl，3.5μm，4.6×75mm；流速：1.5ml/min；流动相：A：0.025％TFA in H2O，B：0.025％TFA in ACN；梯度洗脱：0-8min A：95％→5％，8-10min A：5％；检测器：DAD；检测波长：254nm；柱温：40℃；进样量：5.0μl。式F保留时间7.4min，式H保留时间9.1min。
实施例9：化合物F的合成
氮气保护下在平行反应器中的四个反应瓶中分别加入化合物H(1.40g，2.00mmol)，1号瓶中加入化合物VI(用量1N，0.53g，1.99mmol)，2号瓶中加入化合物VI(用量1.5N，0.80g，3.00mmol)，3号瓶中加入化合物VI(用量2N，1.07g，4.02mmol)，4号瓶中加入化合物VI(用量3N，1.33g，4.99mmol)。分别加入溶剂二氯甲烷20ml，搅拌为白色悬浊液，设定温度0℃。缓慢滴加TMSOTf(用量2N，0.89g，4.00mmol)，滴毕。搅拌8h，取样HPLC监测。饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩。浓缩物使用乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。抽滤、滤液减压浓缩至恒重得到淡黄色固体。柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)分离纯化，得到白色泡沫状固体(化合物F)，计算收率。
表2、化合物Ⅵ用量筛选
实施例10：化合物F的合成
氮气保护下在平行反应器中的四个反应瓶中分别加入化合物H(1.40g，2.00mmol)，和化合物VI(用量1.5N，0.80g，3.00mmol)。1号瓶中加入溶剂二氯甲烷，2号瓶中加入溶剂1,2-二氯乙烷，3号瓶中加入溶剂乙腈，4号瓶中加入溶剂1,4-二氧六环，5号瓶中加入溶剂四氢呋喃。设定温度0℃，缓慢滴加TMSOTf(用量2N，0.89g，4.00mmol)，滴毕。搅拌8h，取样HPLC监测。饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩。浓缩物使用乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤、滤液减压浓缩至恒重得到淡黄色固体。柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)分离纯化，得到白色固体(化合物F)，计算收率。
表3、溶剂S1种类筛选
实施例11：化合物F的合成
氮气保护下在平行反应器中的四个反应瓶中分别加入化合物H(1.40g，2.00mmol)，和化合物VI(用量1.5N，0.80g，3.00mmol)。1号瓶中加入乙腈4ml，2号瓶中加入乙腈7ml，3号瓶中加入乙腈14ml，4号瓶中加入乙腈21ml。设定温度0℃，缓慢滴加TMSOTf(用量2N，0.89g，4.00mmol)，滴毕。搅拌8h，取样HPLC监测。饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩。浓缩物使用乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤、滤液减压浓缩至恒重得到淡黄色固体。柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)分离纯化，得到白色固体(化合物F)，计算收率。
表4、溶剂S1用量筛选
实施例12：化合物F的合成
氮气保护下在平行反应器中的四个反应瓶中分别加入化合物H(1.40g，2.00mmol)，和化合物VI(用量1.5N，0.80g，3.00mmol)，加入乙腈7ml(V/W＝5:1)。1号瓶设定温度-10℃，2号瓶设定温度0℃，3号瓶设定温度25℃，4号瓶设定温度45℃。缓慢滴加TMSOTf(用量2N，0.89g，4.00mmol)，滴毕。继续搅拌8h，取样HPLC监测。饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩。浓缩物使用乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤、滤液减压浓缩至恒重得到淡黄色固体。柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)分离纯化，得到白色固体(化合物F)，计算收率。
表5、温度T1筛选
实施例13：化合物F的合成
在250ml的三口瓶加入化合物H(10.51g，15.00mmol)和化合物VI(用量1.5N，6.00g，22.51mmol)，加入乙腈53ml(V/W＝5:1)。于25℃缓慢滴加TMSOTf(6.67g，30.01mmol)，滴毕，继续搅拌8h。饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩。浓缩物使用乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤、滤液减压浓缩至恒重得到淡黄色固体。柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)分离纯化，得到白色固体(化合物F)11.73g，收率91.9％。
实施例14：3-氨基甲酰基-1-(2,3-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吡啶-1-三氟甲磺酸盐(化合物C)的合成
在10ml的三口瓶中加入化合物E(0.72g，0.99mmol)，四氢呋喃4ml，搅拌溶清。冰水浴条件下滴加乙酸(0.06ml，1.05mmol)和四丁基氟化铵(1.00ml，1.00mmol)的THF溶液。室温搅拌4h后，反应液减压浓缩得黄色油状物。柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，得到白色固体(化合物C)0.17g，收率35.1％。
LC-MS(ESI+/ESI-)m/z:C16H19F3N2O10S,339.1[M]+,148.9[M]-。
实施例15：3-氨基甲酰基-1-(2,3-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吡啶-1-三氟甲磺酸盐(化合物D)的合成
在25ml的茄形瓶中加入化合物F(0.85g，1.00mmol)，四氢呋喃8ml，搅拌溶清。冰水浴条件下滴加乙酸(0.06ml，1.05mmol)和四甲基氟化铵四水合物(0.17g，1.03mmol)，溶液分层。20h后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。萃取，水相使用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤、滤液减压浓缩至恒重得到黄棕色固体。加入甲基叔丁基醚打浆，抽滤，得到黄色固体(化合物D)0.19g，收率31.1％。
MS(ESI+/ESI-)m/z:C26H23F3N2O10S,463.1[M]+,148.9[M]-
实施例16：化合物D的合成
在平行反应器中的三个反应瓶中分别加入化合物F(1.71g，2.01mmol)和溶剂四氢呋喃20ml，搅拌。设定温度0℃，滴加乙酸(0.06ml，1.05mmol)，1号瓶中加入脱保护试剂四丁基氟化铵(1ml，1.00mmol)，2号瓶中加入脱保护试剂四乙基氟化铵二水合物(0.18g，0.97mmol)，3号瓶中加入脱保护试剂四甲基氟化铵四水合物(0.17g，1.03mmol)。搅拌20h，取样HPLC监测。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤、滤液减压浓缩至恒重得到黄棕色固体。加入甲基叔丁基醚打浆，抽滤，得到黄色固体(化合物D)，计算收率。
表6、脱保护试剂B2种类筛选
HPLC方法：Agilent 1260液相色谱仪；色谱柱：Agilent ZORBAX SB-Phenyl，3.5μm，4.6×75mm；流速：1.0ml/min；流动相：A：0.01％HCOOH in H2O，B：0.01％HCOOH in ACN；梯度洗脱：0-8min(A：95％→5％)，8-10min(A：5％)；检测器：DAD(检测波长：254nm；柱温：40℃；进样量：5.0μl。式D保留时间6.3min，式F保留时间8.7min。
实施例17：化合物D的合成
在平行反应器中的四个反应瓶中分别加入化合物F(1.71g，2.01mmol)和溶剂四氢呋喃20ml，搅拌。设定温度0℃。1号瓶中加入脱保护试剂四甲基氟化铵四水合物(用量1N，0.17g，1.03mmol)和乙酸(用量1N，0.06ml，1.05mmol)，2号瓶中加入脱保护试剂四甲基氟化铵四水合物(用量2N，0.33g，2.00mmol)和乙酸(用量2N，0.12ml，2.10mmol)，3号瓶中加入脱保护试剂四甲基氟化铵四水合物(用量3N，0.50g，3.03mmol)和乙酸(用量3N，0.17ml，2.97mmol)，4号瓶中加入脱保护试剂四甲基氟化铵四水合物(用量4N，0.66g，4.00mmol)和乙酸(用量4N，0.23ml，4.02mmol)。搅拌20h，取样HPLC监测。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤、滤液减压浓缩至恒重得到黄棕色固体。加入甲基叔丁基醚打浆，抽滤，得到黄色固体(化合物D)，计算收率。
表7、脱保护试剂B2用量筛选
实施例18：化合物D的合成
在平行反应器中的六个反应瓶中分别加入化合物F(1.71g，2.01mmol)。1号瓶中加入溶剂二氯甲烷，2号瓶中加入溶剂乙腈，3号瓶中加入溶剂1,4-二氧六环，4号瓶中加入溶剂四氢呋喃，5号瓶中加入溶剂甲醇，6号瓶中加入溶剂乙醇。设定温度0℃，分别加入脱保护试剂四甲基氟化铵四水合物(用量3N，0.50g，3.03mmol)和乙酸(用量3N，0.17ml，2.97mmol)。搅拌20h，取样HPLC监测。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤、滤液减压浓缩至恒重得到黄棕色固体。加入甲基叔丁基醚打浆，抽滤，得到黄色固体(化合物D)，计算收率。
表8、溶剂S2种类筛选
实施例19：化合物D的合成
在平行反应器中的三个反应瓶中分别加入化合物F(1.71g，2.01mmol)。1号瓶中加入溶剂四氢呋喃5ml，2号瓶中加入溶剂四氢呋喃9ml，3号瓶中加入溶剂四氢呋喃17ml。设定温度0℃，分别加入脱保护试剂四甲基氟化铵四水合物(用量3N，0.50g，3.03mmol)和乙酸(用量3N，0.17ml，2.97mmol)。搅拌20h，取样HPLC监测。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤、滤液减压浓缩至恒重得到黄棕色固体。加入甲基叔丁基醚打浆，抽滤，得到黄色固体(化合物D)，计算收率。
表9、溶剂S2用量筛选
实施例20：化合物D的合成(不同温度T2筛选)
在平行反应器中的四个反应瓶中分别加入化合物F(1.71g，2.01mmol)和溶剂四氢呋喃5ml(V/W＝3:1)。1号瓶设定温度-10℃，2号瓶设定温度0℃，3号瓶设定温度25℃，4号瓶设定温度45℃。分别加入脱保护试剂四甲基氟化铵四水合物(用量3N，0.50g，3.03mmol)和乙酸(用量3N，0.17ml，2.97mmol)。搅拌20h，取样HPLC监测。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤、滤液减压浓缩至恒重得到黄棕色固体。加入甲基叔丁基醚打浆，抽滤，得到黄色固体(化合物D)，计算收率。
表10、温度T2筛选
实施例21：化合物D的合成
在100ml反应瓶中加入化合物F(12.73g，14.96mmol)和四氢呋喃38ml。设定反应温度25℃，加入脱保护试剂四甲基氟化铵四水合物(用量3N，7.40g，44.79mmol)和乙酸(用量3N，2.60ml，45.46mmol)。反应20h。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤、滤液减压浓缩至恒重得到黄棕色固体。加入甲基叔丁基醚打浆，抽滤，得到黄色固体(化合物D)8.55g，摩尔收率93.3％。
实施例22：3-氨基甲酰基-1-[2,3-二-O-乙酰基-5-O-(羟基膦酰基)-β-D-呋喃核糖基]吡啶鎓(化合物A)的合成
在10ml的三口瓶中加入化合物E(1.45g，2.00mmol)，氮气保护中加入溶剂四氢呋喃5ml，搅拌溶清。室温条件下，滴加乙酸(0.34ml，5.95mmol)和四丁基氟化铵(6.00ml，6.00mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌10h。冰水浴条件下，滴缓慢滴加POCl3(3.08，20.09mmol)，滴毕。将反应液滴加至甲基叔丁基醚中，大量白色沉淀析出。抽滤，冰水浴条件下，滤饼加入到饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌30min，减压浓缩得白色片固体粗品。C18反相硅胶柱层析(甲醇:水＝3:1)分离纯化，得白色固体(化合物A)0.29g，摩尔收率34.8％。
LC-MS(ESI+)m/z:C15H19F3N2O10P,419.0[M+H]+,441.0[M+Na]+。
实施例23：1-[2,3-二-O-苯甲酰基-5-O-(羟基膦酰基)-β-D-呋喃核糖基]-3-氨基甲酰基吡啶鎓(化合物B)的合成
在25ml的三口瓶中加入化合物D(2.45g，4.00mmol)，于氮气保护中加入12ml四氢呋喃，搅拌溶清。冰水浴条件下，滴缓慢滴加POCl3(3.06，20.36mmol)，15min滴加完毕。搅拌16h。将反应液滴加至甲基叔丁基醚中，大量白色沉淀析出。抽滤，冰水浴条件下，滤饼加入到饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌30min，乙酸乙酯萃取水相，水相减压浓缩得黄色片状固体粗品。C18反相硅胶柱层析(甲醇:水＝5:1)分离纯化，得白色固体(化合物B)1.80g，摩尔收率83.0％。
LC-MS(ESI+/ESI-)m/z:C25H23N2O10P,543.1[M+H]+,541.1[M]-,587.0[M+HCOOH]-。
实施例24：3-氨基甲酰基-1-[5-O-(羟基膦酰基)-β-D-呋喃核糖基]吡啶鎓(化合物I)的合成
在10ml的三口瓶中加入化合物A(0.13g，0.31mmol)，于氮气保护中加入1ml甲醇，搅拌溶清。冰盐浴降温至-5℃，加入甲醇钠(0.05g，0.93mmol)。2h后，反应液使用乙酸中和，减压浓缩至恒重。浓缩物使用C18反相硅胶柱层析(甲醇:水＝1:1)分离纯化，得白色固体(化合物A)0.05g，摩尔收率48.1％。
LC-MS(ESI+)m/z:C11H15N2O8P,335.0[M+H]+,357.0[M+Na]+,669.2[2M+H]+,691.1[2M+Na]+。
实施例25：3-氨基甲酰基-1-[5-O-(羟基膦酰基)-β-D-呋喃核糖基]吡啶鎓(化合物I)的合成
在10ml的三口瓶中加入化合物B(1.08g，1.99mmol)，于氮气保护中加入4ml甲醇，搅拌溶清。设定温度-5℃，加入甲醇钠(0.32g，5.92mmol)。2h后，反应液使用乙酸中和，减压浓缩至恒重。浓缩物使用水复溶，滴加丙酮，析出黄色油状物。移取黄色油状物，加入丙酮打浆，得到淡黄色固体。C18反相硅胶柱层析(甲醇:水＝1:1)分离纯化，得白色固体(化合物I)0.56g，摩尔收率84.2％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (4)
1.式I所示β-烟酰胺单核苷酸的制备方法，所述方法的反应式如下所示：
所述方法包括以下步骤：
1)利用式II所示化合物与式VI所示化合物在催化剂作用下，在溶剂S1和温度T1下进行缩合反应，得到式III所示化合物；
所述催化剂为三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)；
溶剂S1为乙腈；
温度T1为25-45℃；
式II所示化合物、式VI所示化合物和催化剂的摩尔比为1:1.5:2；和，
式II所示化合物与溶剂S1的体积质量比为1:5，单位为g:ml；
2)将式III所示化合物在脱保护试剂B2作用下在溶剂S2中，于温度T2下脱除R4保护基，从而得到式IV所示化合物；
所述脱保护试剂B2为四甲基氟化铵；
所述溶剂S2为四氢呋喃；
所述温度T2为0-25℃；
式III所示化合物与脱保护试剂B2摩尔比为1:3；
式III所示化合物与溶剂S2的体积质量比为1:3，单位为g:ml；
3)将式IV所示化合物与三氯氧磷进行磷酸化反应得到式V所示化合物；
4)将式V所示化合物脱酰基得到式I所示的β-烟酰胺单核苷酸；
式中，R1、R2、R3为苯甲酰基；R4为叔丁基二苯基硅基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式II所示化合物的合成反应式如下所示：
所述方法包括将式IX所示核糖经R4保护伯羟基得到式X所示化合物，再将式X所示化合物经R1、R2和R3保护得到如式II所示化合物；
式中R1、R2、R3和R4如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式III所示化合物的合成反应式如下所示：
所述方法包括利用式II所示化合物与式VI所示化合物在催化剂作用下，在溶剂S1和温度T1下进行缩合反应，得到式III所示化合物；
式中R1、R2、R3和R4如权利要求1所述；
所述催化剂是三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)；
所述溶剂S1为乙腈；
所述温度T1为25～45℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式V所示化合物的合成反应式如下所示：
所述方法包括将式Ⅳ所示化合物在三氯氧磷作用下磷酸化伯羟基，从而得到式Ⅴ所示化合物；
式中R2和R3如权利要求1所述。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011417086.XA CN112724180B (zh) | 2020-12-04 | 2020-12-04 | β-烟酰胺单核苷酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011417086.XA CN112724180B (zh) | 2020-12-04 | 2020-12-04 | β-烟酰胺单核苷酸的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112724180A CN112724180A (zh) | 2021-04-30 |
| CN112724180B true CN112724180B (zh) | 2023-01-10 |
Family
ID=75598216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011417086.XA Active CN112724180B (zh) | 2020-12-04 | 2020-12-04 | β-烟酰胺单核苷酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112724180B (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112500445B (zh) * | 2020-12-04 | 2022-11-29 | 黄冈鲁班药业股份有限公司 | β-烟酰胺核糖的制备方法 |
| CN113512079A (zh) * | 2021-08-03 | 2021-10-19 | 上海昶法新材料有限公司 | β-烟酰胺单核苷酸的制备方法 |
| CN113527376A (zh) * | 2021-08-06 | 2021-10-22 | 上海昶法新材料有限公司 | β-烟酰胺单核苷酸的制备方法 |
| CN114276393A (zh) * | 2022-01-27 | 2022-04-05 | 南京诺云生物科技有限公司 | 一种β-烟酰胺核苷氯化物的制备工艺 |
| CN114478668A (zh) * | 2022-02-15 | 2022-05-13 | 南京诺云生物科技有限公司 | 一种β-烟酰胺单核苷酸的工业化制备工艺 |
| WO2023178017A1 (en) * | 2022-03-12 | 2023-09-21 | Elysium Health Inc. | Deacylation of carbohydrate compounds |
| CN114672530B (zh) * | 2022-04-22 | 2024-01-23 | 江苏信佑生物有限公司 | 一种制备β-烟酰胺单核苷酸的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111511754B (zh) * | 2017-12-20 | 2023-09-12 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸 |
| CN109053838A (zh) * | 2018-07-26 | 2018-12-21 | 四川大学 | 制备β-烟酰胺单核苷酸或β-烟酰胺核糖的方法 |
| CN111647032B (zh) * | 2020-06-29 | 2023-02-24 | 上海舒泽生物科技研究所 | 一种β-烟酰胺单核苷酸的合成方法 |
-
2020
- 2020-12-04 CN CN202011417086.XA patent/CN112724180B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112724180A (zh) | 2021-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112724180B (zh) | β-烟酰胺单核苷酸的制备方法 | |
| US4980460A (en) | Protected nucleosides which permit more efficient oligonucleotide syntheses | |
| Wagner et al. | Preparation and synthetic utility of some organotin derivatives of nucleosides | |
| EP0289619B1 (en) | Process for synthesizing oligonucleotides and compounds for forming high-molecular protective group | |
| CN101570559B (zh) | 一种制备5-氮杂-2'-脱氧胞苷及其中间产物的方法 | |
| Rosemeyer et al. | 5-Aza-7-deaza-2'-deoxyguanosine: studies on the glycosylation of weakly nucleophilic imidazo [1, 2-a]-s-triazinyl anions | |
| Whistler et al. | 4-Thio-D-arabinofuranosylpyrimidine nucleosides | |
| Srivastava et al. | 1, N6-etheno deoxy and ribo adenoGine and 3, N4-etheno deoxy and ribo cytidine phosphoramidites. Strongly fluorescent structures for selective introduction in defined sequence DNA and RNA molecules | |
| WO2021092919A1 (zh) | 烟酰胺单核苷酸中间体及烟酰胺单核苷酸的合成方法 | |
| Dinev et al. | A convenient gram-scale synthesis of uridine diphospho (13C6) glucose | |
| WO1996001834A1 (fr) | 2'-desoxy-2'-(methylidene substitue ou non substitue)-4'-thionucleoside | |
| US6294659B1 (en) | Photocleavable nucleoside base and nucleic acids including | |
| Bennett et al. | 2'-0-(α-Methoxyethyl) nucleoside 5'-diphosphates as single-addition substrates in the synthesis of specific oligoribonucleotides with polynucleotide phosphorylase | |
| Thomas et al. | Synthesis and biologic activity of purine 2′-deoxy-2′-fluoro-ribonucleosides | |
| EP0270885A1 (en) | Synthesis of purin-9-ylalkylenoxymethyl phosphonic acids | |
| Enya et al. | Chemical synthesis of diastereomeric diadenosine boranophosphates (ApbA) from 2′-O-(2-cyanoethoxymethyl) adenosine by the boranophosphotriester method | |
| Jiang et al. | Synthesis and stereochemical assignments for 2-(α-and β-D-arabinofuranosyl) thiazole-4-carboxamides | |
| Seela et al. | 1, 7‐Dideaza‐2′, 3′‐dideoxyadenosine: Syntheses of Pyrrolo [2, 3‐b] pyndine 2′, 3′‐Dideoxyribofuranosides and Participation of Purine N (1) during HIV‐1 Reverse Transcriptase Inhibition | |
| Herdering et al. | [18O] Chiral phosphate in d (CpA) and d (TpA): synthesis via phosphate triesters and assignment of configuration | |
| Sarma et al. | Alternative Synthesis of α-l-Threofuranosyl Guanosine 3′-triphosphate | |
| CN112500445B (zh) | β-烟酰胺核糖的制备方法 | |
| Huss et al. | Studies on Ribonucleoside Hydrogenphosphonates. Effect of a Vicinal Hydroxyl Function on the Stability of H-Phosphonate Diester Bond | |
| Guinan et al. | Synthesis of 1′-(4′-Thio-β-d-Ribofuranosyl) Uracil | |
| US9346847B2 (en) | Spiroannulated nucleosides and process for the preparation thereof | |
| Sanghvi et al. | Synthesis of Certain 4-Substituted-1-β-D-Ribofuranosyl-3-Hydroxypyrazoles Structurally Related to the Antibiotic Pyrazofurin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |