CN111909229B - 一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法 - Google Patents

一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种β‑烟酰胺核糖氯化物的制备方法。它包括如下步骤：1)如式II所示的烟酰胺进行氨基保护反应，生成如式III所示的化合物；式III中，R1为三甲基硅基；2)如式III所示的化合物与如式IV所示的羟基全保护的核糖在固体酸的催化下进行缩合反应，同时脱除R1保护基，生成如式V所示的化合物；
Figure DDA0002629076790000011
3)如式V所示的化合物经离子交换树脂进行离子交换，生成如式VI所示的化合物；式IV、式V、式VI中，R为C1～C18直链或支链的烷基酰基，含单取代、双取代、三取代或无取代芳香环甲酰基；4)如式VI所示的化合物脱去保护基，即得到如式I所示的β‑烟酰胺核糖氯化物。本发明烟酰胺经硅烷化保护后，大大提高了该路线的收率。

Description

一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术
β-烟酰胺核糖氯化物(NRCl)是维生素B3的衍生物，主要来源于牛奶和酵母等，是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的前体底物。大量研究表明，烟酰胺核糖能够增强机体的新陈代谢，在防止干细胞衰老、维持干细胞功能等方面具有重要的应用；其次，近年来的多项研究发现，烟酰胺核糖作为营养补充剂具有神经保护作用，能够增强神经可塑性、改善神经发生和营养状态，减缓神经元死亡；再次，关于肝癌研究方面，结果显示，通过饮食补充烟酰胺核糖，能够阻止小鼠肝癌的发展，诱使肿瘤退缩；另外，近期研究表明，补充烟酰胺核糖可明显改善线粒体的质量和功能，减轻线粒体结构异常，延缓线粒体DNA突变的积累；此外，还有研究表明烟酰胺核糖能够增强氧化代谢，防止高脂肪饮食引起的肥胖、能够作为NAD+储备，保护血管细胞、还能够通过Nrk和Urh1/Pnp1/Meu1通路表达NAD+，促进Sir2沉默，延缓衰老，增加寿命。并且，到目前为止，还未观察到在使用烟酰胺核糖后出现任何副作用。β-烟酰胺核糖氯化物(NRCl)的化学结构如下式I所示：
Figure BDA0002629076780000011
目前文献报道的β-烟酰胺核糖氯化物的合成方法主要有以下三种：
第一种方法：以烟酰胺和四乙酰核糖为起始原料：
Figure BDA0002629076780000012
第二种方法：以烟酰胺和2,3,5-三乙酰-1-氯核糖为起始原料：
Figure BDA0002629076780000013
第三种方法：以烟酸乙酯和四乙酰核糖为起始原料：
Figure BDA0002629076780000021
这几条路线都存在收率低、反应纯化困难、中间体稳定性差、难以放大和产业化等问题，因此，亟需找到一种高效且适用于工业化批量生产的烟酰胺核糖氯化物的制备方式。
发明内容
本发明的目的是提供一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法。
本发明提供的一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法，包括如下步骤：1)如式II所示的烟酰胺进行氨基保护反应，生成如式III所示的化合物；
Figure BDA0002629076780000022
式III中，R1为三甲基硅基；
2)如式III所示的化合物与如式IV所示的羟基全保护的核糖在固体酸的催化下进行缩合反应，同时脱除R1保护基，生成如式V所示的化合物；
Figure BDA0002629076780000023
3)如式V所示的化合物经离子交换树脂进行离子交换，生成如式VI所示的化合物；
Figure BDA0002629076780000024
式IV、式V、式VI中，R为C1～C18直链或支链的烷基酰基，含单取代、双取代、三取代或无取代芳香环甲酰基；
4)如式VI所示的化合物脱去保护基，即得到如式I所示的β-烟酰胺核糖氯化物。
上述的制备方法中，R优选可为C1～C5直链或支链的烃酰基，含单取代、双取代、三取代或无取代芳香环甲酰基。
上述的制备方法中，所述含单取代、双取代、三取代或无取代芳香环甲酰基中的取代可为C1～C18直链或支链的烃基，C1～C18直链或支链的烃氧基，C1～C18直链或支链的烃基酰基，C1～C18直链或支链的全氟烃基，硝基，氰基，卤素，及氨基中的至少一种。
上述的制备方法中，所述含单取代、双取代、三取代或无取代芳香环甲酰基中的取代优选可为C1～C5直链或支链的烃基，C1～C5直链或支链的烃氧基，C1～C5直链或支链的烃酰基，C1～C5直链或支链的全氟烃基，硝基，氰基，卤素，及氨基中的至少一种。
上述的制备方法中，所述氨基保护反应在硫酸铵和六甲基二硅氮烷的作用下进行；
所述氨基保护反应的条件如下：反应温度可为110～140℃，具体可为125℃、130～140℃、120～130℃、110～125℃，反应时间可为4～10小时，具体可为6小时、8小时、4～6小时、6～8小时、4～8小时或6～10小时。
上述的制备方法中，所述式II所示的烟酰胺、所述硫酸铵和六甲基二硅氮烷的摩尔比可为1:0.01～0.05:1.5～3，具体可为1:0.03:2、1:0.05:3、1:0.01～0.03:1.5～2.5、1:0.03～0.05:2～3或1:0.02～0.05:1.75～3。
上述的制备方法中，所述式III所示的化合物与所述式IV所示的羟基全保护的核糖的摩尔比可为1:0.8～1.2，优选地为1:0.9～1.1，更优选地为1:1、1:1.1、1:1～1.1或1:1～1.2；
所述固体酸和所述式III所示化合物的质量比可为1:0.5～1.5，优选地为1:0.8～1.2，更优选地为1:1、1:1.2或1:1～1.2；
所述固体酸为氢型阳离子交换树脂，具体可为强酸性苯乙烯型阳离子交换树脂，具体实施例中采用Amberlite IR-120阳离子交换树脂(氢型)。
上述的制备方法中，所述缩合反应的条件如下：温度可为20～70℃，优选35～55℃，更优选45℃、55℃或45～55℃；时间可为0.5～8h，优选2～6h，更优选4h；溶剂为极性非质子溶剂，具体可为1,2-二氯乙烷或者乙腈。
上述的制备方法中，所述离子交换树脂为阴离子交换树脂，具体可为强碱型阴离子交换树脂，如Amberlite IRA-400阴离子交换树脂(氯型)；
所述离子交换反应的条件如下：所述式V所示的化合物与所述离子交换树脂的质量比可为1:0.5～1.5，优选地为1:0.7～0.9，更优选地为1:0.8、1:0.9或1:0.8～0.9；反应时间可为0.5～4h，优选1～3h，更优选2h、3h或2～3h；溶剂为水和/或醇，水和醇混合的体积比具体可为1:1、0.5:1或1:0；所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的至少一种。
上述的制备方法中，所述脱保护基反应在乙酰氯和甲醇存在的条件下进行，甲醇作为脱保护基反应的溶剂；
所述脱保护基反应的条件如下：温度可为-20～20℃，时间可为4～16h；优选，温度可为-10～10℃，反应时间可为8～12h；更优选，反应温度可为-10℃、0℃或-10～0℃，反应时间可为10h、12h或10～12h；
所述式VI所示的化合物与所述乙酰氯的摩尔比可为1:1.5～3.5，具体可为1:2.5、1:3、1:1.5～2.5、1:1.5～3、1:2.5～3.5或1:2～3。
上述的制备方法中，步骤1)-3)中各反应后的体系的后处理为除去溶剂，进行下一步反应；其中步骤2)-3)中各反应后的体系在除去溶剂之前进行过滤的步骤，步骤2)中过滤出固体酸可经再生后重复利用，步骤3)中过滤出离子交换树脂可经再生后重复利用。
上述的制备方法中，步骤4)中反应后的体系的后处理为除去溶剂，然后采用重结晶方法分离，即得到β-烟酰胺核糖氯化物。
本发明中，所述溶剂的使用量为本领域人员公知的用量。
本发明具有以下优点：
1、烟酰胺经硅烷化保护后，极大地提高了其在缩合步骤溶剂中的溶解度，因此大大提高了该路线的收率；
2、缩合步骤使用固体酸作为催化剂，极大地简化了反应后处理和纯化过程，节省人力物力；
3、固体酸和离子交换树脂可经再生后重复利用，大大降低了三废的产生，更加绿色环保；
4、本发明经过条件优化实验，得到最优反应条件，以提高产品的产率。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、
第一步：N-三甲基硅基烟酰胺的合成
将50g的烟酰胺(409mmol)混悬于133g的六甲基二硅氮烷(819mmol)中，并加入1.62g的硫酸铵(12.3mmol)，搅拌并加热至125℃反应4h，反应液变澄清，再保持温度125℃继续反应2h，反应完毕后降温至90℃开始减压蒸馏至无液体蒸出，得到79g的N-三甲基硅基烟酰胺，为油状物，无需纯化直接用于下一步反应。
第二步：2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖醋酸盐的合成
将79g的N-三甲基硅基烟酰胺(407mmol)和129g的四乙酰核糖(407mmol)溶于800mL的乙腈中，加入80g的Amberlite IR-120阳离子交换树脂(氢型)，搅拌并加热至45℃反应4h，反应完毕后降温至室温(25℃)，过滤除去离子交换树脂，滤液减压蒸干得到139g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖醋酸盐的粗品，无需进一步纯化直接用于下一步离子交换反应。
第三步：2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖氯化物的合成
将139g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖醋酸盐的粗品(316mmol)溶于1.4L的乙醇-水(1:1)中，加入111g的Amberlite IRA-400阴离子交换树脂(氯型)，室温(25℃)搅拌反应2h，过滤除去离子交换树脂，滤液减压蒸干得到128g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖氯化物，无需进一步纯化直接用于下一步脱保护反应。
第四步：β-烟酰胺核糖氯化物的合成
将128g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖氯化物粗品(307mmol)溶于1.2L的甲醇中，降温至0℃并开始滴加60g的乙酰氯(768mmol)，滴毕保持0℃反应10h，TLC检测反应完全后，低温减压旋干溶剂，残留物使用乙醇-水重结晶析出固体，过滤并使用适量的冷乙醇淋洗滤饼，干燥得到81g的β-烟酰胺核糖氯化物，为类白色固体，四步反应总收率为68.1％。
本发明方法得到的β-烟酰胺核糖氯化物的结构确证如下：1H NMR(400MHz，D2O)δ9.60(d,J＝1.6Hz,1H),9.26(dd,J＝6.2,1.4Hz,1H),8.97(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.26(dd,J＝8.0,6.2Hz,1H),6.24(d,J＝4.4Hz,1H),4.45-4.51(m,2H),4.34(t,J＝4.6Hz,1H),4.04(dd,J＝13.0,2.8Hz,1H),3.89(dd,J＝13.0,3.6Hz,1H)，13C NMR(100MHz，D2O)δ166.2,146.0,143.1,140.9,134.4,128.9,100.3,88.2,77.9,70.2,60.6。
通过本发明四步反应总收率为68.1％与对比例三步反应总收率为43.7％的结果可知，本发明通过对原料烟酰胺中氨基进行保护，使本发明总收率得到了显著的提高。
实施例2、
本实施例的制备方法与本发明实施例1中相同，不同的是反应物投料比例。具体步骤如下：
第一步：N-三甲基硅基烟酰胺的合成
将50g的烟酰胺(409mmol)混悬于198g的六甲基二硅氮烷(1.23mol)中，并加入2.70g的硫酸铵(20.5mmol)，搅拌并加热至125℃反应4h，反应液变澄清，再保持温度125℃继续反应2h，反应完毕后降温至90℃开始减压蒸馏至无液体蒸出，得到80g的N-三甲基硅基烟酰胺，为油状物，无需纯化直接用于下一步反应。
第二步：2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖醋酸盐的合成
将80g的N-三甲基硅基烟酰胺(409mmol)和143g的四乙酰核糖(453mmol)溶于800mL的乙腈中，加入96g的Amberlite IR-120阳离子交换树脂(氢型)，搅拌并加热至45℃反应4h，反应完毕后降温至室温(25℃)，过滤除去离子交换树脂，滤液减压蒸干得到135g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖醋酸盐的粗品，无需进一步纯化直接用于下一步离子交换反应。
第三步：2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖氯化物的合成
将135g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖醋酸盐的粗品(307mmol)溶于1.35L的乙醇-水(1:1)中，加入121g的AmberliteIRA-400阴离子交换树脂(氯型)，室温搅拌反应2h，过滤除去离子交换树脂，滤液减压蒸干得到123g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖氯化物，无需进一步纯化直接用于下一步脱保护反应。
第四步：β-烟酰胺核糖氯化物的合成
将123g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖氯化物粗品(295mmol)溶于1.2L的甲醇中，降温至0℃并开始滴加69g的乙酰氯(885mmol)，滴毕保持0℃反应10h，TLC检测反应完全后，低温减压旋干溶剂，残留物使用乙醇-水重结晶析出固体，过滤并使用适量的冷乙醇淋洗滤饼，干燥得到78g的β-烟酰胺核糖氯化物，为类白色固体，四步反应总收率为65.5％。
实施例3、
本实施例的制备方法与本发明实施例1中相同，不同的是反应温度条件。具体步骤如下：
第一步：N-三甲基硅基烟酰胺的合成
将50g的烟酰胺混悬于133g的六甲基二硅氮烷中，并加入1.62g的硫酸铵，搅拌并加热回流反应4h，反应液变澄清，再保持回流继续反应2h，反应完毕后降温至90℃开始减压蒸馏至无液体蒸出，得到78g的N-三甲基硅基烟酰胺，为油状物，无需纯化直接用于下一步反应。
第二步：2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖醋酸盐的合成
将78g的N-三甲基硅基烟酰胺和128g的四乙酰核糖溶于800mL的乙腈中，加入78g的Amberlite IR-120阳离子交换树脂(氢型)，搅拌并加热至55℃反应4h，反应完毕后降温至室温(25℃)，过滤除去离子交换树脂，滤液减压蒸干得到133g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖醋酸盐的粗品，无需进一步纯化直接用于下一步离子交换反应。
第三步：2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖氯化物的合成
将133g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖醋酸盐的粗品溶于1.3L的乙醇-水(1:1)中，加入106g的Amberlite IRA-400阴离子交换树脂(氯型)，室温(25℃)搅拌反应2h，过滤除去离子交换树脂，滤液减压蒸干得到122g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖氯化物，无需进一步纯化直接用于下一步脱保护反应。
第四步：β-烟酰胺核糖氯化物的合成
将122g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖氯化物粗品溶于1.2L的甲醇中，降温至-10℃并开始滴加57g的乙酰氯，滴毕保持-10℃反应10h，TLC检测反应完全后，低温减压旋干溶剂，残留物使用乙醇-水重结晶析出固体，过滤并使用适量的冷乙醇淋洗滤饼，干燥得到76g的β-烟酰胺核糖氯化物，为类白色固体，四步反应总收率为63.9％。
实施例4、
本实施例的制备方法与本发明实施例1中相同，不同的是反应时间条件。具体步骤如下：
第一步：N-三甲基硅基烟酰胺的合成
将50g的烟酰胺混悬于133g的六甲基二硅氮烷中，并加入1.62g的硫酸铵，搅拌并加热至125℃反应4h，反应液变澄清，再保持温度125℃继续反应4h，反应完毕后降温至90℃开始减压蒸馏至无液体蒸出，得到79g的N-三甲基硅基烟酰胺，为油状物，无需纯化直接用于下一步反应。
第二步：2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖醋酸盐的合成
将79g的N-三甲基硅基烟酰胺和129g的四乙酰核糖溶于800mL的乙腈中，加入80g的Amberlite IR-120阳离子交换树脂(氢型)，搅拌并加热至45℃反应6h，反应完毕后降温至室温(25℃)，过滤除去离子交换树脂，滤液减压蒸干得到134g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖醋酸盐的粗品，无需进一步纯化直接用于下一步离子交换反应。
第三步：2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖氯化物的合成
将134g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖醋酸盐的粗品溶于1.35L的乙醇-水(1:1)中，加入107g的Amberlite IRA-400阴离子交换树脂(氯型)，室温搅拌反应3h，过滤除去离子交换树脂，滤液减压蒸干得到123g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖氯化物，无需进一步纯化直接用于下一步脱保护反应。
第四步：β-烟酰胺核糖氯化物的合成
将123g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖氯化物粗品溶于1.2L的甲醇中，降温至0℃并开始滴加60g的乙酰氯，滴毕保持0℃反应12h，TLC检测反应完全后，低温减压旋干溶剂，残留物使用乙醇-水重结晶析出固体，过滤并使用适量的冷乙醇淋洗滤饼，干燥得到78g的β-烟酰胺核糖氯化物，为类白色固体，四步反应总收率为65.5％。
对比例1、
与本发明实施例中不同的是没有进行烟酰胺中氨基保护步骤，具体如下：
第一步：2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖醋酸盐的合成
将50g的烟酰胺和130g的四乙酰核糖溶于800mL的乙腈中，加入80g的AmberliteIR-120阳离子交换树脂(氢型)，搅拌并加热至45℃反应4h，反应完毕后降温至室温(25℃)，过滤除去离子交换树脂，滤液减压蒸干得到87g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖醋酸盐的粗品，无需进一步纯化直接用于下一步离子交换反应。
第二步：2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖氯化物的合成
将87g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖醋酸盐的粗品溶于900mL的乙醇-水(1:1)中，加入70g的AmberliteIRA-400阴离子交换树脂(氯型)，室温搅拌反应2h，过滤除去离子交换树脂，滤液减压蒸干得到80g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖氯化物，无需进一步纯化直接用于下一步脱保护反应。
第三步：β-烟酰胺核糖氯化物的合成
将80g的2’,3’,5’-三-O-乙酰基-β-D-烟酰胺核糖氯化物粗品溶于800mL的甲醇中，降温至0℃并开始滴加38g的乙酰氯，滴毕保持0℃反应10h，TLC检测反应完全后，低温减压旋干溶剂，残留物使用乙醇-水重结晶析出固体，过滤并使用适量的冷乙醇淋洗滤饼，干燥得到52g的β-烟酰胺核糖氯化物，为类白色固体，三步反应总收率为43.7％。

Claims (8)

1.一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法，包括如下步骤：1)如式II所示的烟酰胺进行氨基保护反应，生成如式III所示的化合物；
Figure FDA0004076453940000011
式III中，R1为三甲基硅基；
2)如式III所示的化合物与如式IV所示的羟基全保护的核糖在固体酸的催化下进行缩合反应，同时脱除R1保护基，生成如式V所示的化合物；
其中，所述固体酸为氢型阳离子交换树脂；
Figure FDA0004076453940000012
3)如式V所示的化合物经离子交换树脂进行离子交换，生成如式VI所示的化合物；
Figure FDA0004076453940000013
式IV、式V、式VI中，R为乙酰基；
4)如式VI所示的化合物脱去保护基，即得到如式I所示的β-烟酰胺核糖氯化物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氨基保护反应在硫酸铵和六甲基二硅氮烷的作用下进行；
所述氨基保护反应的条件如下：反应温度为110～140℃，反应时间为4～10小时。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述式II所示的烟酰胺、所述硫酸铵和所述六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:0.01～0.05:1.5～3。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述式III所示的化合物与所述式IV所示的羟基全保护的核糖的摩尔比为1:0.8～1.2；
所述固体酸和所述式III所示化合物的质量比为1:0.5～1.5。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的条件如下：温度为20～70℃；时间为0.5～8h；溶剂为极性非质子溶剂。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述离子交换树脂为阴离子交换树脂；
所述离子交换反应的条件如下：所述式V所示的化合物与所述离子交换树脂的质量比为1:0.5～1.5；反应时间为0.5～4h；溶剂为水和/或醇；所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的至少一种。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述如式VI所示的化合物脱去保护基在乙酰氯和甲醇存在的条件下进行，甲醇作为脱去保护基的溶剂；
所述脱去保护基的条件如下：温度为-20～20℃，时间为4～16h；
所述式VI所示的化合物与所述乙酰氯的摩尔比为1:1.5～3.5。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述方法中，步骤1)-3)中各反应后的体系的后处理为除去溶剂，进行下一步反应；其中步骤2)-3)中各反应后的体系在除去溶剂之前进行过滤的步骤，步骤2)中过滤出所述固体酸经再生后重复利用，步骤3)中过滤出所述离子交换树脂经再生后重复利用。
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CN112457353A (zh) * 2020-12-31 2021-03-09 音芙医药科技(上海)有限公司 一种β-烟酰胺核苷氯化物的合成方法
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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DE602005019626D1 (de) * 2005-03-04 2010-04-08 Fresenius Kabi Oncology Ltd Zwischenprodukt und verfahren zur herstellung von an beta-anomeren angereicherten 2'-desoxy,2',2'-difluor-d-ribufuranosylnukleosiden

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107531738A (zh) * 2015-03-16 2018-01-02 可劳迈戴斯有限公司 烟酸核苷或烟酰胺核苷组合物、其还原衍生物及其用途
WO2019122084A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Stemtek Therapeutics, S.L. Process for the preparation of nicotinamide riboside chloride derivatives

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