JP2021020934A - ニコチン酸リボシドまたはニコチンアミドリボシド組成物、その還元誘導体、およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、R6は水素、−C(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NHR’、置換または非置換の(C1〜C8)アルキル、置換または非置換の(C1〜C8)シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換の複素環からなる群から選択され;
R’は水素、−(C1〜C8)アルキル、−(C1〜C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール(C1〜C4)アルキルおよび複素環(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され;かつ
R7およびR8は独立に水素、−C(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NHR’、置換または非置換の(C1〜C8)アルキル、置換または非置換の(C1〜C8)シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール(C1〜C4)アルキルおよび置換または非置換の複素環(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される。
式中、R6、R’、R7およびR8は、式(Ia)を有する化合物で上記に定義した通りである。
式中、R1は、水素(II−Ha)および(C1〜C4)アルキル(II−Hb)から選択される。
式中、R1、R6、R’、R7およびR8は、式(Ia)、(I−Ha)および(II−H)を有する化合物で上記に定義した通りである。
式中、R1、R6、R’、R7およびR8は、式(Ia)、(I−Ha)、(II−H)および/または(IIa)を有する化合物で上記に定義した通りである。
式中、R1は、水素および(C1〜C4)アルキルから選択される。
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用する場合、「1つの(a、an)」および「前記(the)」の単数形は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き複数の指示対象を含む。
本発明は、式(Ia)、(I−Ha)、(IIa)、(II−H)、(II−Ha)、(II−Hb)および(II−Hc)を有する単離された化合物をさらに包含する。「単離された化合物」という表現は、(Ia)、(I−Ha)、(IIa)、(II−H)、(II−Ha)、(II−Hb)および(II−Hc)から選択される式を有する化合物の調製物、または(Ia)、(I−Ha)、(IIa)、(II−H)、(II−Ha)、(II−Hb)および(II−Hc)から選択される式を有する化合物の混合物をいい、単離された化合物は、化合物の合成において使用した試薬および/または形成された副生成物から単離されている。「単離された」は、調製物が専門的に純粋(均一)であることを意味せず、調製物が治療に使用できる形態に配合するのに十分に純粋であることを意味する。好ましくは「単離された化合物」とは、(Ia)、(I−Ha)、(IIa)、(II−H)、(II−Ha)、(II−Hb)および(II−Hc)から選択される式を有する化合物の調製物、または(Ia)、(I−Ha)、(IIa)、(II−H)、(II−Ha)、(II−Hb)および(II−Hc)から選択される式を有する化合物の混合物であって、(Ia)、(I−Ha)、(IIa)、(II−H)、(II−Ha)、(II−Hb)および(II−Hc)から選択される式を有する言及された化合物または化合物の混合物を、総重量の少なくとも10重量パーセントの量で含む化合物の調製物または化合物の混合物をいう。好ましくは、調製物は、言及された化合物または化合物の混合物を、調製物の総重量の少なくとも50重量パーセント;一層好ましくは、総重量の少なくとも80重量パーセント;最も好ましくは、総重量の少なくとも90パーセント、少なくとも95パーセントまたは少なくとも98重量パーセントの量で含む。
本発明の化合物は塩の形態をとってもよい。「塩」という用語は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩(additional salt)を包含する。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、他に記載がない限り、医薬品用途において有用性を与える範囲内の毒性プロファイルを有する塩をいう。
本化合物は、任意の経路、以下に限定されるものではないが、経口投与、舌下投与、口腔内投与、点眼投与、経肺投与、直腸投与および非経口投与により投与しても、あるいは経口スプレーまたは鼻スプレー(たとえば、噴霧された蒸気、液滴または固体粒子の吸入)として投与してもよい。非経口投与は、たとえば、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、膣内投与、膀胱内(たとえば、膀胱への)投与、皮内投与、経皮投与、局所(topical)投与または皮下投与を含む。本発明の範囲内には、1種または複数種のNR、NAR、NRHまたはNARHの誘導体(それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む)を制御製剤で患者の体内に点滴注入して、薬物の全身放出または局所放出が後で起こることも企図している。たとえば、薬物は、循環血中への放出を制御するためデポ剤に閉じ込めてもよい。
一実施形態では、1種または複数種のNR、NAR、NRHまたはNARHの誘導体(それらのプロドラッグまたは塩を含む)を、化合物および/または医薬品のビヒクル経皮送達として使用してもよい。好ましい実施形態では、誘導体は、NRHトリアセテート(2)およびNARHトリアセテート(4a)から選択される。
一実施形態では、1種または複数種のNR、NAR、NRHまたはNARHの誘導体(それらのプロドラッグ、溶媒和物または塩を含む)は、任意選択的にプテロスチブベンと組み合わせて使用してもよい。局所(topical)プテロスチブベンの1つの有用な投与量範囲は、組成物の総重量に対して約0.1重量%〜約10重量%である。局所(topical)プテロスチブベンの別の好適な投与量範囲は、組成物の総重量に対して約1重量%〜2重量%である。好ましい実施形態では、誘導体は、NRHトリアセテート(2)およびNARHトリアセテート(4a)から選択される。NRHトリアセテート(2)およびNARHトリアセテート(4a)の有用な投与量範囲は、組成物の総重量に対して約0.1重量%〜約10重量%である。
ヒト皮膚細胞の酸化損傷を予防するNRHトリアセテート(2)およびNARHトリアセテート(4a)処置
A431ヒト類表皮細胞(ATCC # CRL1555)を、培養に関する推奨に基づきT75フラスコ内の10%FBSおよび1%PenStrepを補充したDMEM培地(GIBCO)で増殖させた。培地は、>80%コンフルエントに達するまで2〜3日毎に交換した。細胞を、細胞が剥がれるまで0.25%トリプシンEDTA溶液で2〜3分間トリプシン処理した。細胞を、アッセイ用にさらに増殖させスケールアップするため1:3の比でサブカルチャーした。細胞をトリプシン処理し、5,000または15,000細胞の密度になるようにカウントし、96ウェル透明底ブラックプレートの1ウェルあたり100μLの培地に播種した。インキュベーション中のエッジ効果を低減するため、プレート周辺の外側のウェルを播種しないままにしておき、代わりに培地で満たした。プレートを37℃/5%CO2で加湿インキュベーターにて一晩インキュベートして、細胞が接着するのを確認した。NRHトリアセテート化合物(2)およびNARHトリアセテート化合物(4a)を、8時間で培地を補充したあるいはFBSを用いた条件下、37℃/5%CO2の加湿インキュベーターにおいて、24時間の前処理状態(過酸化水素を用いない)であるいは20時間のインキュベーションのため1mMの過酸化水素と共に、培地に表記の最終アッセイ濃度で加えた。各濃度を6回ずつ試験した。各アッセイにおいて適切な対照、すなわち化合物および過酸化水素を用いない細胞(細胞毒性なし;陰性対照)、化合物を用いないが、1mMの過酸化水素の存在下の細胞(陽性対照)、alamar blueのみを含むウェル(ブランク)を維持した。
NARH(II−H)、NRH(I−H)、NAR(II)およびNR(I)と比較した、ヒト皮膚細胞の酸化損傷を予防するNRトリアセテート(1)およびNARトリアセテート(3)の処理
A431ヒト類表皮細胞を、10%FBSおよび1%PenStrepを補充したDMEMで維持し、培地を80%コンフルエントに達するまで2〜3日毎に交換した。細胞を0.25%トリプシンEDTA溶液を用いて回収し、1ウェルあたり5,000細胞の密度になるようにカウントした96ウェル透明底ブラックプレートに播種し、一晩接着させた。本化合物、NRトリアセテート(1)、NARトリアセテート(3)、NARH(II−Ha)、NRH(I−H)、NAR(II)およびNR(I)を、37℃/5%CO2で加湿インキュベーターにて過酸化水素を用いない24時間の前処理下、所望の最終アッセイ濃度で加えた。前処理後、過酸化水素を1mMの最終濃度で所望の濃度の被検化合物と共に加え、24時間インキュベートした。各濃度を3回ずつ試験した。各アッセイにおいて適切な対照、すなわち化合物および過酸化水素を用いない細胞(細胞毒性なし;陰性対照)、化合物を用いないが、1mMの過酸化水素の存在下の細胞(陽性対照)、alamar blueのみを含むウェル(ブランク)を維持した。
A.トリアセチルニコチン酸リボシド(化合物3)の合成調製。
冷却器を備えた乾燥した丸底フラスコにニコチン酸(40.0g、0.32mol、1.0eq.)、続いてHMDS(203.3mL、0.97mol、3.0eq.)および触媒量の硫酸アンモニウム(約30mg)を加えた。次いでこのサンプルを窒素の雰囲気下、加熱還流し、24時間撹拌放置した。この溶液を室温まで放冷し、次いでHMDSを減圧下で除去してトリメチルシリルピリジン−3−カルボキシレート(63.5g、0.32mol)を定量的収率で得、何ら追加の改変を行うことなくその後のステップに使用した。
1H NMR(400MHz,D2O):δ ppm 9.28(1H,s,Ar),8.98(1H,d,J=6.1Hz,Ar),8.83(1H,d,J=7.8Hz,Ar),8.06(1H,t,J=6.8Hz,Ar),6.46(1H,d,J=3.7Hz,βH−1),5.46(1H,t,J=4.7Hz,H−3),5.37(1H,t,J=5.4Hz,H−2),4.80−4.77(1H,m,H−4),4.44−4.41(2H,m,H−5),2.05(3H,s,OAc),2.03(3H,s,OAc),1.99(3H,s,OAc).13C NMR(125MHz,D2O):δ ppm 176.7,173.5,172.5,164.6(3xO=C−CH3,COOH),148.4(Ar),143.7(Ar),141.7(Ar),133.0(Ar),128.8(Ar),97.4(C−1),82.3(C−3),76.6(C−2),69.7(C−5),62.8(C−4),20.3(O=C−CH3),20.0(O=C−CH3),19.9(O=C−CH3).
NaHCO3(34.2g、407.1mmol、5.0eq.)を最小限のH2Oに溶解させ、続いてNa2S2O4(85%、33.4g、191.6mmol、2.0eq.)を加えた。NARトリアセテートトリフラート塩(43.4g、81.4mmol、1.0eq.)を最小限のH2Oに溶解させ、前の溶液に加え、3時間撹拌した。溶液の飽和および濃黄色が生じるまで追加のNaHCO3および亜ジチオン酸塩(1:1mol:mol)を加えた。この混合物をEtOAc抽出し(3×500mL)、有機層を、トリフラート対イオンを表すフッ素ピークが19F NMRで存在しなくなるまでブラインで抽出した。次いで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮して19.00g(61%)の化合物4aを黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ ppm 7.19(d,J=1.5Hz,1H,N−HC=C−COOEt),5.93(dq,J=8.3,1.6Hz,1H,N−HC=CH),5.14(dd,J=5.6,2.6Hz,1H,H−3),5.10(dd,J=7.0,5.8Hz,1H,H−2),4.95(d,J=7.0Hz,1H,H−1),4.76(dt,J=8.0,3.5Hz,1H,N−HC=CH),4.16−4.12(m,3H,H−4,H−5,H−5’),2.90(dd,J=3.0,1.5Hz,2H,N−HC=CH−CH 2),2.03(s,3H,OAc),1.99(s,3H,OAc),1.96(s,3H,OAc).13C NMR(125MHz,MeOD):δ ppm 172.2,171.5,171.5,171.3(3xO=C−CH3,COOH),140.0(N−HC=C−COOH),126.8(N−HC=CH),106.2(N−HC=CH),101.6(N−HC=C−COOH),94.2(C−1),80.5(C−4),72.3,72.2(C−2,C−3),64.5(C−5),23.4(N−HC=CH−CH2),20.8,20.6,20.4(3xO=C−CH3).C17H22NO9に対するHRMS(ES,M+H+)計算値 384.1295;実測値 384.1300.
NaOMeをMeOH(1.35mL、23.8、mmol、1.05eq.)に溶かした25%溶液を一度に全部、化合物4a(8.68g、22.6mmol、1.0eq.)を100mLのMeOHに溶かした溶液に室温で加えた。30分後、化合物4aの脱保護は1H NMRで終了していた。この溶液を濃縮して化合物II−Haナトリウム塩をオレンジ色の固体として定量的収率で得た。
1H NMR(400MHz,D2O):δ ppm 6.86(br s,1h,N−HC=C−COOH),5.91(dq,J=8.3,1.5Hz,1H,N−HC=CH),4.76(dt,J=8.1,3.5Hz,1H,N−HC=CH),4.74(d,J=7.0Hz,1H,H−1),4.05(dd,J=6.9,5.9Hz,1H,H−2),3.97(dd,J=5.5,3.0Hz,1H,H−3),3.82−3.77(m,1H,H−4),3.60(ABX,Jab=12.5Hz,Jax=3.7Hz,1H,H−5),3.55(ABX,Jab=12.5Hz,Jbx=4.8Hz,1H,H−5’),2.87(br s,2H,N−HC=CH−CH 2).13C NMR(125MHz,D2O):δ ppm 177.1(COOH),136.4(N−HC=C−COOH),126.1(N−HC=CH),106.1(N−HC=C−COOH),104.8(N−HC=CH),94.9(C−1),83.2(C−4),70.8(C−2),70.2(C−3),61.7(C−5),23.2(N−HC=CH−CH2).C11H15NO6Naに対するHRMS(ES,M+Na+)計算値 280.0797;実測値 280.0794.
Claims (12)
- 個体の皮膚損傷を処置または予防するための医薬の製造における、少なくとも1つの下記式(Ia):
(式中、R6は、水素、−C(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NHR’、置換または非置換の(C1〜C8)アルキル、置換または非置換の(C3−C8)シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換の複素環からなる群から選択され;
R’は、水素、−(C1〜C8)アルキル、−(C3−C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール(C1〜C4)アルキルおよび複素環(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され;かつ
R7およびR8は独立に、水素、−C(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NHR’、置換または非置換の(C1〜C8)アルキル、置換または非置換の(C3−C8)シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール(C1〜C4)アルキルおよび置換または非置換の複素環(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され;
ただし、式(Ia)において、R6、R7およびR8は、すべて同時に水素ではなく;
ただし、式(Ia)において、R6が−C(O)R’または−C(O)OR’であり、R’が非置換の−(C1〜C8)アルキルまたは非置換の−(C3−C8)シクロアルキルまたは非置換のアリールである場合、R7およびR8は、同時に水素または−C(O)R’または−C(O)OR’ではない)
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ;または
少なくとも1つの下記式(IIa)
(式中、R6、R7およびR8は、式(Ia)の前記化合物について上記で定義した通りであり、R1は水素である)
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ;
の使用であって、前記方法が、そうした処置を必要とする前記個体に治療有効量の前記少なくとも1つの式(Ia)の化合物または前記少なくとも1つの式(IIa)の化合物を投与するステップを備えることを特徴とする使用。 - 請求項1に記載の使用において、前記個体が、ヒトであることを特徴とする使用。
- 請求項1に記載の使用において、前記少なくとも1つの化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、薬学的に許容されるキャリアを含む医薬中に提供されることを特徴とする使用。
- 請求項1に記載の使用において、前記投与方法が、経口投与、局所(topical)投与、舌下投与、口腔内投与、点眼投与、経肺投与、直腸投与、非経口投与、経鼻投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、膣内投与、膀胱内投与、皮内投与、経皮投与および皮下投与からなる群から選択されることを特徴とする使用。
- 請求項1に記載の使用において、皮膚損傷が、酸化損傷、老化、浅いしわ、彫りの深いしわ、毛穴の開き、加齢によるしみ、光損傷、鱗屑状態、剥離状態、乾燥状態、皮膚のたるみ、眼の周りの皮膚の腫れ、顎の周りの皮膚の腫れ、皮膚の弾性の低下、皮膚の張りの低下、皮膚の緊張の低下、バリア機能の低下、変形からの皮膚の反発の低下、変色、しみ、血色の悪さ、色素沈着過剰、角化症、角化亢進、弾力線維症、コラーゲン分解およびこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする使用。
- 請求項1に記載の使用において、前記少なくとも1つの化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、ニコチン酸リボシド(NAR)および1−(2’,3’,5’−トリアセチル−β−D−リボフラノシル)−ニコチン酸(NARTA)からなる群から選択されることを特徴とする使用。
- 請求項1に記載の使用において、式(IIa)の前記少なくとも1つの化合物が、NARまたは1−(2’,3’,5’−トリアセチル−β−D−リボフラノシル)−ニコチン酸(NARTA)の塩であり、その対イオンが、分子内塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、ホルメート、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、カーボネート、シトレート、カルバメート、ホルメート、グルコネート、ラクテート、メチルブロミド、メチルスルフェート、ニトレート、ホスフェート、ジホスフェート、スクシネート、スルフェート、トリフルオロメタンスルホネートおよびトリフルオロアセテートからなる群から選択されることを特徴とする使用。
- 請求項1に記載の使用において、前記治療有効量の前記少なくとも1つの化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、総投与量で、前記医薬の総重量に対して約0.01重量%〜約50重量%の範囲にあることを特徴とする使用。
- 請求項1に記載の使用において、前記治療有効量の前記少なくとも1つの化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが、総投与量で、前記医薬の総重量に対して約0.1重量%〜約10重量%の範囲にあることを特徴とする使用。
- 請求項7に記載の使用において、皮膚細胞生存率が、少なくとも約50%であることを特徴とする使用。
- 請求項7に記載の使用において、皮膚細胞生存率が、少なくとも約60%であることを特徴とする使用。
- 請求項7に記載の使用において、皮膚細胞生存率が、少なくとも約75%であることを特徴とする使用。
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