CN107531738A - 烟酸核苷或烟酰胺核苷组合物、其还原衍生物及其用途 - Google Patents

烟酸核苷或烟酰胺核苷组合物、其还原衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

提供了用于在皮肤和皮肤病症的治疗护理中使用的烟酸核苷(NAR)、烟酰胺核苷(NR)及还原的NAR和NR的衍生物(包括1‑(2’,3’,5’‑三乙酰基‑β‑D‑呋喃核糖基)‑1,4‑二氢烟酸(4a))以及含有其和/或烟酰胺核苷的还原衍生物形式(包括1‑(2’,3’,5’‑三乙酰基‑β‑D‑呋喃核糖基)‑1,4‑烟酰胺(2))的组合物。在一些实施例中，本发明涉及含有一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物或其前药或盐的药物组合物和化妆品组合物。在其他实施例中，本发明涉及使用一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物或其前药、溶剂化物或盐促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的细胞内水平增加以提高细胞和组织存活以及整体细胞和组织健康的方法。

Description

烟酸核苷或烟酰胺核苷组合物、其还原衍生物及其用途
技术领域
在某些实施例中，本发明涉及含有以下项的药物组合物和化妆品组合物：烟酰胺核苷(“NR”)的衍生物，包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酰胺(“NR三乙酸酯”或“NRTA”)；烟酰胺核苷还原形式(“NRH”)的衍生物，包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺(“NRH三乙酸酯”或“NRH-TA”)；烟酸核苷(“NAR”)的衍生物，包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酸(“NAR三乙酸酯”或“NARTA”)；或烟酸核苷还原形式(“NARH”)的衍生物，包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸(“NARH三乙酸酯”或“NARH-TA”)。在其他实施例中，本发明涉及使用以上化合物促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(“NAD+”)的细胞内水平增加以提高细胞和组织存活以及整体细胞和组织健康的方法。
背景技术
使用NAD+的酶在DNA修复过程中起一定作用。确切地说，聚(ADP-核糖)聚合酶(“PARP”)，尤其是PARP-1，由DNA链断裂激活并且影响DNA修复。PARP消耗作为腺苷二磷酸核糖(ADPR)供体的NAD+并且使聚(ADP-核糖)合成核蛋白如组蛋白和PARP本身。尽管PARP活性有利于DNA修复，但是PARP的过度激活可以引起细胞内NAD+显著消耗，从而导致细胞坏死。NAD+代谢对于基因毒性的表观敏感性已引起对抑制PARP作为改善细胞存活的方式的药理学研究。大量报告已显示PARP抑制增加遭受基因毒性的细胞中的NAD+浓度，从而导致细胞坏死降低。然而，仍然发生因毒性导致的细胞死亡，推测是因为细胞能够完成由基因毒性激活的凋亡途径。因此，即使在PARP抑制的情况下，大量的细胞死亡仍是DNA/大分子损伤的结果。此结果表明改善基因毒性中的NAD+代谢可以部分有效地改善细胞存活但是调节凋亡敏感性的其他参与者如sirtuin也可以在细胞对基因毒素的响应中起重要作用。
确定组织中化学毒性和辐射毒性的影响的生理机制和生化机制是复杂的，并且有证据表明NAD+代谢是细胞应激响应途径中的重要参与者。例如，已显示通过烟酰胺/烟酸单核苷酸过表达上调NAD+代谢能抵抗神经元轴突变性，并且目前已显示药理学上使用的烟酰胺能提供胎儿乙醇综合征和胎儿局部缺血模型中的神经元保护。这些保护作用可能归因于上调的NAD+生物合成，这增加在基因毒性应激过程中遭受消耗的可用NAD+库。此NAD+消耗由PARP酶介导，所述酶由DNA损伤激活并且可以消耗细胞NAD+，从而导致坏死性死亡。与上调的NAD+生物合成共同起作用的另一种增强的细胞保护机制是激活由sirtuin调节的细胞保护转录程序。
与NAD+和sirtuin有关的细胞和组织保护的实例包括SIRT1为创伤和基因毒性相关的神经保护所需的发现。SIRT1还可以通过减少的NFKB信号传递来降低β淀粉样蛋白的小神经胶质依赖性毒性。SIRT1和增加的NAD+浓度提供阿尔茨海默氏病模型中的神经保护。sirtuin是具有蛋白质脱乙酰酶和ADP-核糖转移酶活性的上调应激响应途径的NAD+依赖性酶。有证据指示SIRT1由卡路里限制进行上调并且在人类中可通过下调p53和Ku70功能提供抵抗凋亡的细胞。此外，SIRT1上调活性氧(“ROS”)解毒中涉及的蛋白质如MnSOD的FOXO依赖性转录。已显示sirtuin SIRT6参与DNA修复途径并且帮助维持基因组稳定性。关于包括烟酰胺核苷的烟碱基核苷，各种用途已在美国专利号8,106,184和8,383,086中提出，将所述专利通过引用结合在此。
因此，假设用于在治疗若干人类皮肤障碍中使用的细胞保护剂，包括NR和NAR的衍生物和还原形式(即“NRH”和“NARH”)将有效治疗或预防氧化损伤和帮助维持健康人类皮肤。
如果可以找到新的NR、NAR、NRH和NARH衍生物并且可以找到在维持健康人类皮肤的局部护肤组合物中使用NR、NAR、NRH和NARH及其已知或新颖衍生物或盐的方式，则这将代表对本领域做出有用的贡献。此外，如果可以找到在维持健康人类皮肤的化妆品或药用化妆品组合物中使用NR、NAR、NRH和NARH及其已知或新颖衍生物或盐的方式，则这也将代表对本领域做出有用的贡献。
发明内容
NR、NAR、NRH和NARH衍生物、其前药或盐被设计成有助于使用局部给予将NR或NAR(或其还原形式NRH和NARH)递送到(哺乳动物、人等)的皮肤中。确切地说，这些衍生物由于其更有效的递送(由于增加的亲脂性)而将在皮肤中具有更好的功效。这些NAD前体的更有效的递送将增强其用于护理或治疗皮肤和皮肤病症的能力。在一些实施例中，本发明涉及NR、NAR、NRH和NARH衍生物、其前药、溶剂化物或盐。在其他实施例中，本发明涉及含有NR、NAR、NRH和NARH衍生物、其前药、溶剂化物或盐的药物组合物和化妆品组合物。在其他实施例中，本发明涉及使用NR、NAR、NRH和NARH衍生物、其前药或盐促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的细胞内水平增加以提高细胞和组织存活以及整体细胞和组织健康的方法。在其他实施例中，本发明涉及将有助于增强向皮肤递送这些分子的其他确定的NAD+前体分子(“NMN”、“NaMN”及其还原形式)的衍生物。
提供了用于治疗或预防个体的皮肤中的氧化损伤的细胞保护性方法，包括向对这样的治疗有需要的个体局部给予治疗有效量的NR、NAR、NRH和/或NARH衍生物、其前药、溶剂化物或盐，包括选自以下项的化合物：1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酰胺(“NR三乙酸酯”或“NRTA”)、1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺(“NRH三乙酸酯”或“NRH-TA”)、1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酸(“NAR三乙酸酯”或“NARTA”)或1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸(“NARH三乙酸酯”或“NARH-TA”)或其盐、前药或溶剂化物，借此使皮肤细胞保持活力。
附图说明
图1描绘了在补充有胎牛血清(“FBS”)的DMEM中与以下项一起孵育的人类表皮样A431细胞的氧化损伤保护测定：1mM H2O2；阳性H2O2对照；+0.1mM NRH三乙酸酯(“NRH-TA”，2)；+0.3mM NRH三乙酸酯(2)；+1mM NRH三乙酸酯(2)；+0.1mM NARH三乙酸酯(“NARH-TA”，4a)；+0.3mM NARH三乙酸酯(4a)；以及+1mM NARH三乙酸酯(4a)。数据被表示为相对于阳性(1mM H2O2)对照计算的在测试化合物的存在下的细胞保护百分比。
图2描绘了图1的实验的重复。
图3描绘了图1和2的实验的复合图。
图4描绘了在补充有FBS的DMEM中与以下项一起孵育的人类表皮样A431细胞的氧化损伤保护测定：1mM H2O2；阳性H2O2对照；+5mM还原烟酸核苷(NARH，II-H)；+1mM NARH(II-H)；+0.04mM NARH(II-H)；以及0.2mM NARH(II-H)。数据被表示为相对于阳性(1mM H2O2)对照计算的在测试化合物的存在下的细胞保护百分比。
图5描绘了在补充有FBS的DMEM中与以下项一起孵育的人类表皮样A431细胞的氧化损伤保护测定：1mM H2O2；阳性H2O2对照；+5mM还原烟酰胺核苷(NRH，I-H)；+1mM NRH(I-H)；+0.2mM NRH(I-H)；以及+0.04mM NRH(I-H)。数据被表示为相对于阳性(1mM H2O2)对照计算的在测试化合物的存在下的细胞保护百分比。
图6描绘了在补充有FBS的DMEM中与以下项一起孵育的人类表皮样A431细胞的氧化损伤保护测定：1mM H2O2；阳性H2O2对照；+5mM烟酸核苷(NAR，II)；+1mM NAR(II)；+0.2mMNAR(II)；以及+0.04mM NAR(II)。数据被表示为相对于阳性(1mM H2O2)对照计算的在测试化合物的存在下的细胞保护百分比。
图7描绘了在补充有FBS的DMEM中与以下项一起孵育的人类表皮样A431细胞的氧化损伤保护测定：1mM H2O2；阳性H2O2对照；+5mM烟酰胺核苷(NR，I)；+1mM NR(I)；+0.2mM NR(I)；以及+0.04mM NR(I)。数据被表示为相对于阳性(1mM H2O2)对照计算的在测试化合物的存在下的细胞保护百分比。
图8描绘了在补充有FBS的DMEM中与以下项一起孵育的人类表皮样A431细胞的氧化损伤保护测定：1mM H2O2；阳性H2O2对照；+5mM烟酰胺核苷三乙酸酯(“NR三乙酸酯”，可替代地“NRTA”，1)；+1mM NRTA(1)；+0.2mM NRTA(1)；以及+0.04mM NRTA(1)。数据被表示为相对于阳性(1mM H2O2)对照计算的在测试化合物的存在下的细胞保护百分比。
图9描绘了在补充有FBS的DMEM中与以下项一起孵育的人类表皮样A431细胞的氧化损伤保护测定：1mM H2O2；阳性H2O2对照；+5mM烟酸核苷三乙酸酯(“NAR三乙酸酯”，可替代地“NARTA”，3)；+1mM NARTA(3)；+0.2mM NARTA(3)；以及+0.04mM NARTA(3)。数据被表示为相对于阳性(1mM H2O2)对照计算的在测试化合物的存在下的细胞保护百分比。
具体实施方式
NR、NAR、NRH和NARH衍生物、其前药、溶剂化物或盐被设计成有助将NR或NAR(或其还原形式NRH和NARH)递送到(哺乳动物、人等)的皮肤中。确切地说，这些衍生物由于其增加的亲脂性以及作为结果的更有效的递送而将在皮肤中具有更好的功效。这些NAD前体的增加的皮肤渗透以及作为结果的更有效的递送将增强其用于护理或治疗皮肤和皮肤病症的能力。在一些实施例中，本发明涉及NR、NAR、NRH和NARH衍生物、其前药、溶剂化物或盐。在其他实施例中，本发明涉及含有NR、NAR、NRH和NARH衍生物、其前药、溶剂化物或盐的药物组合物和化妆品组合物。在其他实施例中，本发明涉及使用NR、NAR、NRH和NARH衍生物、其前药或盐促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的细胞内水平增加以提高细胞和组织存活以及整体细胞和组织健康的方法。在其他实施例中，本发明涉及将有助于增强向皮肤递送这些分子的其他确定的NAD+前体分子(NMN、NaMN及其还原形式)的衍生物。
在某些实施例中，烟酰胺核苷(NR)和1,4-二氢烟酰胺核苷(NRH)衍生物、其前药或盐可以增加NAD+活性。在某些其他实施例中，烟酸核苷(NAR)和1,4-二氢烟酸核苷(NARH)衍生物、其前药、溶剂化物或盐可以增加NAD+活性。还认为增加NAD+活性可以增加sirtuin活性，因为NAD+可以充当SIRT1的底物。这些药剂可以包括NAD+或NADH、NAD+前体、NAD+补救途径中的中间体或生成NAD+的物质如烟酰胺单核苷腺苷酰转移酶(“NMNAT”)或编码烟酰胺单核苷腺苷酰转移酶的核酸。烟酰胺单核苷腺苷酰转移酶可以是NMNAT1蛋白。其他有用的NAD+前体包括烟酰胺和烟酸。通过引用结合在此的Milbrandt等人的美国专利号7,776,326讨论了NAD生物合成途径。
在一个实施例中，提供了通过使细胞与烟酰胺核苷、其衍生物、前药、溶剂化物或盐接触来延长细胞寿命、延长细胞增殖能力、减慢细胞衰老、促进细胞存活、延迟细胞中的细胞衰老、模拟卡路里限制对细胞的影响、增加细胞对应激的抗性或防止细胞凋亡的方法。在一个示例性实施例中，所述方法包括使皮肤细胞与NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其衍生物、前药、溶剂化物或盐)接触。
在另一个实施例中，旨在长时间段保存的细胞可以用NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)处理。细胞可以在悬浮液(例如，血细胞、血清、生物生长介质等)或在组织或器官中。例如，出于输血目的，从个体收集的血液可以用NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药或盐)处理，以使血细胞保存较长时间段。另外，出于司法目的使用的血液也可以使用NR、NRH、NAR或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)保存。
在一些实施例中，本发明涉及NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)防止不利影响并保护细胞免受毒性的用途，包括NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)实现辐射防护作用的用途。毒性可以是辐射的不利影响，例如如在放射疗法或激光手术中使用的。毒素的实例是辐射，如UV或X射线光。例如，辐射防护可以通过在放射疗法或激光手术之前局部施用化合物来实现。辐射毒素有可能损害生物分子如DNA。这种损伤典型地通过外源性试剂或其代谢物与生物分子的化学反应或间接地通过活性氧(例如，超氧化物、过氧化物、羟基自由基)的刺激产生而发生。细胞中的修复系统切除和修复由毒素引起的损伤。
可以用NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)保护或处理以延长其寿命或抵抗凋亡的具体细胞包括皮肤细胞(如角质细胞、黑素细胞、真皮细胞、表皮细胞)、树突(朗格汉斯)细胞、基底细胞、鳞状细胞、干细胞、表皮干细胞、毛囊等。
可以处理以延长其寿命或抵抗凋亡的其他细胞包括用于生产、消费或食物的细胞，例如来自非人类哺乳动物的细胞(如肉)或植物细胞(如蔬菜)。
烟酰胺核苷(“NR”)是具有化学式(I)的吡啶鎓化合物：
烟酰胺核苷(“NR”)能以还原形式(“NRH”)作为具有化学式(I-H)的1,4-二氢吡啶化合物获得：
在一个具体方面中，化合物(I)可以被进一步衍生为具有化学式(Ia)的NR衍生物、其前药或盐：
其中R6选自下组，该组由以下各项组成：氢、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NHR’、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环；
R’选自下组，该组由以下各项组成：氢、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基(C1-C4)烷基和杂环(C1-C4)烷基；并且
R7和R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NHR’、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基(C1-C4)烷基和取代的或未取代的杂环(C1-C4)烷基。
在一个具体方面中，化合物(I-H)可以被进一步衍生为具有化学式(I-Ha)的NRH衍生物、其前药或盐：
其中R6、R’、R7和R8是如上针对具有化学式(Ia)的化合物所定义的。
在一个优选实施例中，在具有化学式(I)的烟酰胺核苷化合物中，核糖部分上的羟基基团的游离氢可以被乙酰基基团(CH3-C(＝O)-)取代，以形成具有化学式(Ia)的化合物，确切地说具有化学式(1)的2’,3’,5’-三乙酰基-烟酰胺核苷(“NR三乙酸酯”或“NRTA”)。替代名称包括：1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酰胺或1-(3-甲酰胺基-吡啶-1-基)-β-D-核苷-2’,3’,5’-三乙酸酯(“NR三乙酸酯”或“NRTA”，1)，全部具有化学式(1)：
在另一个优选实施例中，在具有化学式(I-H)的1,4-二氢烟酰胺化合物中，核糖部分上的羟基基团的游离氢可以被乙酰基基团(CH3-C(＝O)-)取代，以形成具有化学式(I-Ha)的化合物，确切地说具有化学式(2)的2’,3’,5’-三乙酰基-1,4-二氢烟酰胺核苷(“NRH三乙酸酯”或“NRH-TA”)。替代名称包括：1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺或1-(3-甲酰胺基-1,4-二氢吡啶-1-基)-β-D-核苷-2’,3’,5’-三乙酸酯(“NRH三乙酸酯”或“NRH-TA”，2)，全部具有化学式(2)：
具有化学式(2)的化合物根据WO 2015/014722(将其通过引用而特此结合在此)来制备。
烟酸核苷(“NaR”或“NAR”)是具有化学式(II)的吡啶鎓化合物：
烟酸核苷(“NAR”)能以还原形式(“NARH”)作为具有化学式(II-H)的1,4-二氢吡啶化合物获得：
其中R1选自氢(II-Ha)和(C1-C4)烷基(II-Hb)，及其前药或盐。
具有化学式(II-H)的化合物可以根据WO 2015/014722(将其通过引用而结合)来制备。取决于R1的选择，具有化学式(II-H)的化合物包括烷基1-(β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸酯或可替代地烷基1,4-二氢烟酸酯核苷(“烷基NARH”)，其中R1选自(C1-C4)烷基(II-Hb)；并且包括1-(β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸，其中R1选自氢(II-Ha)。
在一个具体方面中，具有化学式(II)的化合物可以被进一步衍生为具有化学式(IIa)的NAR衍生物、其前药、溶剂化物或盐：
其中R1、R6、R’、R7和R8是如上针对具有化学式(Ia)、(I-Ha)和(II-H)的化合物所定义的。
在一个优选实施例中，在烟酸核苷化合物中，具有化学式(II)的化合物的核糖部分上的羟基基团的游离氢可以被乙酰基基团(CH3-C(＝O)-)取代，以形成具有化学式(IIa)的NAR衍生物、其前药或盐，确切地说具有化学式(3)的1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酸(“NAR三乙酸酯”或“NARTA”)，其中R1是氢。替代名称包括：1-(2’,3’,5’)-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酸或1-(3-羧基-吡啶-1-基)-β-D-核苷-2’,3’,5’-三乙酸酯(“NAR三乙酸酯”或“NARTA”，3)，全部具有化学式(3)：
在一个具体方面中，具有化学式(II-H)的化合物可以被进一步衍生为具有化学式(II-Hc)的NARH衍生物、其前药、溶剂化物或盐：
其中R1、R6、R’、R7和R8是如上针对具有化学式(Ia)、(I-Ha)、(II-H)和/或(IIa)的化合物所定义的。
在一个优选实施例中，在1,4-二氢吡啶化合物中，具有化学式(II-H)的化合物的核糖部分上的羟基基团的游离氢可以被乙酰基基团(CH3-C(＝O)-)取代，以形成具有化学式(II-Hc)的NARH衍生物、其前药、溶剂化物或盐，确切地说具有化学式(4)的化合物，取决于R1的选择，其包括烷基2’,3’,5’-三乙酰基-1,4-二氢烟酸酯核苷(“烷基NARH三乙酸酯”)，可替代地称为烷基1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸酯(“烷基NARH三乙酸酯”)，其中R1选自(C1-C4)烷基；并且包括2’,3’,5’-三乙酰基-1,4-二氢烟酸核苷(“NARH三乙酸酯”或“NARH-TA”)，可替代地称为1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸(“NARH三乙酸酯”或“NARH-TA”)，其中R1选自氢
其中R1选自氢和(C1-C4)烷基，及其盐、溶剂化物或前药。
在一个特别优选的实施例中，R1是氢(化合物4a)，还称为2’,3’,5’-三乙酰基-1,4-二氢烟酸核苷(“NARH三乙酸酯”或“NARH-TA”，4a)或1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸或可替代地1-(3-羧基-1,4-二氢吡啶-1-基)-β-D-核苷-2’,3’,5’-三乙酸酯(“NARH三乙酸酯”或“NARH-TA”，4a)。具有化学式(4a)的化合物根据WO 2015/014722(将其通过引用而特此结合在此)来制备。
具有化学式(4)的化合物，其中R1是氢(“NARH三乙酸酯”、“NARH-TA”，4a)，还可以作为共轭碱盐存在，其中氢被盐平衡离子(如但不限于钠、钾、锂、镁等)替代。参考：thelatest edition of REMINGTON’s PHARMACEUTICAL SCIENCES[最新版本的雷明顿药物科学](Mack Publishing Co.[马克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州)；S.Berge等人,Pharmaceutical Salts[药用盐],66J.PHARM.SCI.[药物科学杂志]1(1977)(和其中引用的文献)；和L.D.Bighley等人,Salt Forms of Drugs and Absorption[盐形式的药物和吸收],ENCYCLOPEDIA PHARM.TECH.[制药工艺学百科全书]第13卷453(J.Swarbrick编辑,Marcel Dekker,Inc.[马塞尔·德克尔公司]1996)(和其中引用的文献)；全部通过引用结合在此。
在一个实施例中，具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物具有某些被认为增强用作局部皮肤剂或用于局部皮肤配制品的特性。例如，这些化合物的还原形式具有增加的亲脂性。
在此披露了NR、NAR、NMN、NAMN、NRH、NARH的增强这些分子的渗透特征以更有效地局部递送至皮肤的形式。化学渗透促进剂通过增加药物分配到角质层的屏障结构域中、增加角质层屏障结构域中的药物扩散性或两者的组合而有助于药物渗透皮肤(Thong等人,Percutaneous penetration enhancers:an overview[经皮渗透促进剂：概述],20SKINPHARMACOL.PHYSIOL.[皮肤药理学与生理学]272(2007))。已显示许多物质具有皮肤渗透的潜力。有用的渗透促进剂包括但不限于以下类别：醇(乙醇、戊醇、苄醇、月桂醇、丙二醇和甘油)、脂肪酸(亚油酸、油酸和月桂酸)、胺、酯(乙酸乙酯)、酰胺、烃、表面活性剂、萜烯、亚砜(二甲亚砜，即DMSO)和磷脂(卵磷脂)。参见K.S.Paudel等人,Challenges andopportunities in dermal/transdermal delivery[皮肤/透皮递送的挑战和机遇],1THER.DELIV.[药物输送]109(2010)(和其中引用的文献)，通过引用结合在此。
NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)还可以在哺乳动物、植物、昆虫或微生物的发育和生长阶段期间应用，以便例如改变、延迟或加速发育和/或生长过程。
在另一个实施例中，在此披露的NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)将更有效地渗透它们可以发挥其有益作用的皮肤。在此描述的NR、NAR、NMN或NAMN衍生物同样如此。所有这些衍生物被预测增加细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤核苷酸(NAD+)的细胞内水平以提高细胞和组织存活以及整体细胞和组织健康。
在另一个实施例中，NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)可以用于处理有用于移植或细胞疗法的细胞，包括例如实体组织移植物、器官移植、细胞悬浮液、干细胞、骨髓细胞等。细胞或组织可以是自体移植物、同种异体移植物、同基因移植物或异种移植物。在给予/植入受试者之前、与给予/植入受试者同时和/或在给予/植入受试者之后，可以用NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)处理细胞或组织。可以在细胞从供体个体去除之前处理，在细胞或组织从供体个体去除之后离体处理或者在植入受体之后处理细胞或组织。例如，供体或受体个体可以用NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)全身地处理，或可以具有用烟酰胺核苷、其前药、溶剂化物或盐局部处理的细胞/组织子集。在某些实施例中，细胞或组织(或供体/受体个体)可以用一种或多种有用于延长移植物存活的其他治疗剂(例如像免疫抑制剂、细胞因子、血管生成因子等)处理。
还在其他实施例中，细胞可以用增加体内NAD+水平的NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)处理，例如以增加其寿命或防止凋亡。例如，在一个主要实施例中，皮肤可以通过用增加细胞内NAD+水平的NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药或盐)处理皮肤或表皮细胞来防止衰老(例如，产生皱纹、失去弹性等)。可以根据在此描述的方法治疗的示例性皮肤病痛或皮肤病症包括与炎症、晒伤或自然衰老相关或由其引起的障碍或疾病。例如，组合物可用于预防或治疗以下疾病：接触性皮炎(包括刺激性接触性皮炎和过敏性接触性皮炎)、特应性皮炎(还称为过敏性湿疹)、光化性角化病、角质化障碍(包括湿疹)、大疱性表皮松解疾病(包括天疱疮)、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、红斑(包括多形性红斑和结节性红斑)、由太阳或其他光源引起的损伤、盘状红斑狼疮、皮肌炎、牛皮癣、皮肤癌以及自然衰老的影响。在另一个实施例中，增加细胞内NAD+水平的NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药或盐)可以用于治疗伤口和/或烧伤以促进愈合，包括例如一度烧伤、二度烧伤或三度烧伤和/或热烧伤、化学烧伤或电烧伤。在有效于引起所需的结果的给药方案的背景内，配制品可以作为软膏、洗剂、乳膏、微乳液、凝胶、溶液等向皮肤或粘膜组织局部给予，如在此进一步描述的。
包含增加细胞内NAD+水平的NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药或盐)中的一种或多种的局部配制品也可以用作预防性(例如，化学预防性)组合物。当在化学预防性方法中使用时，在任何可见病症之前处理具体个体的敏感皮肤。
在所有以上假设中，具有化学式(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化合物可以用于护理或治疗皮肤和皮肤病症。如在此描述的具有化学式(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化合物所显示的整体效果和优点由于更好地递送至皮肤可以被增强。在一个实例中，如在此描述的具有化学式(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化合物所显示的整体效果和优点由于更好的透皮递送和生物利用度可以被增强。
局部配制品可以包括能够增加体内NAD+的其他NAD+前体或化合物，如但不限于NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药或盐)。在一个优选实施例中，局部配制品可以包括如描述的NR三乙酸酯(1)(或“NRTA”)、NRH三乙酸酯(2)(或“NRH-TA”)、NAR三乙酸酯(3)(或“NARTA”)以及NARH三乙酸酯(4a)(或“NARH-TA”)。
基于局部组合物的总重量，所述组合物中NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)的有用范围包括按重量计从约0.001％至约50％。基于组合物的总重量，NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)的另一个适合的范围是按重量计从约0.1％至约10％。基于组合物的总重量，NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)的另一个适合的范围是按重量计从约0.5％至约5％。基于组合物的总重量，NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)的另一个适合的范围是按重量计从约1％至约2％。
考虑了一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)的口服配制品。在人类个体中，一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)的有用治疗剂量的范围可以是但不限于从约1mg至约5000mg。另一个适合的剂量范围是从约5mg至约500mg。另一个适合的剂量范围是从约50mg至约500mg。NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)可以被口服地或局部地配制为药物或营养医学组合物，分别包括药学上或营养医学上可接受的载体。在含有NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)的药物组合物的一个实施例中，基于组合物的总重量，NR、NAR、NRH或NARH衍生物中一种或多种的适合水平的范围可以是从按重量计约0.01％至按重量计约50％。在含有NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)的药物组合物的另一个实施例中，基于组合物的总重量，NR、NAR、NRH或NARH衍生物中一种或多种的适合水平的范围可以是从按重量计约0.1％至按重量计约10％。
人类皮肤包括顶部表皮层(表皮)，它位于下面的真皮层(真皮)上。表皮主要由角质化细胞组成，角质化细胞在底部发育，朝向顶部移动，并且不断地更换。随着老的死细胞脱落，它们被更换，所以这一层不断自我更新。表皮还含有黑素细胞，一般位于所述层的底部附近并且它产生黑色素，有助于皮肤颜色并且提供UV-保护。表皮还含有参与免疫系统的树突(朗格汉斯)细胞，以及在所述层底部发现的基底细胞。表皮还包括鳞状细胞。表皮层和真皮层还含有干细胞和毛囊。在哺乳动物中，黑素细胞还分布在脑、眼睛、耳朵以及心脏等其他组织中。
如描述的皮肤细胞易于发生UV光诱导的损伤、DNA损伤以及癌发生。另外，正常衰老导致形成皱纹、老年斑、皮肤失去弹性以及其他衰老体征，包括浅表皱纹、粗深皱纹、毛孔粗大、光损伤、鳞屑、剥落、干燥、皮肤下垂、眼睛周围的皮肤浮肿、下颊周围的皮肤浮肿、皮肤失去紧致性、皮肤失去紧密度、屏障功能损失、皮肤从变形的回复力损失、褪色、斑点、暗黄、色素沉着过度、角化病、角质化过度、弹性组织变性或胶原分解以及脂肪团或其组合。
因此，在一个实施例中，一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药或盐)可以用于如下：改善衰老的体征，包括浅表皱纹、粗深皱纹、毛孔粗大、老年斑、光损伤、鳞屑、剥落、干燥、皮肤下垂、眼睛周围的皮肤浮肿、下颊周围的皮肤浮肿、皮肤失去弹性、皮肤失去紧致性、皮肤失去紧密度、屏障功能损失、皮肤从变形的回复力损失、褪色、斑点、暗黄、色素沉着过度、角化病、角质化过度、弹性组织变性或胶原分解以及脂肪团或其组合。
本发明的含有一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)的化妆品或药用化妆品组合物可以与营养医学上可接受的载体组合给予。在这些配制品中可以包含从按重量计1％至按重量计99％或可替代地按重量计0.1％至按重量计99.9％的活性成分。
本发明的含有一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)的局部药物组合物可以与药学上可接受的载体组合给予。在这些配制品中可以包含从按重量计1％至按重量计99％或可替代地按重量计0.1％至按重量计99.9％的活性成分。
根据某些实施例，在此披露的化妆品和/或局部药物组合物能以软膏、乳膏、洗剂、凝胶或其他透皮递送系统的形式提供，如在以下文献中所描述的：LV.ALLEN,JR.等人,ANSEL’S PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS[安塞尔的药物剂型和药物传递系统]272(第9版,Lippincott Williams&Wilkins[利平科特·威廉斯与威尔金斯出版公司]2011)，将其通过引用结合在此。
透皮制剂可以由软膏、乳膏或凝胶形成，所述软膏、乳膏或凝胶已与渗透促进剂组合并且被设计成全身地递送活性成分或药物成分。
用作化妆品和/或局部药物组合物的其他适合的半固体形式包括糊剂和甘油明胶。
在其他实施例中，局部和/或化妆品组合物可以根据剂型来制备，如在以下文献中所描述的：SAMPLE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS[药物剂型的样品制备](B.Nickerson编辑,Springer[施普林格出版社]2011)，通过引用结合在此。
包含蝶芪的局部配制品也可以用于预防性(例如，化学预防性)或保护性(例如，细胞保护性)组合物中。当在化学预防性或细胞保护性方法中使用时，在任何可见病症之前处理具体个体的敏感皮肤。
基于组合物的总重量，局部蝶芪的一个有用的剂量范围是从按重量计约0.1％至按重量计约10％。基于组合物的总重量，局部蝶芪的另一个适合的剂量范围是按重量计从约1％-2％。
在人类个体中，蝶芪的有用口服治疗剂量的范围可以是但不限于从约1mg至约1000mg。另一个适合的剂量范围是从约5mg至约500mg。另一个适合的剂量范围是从约20mg至约250mg。可以将蝶芪配制为药物或营养医学组合物，分别包括药学上或营养医学上可接受的载体。在含有蝶芪的药物组合物的一个实施例中，基于组合物的总重量，蝶芪的适合水平的范围可以是从按重量计约0.1％至按重量计约10％。
定义
如在本说明书和所附权利要求书中所用的，单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非上下文清楚地另外指明。
如在此所用的，术语“营养医学上可接受的载体”和“药学上可接受的载体”意指与配制品中的其他成分兼容并且对使用者无害的任何载体、稀释剂或赋形剂。有用的赋形剂包括微晶纤维素、硬脂酸镁、硬脂酸钙、任何可接受的糖(例如，甘露醇、木糖醇)，并且针对化妆品使用，基于油的赋形剂(oil-base)是优选的。
如在此所用的，术语“渗透促进剂”意指或包括例如二甲亚砜、乙醇、丙二醇、甘油、PEG、尿素、二甲亚砜、乙醇、丙二醇、甘油、PEG、尿素、二甲基乙酰胺、月桂基硫酸钠、泊洛沙姆、Spans、Tweens，卵磷脂和/或萜烯等。
如在此所用的，术语“糊剂”意指含有较大比例的固体材料使其比软膏更硬的制剂。
如在此所用的，术语“甘油明胶”意指含有明胶、甘油、水和活性或药物成分的胶质体。
如在此所用的，术语“软膏”意指半固体制剂，其包括具有掺入或融入(即，与配制品的其他组分熔融在一起并且在持续搅拌下冷却以形成凝结制剂)于其中的一种或多种活性成分的软膏基质。软膏基质可以处于以下形式：油性基质或烃类基质(例如，凡士林或凡士林/蜡组合)；吸收基质，其允许水溶液掺入从而导致形成油包水乳液(例如，亲水性凡士林)或是允许掺入另外量的水溶液的油包水乳液(例如，羊毛脂)；水可去除的基质，其为可以用水或水溶液稀释的水包油乳液(例如，亲水性软膏，USP)；或水溶性基质，其不含有油性组分(例如，将具有低于600的平均分子量的PEG与具有高于1000的平均分子量的PEG组合的聚乙二醇(“PEG”)配制品)；等。
如在此所用的，术语“乳膏”意指含有溶解于或分散于油包水乳液或水包油乳液中或在另一种类型的可水洗基质中的一种或多种活性剂或药剂的半固体制剂。通常，通过将其施用/铺展在表面(如皮肤)上的容易性和将其从治疗表面除去的容易性来区分乳膏和软膏。
如在此所用的，术语“洗剂”意指固体材料在水性溶媒中的悬浮液。通常，与软膏、乳膏和凝胶相比，洗剂具有不油腻的特征，并且在大面积的皮肤上的铺展性增加。
如在此所用的，术语“凝胶”意指在水性液体溶媒中包括小分子和/或大分子分散体的半固体体系，所述水性液体溶媒可通过加入胶凝剂而呈现冻状。适合的胶凝剂包括但不限于合成高分子(例如，卡波姆聚合物)、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素)以及天然胶(例如，黄蓍胶、角叉菜胶等)。凝胶制剂可以处于活性或药物成分均匀地分散于整个液体溶媒而无可见边界的单相凝胶形式或絮凝剂或活性或药物成分的明显小颗粒分散于液体溶媒中的两相凝胶形式。
除非另外规定，如在此所用的，术语“烷基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指具有指定数目的碳原子(即，C1-C6意指一至六个碳)的直链、支链或环状链烃(环烷基)。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环己基以及环丙基。最优选的是(C1-C3)烷基，特别是乙基、乙基和异丙基。
除非另外规定，如在此所用的，术语“烯基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指具有所述数目的碳原子的稳定的单不饱和或双不饱和直链(不饱和意指碳-碳双键(-CH＝CH-))、支链或环状烃基。实例包括乙烯基、丙烯基(烯丙基)、巴豆基、异戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、环戊烯基、环戊二烯基以及高级同系物和异构体。代表烯烃的官能团由-CH＝CH-CH2-和CH2＝CH-CH2-示例。
如在此所用的，术语“取代的烷基”或“取代的烯基”分别意指被一个、两个或三个取代基取代的如上所定义的“烷基”或“烯基”。取代基可以例如选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-OH、-NH2、-N(CH3)2、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、-C(＝O)NH2、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、-C≡N和-NO2，优选地选自卤素和-OH。取代的烷基的实例包括但不限于2,2-二氟甲基、2-羧基环戊基和3-氯丙基。
除非另外规定，如在此所用的，术语“炔基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指具有所述数目的碳原子的稳定的含有碳-碳三键的基团(-C≡C-)、支链或环状烃基。实例包括乙炔基和炔丙基。
除非另外规定，如在此所用的，术语“烷氧基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指经由氧原子连接至分子的剩余部分的如上所定义的具有指定数目的碳原子的烷基基团，例如像甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)以及高级同系物和异构体。优选的是(C1-C3)烷氧基，特别是乙氧基和甲氧基。
如在此所用的，术语“氨甲酰基(carbamyl)”或“氨基甲酰基(carbamoyl)”意指基团-C(＝O)NRR’，其中R和R’独立地选自氢或烃基官能团，或其中组合的R和R’形成杂环。氨甲酰基基团的实例包括：-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(CH3)2。
除非另外规定，如在此所用的，术语“氰基”，其本身或作为另一个取代基的一部分意指-C≡N基团。
除非另外规定，如在此所用的，术语“杂芳基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指由所述数目的碳原子和一个或两个选自下组的杂原子组成的稳定的直链或支链烷基基团，该组由以下各项组成：氧、氮和硫，并且其中氮和硫原子可以任选被氧化并且氮杂原子可以任选被季铵化。所述一个或多个杂原子可以位于杂烷基基团的任何位置，包括杂烷基基团的剩余部分与其所附接的片段之间，并且附接到杂烷基基团中最远端的碳原子。实例包括：-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3以及-CH2-CH2-S(＝O)-CH3。多达两个杂原子可以是连续的，例如像-CH2-NH-OCH3或-CH2-CH2-S-S-CH3。
除非另外规定，如在此所用的，术语“卤基(halo)”或“卤素(halogen)”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指单价氟、氯、溴或碘原子。
除非另外规定，如在此所用的，术语“硝基”，其本身或作为另一个取代基的一部分意指-NO2基团。
如在此所用的，术语“(Cx-Cy)全氟烷基”(其中x<y)具有最少x个碳原子并且最多y个碳原子的烷基基团，其中所有氢原子被氟原子替代。优选的是-(C1-C6)全氟烷基，更优选的是-(C1-C3)全氟烷基，最优选的是-CF3。
如在此所用的，术语“芳香族的”通常是指具有一个或多个具有芳香族特征的多不饱和环(即具有(4n+2)个离域π(pi)电子，其中n为整数)的碳环或杂环。
除非另外规定，如在此所用的，术语“芳基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指含有一个或多个环(典型地一个，两个或三个环)的碳环芳香族体系，其中这些环能以悬垂方式被附接在一起(如联苯基)或可以稠合(如萘)。实例包括苯基；蒽基；和萘基。优选的是苯基和萘基，最优选的是苯基。
除非另外规定，如在此所用的，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指由碳原子和至少一个独立地选自下组的杂原子组成的未取代或取代的稳定的单环或多环杂环体系，该组由以下各项组成：N、O和S，并且其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选被季铵化。除非另外规定，杂环体系可以在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子处附接。
除非另外规定，如在此所用的，术语“杂芳基”或“杂芳香族的”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指具有芳香族特征的杂环。类似地，术语“杂芳基(C1-C3)烷基”意指一至三个碳亚烷基链附接到杂芳基基团的官能团，例如-CH2-CH2-吡啶基。术语“取代的杂芳基(C1-C3)烷基”意指杂芳基基团被取代的杂芳基(C1-C3)烷基官能团。多环杂芳基可以包括稠环。实例包括吲哚、1H-吲唑、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶等。多环杂芳基可以包括部分饱和的一个或多个环。实例包括二氢吲哚、四氢喹啉和2,3-二氢苯并呋喃基。
非芳香族杂环的实例包括单环基团如：氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑烷、二氧戊环、环丁砜、2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、2,3-二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、高哌嗪、高哌啶、1,3-二氧杂环庚烷、4,7-二氢-1,3-二氧杂环庚烯以及六亚甲基氧化物。
杂芳基基团的实例包括：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基特别是2-和4-嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基特别是2-吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基特别是3-和5-吡唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基以及1,3,4-噁二唑基。
多环杂环包括芳香族和非芳香族多环杂环两者。多环杂环的实例包括：吲哚基，特别是3-、4-、5-、6-和7-吲哚基；二氢吲哚基；吲唑基，特别是1H-吲唑-5-基；喹啉基；四氢喹林基；异喹啉基，特别是1-和5-异喹啉基；1,2,3,4-四氢异喹啉基；噌啉基；喹喔啉基，特别是2-和5-喹喔啉基；喹唑啉基；酞嗪基；1,8-萘啶基；1,4-苯并二噁烷基；香豆酰基；二氢香豆酰基；萘啶基，特别是3,4-和1,5-萘啶基；苯并呋喃基，特别是5-、6-和7-苯并呋喃基；2,3-二氢苯并呋喃基；1,2-苯并异噁唑基；苯并噻吩基，特别是3-、4-、5-、6-和7-苯并噻吩基；苯并噁唑基；苯并噻唑基，特别是2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基；嘌呤基；苯并咪唑基，特别是2-苯并咪唑基；苯并三唑基；硫代黄嘌呤基；咔唑基；咔啉基；吖啶基；吡咯双烷基；吡咯并[2,3-b]吡啶基，特别是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；以及喹嗪基。特别优选的是4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、1H-吲唑-5-基以及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基。
杂环基和杂芳基部分的上述列表旨在是代表性的而不是限制性的。
除非另外规定，如在此所用的，术语“取代的”意指原子或原子团已被替代氢作为附接至另一个基团的取代基。对于芳基和杂芳基基团，除非另外规定，术语“取代的”是指任何水平的取代，即允许这种取代的单-、二-、三-、四-或五-取代。独立地选择取代基，并且取代可以在任何化学上可及的位置处。
除非另外规定，如在此所用的，术语“芳基(C1-C3)烷基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指(C1-C3)亚烷基链附接至芳基基团的官能团，例如-CH2-CH2-苯基。实例包括芳基(CH2)-和芳基(CH(CH3))-。除非另外规定，如在此所用的，术语“取代的芳基(C1-C3)烷基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指芳基基团被取代的芳基(C1-C3)烷基官能团。优选的是取代的芳基(CH2)-。类似地，除非另外规定，如在此所用的，术语“杂环(C1-C3)烷基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指(C1-C3)亚烷基链附接至杂环基团的官能团，例如吗啉代-CH2-CH2-。如在此所用的，术语“取代的杂芳基(C1-C3)烷基”意指杂芳基基团被取代的杂芳基(C1-C3)烷基官能团。
具有化学式(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化合物的合成制备
本发明进一步包括具有化学式(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的分离的化合物。表述“分离的化合物”是指具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物的制剂或具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物的混合物，其中在所述一种或多种化合物的合成中，分离的一种或多种化合物已经与所用试剂和/或形成的副产物分离。“分离的”并不意指制剂在技术上是纯的(均匀的)，而是制剂是足够纯的以便以制剂可以在治疗上使用的形式复合。优选地，“分离的化合物”是指具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物的制剂或具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物的混合物，其含有量为总重量的按重量计至少10％的指定化合物或具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物的混合物。优选地，制剂所含的指定化合物或化合物混合物的量为总重量的按重量计至少50％；更优选地，总重量的按重量计至少80％；并且最优选地，制剂的总重量的按重量计至少90％、至少95％或至少98％。
本发明的化合物和中间体可以从其反应混合物中分离出来并通过标准技术纯化，如：过滤；液-液萃取；固相萃取；蒸馏；重结晶；或层析，包括快速柱层析、制备型TLC、HPTLC或HPLC。用于纯化具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物或其盐的优选方法包括使化合物或盐从溶剂中结晶以优选地形成化合物或其盐的结晶形式。结晶后，通过除蒸发之外的方法(例如过滤或倾析)除去结晶溶剂，并且然后优选地使用纯溶剂(或纯溶剂的混合物)洗涤晶体。优选的结晶用溶剂包括：水；醇，特别是含有多达四个碳原子的醇，如甲醇、乙醇、异丙醇及丁-1-醇、丁-2-醇和2-甲基-2-丙醇；醚，例如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和1,4-二噁烷；羧酸，例如甲酸和乙酸；烃溶剂，例如戊烷、己烷、甲苯及其混合物；及其混合物，特别是水性混合物如水性乙醇。优选地使用纯溶剂，优选地至少分析级，并且更优选地药用级。在本发明方法的一个优选实施例中，产物是如此分离的。在本发明的具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物或其盐及其药物组合物中，具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物或其盐优选地处于结晶形式或制备自结晶形式，优选地根据这样一种方法来制备。
上述合成方法反映了汇集合成策略。因此，在缩合或偶联两种化合物以形成目标化合物之前，可以分开地合成和精心制备两种组分。这些汇集合成方案允许安排目标化合物的骨架的组装步骤和衍生化可衍生的官能度以适应官能团敏感性和/或允许在目标化合物的骨架组装之前或之后经由所描述的缩合或偶联反应引入官能团或元素。
本领域技术人员应理解，本发明的化合物、在上述方法中使用的中间体或其前体中的某些芳香族取代基可以通过利用芳香族取代反应引入或替代取代基，或通过使用官能团转化以修饰现有的取代基或其组合。这些反应可以在上述过程之前或之后立即实现，并且作为本发明的方法方面的一部分被包括。这些程序的试剂和反应条件在本领域是已知的。可以利用的程序的具体实例包括但不限于：芳环的亲电官能化，例如经由硝化、卤化或酰化；硝基基团转化为氨基基团，例如经由还原，如通过催化加氢；氨基或羟基基团的酰化、烷基化或磺酰化；经由转化为中间体重氮盐，随后是重氮盐的亲核或自由基取代，氨基基团被另一个官能团替代；或卤素被另一个基团替代，例如经由亲核或有机金属催化的取代反应。
另外，在上述方法中，对反应条件敏感的某些官能团可以由保护基来保护。保护基是否则将与进行具体反应所需的条件不相容的化学官能团的衍生物，其在反应进行之后可以被除去以再生原始官能团，借此官能团被认为是“受保护的”。作为用于合成本发明化合物的任何试剂的结构组分的任何化学官能度可以任选地用化学保护基保护，如果这样一种保护基有用于合成本发明化合物的话。本领域技术人员知道何时以符号或其他方式表示保护基、如何选择这些基团以及可以用于选择性地引入和选择性地除去它们的方法，因为选择和使用保护基的方法已广泛地记录在化学文献中。用于选择、掺入和除去化学保护基的技术可以在例如以下文献中找到：THEODORA W.GREENE&PETER G.M.WUTS,PROTECTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS[有机合成中的保护基](John Wiley&Sons,Inc.[约翰·威利父子公司]1999)，将其整个披露通过引用结合在此。
除使用保护基之外，可以将敏感官能团作为合成前体引入中间体或最终产物中所需的官能团。其实例是芳香族硝基(-NO2)基团。芳香族硝基基团不经历芳香族氨基基团的任何亲核反应。然而，硝基基团可以作为受保护的氨基基团的等效物，因为它在相对于大多数其他官能团对硝基基团具有选择性的温和条件下容易还原成氨基基团。
本领域技术人员应理解，所描述的方法不是可以合成本发明化合物的唯一手段，并且极宽范围的合成有机反应可潜在地用于合成本发明的化合物。本领域技术人员知道如何选择和实施适当的合成路线。适合的合成方法可以通过参考文献来鉴定，包括以下参考来源，如：COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS[综合有机合成](B.M.Trost&I.Fleming编辑,Pergamon Press[佩加蒙出版社]1991)；COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUPTRANSFORMATIONS[综合有机官能团转化](A.R.Katritzky等人编辑,Pergamon Press[佩加蒙出版社]1996)；COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUP TRANSFORMATIONS II[综合有机官能团转化II](A.R.Katritzky&R.J.K.Taylor编辑,第2版,Elsevier[爱思唯尔]2004)；COMPREHENSIVE HETEROCYCLIC CHEMISTRY[综合杂环化学](A.R.Katritzky&C.W.Rees编辑,Pergamon Press[佩加蒙出版社]1984)；COMPREHENSIVE HETEROCYCLICCHEMISTRY II[综合杂环化学II](A.R.Katritzky等人编辑,Pergamon Press[佩加蒙出版社]1996)；以及J.MARCH,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY[高等有机化学](第4版,JohnWiley&Sons[约翰·威利父子公司]1992)。
本发明化合物或衍生物的盐
本发明的化合物可以采取盐的形式。术语“盐”包括游离酸或游离碱的作为本发明化合物的另外的盐。除非另外规定，如在此所用的，术语“药学上可接受的盐”是指具有在可用于药物应用的范围内的毒性特征的盐。
适合的药学上可接受的酸加成盐可以制备自无机酸或有机酸。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸以及磷酸。适当的有机酸可以选自：脂肪族；脂环族；芳香族；芳脂族；杂环；羧酸；和磺酸类的有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸以及半乳糖醛酸。在具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物的实例中，含有吡啶基或稠环吡啶(如氮杂吲哚)的化合物可以分离为无机酸或强有机酸(例如，盐酸或三氟乙酸)的盐。在具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物(即，含有氨基基团的化合物)的实例中，所述化合物可以分离为无机酸或强酸(例如，盐酸或三氟乙酸)的盐。
本发明化合物的适合的药物上可接受的碱加成盐包括例如金属盐，包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐，例如像钙、镁、钾、钠和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺(例如像，N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲葡糖胺)、氨丁三醇(三(羟甲基)氨基甲烷)和普鲁卡因)制成的有机盐。
所有这些盐可以通过常规手段从对应的具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物通过使例如适当的酸或碱与具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物反应来制备。优选地，盐处于结晶形式，并且优选地通过从适合的溶剂中结晶盐来制备。本领域技术人员应知道如何制备和选择适合的盐形式，例如如在以下文献中所描述的：P.H.STAHL&C.G.WERMUTH,HANDBOOK OF PHARMACEUTICALS SALTS:PROPERTIES,SELECTION,AND USE[药用盐手册：性质，选择和使用](Wiley-VCH 2002)，通过引用结合在此。
给予途径
化合物可以通过任何途径来给予，包括但不限于口服、舌下、经颊、眼睛、肺部、直肠和肠胃外给予，或作为口腔喷雾或鼻腔喷雾(例如，喷雾状的蒸汽、液滴或固体微粒的吸入)。肠胃外给予包括例如静脉内、肌内、动脉内、腹膜内、鼻内、阴道内、膀胱内(例如，向膀胱)、真皮内、透皮、局部或皮下给予。还考虑在本发明的范围内的是将一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)以控制的配制品的形式滴注至患者的体内，其中药物的全身性或局部释放在稍晚的时间发生。例如，药物可以被定位于储存处用于至循环的缓释。
可以与以下实例相联系来进一步理解上述方法。在每个实例中，考虑可以使用NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药或盐)。
实例1
在一个实施例中，一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药或盐)可以被用作化合物和/或药物产品的溶媒透皮递送。在一个优选实施例中，衍生物选自NRH三乙酸酯(2)和NARH三乙酸酯(4a)。
在另一个实施例中，一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药或盐)可以用于如下：改善衰老的体征，包括浅表皱纹、粗深皱纹、毛孔粗大、老年斑、光损伤、鳞屑、剥落、干燥、皮肤下垂、眼睛周围的皮肤浮肿、下颊周围的皮肤浮肿、皮肤失去弹性、皮肤失去紧致性、皮肤失去紧密度、屏障功能损失、皮肤从变形的回复力损失、褪色、斑点、暗黄、色素沉着过度、角化病、角质化过度、弹性组织变性或胶原分解以及脂肪团或其组合。在一个优选实施例中，衍生物选自NRH三乙酸酯(2)和NARH三乙酸酯(4a)。
在另一个实施例中，一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药或盐)可以被用在用于治疗皮肤损伤(包括红斑痤疮、皮炎、牛皮癣、痤疮和UV诱导的损伤(包括例如，晒伤)或其组合)的方法中。在一个优选实施例中，衍生物选自NRH三乙酸酯(2)和NARH三乙酸酯(4a)。
在另一个实施例中，一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)可以用于减少氧化应激的影响，以帮助预防衰老的体征。在一个优选实施例中，衍生物选自NRH三乙酸酯(2)和NARH三乙酸酯(4a)。
实例2
在一个实施例中，一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)可以任选地与蝶芪组合使用。基于组合物的总重量，局部蝶芪的一个有用的剂量范围是从按重量计约0.1％至按重量计约10％。基于组合物的总重量，局部蝶芪的另一个适合的剂量范围是按重量计从约1％-2％。在一个优选实施例中，衍生物选自NRH三乙酸酯(2)和NARH三乙酸酯(4a)。基于组合物的总重量，NRH三乙酸酯(2)和NARH三乙酸酯(4a)的有用的剂量范围是按重量计约0.1％至约10％。
在这个实例中，含有NR、NAR、NRH或NARH的组合起到UV诱导的炎症性调节剂的作用，影响衰老的体征和由例如UV/辐射引起的损伤，包括皮肤增亮、炎症和晒伤发红。
此外，在另一个实施例中，含有NR、NAR、NRH或NARH的组合可以用于治疗与以下项相关的发红和炎症：痤疮、红斑痤疮、牛皮癣、辐射皮肤病以及伤口愈合。在一个优选实施例中，衍生物选自NRH三乙酸酯(2)和NARH三乙酸酯(4a)。
在另一个实施例中，含有NR、NAR、NRH或NARH的组合用于如下：改善衰老的体征，包括浅表皱纹、粗深皱纹、毛孔粗大、老年斑、光损伤、鳞屑、剥落、干燥、皮肤下垂、眼睛周围的皮肤浮肿、下颊周围的皮肤浮肿、皮肤失去弹性、皮肤失去紧致性、皮肤失去紧密度、屏障功能损失、皮肤从变形的回复力损失、褪色、斑点、暗黄、色素沉着过度、角化病、角质化过度、弹性组织变性或胶原分解或其组合。在一个优选实施例中，衍生物选自NRH三乙酸酯(2)和NARH三乙酸酯(4a)。
在另一个实施例中，含有NR、NAR、NRH或NARH的组合用于如下：修复皮肤中的DNA、改善皮肤中的DNA修复和/或强化改善的DNA修复过程。在一个优选实施例中，衍生物选自NRH三乙酸酯(2)和NARH三乙酸酯(4a)。
实例3
NRH三乙酸酯(2)和NARH三乙酸酯(4a)处理预防人类皮肤细胞中的氧化损伤。
基于培养建议，使A431人类表皮样细胞(ATCC#CRL1555)在T75烧瓶中在补充有10％FBS和1％PenStrep的DMEM培养基(GIBCO)中生长。每两到三(2-3)天替换一次培养基，直至达到的汇合度>80％。将细胞用0.25％胰蛋白酶EDTA溶液胰蛋白酶化2-3分钟，直至移去细胞。将细胞以1:3的比率进行传代培养，以用于进一步生长并且扩大，从而用于测定。将细胞胰蛋白酶化并且计数至5,000或15,000个细胞的密度并且接种在96孔透明底部黑色板中的100μL培养基/孔中。处于板周边的外孔未接种并且反而用培养基填充，以减少孵育过程中的边缘效应。将板在37℃/5％CO2下在湿润培养箱中孵育过夜，以证实细胞被附着。在预处理24小时(无过氧化氢)下或者与1mM过氧化氢一起在培养基中以指示的最终测定浓度添加NRH三乙酸酯化合物(2)和NARH三乙酸酯化合物(4a)，以在8小时补充培养基的情况下或在使用FBS的条件下在37℃/5％CO2下在湿润培养箱中孵育20小时。一式6份地测试各浓度。每次测定中保持适当的对照：无化合物和过氧化氢的细胞(无细胞毒性；阴性对照)、无化合物但存在1mM过氧化氢的细胞(阳性对照)、仅具有阿尔玛蓝(alamar blue)的孔(空白)。
孵育后，将培养基从板中除去并用血清中的100μL的1X阿尔玛蓝溶液和无酚红RPMI培养基替换。将板在37℃下再孵育1-4小时，随后在Ex/Em＝560/590nm下在FlexStation3读板仪(分子仪器公司(Molecular Devices))上读取。使用的检测方法：CellTiter blue(普洛麦格公司(Promega)，Cat#G8080)。
对细胞活力作图并且数据被表示为在给定测定条件下1mM H2O2相对于阴性(未处理的对照)细胞的细胞毒性百分比或在测试化合物的存在下相对于阳性(1mM H2O2)对照的细胞保护百分比。
因此，如上所述的，测定了NRH三乙酸酯(2)和NARH三乙酸酯(4a)的抵抗人类皮肤细胞中氧化损伤的能力。在存在或不存在0.1mM、0.3mM或1mM NRH三乙酸酯(2)或NARH三乙酸酯(4a)的情况下，将A431细胞用1mM过氧化氢(H2O2)处理20小时。如图1所示，所有剂量的NRH三乙酸酯(2)和NARH三乙酸酯(4a)都能够减轻对人皮肤细胞的氧化损伤。此外，与阳性对照相比，分别观察到高达88％细胞保护(对于NRH三乙酸酯(2))和75％细胞保护(对于NARH三乙酸酯(4a))的剂量依赖性细胞保护作用。
试验B.将试验A的结果在第二次独立研究中重复，如图2所示。在这个实验中，与阳性对照相比，对应地，NRH三乙酸酯(2)在1mM下实现了94％的细胞保护并且NARH三乙酸酯(4a)在1mM下展示出70％的细胞保护。在这个实验中，也观察到了两种化合物的剂量依赖性结果。
复合图示于图3中，包括在一起的两个实验。再次观察到了剂量依赖性效应。这些结果清楚地显示，NRH三乙酸酯(2)和NARH三乙酸酯(4a)两者都可以抵抗皮肤细胞中的氧化损伤。
实例4
与NARH(II-H)、NRH(I-H)、NAR(II)和NR(I)相比，NR三乙酸酯(1)和NAR三乙酸酯(3)处理预防人类皮肤细胞中的氧化损伤
将A431人类表皮样细胞保持在补充有10％FBS和1％PenStrep的DMEM中，每2-3天更换一次培养基，直至达到的汇合度为80％。使用0.25％胰蛋白酶EDTA溶液收获细胞并且接种在96孔透明底部黑色板中，计数为5000个细胞/孔的密度并允许粘附过夜。在预处理24小时(无过氧化氢)下，在37℃/5％CO2下在湿润培养箱中以所需的最终测定浓度添加化合物NR三乙酸酯(1)、NAR三乙酸酯(3)、NARH(II-Ha)、NRH(I-H)、NAR(II)和NR(I)。预处理后，以1mM的终浓度添加过氧化氢以及所需浓度的测试化合物，并孵育24小时。一式3份地测试各浓度。每次测定中保持适当的对照：无化合物和过氧化氢的细胞(无细胞毒性；阴性对照)、无化合物但存在1mM过氧化氢的细胞(阳性对照)、仅具有阿尔玛蓝的孔(空白)。
孵育后，将培养基从板中除去并用PBS中的100μL的1X阿尔玛蓝溶液替换。将板在37℃下再孵育1-4小时，随后在Ex/Em＝560/590nm下在Flex Station3读板仪上读取。
如图4-图5所示，在由1mM H2O2引起的氧化损伤上，在0.04和0.2mM NRH(I-H)下观察到>40％的细胞保护，而在NARH(II-H)的存在下观察到小于20％的细胞保护作用。更高浓度的NARH(II-H)和NRH(I-H)都展现出细胞毒性。
如图6-图7所示，在由1mM H2O2引起的氧化损伤上，在0.04和0.2mM NAR(II)下观察到大约40％的细胞保护，而在NR(I)的存在下观察到剂量依赖性(>40％)细胞保护作用。在5mM NAR(II)下观察到细胞毒性，而NR(I)没有展现出任何细胞毒性。
如图8-图9所示，在由1mM H2O2引起的氧化损伤上，在NRTA(1)和NARTA(3)的情况下观察到剂量依赖性细胞保护作用。在NRTA(1)和NARTA(3)的存在下没有观察到细胞毒性，而在A431细胞上的所有测试化合物中，发现NARH(II-H)和NRH(I-H)在高浓度(NRH(I-H)在5mM、1mM下；NARH(II-H)在5mM、1mM和0.2mM下)下是有细胞毒性的。
表1.测试化合物对A431细胞的细胞毒性
*作为氯化物盐给予
实例5
A.三乙酰基烟酸核苷(化合物3)的合成制备
向具有冷凝器的干燥圆底烧瓶中添加烟酸(40.0g，0.32mol，1.0当量)，随后添加HMDS(203.3mL，0.97mol，3.0当量)和催化量的硫酸铵(大约30mg)。然后将样品在氮气气氛下加热至回流并搅拌24小时。允许将溶液冷却至室温并且然后在减压下除去HMDS，以给出三甲基甲硅烷基吡啶-3-甲酸酯(63.5g，0.32mol)(假定定量产率)并将其用于后续步骤而无需任何进一步的修饰。
然后将三甲基甲硅烷基吡啶-3-甲酸酯(63.5g，324.9mmol)溶解于新鲜蒸馏的DCE(100mL)中，随后单次添加四乙酸核苷(108.6g，341.2mmol，1.05当量)，并且然后一次性添加TMSOTf(58.8mL，324.9mmol，1.0当量)。然后将此溶液加热至40℃并在N2气氛下搅拌过夜。通过1H-NMR分析完成转化后，将溶液在减压下浓缩，以给出稠油状物。然后将油状物再溶解于二氯甲烷(大约100mL)中，并且然后在快速搅拌下添加水(大约200mL)。向搅拌的两相溶液中缓慢添加饱和NaHCO3溶液以保持不变的pH>4.0。在pH稳定之后，表明NAR甲硅烷基酯完全水解，将溶液的pH进一步调节至6.0。然后将溶液转移到分液漏斗中并用二氯甲烷(3x 200mL)洗涤。然后将有机萃取物丢弃并且然后将水层冷冻干燥，以给出灰白色固体。取1.0克粗样品并溶解在最少量的二氯甲烷中，并且在biotage系统上使用EtOAc中的40％MeOH的洗脱液通过硅胶柱纯化进行纯化，以提供400mg的呈白色结晶固体的化合物3。
1H NMR(400MHz,D2O):δppm 9.28(1H,s,Ar),8.98(1H,d,J＝6.1Hz,Ar),8.83(1H,d,J＝7.8Hz,Ar),8.06(1H,t,J＝6.8Hz,Ar),6.46(1H,d,J＝3.7Hz,βH-1),5.46(1H,t,J＝4.7Hz,H-3),5.37(1H,t,J＝5.4Hz,H-2),4.80-4.77(1H,m,H-4),4.44-4.41(2H,m,H-5),2.05(3H,s,OAc),2.03(3H,s,OAc),1.99(3H,s,OAc)。13C NMR(125MHz,D2O):δppm176.7,173.5,172.5,164.6(3x O＝C-CH3,COOH),148.4(Ar),143.7(Ar),141.7(Ar),133.0(Ar),128.8(Ar),97.4(C-1),82.3(C-3),76.6(C-2),69.7(C-5),62.8(C-4),20.3(O＝C-CH3),20.0(O＝C-CH3),19.9(O＝C-CH3)。
B.1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸(化合物4a)的合成制 备。
将NaHCO3(34.2g，407.1mmol，5.0当量)溶解于最少的H2O中，随后添加Na2S2O4(85％，33.4g，191.6mmol，2.0当量)。将NAR三乙酸酯三氟甲磺酸盐(43.4g，81.4mmol，1.0当量)溶解于最少的H2O中并添加到溶液中并搅拌3小时。添加另外的NaHCO3和连二亚硫酸盐(1:1mol:mol)，直到溶液饱并产生深黄色。将混合物用EtOAc(3x 500mL)萃取并且将有机层用盐水萃取，直到通过19F NMR表明不存在代表三氟甲磺酸盐平衡离子的氟峰。然后将有机层用MgSO4干燥，过滤并在高真空下浓缩，以得到19.00g(61％)的呈黄色固体的化合物4a。
1H NMR(400MHz,MeOD):δppm 7.19(d,J＝1.5Hz,1H,N-HC＝C-COOEt),5.93(dq,J＝8.3,1.6Hz,1H,N-HC＝CH),5.14(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H,H-3),5.10(dd,J＝7.0,5.8Hz,1H,H-2),4.95(d,J＝7.0Hz,1H,H-1),4.76(dt,J＝8.0,3.5Hz,1H,N-HC＝CH),4.16-4.12(m,3H,H-4,H-5,H-5’),2.90(dd,J＝3.0,1.5Hz,2H,N-HC＝CH-CH 2),2.03(s,3H,OAc),1.99(s,3H,OAc),1.96(s,3H,OAc)。13C NMR(125MHz,MeOD):δppm172.2,171.5,171.5,171.3(3xO＝C-CH3,COOH),140.0(N-HC＝C-COOH),126.8(N-HC＝CH),106.2(N-HC＝CH),101.6(N-HC＝C-COOH),94.2(C-1),80.5(C-4),72.3,72.2(C-2,C-3),64.5(C-5),23.4(N-HC＝CH-CH2),20.8,20.6,20.4(3x O＝C-CH3)。HRMS(ES,M+H+)对于C17H22NO9的计算值为384.1295；发现值384.1300。
C.1-(β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸(化合物II-Ha)的合成制备。
在室温下将MeOH中的25％NaOMe溶液(1.35mL，23.8mmol，1.05当量)一次性添加到100mL MeOH中的化合物4a(8.68g，22.6mmol，1.0当量)的溶液中。在30分钟之后，通过1HNMR表明化合物4a的脱保护完成。将溶液浓缩，以定量产率得到呈橙色固体的化合物II-Ha钠盐。
1H NMR(400MHz,D2O):δppm 6.86(br s,1h,N-HC＝C-COOH),5.91(dq,J＝8.3,1.5Hz,1H,N-HC＝CH),4.76(dt,J＝8.1,3.5Hz,1H,N-HC＝CH),4.74(d,J＝7.0Hz,1H,H-1),4.05(dd,J＝6.9,5.9Hz,1H,H-2),3.97(dd,J＝5.5,3.0Hz,1H,H-3),3.82-3.77(m,1H,H-4),3.60(ABX,Jab＝12.5Hz,Jax＝3.7Hz,1H,H-5),3.55(ABX,Jab＝12.5Hz,Jbx＝4.8Hz,1H,H-5’),2.87(br s,2H,N-HC＝CH-CH 2)。13C NMR(125MHz,D2O):δppm177.1(COOH),136.4(N-HC＝C-COOH),126.1(N-HC＝CH),106.1(N-HC＝C-COOH),104.8(N-HC＝CH),94.9(C-1),83.2(C-4),70.8(C-2),70.2(C-3),61.7(C-5),23.2(N-HC＝CH-CH2)。HRMS(ES,M+Na+)对于C11H15NO6Na的计算值为280.0797；发现值280.0794。
在描述目前要求保护的发明的上下文中(尤其是权利要求书的上下文中)，术语“一个/一种(a/an)”、“所述(the)”以及相似指代词的使用应解释为涵盖单数和复数两者，除非在此另外指示或明显地与上下文矛盾。在此叙述值的范围仅旨在用作个别参考所述范围内的每个单独数值的简写方法，除非在此另外指示，并且将每个单独数值结合在说明书中，就好像它在此个别引用一样。术语“约”的使用旨在描述在大约±10％的范围内高于或低于所述值的值；在其他实施例中，所述值的范围可以在大约±5％的范围内高于或低于所述值内；在其他实施例中，所述值的范围可以在大约±2％的范围内高于或低于所述值内；在其他实施例中，所述值的范围可以在大约±1％的范围内高于或低于所述值内。上述范围旨在根据上下文确定，并且未隐含进一步限制。在此描述的所有方法能以任何适合的顺序进行，除非在此另外指示或明显地与上下文矛盾。在此提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地描述本发明并且不对本发明的范围构成限制，除非另外声明。说明书中的任何语言都不应当解释为指示任何未要求保护的要素为实践本发明所必需的。
尽管在前述说明书中，已经就本发明的某些实施例对其进行了描述，并且为了说明的目的已经提出了许多细节，但是对本领域普通技术人员显而易见的是本发明易受另外的实施例的影响并且在此所描述的某些细节可以在不偏离本发明的基本原则下进行相当大的改变。
在此所引用的所有文献通过引用以其全文而结合。在不偏离本发明的精神或基本属性下，可以将其体现为其他具体形式，并且因此应该参考指明本发明的范围的所附权利要求书，而非参考前述说明书。

Claims (30)

1.一种具有化学式(II-Hc)的化合物或其盐、溶剂化物或前药：
其中R1选自氢和(C1-C4)烷基；
其中R6选自下组，该组由以下各项组成：氢、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NHR’、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环；
R’选自下组，该组由以下各项组成：氢、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基(C1-C4)烷基和杂环(C1-C4)烷基；并且
R7和R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NHR’、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基(C1-C4)烷基和取代的或未取代的杂环(C1-C4)烷基；
其条件是R1不是乙基。
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸或其盐、溶剂化物或前药。
3.一种用于治疗或预防个体中的皮肤损伤的细胞保护性方法，所述方法包括向对这样的治疗有需要的所述个体给予治疗有效量的至少一种具有化学式(I-Ha)的化合物或其盐、溶剂化物或前药：
其中R6选自下组，该组由以下各项组成：氢、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NHR’、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环；
R’选自下组，该组由以下各项组成：氢、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基(C1-C4)烷基和杂环(C1-C4)烷基；并且
R7和R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NHR’、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基(C1-C4)烷基和取代的或未取代的杂环(C1-C4)烷基；或
具有化学式(II-Hc)的化合物或其盐、溶剂化物或前药
其中R6、R7和R8是如上针对具有化学式(I-Ha)的化合物所定义的并且其中R1选自氢和(C1-C4)烷基。
4.如权利要求3所述的细胞保护性方法，其中所述个体是人。
5.如权利要求3所述的细胞保护性方法，其中所述至少一种化合物或其盐、溶剂化物或前药被提供在包含药学上可接受的载体的组合物中。
6.如权利要求3所述的细胞保护性方法，其中所述给予方法选自下组，该组由以下各项组成：口服、局部、舌下、经颊、眼睛、肺部、直肠、肠胃外、鼻、静脉内、肌内、动脉内、腹膜内、鼻内、阴道内、膀胱内、真皮内、透皮以及皮下。
7.如权利要求3所述的细胞保护性方法，其中皮肤损伤选自下组，该组由以下各项组成：氧化损伤、衰老、浅表皱纹、粗深皱纹、毛孔粗大、老年斑、光损伤、鳞屑、剥落、干燥、皮肤下垂、眼睛周围的皮肤浮肿、下颊周围的皮肤浮肿、皮肤弹性降低、皮肤紧致性降低、皮肤紧密度降低、屏障功能降低、皮肤从变形的回复力降低、褪色、斑点、暗黄、色素沉着过度、角化病、角质化过度、弹性组织变性、胶原分解及其组合。
8.如权利要求3所述的细胞保护性方法，其中所述至少一种化合物或其盐、溶剂化物或前药选自下组，该组由以下各项组成：还原的烟酸核苷(NARH)、还原的烟酰胺核苷(NRH)、1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺(NRH-TA)以及1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸(NARH-TA)。
9.如权利要求3所述的细胞保护性方法，其中所述至少一种化合物是1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺(NRH-TA)或1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸(NARH-TA)的盐，其平衡离子选自下组，该组由以下各项组成：钠、钾、锂、镁和钙。
10.如权利要求3所述的细胞保护性方法，其中针对总剂量，所述至少一种化合物或其盐、溶剂化物或前药的所述治疗有效量基于所述组合物的总重量在按重量计约0.01％至按重量计约50％的范围内。
11.如权利要求3所述的细胞保护性方法，其中针对总剂量，所述至少一种化合物或其盐、溶剂化物或前药的所述治疗有效量基于所述组合物的总重量在按重量计约0.1％至按重量计约10％的范围内。
12.如权利要求9所述的细胞保护性方法，其中皮肤细胞活力是至少约75％。
13.如权利要求9所述的细胞保护性方法，其中皮肤细胞活力是至少约80％。
14.如权利要求9所述的细胞保护性方法，其中皮肤细胞活力是至少约90％。
15.一种用于治疗或预防个体中的皮肤损伤的细胞保护性方法，所述方法包括向对这样的治疗有需要的所述个体给予治疗有效量的至少一种具有化学式(Ia)的化合物或其盐、溶剂化物或前药：
其中R6选自下组，该组由以下各项组成：氢、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NHR’、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环；
R’选自下组，该组由以下各项组成：氢、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基(C1-C4)烷基和杂环(C1-C4)烷基；并且
R7和R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NHR’、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基(C1-C4)烷基和取代的或未取代的杂环(C1-C4)烷基；
其条件是R6、R7和R8不同时都是氢；或
具有化学式(IIa)的化合物或其盐、溶剂化物或前药
其中R6、R7和R8是如上针对具有化学式(Ia)的化合物所定义的并且其中R1选自氢和(C1-C4)烷基。
16.如权利要求15所述的细胞保护性方法，其中所述个体是人。
17.如权利要求15所述的细胞保护性方法，其中所述至少一种化合物或其盐、溶剂化物或前药被提供在包含药学上可接受的载体的组合物中。
18.如权利要求15所述的细胞保护性方法，其中所述给予方法选自下组，该组由以下各项组成：口服、局部、舌下、经颊、眼睛、肺部、直肠、肠胃外、鼻、静脉内、肌内、动脉内、腹膜内、鼻内、阴道内、膀胱内、真皮内、透皮以及皮下。
19.如权利要求15所述的细胞保护性方法，其中皮肤损伤选自下组，该组由以下各项组成：氧化损伤、衰老、浅表皱纹、粗深皱纹、毛孔粗大、老年斑、光损伤、鳞屑、剥落、干燥、皮肤下垂、眼睛周围的皮肤浮肿、下颊周围的皮肤浮肿、皮肤弹性降低、皮肤紧致性降低、皮肤紧密度降低、屏障功能降低、皮肤从变形的回复力降低、褪色、斑点、暗黄、色素沉着过度、角化病、角质化过度、弹性组织变性、胶原分解及其组合。
20.如权利要求15所述的细胞保护性方法，其中所述至少一种化合物或其盐、溶剂化物或前药选自下组，该组由以下各项组成：烟酸核苷(NAR)、1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酰胺(NRTA)和1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酸(NARTA)。
21.如权利要求15所述的细胞保护性方法，其中所述至少一种具有化学式(IIa)的化合物是NAR或1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酸(NARTA)的盐，其平衡离子选自下组，该组由以下各项组成：内盐、钠、钾、锂、镁、钙、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、甲酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、甲基溴、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、三氟甲磺酸盐以及三氟乙酸盐。
22.如权利要求15所述的细胞保护性方法，其中所述至少一种具有化学式(Ia)的化合物是1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酰胺(NRTA)的盐，其平衡离子选自下组，该组由以下各项组成：氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、氨基甲酸盐、甲酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、甲基溴、甲基硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、三氟甲磺酸盐以及三氟乙酸盐。
23.如权利要求15所述的细胞保护性方法，其中针对总剂量，所述至少一种化合物或其盐、溶剂化物或前药的所述治疗有效量基于所述组合物的总重量在按重量计约0.01％至按重量计约50％的范围内。
24.如权利要求15所述的细胞保护性方法，其中针对总剂量，所述至少一种化合物或其盐、溶剂化物或前药的所述治疗有效量基于所述组合物的总重量在按重量计约0.1％至按重量计约10％的范围内。
25.如权利要求21所述的细胞保护性方法，其中皮肤细胞活力是至少约50％。
26.如权利要求21所述的细胞保护性方法，其中皮肤细胞活力是至少约60％。
27.如权利要求21所述的细胞保护性方法，其中皮肤细胞活力是至少约75％。
28.如权利要求22所述的细胞保护性方法，其中皮肤细胞活力是至少约50％。
29.如权利要求22所述的细胞保护性方法，其中皮肤细胞活力是至少约60％。
30.如权利要求22所述的细胞保护性方法，其中皮肤细胞活力是至少约75％。
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