ES2932801T3 - Composiciones de ribósido de nicotinamida y pterostilbeno y métodos para el tratamiento de trastornos de la piel - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones que contienen una combinación de ribósido de nicotinamida y pterostilbeno para tratar trastornos de la piel y métodos para tratar trastornos de la piel usando estas composiciones y sus equivalentes. Los trastornos de la piel que se tratan usando estas composiciones o métodos incluyen trastornos de la piel relacionados con la exposición al sol, trastornos inflamatorios de la piel, trastornos de la piel relacionados con enfermedades autoinmunes y trastornos de la piel relacionados con el cáncer. En una realización, las composiciones que contienen una combinación de ribósido de nicotinamida y pterostilbeno se preparan como formulaciones orales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones de ribósido de nicotinamida y pterostilbeno y métodos para el tratamiento de trastornos de la piel

Referencia a la aplicación relacionada

Esta aplicación reivindica el beneficio de Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 62/173,733.

Campo de la invención

El campo de la invención generalmente se refiere a composiciones para su uso en el tratamiento de trastornos de la piel. En particular, la invención se refiere a composiciones de ribósido de nicotinamida y pterostilbeno para su uso en el tratamiento de trastornos de la piel.

Antecedentes de la invención

Los trastornos de la piel se encuentran entre las dolencias humanas más comunes. Afectan entre aproximadamente 30 % y aproximadamente 70 % de las personas, y se ubican como la cuarta causa principal de carga de enfermedad no fatal a nivel mundial (Hay, et al., J. Invest. Dermatol. 2014, 134, 1527-1534). Según los estudios más recientes de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10 clasificaciones de enfermedades humanas, hay más de mil trastornos de la piel, con unas pocas condiciones representan la mayor parte de la carga de enfermedades de la piel (Hay, et al., J. Invest. Dermatol. 2014, 134, 1527-1534). Colectivamente, los trastornos de la piel fueron la cuarta causa principal de carga no fatal expresada como años perdidos debido a una discapacidad en 2010. Los trastornos de la piel causan varios efectos perjudiciales en las personas, tal como el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud, el miedo a la evaluación negativa de los demás, la incapacidad física y la muerte. No obstante, los trastornos de la piel siguen recibiendo muy poca atención (Hay, et al., J. Invest. Dermatol. 2014, 134, 1527-1534).

Los tratamientos estándar incluyen evitar desencadenantes tal como la exposición al sol. Las composiciones de agentes terapéuticos o profilácticos pueden administrarse sistémicamente, tal como mediante administración oral, aplicarse por vía tópica o inyectarse en la capa de la dermis. Se han usado una variedad de tratamientos y métodos a lo largo de los años, incluida la aplicación tópica de corticosteroides; análogos de vitamina D3 tales como calcipotrieno; alquitrán de hulla, etc. Algunos pacientes han usado soluciones de baño y humectantes generales. También se han usado tratamientos con luz solar y luz ultravioleta. A veces se requiere tratamiento sistémico con retinoides, metotrexato, ciclosporina, hidroxiurea y antibióticos. Más recientemente, se han desarrollado nuevos agentes biológicos y modificadores de la respuesta inmunológica biológica tales como alefacept, efalizumab y etanercept.

Cada uno de estos tratamientos tiene sus ventajas y desventajas. En muchos casos, los pacientes desarrollan una tolerancia al tratamiento que resulta en una disminución de la eficacia. Además, estos tratamientos a menudo ensucian, tienen un olor desagradable y son repetitivos y tediosos para los pacientes.

La Patente de los Estados Unidos No. 9,00,147 de Suave, et al., describe composiciones orales y tópicas de ribósidos de nicotinoílo y derivados de ribósido de nicotinamida para tratar trastornos de la piel. La Patente Europea No.

2,493,462 describe composiciones que contienen pterostilbeno y opcionalmente quercetina o cualquiera de sus sales aceptables, para su uso en la prevención, tratamiento, o ambos, de enfermedades y lesiones de la piel mediante administración tópica. El documento WO 2015/066382 describe composiciones orales y tópicas para el cuidado de la piel que contienen ribósido de nicotinamida, o sus sales, opcionalmente en combinación con un compuesto tal como estilbenoides (por ejemplo, pterostilbeno), curcumina, péptidos, retinoles, ácido salicílico, peróxido de benzoílo, vitamina C (ácido L-ascórbico), antocianinas o combinaciones de los mismos.

En vista de los muchos efectos perjudiciales y la poca atención que se presta a los trastornos de la piel, existe la necesidad de formulaciones y métodos para el tratamiento sistémico de los trastornos de la piel que no impliquen antibióticos ni inmunosupresores.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a una composición para su uso en el tratamiento de un trastorno de la piel, comprendiendo la composición:

(i) una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de ribósido de nicotinamida y una cantidad terapéuticamente eficaz de pterostilbeno; y

(ii) un excipiente farmacéuticamente aceptable,

en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ribósido de nicotinamida está entre 250 mg y 1000 mg por día, y la cantidad terapéuticamente eficaz de pterostilbeno está entre 25 mg y 500 mg por día; y

en la que la composición se administra por vía oral.

En determinadas realizaciones, el ribósido de nicotinamida se administra en una cantidad de entre 250 mg y 700 mg por día. El ribósido de nicotinamida se administra en combinación con pterostilbeno que puede administrarse en una cantidad de entre 25 mg y 250 mg por día.

El ribósido de nicotinamida se administra en combinación con pterostilbeno que puede administrarse en una cantidad de entre 25 mg y 250 mg por día. En determinadas realizaciones, el ribósido de nicotinamida se puede administrar en una cantidad de 250 mg por día. El ribósido de nicotinamida se administra en combinación con pterostilbeno que puede administrarse en una cantidad de 50 mg por día.

En este documento se describen composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de nicotinamida ribosa y una cantidad terapéuticamente eficaz de pterostilbeno para su uso en el tratamiento de trastornos de la piel.

La composición farmacéutica puede estar en forma de cápsula de gelatina blanda o cápsula de cubierta dura, u otra forma sólida tal como un comprimido. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica puede contener 250 mg de ribósido de nicotinamida y 50 mg de pterostilbeno. La composición farmacéutica se puede administrar una o más veces al día. En determinadas realizaciones, la composición se puede administrar dos veces al día. Cuando la composición farmacéutica se administra dos veces al día, la composición puede contener 125 mg de ribósido de nicotinamida y 25 mg de pterostilbeno. En determinadas realizaciones, las composiciones o las composiciones farmacéuticas que contienen ribósido de nicotinamida y pterostilbeno pueden prepararse como formulaciones orales.

Las características, ventajas y realizaciones adicionales de la invención se exponen o son evidentes a partir de la consideración de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones. Además, debe entenderse que tanto el resumen anterior de la invención como la siguiente descripción detallada son de ejemplo y pretenden proporcionar una explicación adicional sin limitar el alcance de la invención tal como se reivindica.

I. Definiciones

Los términos "paciente", "sujeto", "individuo" o "huésped" se refieren a un ser humano o a un animal no humano.

Los términos "tratar" y "mejorar" significan que un indicio visual de un trastorno de la piel se cura, disminuye, reduce, mejora, alivia, palia, previene y/o revierte después de la administración. Los indicios visuales de un trastorno de la piel pueden ser enrojecimiento, eritema, pápulas, pústulas, telangiectasia, edema facial, rinofima, psoriasis, rubor, tersura, aspereza, hipervascularización y/o manchas faciales.

Como se usa en este documento, el término "terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de ribósido de nicotinamida y pterostilbeno necesarios para producir un resultado terapéutico deseado.

Como se usa en este documento, el término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulación, involucrado en portar o transportar cualquier composición o componente en cuestión del mismo.

Como se usa generalmente en este documento, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, apropiados para su uso en contacto con los tejidos, órganos y/o fluidos corporales de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones acordes con una proporción beneficio/riesgo razonable.

"Estereoisómero", como se usa en este documento, se refiere a moléculas isoméricas que tienen la misma fórmula molecular y secuencia de átomos enlazados (constitución), pero que difieren en las orientaciones tridimensionales de sus átomos en el espacio. Los ejemplos de estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros. Como se usa en este documento, un enantiómero se refiere a una de las dos formas de imagen especular de una molécula quiral o ópticamente activa. Una mezcla racémica contiene ambas formas de la molécula ópticamente activa o quiral. Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros (imágenes especulares no superponibles entre sí). Las moléculas quirales contienen un centro quiral, también conocido como estereocentro o centro estereogénico, que es cualquier punto, aunque no necesariamente un átomo, en una molécula que lleva grupos tales que un intercambio de cualquiera de dos grupos conduce a un estereoisómero. En los compuestos orgánicos, el centro quiral es por lo general un átomo de carbono, fósforo o azufre, aunque también es posible que otros átomos sean estereocentros en compuestos orgánicos e inorgánicos. Una molécula puede tener múltiples estereocentros, lo que le da muchos estereoisómeros. En compuestos cuyo estereoisomerismo se debe a centros estereogénicos tetraédricos (por ejemplo, carbono tetraédrico), el número total de estereoisómeros hipotéticamente posibles no excederá de 2n, donde n es el número de estereocentros tetraédricos. Las moléculas con simetría frecuentemente tienen menos del número máximo posible de estereoisómeros. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica. Una mezcla de enantiómeros se puede enriquecer enantioméricamente de modo que un enantiómero esté presente en una cantidad superior al 50 %. Los enantiómeros y/o diastereómeros pueden resolverse o separarse usando técnicas conocidas en la técnica.

"Sustituido", como se usa en este documento, se refiere a todos los sustituyentes permitidos de los compuestos o grupos funcionales descritos en este documento. Los sustituyentes permitidos pueden incluir sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, halógenos, grupos hidroxilo o cualquier otro grupo orgánico que contenga cualquier número de átomos de carbono, que pueden ser de 1 a 14 átomos de carbono, y opcionalmente incluyen uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre o agrupación de nitrógeno en formatos estructurales lineales, ramificados o cíclicos. Los sustituyentes representativos incluyen grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, fenoxi, fenoxi sustituido, aroxi, aroxi sustituido, alquiltio, alquiltio sustituido, feniltio, feniltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, ciano, isociano, isociano sustituido, carbonilo, carbonilo sustituido, carboxilo, carboxilo sustituido, amino, amino sustituido, amido, amido sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido, ácido sulfónico, fosforilo, fosforilo sustituido, fosfonilo, fosfonilo sustituido, poliarilo, poliarilo sustituido, C3-C20 cíclico, C3-C20 cíclico sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, aminoácido, poli(ácido láctico-co-glicólico), péptido y polipéptido. Tales alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, fenoxi, fenoxi sustituido, aroxi, aroxi sustituido, alquiltio, alquiltio sustituido, feniltio, feniltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, ciano, isociano, isociano sustituido, carbonilo, carbonilo sustituido, carboxilo, carboxilo sustituido, amino, amino sustituido, amido, amido sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido, ácido sulfónico, fosforilo, fosforilo sustituido, fosfonilo, fosfonilo sustituido, poliarilo, poliarilo sustituido, C3-C20 cíclico, C3-C20 cíclico sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, aminoácido, poli(ácido láctico-co-glicólico), péptido y polipéptido pueden estar sustituidos adicionalmente.

Los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos descritos en este documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Se entiende que "sustitución" o "sustituido" incluye la condición implícita de que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, es decir, un compuesto que no experimenta espontáneamente transformación tal como por reordenamiento, ciclización, eliminación, etc.

El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluidos grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo.

En algunas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su esqueleto (por ejemplo, C1-C30 para cadenas lineales, C3-C30 para cadenas ramificadas), 20 o menos, 15 o menos, o 10 o menos. Asimismo, algunos cicloalquilos tienen de 3-10 átomos de carbono en su estructura de anillo y pueden tener 5, 6 o 7 carbonos en la estructura de anillo. El término "alquilo" (o "alquilo inferior"), como se usa en la especificación, los ejemplos y las reivindicaciones, puede incluir tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a unidades estructurales alquilo que tienen uno o más sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del esqueleto de hidrocarburo. Tales sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, halógenos (tales como flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo (tales como un carboxilo, alcoxicarbonilo, formilo o un acilo), tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), alcoxilo, fosforilo, fosfato, fosfonato, un fosfinato, amino, amido, amidina, imina, ciano, nitro, azido, sulfhidrilo, alquiltio, sulfato, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, sulfonilo, heterociclilo, aralquilo, o una unidad estructural aromática o heteroaromática, -NRR', en el que R y R' son independientemente hidrógeno, alquilo o arilo, y en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado; -SR, en el que R es hidrógeno, alquilo o arilo; -CN; -NO2; -COOH; carboxilato; -COR, -COOR o -CON(R)2, en el que R es hidrógeno, alquilo o arilo; azida, aralquilo, alcoxilo, imino, fosfonato, fosfinato, sililo, éter, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo, unidades estructurales aromáticas o heteroaromáticas, haloalquilo (tales como -CF3, -CH2-CF3,-CCl3); -CN; -NCOCOCH2CH2; -NCOCOCHCH; -NCS; y combinaciones de los mismos.

A menos que se especifique lo contrario el número de carbonos, "alquilo inferior" como se usa en este documento significa un grupo alquilo, como se define anteriormente, pero que tiene de uno a diez carbonos, o de uno a seis átomos de carbono en su estructura principal. Asimismo, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena similares. A lo largo de la solicitud, los grupos alquilo pueden ser alquilos inferiores. En algunas realizaciones, un sustituyente designado en este documento como alquilo es un alquilo inferior.

Los expertos en la técnica entenderán que las unidades estructurales sustituidas en la cadena de hidrocarburo pueden estar sustituidas ellas mismas, si es apropiado. Por ejemplo, los sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir grupos halógeno, hidroxi, nitro, tioles, amino, azido, imino, amido, fosforilo (incluidos fosfonato y fosfinato), sulfonilo (incluidos sulfato, sulfonamido, sulfamoilo y sulfonato) y sililo, así como éteres, alquiltios, carbonilos (incluidos cetonas, ^{aldehídos, carboxilatos y ésteres), -CF3,} -C^{n y similares. Los cicloalquilos se pueden sustituir de la misma manera.}

Los términos "alquenilo" y "alquinilo", se refieren a grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace respectivamente.

El término "alquenilo sustituido" se refiere a unidades estructurales alquenilo que tienen uno o más sustituyentes que reemplazan uno o más átomos de hidrógeno en uno o más carbonos del esqueleto hidrocarburo. Tales sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, carbonilo (tal como un carboxilo, alcoxicarbonilo, formilo o un acilo), sililo, éter, éster, tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), alcoxilo, fosforilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (o amino cuaternizado), amido, amidina, imina, ciano, nitro, azido, sulfhidrilo, alquiltio, sulfato, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, sulfonilo, heterociclilo, alquilarilo, haloalquilo, -CN, arilo, heteroarilo y combinaciones de los mismos.

El término "alquinilo sustituido" se refiere a unidades estructurales alquinilo que tienen uno o más sustituyentes que reemplazan uno o más átomos de hidrógeno en uno o más carbonos del esqueleto hidrocarburo. Tales sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, carbonilo (tal como un carboxilo, alcoxicarbonilo, formilo o un acilo), sililo, éter, éster, tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), alcoxilo, fosforilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (o amino cuaternizado), amido, amidina, imina, ciano, nitro, azido, sulfhidrilo, alquiltio, sulfato, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, sulfonilo, heterociclilo, alquilarilo, haloalquilo, -CN, arilo, heteroarilo y combinaciones de los mismos.

"Arilo", como se usa en este documento, se refiere a sistemas de anillos aromáticos, aromáticos condensados, heterocíclicos condensados o biaromáticos. "Arilo", como se usa en este documento, puede incluir grupos aromáticos de un solo anillo de 5-, 6 -, 7-, 8-, 9-, 10-, 14-, 18-, y 24- miembros, por ejemplo, benceno, naftaleno, antraceno, fenantreno, criseno, pireno, coranuleno, coroneno, etc. "Arilo" abarca además sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos (es decir, "anillos condensados") en los que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, el otro anillo o anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclos.

El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno en uno o más anillos aromáticos están sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen, pero no se limitan a, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, carbonilo (tal como una cetona, aldehído, carboxilo, alcoxicarbonilo, formilo o un acilo), sililo, éter, éster, tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), alcoxilo, fosforilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (o amino cuaternizado), amido, amidina, imina, ciano, nitro, azido, sulfhidrilo, imino, alquiltio, sulfato, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, sulfonilo, heterociclilo, alquilarilo, haloalquilo (tal como CF3, -CH2-CF3, -CCh),-CN, arilo, heteroarilo y combinaciones de los mismos.

"Heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo" se usan indistintamente y se refieren a un radical cíclico unido a través de un átomo de carbono o nitrógeno de un anillo monocíclico o bicíclico que contiene de 3 a 10 átomos en el anillo y puede tener de 5 a 6 átomos en el anillo, que comprenden carbono y de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado del grupo que consiste en oxígeno no peróxido, azufre y N(Y) en el que Y está ausente o es H, O, alquilo C1- C10, fenilo o bencilo, y que contiene opcionalmente de 1-3 dobles enlaces y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los heterociclilos se distinguen de los heteroarilo por definición. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, dihidrofuro[2,3-£)]tetrahidrofurano, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, piranilo, 2H-pirrolilo, 4H-quinolizinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo. Los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define anteriormente para alquilo y arilo.

El término "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillos biaromáticos, aromáticos condensados y aromáticos de miembros C5-C26, o combinaciones de los mismos, en los que uno o más átomos de carbono en una o más estructuras de anillos aromáticos han sido sustituidos con un heteroátomo. Los heteroátomos apropiados incluyen, pero no se limitan a, oxígeno, azufre y nitrógeno. En términos generales, "heteroarilo", como se usa en este documento, incluye grupos aromáticos de un solo anillo de 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 14-, 18-, y 24- miembros que pueden incluir de uno a cuatro heteroátomos, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. El grupo heteroarilo también puede denominarse "heterociclos de arilo" o "heteroaromáticos". "Heteroarilo" abarca además sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos (es decir, "anillos condensados") en el que al menos uno de los anillos es heteroaromático, por ejemplo, el otro anillo o anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heterociclos o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo y xantenilo. Uno o más de los anillos pueden estar sustituidos como se define a continuación por "heteroarilo sustituido".

El término "heteroarilo sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo en el que uno o más átomos de hidrógeno en uno o más anillos heteroaromáticos están sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen, pero no se limitan a, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxi, carbonilo (tal como una cetona, aldehído, carboxilo, alcoxicarbonilo, formilo o un acilo), sililo, éter, éster, tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), alcoxilo, fosforilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (o amino cuaternizado), amido, amidina, imina, ciano, nitro, azido, sulfhidrilo, imino, alquiltio, sulfato, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, sulfonilo, heterociclilo, alquilarilo, haloalquilo (tal como CF3, -CH2-CF3, -CCh), -CN, arilo, heteroarilo y combinaciones de los mismos.

El término "heteroátomo", como se usa en este documento, significa un átomo de cualquier elemento que no sea carbono o hidrógeno. Heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre.

"Análogo" y "derivado" se pueden usar indistintamente y se refieren a un compuesto que posee el mismo núcleo que el compuesto original, pero difiere del compuesto original en el orden de enlace, la ausencia o presencia de uno o más átomos y/o grupos de átomos y combinaciones de los mismos. El derivado puede diferir del compuesto original, por ejemplo, en uno o más sustituyentes presentes en el núcleo, que pueden incluir uno o más átomos, grupos funcionales o subestructuras. En general, se puede imaginar que se forma un derivado, al menos teóricamente, a partir del compuesto original mediante procedimientos químicos y/o físicos.

II. Composiciones

A. Agentes Activos

i. Ribósido de nicotinamida

Como se discutió anteriormente, las composiciones contienen ribósido de nicotinamida, un precursor de la coenzima NAD+, que participa en procedimientos metabólicos tales como la producción de energía, la reparación del ADN, la desintoxicación celular, la respuesta inflamatoria y el plegamiento de proteínas. La estructura química del ribósido de nicotinamida se proporciona a continuación.

Formula I

El ribósido de nicotinamida tiene cuatro centros asimétricos y puede usarse cualquier isómero óptico, como isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados y cualquier mezcla de los mismos, incluidas las mezclas racémicas. La forma enantiomérica puede estar en exceso enantiomérico, por ejemplo, esencialmente en forma pura. De acuerdo con lo anterior, algunas realizaciones se refieren a ribósido de nicotinamida que tiene un exceso enantiomérico de al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 96 %, al menos 98 % e intervalos entre estos.

Las formas racémicas pueden resolverse en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de sus sales diastereoisómeras con un ácido ópticamente activo y la liberación del compuesto de amina ópticamente activa mediante el tratamiento con una base. Otro método para resolver los racematos en las antípodas ópticas se basa en la cromatografía en una matriz ópticamente activa. Los compuestos de la presente invención también pueden resolverse mediante la formación de derivados diastereoisómeros. Pueden usarse métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos para los expertos en la técnica. Tales métodos incluyen los discutidos por J. Jacques, A. Collet and S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981). Los compuestos ópticamente activos también se pueden preparar a partir de materiales de partida ópticamente activos.

El ribósido de nicotinamida es una sal cuaternaria y forma un enlace iónico con un contraanión. Los ejemplos de contraaniones incluyen los aniones de ácidos orgánicos apropiados tales como fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanosulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metano sulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ácidos p-toluenosulfónicos, ácidos teofilina acéticos, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo, 8-bromoteofilina y similares. Ejemplos adicionales de contraaniones de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en J. Pharm. Sci. 66, 2 (1977)). En otras determinadas realizaciones, el agente activo es una sal o solvato de ribósido de nicotinamida. En algunas realizaciones, la ribosa en el ribósido de nicotinamida es p-D-ribosa.

ii. Pterostilbeno

El pterostilbeno es un derivado del resveratrol a base de polifenoles y, al igual que el precursor de NAD+, promueve la salud metabólica. La estructura química del pterostilbeno se proporciona a continuación:

B. Vías de administración

En una realización, los compuestos, composiciones o composiciones farmacéuticas se formulan para administración oral, es decir, en una formulación oral. Las formas farmacéuticas sólidas orales se describen generalmente en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. 1990 (Mack Publishing Co. Easton Pa. 18042) en el capítulo 89. Las formas de dosificación sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, trociscos o comprimidos para deshacer en la boca, sellos, pellas, polvos o gránulos o la incorporación del material en preparaciones de partículas de compuestos poliméricos tales como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, etc., o en liposomas. Tales composiciones pueden influir en el estado físico, la estabilidad, la velocidad de liberación in vivo y tasa de eliminación in vivo de lo divulgado. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042) páginas 1435-1712. Las composiciones pueden prepararse en forma líquida o pueden estar en forma de polvo seco (por ejemplo, liofilizado). Puede usarse encapsulación liposomal o proteinoide para formular las composiciones. Se puede usar la encapsulación liposomal y los liposomas se pueden derivar con diversos polímeros. (por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5,013,556). Véase también, Marshall, K. In: Modern Pharmaceutics Edited by G. S. Banker and C. T. Rhodes Chapter 10, 1979. La formulación puede incluir un péptido (o formas modificadas químicamente del mismo) e ingredientes inertes que protegen los compuestos en el entorno del estómago y la liberación del material biológicamente activo en el intestino.

Determinadas realizaciones proporcionan formas de dosificación líquidas para administración oral, que incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones y jarabes farmacéuticamente aceptables, que pueden contener otros componentes que incluyen diluyentes inertes; adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión; y agentes edulcorantes y aromatizantes.

Pueden proporcionarse formulaciones orales de liberación controlada. La liberación controlada puede incluir, pero no se limita a, liberación retardada y liberación dependiente del pH. En determinadas realizaciones, el ribósido de nicotinamida y el pterostilbeno, o derivados de los mismos, pueden incorporarse en microcápsulas, micropartículas, nanopartículas, etc. mediante el uso de recubrimientos para afectar la liberación del principio activo. En determinadas realizaciones, el ribósido de nicotinamida y el pterostilbeno, o derivados de los mismos, pueden incorporarse en una matriz inerte que permite la liberación mediante mecanismos de difusión o lixiviación, por ejemplo, gomas. También pueden incorporarse a la formulación matrices que degeneran lentamente.

Se pueden proporcionar formulaciones orales de liberación modificada. La liberación modificada puede permitir perfiles de liberación específicos.

Se pueden proporcionar formulaciones orales de liberación prolongada. La liberación prolongada puede permitir la liberación del ingrediente activo durante un período de tiempo deseado.

Se pueden encontrar discusiones adicionales para formulaciones de liberación variable y términos relacionados en Lesczek Krowczynski, Extended-Release Dosage Forms, 1987 (CRC Press, Inc.).

En determinados aspectos, la forma de una formulación oral de liberación prolongada, modificada o controlada es un comprimido, cápsula o microperlas para administración oral. En otros aspectos, las formulaciones de liberación controlada, modificada o prolongada que comprenden cantidades de tratamiento apropiadas y eficaces de los componentes deseados pueden ser píldoras, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, soluciones o suspensiones orales, emulsiones de agua y aceite, así como implantes y sistemas de entrega microencapsulados.

Otras formulaciones pueden proporcionar perfiles de liberación controlada, modificada o prolongada. Las composiciones de la presente invención pueden comprender aglutinantes, excipientes y aditivos farmacéuticos convencionales, que pueden actuar para controlar, modificar o extender la liberación cuando se usan en cantidades suficientes. Se pueden usar agentes de recubrimiento, por ejemplo, plastificantes, para potenciar las características de liberación controlada, modificada o prolongada de las composiciones de la invención.

Para las formulaciones orales, el lugar de liberación puede ser el estómago, el intestino delgado (el duodeno, el yeyuno o el íleon) o el intestino grueso. La liberación puede evitar los efectos nocivos del entorno del estómago, ya sea mediante la protección del agente (o derivado) o mediante la liberación del agente (o derivado) más allá del entorno del estómago, tal como en el intestino. Para asegurar una resistencia gástrica completa, es útil un recubrimiento temporalmente impermeable a por lo menos un pH de 5.0. Ejemplos de los ingredientes inertes más comunes que se usan como recubrimientos entéricos son el acetato de trimelitato de celulosa (CAT), el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), el ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), el poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1, el acetato de celulosa ftalato (CAP), poli(ácido metacílico-co-metacrilato de metilo) 1:1, poli(ácido metacílicoco-metacrilato de metilo) 1:2 y resina de goma laca natural. Estos recubrimientos pueden usarse como películas mixtas.

i. Cápsulas de gel blandas o duras

Los métodos usan la administración oral de cápsulas blandas que contienen ribósido de nicotinamida y pterostilbeno. La cápsula blanda se puede preparar usando técnicas bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, las cápsulas blandas normalmente se producen usando un procedimiento de encapsulación con matriz rotatoria. Las formulaciones de agentes activos se introducen en la máquina de encapsulación por gravedad. En una realización, la formulación comprende excipientes farmacéuticos tales como aceite de oliva, gelatina, glicerina, agua purificada, cera de abeja amarilla, lecitina de girasol, dióxido de silicio, dióxido de titanio, F. D. & C Azul 1 y F. D. & C Rojo 4, celulosa microcristalina, hipromelosa, estearato de magnesio vegetal y/o sílice.

Una cubierta de una cápsula puede comprender uno o más plastificantes tales como glicerina, sorbitol, sorbitanos, maltitol, glicerol, polietilenglicol, polialcoholes de 3 a 6 átomos de carbono, ácido cítrico, ésteres de ácido cítrico, citrato de trietilo y combinaciones de los mismos. En una realización, el plastificante es glicerina.

Además del o de los plastificantes, la cubierta de la cápsula puede incluir otros aditivos de cubierta apropiados tales como opacificantes, colorantes, humectantes, conservantes, saborizantes y sales y ácidos reguladores.

Los opacificantes se usan para opacificar la cubierta de la cápsula cuando los agentes activos encapsulados son sensibles a la luz. Los opacificantes apropiados incluyen, pero no se limitan a, dióxido de titanio, óxido de zinc, carbonato de calcio y combinaciones de los mismos. En una realización, el opacificante es dióxido de titanio.

Los colorantes se pueden usar con fines de marketing e identificación y/o diferenciación de productos. Los colorantes apropiados incluyen colorantes sintéticos y naturales y combinaciones de los mismos.

Se pueden usar humectantes para suprimir la actividad del agua de la cápsula blanda. Los humectantes apropiados incluyen glicerina y sorbitol, que a menudo son componentes de la composición plastificante. Debido a la baja actividad de agua de las cápsulas blandas secas y almacenadas adecuadamente, el mayor riesgo de microorganismos proviene de mohos y levaduras. Por esta razón, se pueden incorporar conservantes en la cubierta de la cápsula. Los conservantes apropiados incluyen ésteres de alquilo del ácido p-hidroxibenzoico tales como metilo, etilo, propilo, butilo y heptilo (conocidos colectivamente como "parabenos") o combinaciones de los mismos.

Una composición denominada "BASIS®" incluye nicotinamida ribosa y pterostilbeno como ingredientes activos. Este puede ser en una cápsula formada por celulosa microcristalina, hipromelosa, estearato de magnesio vegetal, aceite de oliva, gelatina, glicerina, agua purificada, cera de abeja amarilla, lecitina de girasol, dióxido de silicio, dióxido de titanio, F. D. & C Azul 1 y F. D. & C Rojo 4, o cápsulas duras vegetarianas hechas únicamente de materiales vegetales. Cualquier realización puede incluir celulosa microcristalina, hipromelosa, estearato de magnesio vegetal y/o sílice.

Otros excipientes farmacéuticos que se pueden incluir en las formulaciones descritas incluyen acetil-L-carnitina, N-acetilcisteína, ácido a-lipoico, biotina, vitamina B6, vitamina B12, ácido fólico, resveratrol, vinpocetina, picolinato de cromo, vitamina D3, naringina, quercetina y creatina.

ii. Soluciones y suspensiones

Los métodos pueden implicar el uso de una composición que se administra como un líquido con un agente activo disuelto (por ejemplo, solución) o disperso (por ejemplo, suspensión) en la composición. La solución o suspensión se puede preparar usando uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes apropiados incluyen, pero no se limitan a, surfactantes, humectantes, plastificantes, inhibidores de la cristalización, agentes humectantes, agentes de relleno a granel, solubilizantes, potenciadores de la biodisponibilidad, agentes de ajuste del pH, saborizantes y combinaciones.

iii. Matrices poliméricas de administración controlada

Los dispositivos poliméricos de liberación controlada pueden fabricarse para una liberación sistémica a largo plazo después de la ingestión oral (micropartículas). La matriz puede estar en forma de micropartículas tales como microesferas, donde los péptidos están dispersos dentro de una matriz polimérica sólida o microcápsulas, donde el núcleo es de un material diferente al de la cubierta polimérica, y el péptido está disperso o suspendido en el núcleo, lo que puede ser de naturaleza líquida o sólida. A menos que se defina específicamente en este documento, las micropartículas, las microesferas y las microcápsulas se usan indistintamente. El polímero se puede moldear como una losa o película delgada, que varía de nanómetros a cuatro centímetros, un polvo producido por molienda u otras técnicas estándar, o incluso un gel como un hidrogel.

Pueden usarse matrices ya sea no biodegradables o biodegradables para la administración de los compuestos descritos, aunque en determinadas realizaciones están presentes matrices biodegradables. Estos pueden ser polímeros naturales o sintéticos, aunque los polímeros sintéticos pueden usarse en determinadas realizaciones para la caracterización de los perfiles de degradación y liberación. El polímero se selecciona en base al período durante el cual se desea la liberación. En algunos casos, la liberación lineal puede ser más útil, aunque en otros, una liberación de pulso o "liberación masiva" puede proporcionar resultados más eficaces. El polímero puede estar en forma de hidrogel (por lo general absorbiendo hasta aproximadamente el 90 % en peso de agua), y opcionalmente puede estar entrecruzado con iones o polímeros multivalentes.

Las matrices se pueden formar por evaporación de solventes, secado por aspersión, extracción de solventes y otros métodos conocidos para los expertos en la técnica. Las microesferas bioerosionables se pueden preparar usando cualquiera de los métodos desarrollados para fabricar microesferas para la administración de fármacos, por ejemplo, como se describe en Mathiowitz and Langer, J. Controlled Release 5:13-22 (1987); Mathiowitz, et al., Reactive Polymers 6:275-283 (1987); y Mathiowitz, et al., J. Appl. Polymer Sci. 35:755-774 (1988).

C. Dosificaciones y regímenes de dosificación

La selección de una dosis terapéuticamente eficaz particular puede ser determinada (por ejemplo, a través de ensayos clínicos) por un experto en la técnica basándose en la consideración de varios factores que serán conocidos para un experto en la técnica. Tales factores incluyen la enfermedad que se va a tratar o prevenir, los síntomas implicados, la masa corporal del sujeto, el estado inmunitario del sujeto y otros factores conocidos por el experto en la técnica. La dosis precisa que se va a emplear en la formulación también dependerá de la vía de administración y de la gravedad de la emaciación relacionada con la enfermedad, y deberá decidirse según el juicio del médico y las circunstancias de cada sujeto. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba de modelos animales o in vitro.

La dosis del compuesto activo que se va a administrar a un sujeto, tal como un ser humano, es bastante variable y puede estar sujeta a juicio independiente. A menudo es práctico administrar la dosis diaria del compuesto activo a varias horas del día. La cantidad del compuesto activo administrado puede depender de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulación usada, la condición del sujeto (tal como el peso) y/o la vía de administración.

En determinadas realizaciones, una composición puede administrarse en un régimen de dosificación durante días, semanas o meses. Las dosificaciones pueden ser múltiples veces al día o dosis únicas al día. Cada dosificación cuando las dosificaciones se administran durante varios días, semanas o meses pueden no ser cantidades iguales. Las cantidades de dosificación durante un régimen de dosificación pueden variar según las cantidades y los intervalos divulgados en este documento.

III. Métodos de uso

Determinas composiciones para su uso descritas en este documento pueden tener efectos beneficiosos sobre la piel. Determinadas composiciones y métodos descritos en este documento pueden tratar trastornos de la piel. Las composiciones descritas en este documento son composiciones orales para proporcionar formulaciones orales para su uso en el tratamiento de trastornos de la piel. En cualquier realización, una composición puede tratar un trastorno de la piel pero puede o no tratar la rosácea, como se indica en las reivindicaciones.

Los trastornos de la piel que se tratan incluyen, pero no se limitan a, los causados por la exposición al sol, la inflamación y las enfermedades autoinmunes. Los trastornos de la piel que se tratan pueden excluir o no la rosácea, como se indica en las reivindicaciones. Los trastornos de la piel que se tratan pueden o no incluir rosácea eritematotelangiectásica, telangiectasias, rosácea papulopustular y/o rosácea fimatosa, como se indica en las reivindicaciones.

i. Trastornos de la piel relacionados con la exposición al sol

Los trastornos de la piel relacionados con la exposición al sol que se tratan con las composiciones y métodos descritos incluyen, pero no se limitan a, queratosis actínica, queratosis seborreica, quemaduras solares, fotosensibilidad, erupción polimorfa a la luz, elastosis solar y cáncer de piel (tal como melanoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales).

ii. Trastornos inflamatorios de la piel

Los trastornos inflamatorios de la piel que se tratan con las composiciones y métodos descritos incluyen, pero no se limitan a, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, eccema esteatósico, eccema discoide, eccema de manos, eccema gravitacional/varicoso, erupciones eccematosas por fármacos, liquen simple, acné, liquen plano, pitiriasis liquenoide, queratosis liquenoide crónica, liquen nítido, liquen estriado, micosis fungoide, eritrodermia, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, vasculitis y necrólisis epidérmica tóxica.

iii. Trastornos autoinmunes de la piel

Los trastornos cutáneos autoinmunes que se tratan con las composiciones y métodos descritos incluyen, pero no se limitan a, pioderma gangrenoso, lupus eritematoso sistémico, fascitis eosinofílica, esclerodermia, pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso, alopecia areata, vitíligo, psoriasis, dermatomiositis y epidermólisis distrófica. bullosa.

La presente invención se entenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos

Ejemplo 1: Composición de ejemplo

Materiales: Una composición es el producto comercializado por Elysium Health como "BASIS®".

Tabla 1. Componentes activos de BASIS®

Componente Peso del componente

Ribósido de nicotinamida 250 mg

Pterostilbeno 50 mg

BASIS® contiene además los siguientes excipientes farmacéuticos: celulosa microcristalina, hipromelosa, estearato de magnesio vegetal, aceite de oliva, gelatina, glicerina, agua purificada, cera de abeja amarilla, lecitina de girasol, dióxido de silicio, dióxido de titanio, F. D. & C Azul 1 y F. D. & C Rojo 4. Cualquier realización puede incluir celulosa microcristalina, hipromelosa, estearato de magnesio vegetal y/o sílice.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen los mismos significados que los entendidos comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece la invención divulgada.

Aunque la descripción anterior está dirigida a las realizaciones preferidas de la invención, se observa que otras variaciones y modificaciones serán evidentes para los expertos en la técnica. El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones.

Además, las características descritas en relación con una realización de la invención se pueden usar junto con otras realizaciones, incluso si no se indica explícitamente anteriormente.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Una composición para su uso en el tratamiento de un trastorno de la piel, comprendiendo la composición:

(i) una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de ribósido de nicotinamida y una cantidad terapéuticamente eficaz de pterostilbeno; y

(ii) un excipiente farmacéuticamente aceptable,

en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ribósido de nicotinamida está entre 250 mg y 1000 mg por día, y la cantidad terapéuticamente eficaz de pterostilbeno está entre 25 mg y 500 mg por día; y

en la que la composición se administra por vía oral.

2. La composición para su uso de la reivindicación 1, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ribósido de nicotinamida está entre 250 mg y 700 mg por día.

3. La composición para su uso de la reivindicación 1 o 2, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de pterostilbeno está entre 50 mg y 250 mg por día.

4. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de pterostilbeno es de 50 mg por día.

5. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el trastorno de la piel es causado por inflamación, exposición al sol, una enfermedad autoinmune o combinaciones de los mismos.

6. La composición para su uso de la reivindicación 5, en la que el trastorno de la piel causado por la exposición al sol se selecciona del grupo que consiste en queratosis actínica, queratosis seborreica, quemaduras solares, fotosensibilidad, erupción polimorfa a la luz, elastosis solar y cáncer de piel (tal como el melanoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales).

7. La composición para su uso de la reivindicación 5, en la que el trastorno de la piel causado por la inflamación se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, eccema esteatósico, eccema discoide, eccema de manos, eccema gravitacional/varicoso, erupciones eccematosas por fármacos, liquen simple, acné, liquen plano, pitiriasis liquenoide, queratosis liquenoide crónica, liquen nítido, liquen estriado, micosis fungoide, eritrodermia, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, vasculitis y necrólisis epidérmica tóxica.

8. La composición para su uso de la reivindicación 5, en la que el trastorno de la piel causado por una enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste en pioderma gangrenoso, lupus eritematoso sistémico, fascitis eosinofílica, esclerodermia, pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso, alopecia areata, vitíligo, psoriasis, dermatomiositis, y epidermólisis ampollosa distrófica.

9. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el trastorno de la piel es la rosácea.

10. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, hipromelosa, estearato de magnesio vegetal, aceite de oliva, gelatina, glicerina, agua purificada, cera de abeja amarilla, lecitina de girasol, dióxido de silicio, dióxido de titanio, F. D. & C Azul 1 y F. D. & C Rojo 4.

11. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición se administra como una dosis una vez al día.

12. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la composición se administra como dos dosis por día.