WO2015016698A1 - Composición farmacéutica con agentes antiinflamatorios y proceso de producción - Google Patents

Composición farmacéutica con agentes antiinflamatorios y proceso de producción Download PDF

Info

Publication number
WO2015016698A1
WO2015016698A1 PCT/MX2014/000117 MX2014000117W WO2015016698A1 WO 2015016698 A1 WO2015016698 A1 WO 2015016698A1 MX 2014000117 W MX2014000117 W MX 2014000117W WO 2015016698 A1 WO2015016698 A1 WO 2015016698A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical compositions
pharmaceutically acceptable
compositions according
release system
agent
Prior art date
Application number
PCT/MX2014/000117
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Federico AMEZCUA AMEZCUA
Amador COVARRUBIAS PINEDO
Original Assignee
Laboratorio Raam De Sahuayo, S.A. De C.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorio Raam De Sahuayo, S.A. De C.V. filed Critical Laboratorio Raam De Sahuayo, S.A. De C.V.
Priority to EP14831491.7A priority Critical patent/EP3028706B1/en
Priority to CA2946158A priority patent/CA2946158C/en
Priority to ES14831491T priority patent/ES2832300T3/es
Priority to US14/909,509 priority patent/US20160243040A1/en
Publication of WO2015016698A1 publication Critical patent/WO2015016698A1/es
Priority to CY20201101091T priority patent/CY1123695T1/el

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to novel pharmaceutical compositions comprising a three - phase release of at least three layers to form at least one oral dosage unit, comprising 'at least two outer layers, with at least one core spatially located, the layers may have a delayed release system and / or a prolonged release system and / or a controlled release system and / or an immediate release system containing at least one corticosteroid agent and at least one non-steroidal anti-inflammatory agent, and at less a pharmaceutically acceptable excipient, a novel production process and manufacturing method thereof, useful for deflating and treating body pain.
  • the adrenal glands are multifunctional endocrine organs that secrete various spheroids, which can be divided into corticosteroids, based on a nucleus of 21 carbons and in sexual corticosteroids, mainly androgens, based on a nucleus of 19 carbons.
  • Corticosteroids are traditionally divided into their metabolic activities, in those with glucocorticoid actions, of which cortisol (hydrocortisone) is the most important endogenous example, and those of electrolyte regulation that are primarily mineralocorticoid, of which aldosterone is the most important.
  • cortisol hydrocortisone
  • aldosterone aldosterone
  • adrenal glands are essential for life. Its secretions perform a wide variety of physiological functions, such as blood glucose regulation, protein turnover, fat metabolism, sodium, potassium and calcium balance, modulation of the tissue response to injuries or infections and, above all, survival against any stress. (Berne, L. 1998)
  • Glucocorticoids are potent suppressors of inflammation. These can prevent or suppress inflammation in response to multiple inciting phenomena, including radiant, mechanical, chemical, infectious and immune stimuli. Although the use of glucocorticoids as Anti-inflammatory does not attack the root cause of the disease, the suppression of inflammation has enormous clinical utility, and has made these compounds appear among those that are most frequently prescribed. Similarly, glucocorticoids are enormous useful for treating diseases that arise from undesirable immune reactions, including conditions that occur predominantly from humoral immunity, such as hives. (Goodman and Gilman. 2003)
  • corticosteroids include: alterations in the metabolism of carbohydrates, proteins and lipids; conservation of fluid and electrolyte balance, and preservation of the normal function of the cardiovascular and immune systems, kidneys and striated muscle, as well as the endocrine and nervous systems.
  • corticosteroids allow the body to resist circumstances that generate stress, such as harmful stimuli and environmental changes.
  • Corticosteroids also have an effect at the level of calcium absorption and excretion, producing a decrease in calcium stores in the body. (Goodman and Gilman, S eetman, S. 2003, 2002)
  • Corticosteroids are grouped according to their relative potency to retain sodium, actions on carbohydrate metabolism (i.e. glycogen deposition in liver and glycogenesis) and anti-inflammatory effects as seen in Table 1.
  • This compound is not used to obtain glucocorticoid effects.
  • glucocorticoids make them invaluable therapeutic agents in many diseases, although they do not attack the root cause of the disease.
  • Glucocorticoids have an influence on the traffic of circulating leukocytes and accessory immune cells. These suppress the immune activation of these cells, inhibit the production of cytokines and other mediators of inflammation, and produce resistance to cytokines. They decrease or prevent the response of tissues to inflammatory processes, so they reduce the development of inflammation symptoms without affecting the underlying cause These drugs inhibit the accumulation of inflammatory cells, including macrophages and leukocytes. They also inhibit phagocytosis, lysomal enzyme release, and the synthesis and / or release of chemical mediators of inflammation.
  • Hydrocortisone and many congeners, including synthetic analogs, are effective when administered orally.
  • Most systemically used corticosteroids are hydroxy compounds (alcohols). They are relatively insoluble in water and the sodium salt of the phosphate or succinate ester is generally used to provide water-soluble forms for solutions. These esters easily hydrolyse in the body.
  • Betamethasone has a very important anti-inflammatory property, it intervenes on phospholipase A2 blocking the production of arachidonic acid, avoiding the cascade of chemical mediators involved in the inflammatory process.
  • glucocorticoids with nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs s) can provide a therapeutic additive effect allows reduced doses of glucocorticoids.
  • NSAIDs s nonsteroidal antiinflammatory drugs
  • Nonsteroidal antiinflammatory drugs are a group of drugs that have antiinflammatory, analgesic and antipyretic action, which act by inhibiting cyclooxygenase enzyme activity, which converts arachidonic acid found in cell membranes into unstable cyclic endoperoxides, which are transformed into prostaglandins (PG) and thromboxanes, which participate in the pathogenic mechanisms of inflammation, pain and the fever (Fair, 1997).
  • NSAIDs Nonsteroidal antiinflammatory drugs
  • Aceclofenac is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), aryl derivative of acetic acid, structurally related to diclofenac. It is a potent inhibitor of the enzyme cyclooxygenase, which is involved in the production of prostaglandins.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • aryl derivative of acetic acid structurally related to diclofenac. It is a potent inhibitor of the enzyme cyclooxygenase, which is involved in the production of prostaglandins.
  • aceclofenac The pharmacokinetic properties of aceclofenac have been studied after oral administration of single or multiple doses in healthy young and elderly volunteers, as well as in patients with osteoarthritis.
  • aceclofenac After oral administration of a dose of 100 mg to healthy young volunteers, a maximum plasma concentration (Cmax) of aceclofenac of 6.8 to 8.9 mg / L was reached between 1.4 to 2 hours (tmax). The duration of treatment had only a small effect on the pharmacokinetic parameters of aceclofenac, which were similar after a single dose or multiple doses administered to young or old volunteers. advanced The presence of food did not change the pharmacokinetics of aceclofenac, except for tmax. from 2.0 to 3.5 hours.
  • the average concentration 'of aceclofenac in synovial fluid reached half the plasma after treatment with 225 mg a day Aceclofenac / 6 days.
  • the concomitant administration of a icoid glucocort and a non-steroidal anti-inflammatory in a single dose of oral administration is essential for the treatment and / or control of inflammation and / or body pain and / or diseases related to these.
  • the main applications are: For the treatment of acute pain associated with headache, dental procedures, minor surgeries, with oral administration, rapid absorption and short half-life. As well as chronic pain, fever, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, gout, Primary dysmenorrhea, cardiovascular disease, Alzheimer's disease, tendinitis, myalgia, neuralgia, acute rheumatic fever, diseases associated with platelet aggregation (coronary heart disease, acute myocardial infarction, transient cerebral ischemia, etc.), among other diseases.
  • Patents protecting a kit and method of aerosol administration of aceclofenac esters and betamethasone esters are described in the state of the art; a method of manufacturing a solid dispersion comprising dissolving a water insoluble drug selected from aceclofenac and betamethasone and a cyclodext substitute in an organic solvent and drying said dispersions under reduced pressure to improve the dissolution rate of the drugs and maximize their bioavailability (WO03043602); a therapeutic composition and methods of, treatment containing betamethasone, aceclofenac, an immunosuppressant and an MRI component (WO2005055932); a pharmaceutical composition containing betamethasone, aceclofenac and other compounds to inhibit COX and LOX, its preparation process and method of use against inflammation and / or associated pain and / or disorders (WO2007072503); a pharmaceutical composition containing azelastine and / or betamethasone and / or aceclofenac for transnas
  • Body pain along with the inflammation of the affected areas is a very common public health problem, which over time can become a risk factor that leads to a poor quality of life and a limitation for physical activities in general. For such effects there may be an improvement through treatment and / or control of said discomforts having a significant impact at the population level.
  • the present invention relates to novel pharmaceutical compositions with a three-phase release system, composed of at least three layers, with at least one spatially located core, which may have a delayed release system and / or an extended release system and / or a controlled release system and / or an immediate release system where each layer may contain at least one corticosteroid agent and / or at least one non-steroidal anti-inflammatory agent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, where said active pharmaceutical ingredients provide effects synergistic clinics at the time they are released of the formulation in order to achieve optimized therapeutic effects.
  • the novel production process of solid oral dosages for the treatment and / or control of body pain and / or local and / or general body inflammations is also presented.
  • the present invention relates to novel solid pharmaceutical compositions obtained by a novel production process, comprising a three-phase release system, capable of reducing side effects and / or treatment dependence, among some other benefits, when they are in the same composition and different from those obtained by the administration independently of pharmaceutically active agents.
  • novel solid pharmaceutical compositions which have a three-phase release system, allow benefits such as: greater efficacy of the therapeutic effect and / or pharmaceutically active agents in lower concentration and / or lower administration dose and / or longer times prolonged administration and / or lower risk of liver damage.
  • Said solid pharmaceutical compositions are composed of at least three layers to form an oral dosage unit where at least each layer contains at least one pharmaceutically active agent belonging to group a) corticosteroid and at least one pharmaceutically active agent belonging to the group of b ) non-steroidal anti-inflammatory drugs, in addition to one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • Pharmaceutically active agents when administered orally in a single dosage form concomitantly cause a better therapeutic effect.
  • the present invention is characterized in that it comprises a novel distribution system of pharmaceutically active agents contained in an oral dosage unit with a three-phase release system.
  • Said three-phase release system occurs because the oral dosage unit is made up of at least three layers, where the first layer formed is a core located in the center of the oral dosage unit; the second lower layer that will cover at least half of the central core; the third upper layer that will completely cover the central core and the one that will give the final form of the oral dosage unit.
  • the pharmaceutically active agent of the corticosteroid group and / or its salts Pharmaceutically acceptable and pharmaceutically acceptable excipients are present in the first layer;
  • the pharmaceutically active agent of the non-steroidal anti-inflammatory group and / or its pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically acceptable excipients are present in the second and third layers.
  • the three-phase solid dosage unit release system was determined from the behavior and / or pharmacokinetic characteristics of said pharmaceutically active agents when administered in an oral dosage, likewise, the release times for each pharmaceutically active agent are adjusted with in order to reduce mainly the side effects that may cause and / or adverse reactions associated with the administration of these, in order to obtain an effective, efficient and safe pharmaceutical composition, as reported in the prior art.
  • Such tablets that form the oral dosage unit may have a delayed release system and / or an extended release system and / or a modified release system and / or an immediate release system.
  • the three-phase system for the release of pharmaceutically active agents from the dosage unit is useful for the treatment and / or control of body pain and / or inflammation thereof and / or derived diseases.
  • the three-phase release system contains the synergistic combination of said pharmaceutically active agents contained in at least one solid oral dosage unit composed of at least three layers as follows: the first layer or core comprising at least one corticosteroid and / or salts pharmaceutically acceptable thereof with a delayed release system and / or a prolonged release system and at least one pharmaceutically acceptable excipient; a second lower layer comprising at least one non-steroidal anti-inflammatory and / or pharmaceutically acceptable salts thereof with a modified release system and / or an immediate release system and at least one pharmaceutically acceptable excipient; a third upper layer comprising at least one non-steroidal anti-inflammatory and / or pharmaceutically acceptable salts thereof with a prolonged release system and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • At least one core which contains a corticosteroid agent and / or its pharmaceutically acceptable salts having a system of delayed release; at least one lower layer containing a non-steroidal anti-inflammatory agent and / or its pharmaceutically acceptable salts, which has an immediate release system and at least one upper layer containing a non-steroidal anti-inflammatory agent and / or its pharmaceutically acceptable salts having a prolonged release system, with the aim of avoiding antagonistic competition for cytochrome P-450 in the liver, allowing to obtain the synergistic effect of both pharmaceutically active agents.
  • novel product compositions of this invention are characterized in that the core comprises a) at least one pharmaceutically active corticosteroid agent and / or its pharmaceutically acceptable salts, i) at least one diluent and / or ii) at least one binder and / or iii ) at least one release polymer and / or iv) at least one lubricant and / or vii) at least one solvent;
  • the lower layer comprises b) at least one non-steroidal pharmaceutically active anti-inflammatory agent and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or i) at least one diluent and / or ii) at least one binder and / or iii *) at least one disintegrant and / or iv) at least one lubricant and / or v) at least one solvent;
  • the upper layer comprises c) at least one non-steroidal pharmaceutically active anti-inflammatory agent and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or i) at least
  • the layers that form the oral dosage unit may or may not contain other pharmaceutically acceptable excipient agents selected from: pH modifiers and / or alkalizing agents, among others.
  • the pharmaceutically active agent corticosteroid a) that is present in the nucleus is present in a concentration range from 0.10 to 10 mg and is selected from the following group: hydrocort isone, cortisone, corticosterone, prednisone, prednisolone, 6-methylprednisolone, thiamcinolone, betamethasone, dexamethasone as well as its pharmaceutically acceptable salts and / or polymorphs and / or prodrugs and / or metabolites and / or amorphous and / or hemisolvates of each of them; and / or combinations thereof.
  • the pharmaceutically active agent of the group belonging to the non-steroidal anti-inflammatory drugs c) that is present in the upper layer is present in a concentration range from 10 to 125 mg and is selected from the following group: aceclofenac, acetylsalicylic acid, ketoprofen, etodolac, flurbiprofen, piroxicam, indomethacin, ibuprofen, sulindac, naproxen, diclofenac, fenoprofen as well as their pharmaceutically acceptable salts and / or polymorphs and / or prodrugs and / or metabolites and / or amorphous and / or hemisolvates of each of them; and / or combinations thereof.
  • the diluting agent i) for each layer is selected from: starch and / or pregelatin starch and / or corn starch and / or sugar and / or compressible sugar and / or isomaltitol and / or inaccurate and / or lactose microcrystalline cellulose and / or sorbitol and / or sucrose and / or tragacanth and / or talc and / or trehalose and / or xylitol and / or the combination of at least two of the above, among others.
  • the binder ii) for each layer is selected from: acacia and / or agar and / or algic acid and / or calcium carbonate and / or calcium lactate and / or carbomer and / or calcium carboxymethylcellulose and / or microcrystalline cellulose ma and / or cellulose and / or ceratonia and / or chitosan and / or copovidone and / or dextrins and / or dextrin and / or ethyl cellulose and / or gelatin and / or glycerium behenate and / or guar gum and / or hydroxyethyl cellulose and / or hydroxymethyl cellulose and / or hydroxypropyl cellulose of ba a-substitution and / or hydroxypropyl of starch and / or hypromellose and / or inulin and / or lactose monohydrate and / or aluminum magnesium silicate and / or maltodextrin and /
  • the polymeric release agent iii) for the core and the top layer is selected from: acetyltributyl citrate and / or acetryltriethyl citrate and / or calcium carbonate and / or calcium carboxymethyl ilcellulose and / or sodium carboxymethylcellulose and / or acetate of cellulose and / or acetate cellulose phthalate and / or ceresin and / or cetyl alcohol and / or chitosan and / or diethyl phthalate and / or dimethyl phthalate and / or ethyl cellulose and / or gelatin and / or liquid glucose and / or glycerin and / or glyceryl behenate and / or glyceryl palmitostearate and / or hydroxyethyl cellulose and / or hydroxymethyl cellulose and / or hydroxypropyl cellulose and / or hypromellose and / or acetate hypromellose succinate and
  • the disintegrating agent iii *) for the lower one is selected from the following group: alginic acid and / or crospovidone and / or ion exchange resins and / or aluminum silicate and / or magnesium silicate and / or microcrystalline cellulose and / or starch and / or sodium starch glycolate and / or modified cellulose gum and / or PVP and / or sodium dodecyl sulfate and / or corn starch and / or rice starch and / or the crosslinked N-vinyl-2-pyrrolidone and / or Croscarmellose sodium and / or formaldehyde-casein and / or the combination of at least two of the above, among others.
  • the lubricating agent iv) is selected from: calcium stearate and / or glyceryl behenate and / or glyceryl monostearate and / or glyceryl and / or acid palmitostearate lauryl and / or leucine and / or magnesium stearate and / or maltodextrin and / or mineral oil and / or light mineral oil and / or myristic acid and / or palmitic acid and / or polyethylene glycol and / or polyvinyl alcohol and / or benzoate potassium and / or sodium chloride and / or sodium hyaluronate and / or sodium lauryl sulfate and / or sodium stearyl fumarate and / or stearic acid and / or talc and / or hydrogenated vegetable oil and / or zinc stearate and / or the combination of at least two of the above, among others.
  • the solvent agent v) for each layer is selected from: acetone and / or methanol and / or ethanol and / or absolute ethanol and / or ethanol 80% and / or ethanol 90% and / or chloroform and / or benzyl alcohol and / or benzyl benzoate and / or butylene glycol and / or castor oil and / or corn oil and / or cottonseed oil and / or dibutyl phthalate and / or diethyl phthalate and / or dimethyl phthalate and / or dimethyl sulfoxide and / or dimethylacetamide and / or ethyl acetate and / or ethyl lactate and / or ethyl oleate and / or glycerin and / or glycofurol and / or isopropyl alcohol and / or isopropyl myristate and / or isopropyl palmitate and / or chain trig
  • the pH modifying agent is selected from: adipic acid and / or boric acid and / or calcium carbonate and / or calcium lactate and / or meglumine and / or calcium phosphate and / or citric acid monohydrate and / or glycine and / or maleic acid and / or methionine and / or monosodium glutamate and / or potassium citrate and / or sodium acetate and / or sodium borate and / or sodium carbonate and / or sodium citrate dihydrate and / or hydroxide of sodium and / or sodium phosphate dibasic and / or sodium phosphate monobasic, and / or the combination of at least two of these, among others.
  • the alkalizing agent is selected from the following group: potassium citrate and / or sodium citrate and / or sodium hydroxide and / or potassium hydroxide and / or sodium bicarbonate and / or sodium carbonate and / or calcium bicarbonate and / or calcium carbonate and / or potassium bicarbonate and / or disodium hydrogen phosphate and / or trisodium phosphate and / or arginine and / or talc and / or 1-leucine and / or the combination of at least two of these, among others .
  • compositions containing the concomitant combination of a pharmaceutically active corticosteroid agent and a pharmaceutically active non-steroidal anti-inflammatory agent as well as the excipients. adequate; which present a novel three-phase release system.
  • scope of the present invention is not limited to these examples:
  • Example 1 Pharmaceutical composition with 'three phase release system.
  • compositions with a three-phase release system are characterized in that they have a powder moisture of between 2.5% and 5%; a hardness between 6 kg and 9 kg; and a friability of less than 1.
  • this pharmaceutical composition with a three-phase release system offers non-limiting advantages, such as: an effective, effective and safe concomitant pharmacological effect;
  • the doses of pharmaceutically active agents are low which avoids side and / or side effects to the body by oral administration of both.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invención presenta composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden un sistema trifásico de liberación ya sea liberación retardada y/o liberación prolongada y/o liberación modificada y/o liberacipon inmediata, de al menos tres capas para la formación de al menos una unidad de dosificación, donde cada capa comprende como ingredientes farmacéuticos activos, al menos un agente cort icosteroide del tipo betametasona y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, al menos un agente antiinflamatorio no esteroideo del tipo aceclofenaco y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Asimismo describe el novedoso proceso de producción. Dicho sistema trifásico de liberación ejerce un mejor efecto de tratamiento contra la desinflamación y el dolor corporal.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA CON AGENTES ANTI INFLAMATORIOS
Y PROCESO DE PRODUCCIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a novedosas composiciones farmacéuticas que comprenden un sistema trifásico de liberación de al menos tres capas para formar al menos una unidad de dosificación oral, que consta de' al menos dos capas externas, con al menos un núcleo ubicado espacialmente, las capas pueden presentar un sistema de liberación retardada y/o un sistema de liberación prolongada y/o un sistema de liberación controlada y/o un sistema de liberación inmediata que contienen al menos un agente corticosteroide y al menos un agente antiinflamatorio no esteroideo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, un novedoso proceso de producción y método de fabricación de las mismas, útiles para desinflamar y tratar el dolor corporal.
ANTECEDENTES
Las glándulas suprarrenales son órganos endocrinos multifuncionales que segregan diversos esferoides, que pueden dividirse en corticosteroides , basados en un núcleo de 21 carbonos y en corticoides sexuales, principalmente andrógenos, basados en un núcleo de 19 carbonos. Los corticosteroides se dividen tradicionalmente en sus actividades metabólicas, en aquellos con acciones glucocorticoides, de los cuales el cortisol (hidrocortisona) es el ejemplo endógeno más importante, y aquellos de regulación de electrolitos que son primariamente mineralocorticoides , de los cuales la aldosterona es el más importante. Los glucocorticoides son los que más aplicación terapéutica poseen. (S eetman, S. 2002)
Numerosas observaciones experimentales y clínicas han demostrado que las glándulas suprarrenales son imprescindibles para la vida. Sus secreciones desempeñan una amplia variedad de funciones fisiológicas, como regulación de la glucosa sanguínea, recambio proteico, metabolismo de la grasa, equilibrio de sodio, potasio y calcio, modulación de la respuesta tisular ante lesiones o infecciones y, sobre todo, supervivencia ante cualquier estrés. (Berne, L. 1998)
Los glucocorticoides son potentes supresores de la inflamación. Estos pueden evitar o suprimir la inflamación en respuesta a múltiples fenómenos incitantes, entre ellos, estímulos radiantes, mecánicos, químicos, infecciosos e inmunitarios . Aunque el uso de los glucocorticoides como antiinflamatorios no ataca la causa fundamental de la enfermedad, la supresión de la inflamación posee enorme utilidad clínica, y ha hecho que esos compuestos figuren entre los que se prescriben con mayor frecuencia. De modo similar, los glucocorticoides son inmensamente útiles para tratar enfermedades que se originan de reacciones inmunnitarias indeseables, incluyendo padecimientos que sobrevienen de modo predominante por inmunidad humoral, como urticaria. (Goodman y Gilman. 2003)
Los efectos de los corticosteroides incluyen: alteraciones del metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos; conservación del equilibrio de líquidos y electrolitos, y preservación de la función normal de los sistemas cardiovascular e inmunitario, ríñones y músculo estriado, así como los sistemas endocrino y nervioso. Además, los corticosteroides permiten al organismo resistir circunstancias que generan estrés, como estímulos nocivos y cambios ambientales. Los corticoides también tienen efecto a nivel de la absorción y excreción de calcio, produciendo una disminución de las reservas de calcio en el organismo. (Goodman y Gilman, S eetman, S. 2003, 2002)
Los corticosteroides se agrupan según sus potencias relativas de retener sodio, acciones sobre el metabolismo de hidratos de carbono (es decir, deposición de glucógeno en hígado y glucogénesis) y efectos antiinflamatorios como se observa en la Tabla 1.
Tabla 1. Potencias relativas y dosis equivalentes de corticosteroides representativos .
Figure imgf000005_0001
B, breve (vida media biológica de 8 a 12 h) ;
I, intermedia (vida media biológica de 12 a 36 h) ;
P, prolongada (vida media biológica d 36 a 72 h) .
♦ Esas relaciones de dosis sólo se aplican al uso por via oral o intravenosa, puesto que las potencias de los glucocorticoides pueden diferir mucho después de administración por via intramuscular o intraarticular .
Este compuesto no se utilizan para obtener efectos glucocorticoides.
Las propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras de los glucocorticoides los convierten en agentes terapéuticos invaluables en numerosas enfermedades, aunque éstos no ataquen la causa fundamental de la enfermedad.
Los glucocorticoides tienen influencia sobre el tráfico de leucocitos circulantes y las células inmunes accesorias. Estos suprimen la activación inmunológica de estas células, inhiben la producción de citoquinas y otros mediadores de la inflamación, y producen resistencia a las citoquinas. Disminuyen o previenen la respuesta de los tejidos a los procesos inflamatorios, por lo que reducen el desarrollo de los síntomas de inflamación sin afectar la causa subyacente. Estos fármacos inhiben la acumulación de células inflamatorias, incluyendo macrófagos y leucocitos. También inhiben la fagocitosis, la liberación de enzima lisomal, y la síntesis y/o liberación de los mediadores químicos de la inflamación.
La hidrocortisona y muchos congéneres, incluso los análogos sintéticos, son eficaces cuando se administran por vía oral. La mayoría de los corticosteroides usados sistémicamente son los compuestos hidroxi ( alcoholes ) . Son relativamente insolubles en agua y la sal sódica del éster fosfato o succinato se usa generalmente para proveer formas hidrosolubles para soluciones. Estos ésteres se hídrolizan fácilmente en el organismo.
La betametasona tiene propiedad antiinflamatoria muy importante, interviene sobre la fosfolipasa A2 bloqueando la producción del ácido araquidónico, evitando la cascada de los mediadores químicos que intervienen en el proceso inflamatorio .
El uso concomitante de glucocorticoides junto con antiinflamatorios no esteroideos (AINE's) puede proveer de un efecto aditivo terapéutico que permite la reducción de la dosis de glucocorticoides.
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE's) son un grupo de fármacos que tienen acción antiinflamatoria, analgésica y antipirética, los cuales actúan inhibiendo la actividad de las enzimas ciclooxigenasa , las cuales convierten el ácido araquidónico que se encuentra en las membranas celulares en endoperóxidos cíclicos inestables, los cuales se transforman en prostaglandinas (PG) y tromboxanos, los cuales participan en los mecanismos patógenos de la inflamación, el dolor y la fiebre (Feria, 1997) .
El aceclofenaco es un medicamento del tipo antiinflamatorio no esteroideo (AINE) , derivado arilo del ácido acético, relacionado estructuralmente con el diclofenaco. Es un potente inhibidor de la enzima ciclooxigenasa, que interviene en la producción de prostaglandinas .
Las propiedades farmacocinéticas del aceclofenaco han sido estudiadas después de la administración oral de dosis únicas o múltiples en voluntarios sanos jóvenes y de edad avanzada, así como en pacientes con osteoartritis .
Después de la administración oral de una dosis de 100 mg a voluntarios jóvenes sanos, se alcanzó una concentración plasmática máxima (Cmáx) de aceclofenaco de 6.8 a 8.9 mg/L entre 1.4 a 2 horas (tmáx) . La duración del tratamiento tuvo sólo un pequeño efecto sobre los parámetros farmacocinéticos del aceclofenaco, los cuales fueron similares después de una sola dosis o dosis múltiples administradas a voluntarios jóvenes o de edad avanzada. La presencia de alimentos no modificó la farmacocinét ica del aceclofenaco , excepto el tmáx. de 2.0 a 3.5 horas .
La concentración promedio ' de aceclofenaco en liquido sinovial alcanzó la mitad que la del plasma después de un tratamiento con 225 mg de aceclofenaco al día/6 días.
Es metabolizado principalmente en 4- hidroxiaceclofenaco; los otros metabolitos, diclofenaco y 4 -hidroxi-diclofenaco, representan sólo 5% de una dosis administrada.
Aproximadamente el 70% de la dosis es excretada en la orina, principalmente como glucorónido de aceclofenaco y diclofenaco y sus metabolitos hídroxi; el resto se excreta por heces. Después de una dosis única de aceclofenaco de 100 mg, la vida media de eliminación es de 6.2 horas.
La administración concomitante de un glucocort icoide y un antiinflamatorio no esteroideo en única dosis de administración oral es indispensable para el tratamiento y/o control de la inflamación y/o dolor corporal y/o enfermedades relacionadas a estas.
Las principales aplicaciones son: Para el tratamiento del dolor agudo asociado a cefalea, procedimientos dentales, cirugías menores, con administración oral, absorción rápida y vida media corta. Asi como dolor crónico, fiebre, osteoartitis , artritis reumatoide, gota, dismenorrea primaria, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, tendinitis, mialgias, neuralgias, fiebre reumática aguda, enfermedades asociadas a agregabilidad plaquetaria (coronariopatias, infarto agudo de miocardio, isquemia cerebral transitoria, etc.) , entre otras enfermedades .
En el estado de la técnica se encuentran descritas patentes que protegen un kit y método de administración en aerosol de ésteres de aceclofenaco y ésteres de betametasona (US 7,078,019) ; un método de manufactura de una dispersión sólida que comprende disolver un fármaco insoluble en agua seleccionado de aceclofenaco y betametasona y un sustituto de ciclodext riña en un solvente orgánico y secando a presión reducida dichas dispersiones para mejorar la velocidad de disolución de los fármacos y maximizar su biodisponibilidad (WO03043602 ) ; una composición terapéutica y métodos de , tratamiento que contienen betametasona, aceclofenaco, un inmunosupresor y un componente IRM (WO2005055932 ) ; una composición farmacéutica que contiene betametasona, aceclofenaco y otros compuestos para inhibir la COX y LOX, su proceso de preparación y método de uso contra la inflamación y/o dolor y/o desórdenes asociados ( WO2007072503 ) ; una composición farmacéutica que contiene azelastina y/o betametasona y/o aceclofenaco para administración transnasal u ocular (WO2006058022 ) ; un dispositivo para administrar aceclofenaco y/o betametasona a sistema respiratorio.
El dolor corporal junto con la inflamación de las zonas afectadas es un problema de salud pública muy frecuente, que al paso del tiempo pueden convertirse en un factor de riesgo que conlleve a una mala calidad de vida y una limitante para realizar actividades físicas en general. Para tales efectos puede haber una mejora mediante un tratamiento y/o control de dichos malestares logrando tener un impacto significativo a nivel poblacional.
OBJETO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a novedosas composiciones farmacéuticas con un sistema trifásico de liberación, compuesta por al menos tres capas, con al menos un núcleo ubicado espacialmente, las cuales pueden presentar un sistema de liberación retardada y/o un sistema de liberación prolongada y/o un sistema de liberación controlada y/o un sistema de liberación inmediata donde cada capa puedé contener al menos un agente corticosteroide y/o al menos un agente antiinflamatorio no esteroideo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, donde dichos ingredientes farmacéuticos activos proporcionan efectos clínicos sinérgicos en el momento que son liberados de la formulación con el objeto de lograr efectos terapéuticos optimizados. Asimismo se presenta el novedoso proceso de producción de dosificaciones sólidas orales para el tratamiento y/o control de dolor corporal y/o inflamaciones locales y/o generales del cuerpo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a novedosas composiciones farmacéuticas sólidas obtenidas mediante un proceso de producción novedoso, que comprenden un sistema trifásico de liberación, capaces de reducir efectos secundarios y/o dependencia al tratamiento, entre algunas otros beneficios, cuando están en una misma composición y diferentes a los obtenidos por la administración de forma independiente de los agentes farmacéuticamente activos.
La administración de dichas composiciones farmacéuticas sólidas novedosas, las cuales cuentan con un sistema trifásico de liberación, permiten tener beneficios como: mayor eficacia del efecto terapéutico y/o agentes farmacéuticamente activos en menor concentración y/o menor dosis de administración y/o tiempos más prolongados de administración y/o menor riesgo de padecer algún daño hepático . Dichas composiciones farmacéuticas sólidas están compuestas por al menos tres capas para formar una unidad de dosificación oral donde al menos cada capa contiene al menos un agente farmacéuticamente activo perteneciente al grupo a) cort icosteroide y al menos un agente farmacéuticamente activo perteneciente al grupo de los b) antiinflamatorios no esteroideos, además de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los agentes farmacéuticamente activos al ser administrados por vía oral en una forma única de dosificación de manera concomitante provocan un mejor efecto terapéutico.
La presente invención se caracteriza porque comprende un novedoso sistema de distribución de agentes farmacéuticamente activos contenidos en una unidad de dosificación oral con un sistema trifásico de liberación. Dicho sistema trifásico de liberación se da porque la unidad de dosificación oral está conformada por al menos tres capas, donde, la primer capa formado es un núcleo ubicado en el centro de la unidad de dosificación oral; la segunda capa inferior que cubrirá por lo menos la mitad del núcleo central; la tercer capa superior que terminará de cubrir por completo el núcleo central y el que dará la forma final de la unidad de dosificación oral.
De acuerdo a lo anterior, el agente farmacéuticamente activo del grupo corticosteroide y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y excipientes farmacéuticamente aceptables están presentes en la primera capa; el agente farmacéuticamente activo del grupo antiinflamatorio no esteroideo y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y excipientes farmacéuticamente aceptables están presentes en la segunda y tercer capa.
El sistema trifásico de liberación de la unidad de dosificación sólida se determinó a partir del comportamiento y/o características farmacocinét icas de dichos agentes farmacéuticamente activos cuando son administrados en una dosificación oral, asimismo, se ajustan los tiempos de liberación para cada agente farmacéuticamente activo con el fin de reducir principalmente los efectos secundarios que pueden causar y/o reacciones adversas asociadas con la administración de estos, con el fin de obtener una composición farmacéutica efectiva, eficiente y segura, respecto a lo reportado en el estado de la técnica.
Dichos comprimidos que forman la unidad de dosificación oral pueden presentar un sistema de liberación retardada y/o un sistema de liberación prolongada y/o un sistema de liberación modificada y/o un sistema de liberación inmediata. El sistema trifásico de liberación de los agentes farmacéuticamente activos de la unidad de dosificación es útil para el tratamiento y/o control del dolor corporal y/o inflamación del mismo y/o enfermedades derivadas.
El sistema trifásico de liberación contiene la combinación sinérgica de dichos agentes farmacéuticamente activos contenidos en al menos una unidad de dosificación sólida de administración oral compuesta de al menos tres capas como sigue: la primer capa o núcleo que comprende al menos un corticosteroide y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con un sistema de liberación retardada y/o un sistema de liberación prolongada y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; una segunda capa inferior que comprende al menos un antiinflamatorio no esteroideo y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con un sistema de liberación modificada y/o un sistema de liberación inmediata y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; una tercer capa superior que comprende al menos un antiinflamatorio no esteroideo y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con un sistema de liberación prolongada y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. De manera preferente para el objeto de la presente invención se utiliza al menos un núcleo que contiene un agente corticosteroide y/o sus sales farmacéuticamente aceptables que tienen un sistema de liberación retardada; al menos una capa inferior que contiene un agente antiinflamatorio no esteroideo y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene un sistema de liberación inmediata y al menos una capa superior que contiene un agente antiinflamatorio no esteroideo y/o sus sales farmacéuticamente aceptables que tenga un sistema de liberación prolongada, con el objetivo de evitar la competencia antagónica por el citocromo P-450 en el hígado, permitiendo obtener el efecto sinérgico de ambos agentes farmacéuticamente activos.
Las novedosas composiciones producto de esta invención se caracterizan porque el núcleo comprende a) al menos un agente farmacéuticamente activo cort icosteroide y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, i) al menos un diluyente y/o ii) al menos un aglutinante y/o iii) al menos un polímero de liberación y/o iv) al menos un lubricante y/o vii) al menos un disolvente; la capa inferior comprende b) al menos un agente farmacéuticamente activo antiinflamatorio no esteroideo y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o i) al menos un diluyente y/o ii) al menos un aglutinante y/o iii*) al menos un desintegrante y/o iv) al menos un lubricante y/o v) al menos un disolvente; la capa superior comprende c) al menos un agente farmacéuticamente activo antiinflamatorio no esteroideo y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o i) al menos un diluyente y/o al menos un aglutinante y/o al menos un polímero de liberación y/o al menos un lubricante y/o al menos un disolvente.
Además, las capas que forman la unidad de dosificación oral, pueden o no contener otros agentes excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de: modificadores de pH y/o alcalinizantes , entre otros.
El agente farmacéuticamente activo corticosteroide a) que está presente en el núcleo se encuentra presente en un rango de concentración que va de 0.10 a 10 mg y se selecciona del siguiente grupo: hidrocort isona , cortisona, corticosterona , prednisona, prednisolona , 6a- metilprednisolona, tiamcinolona , betametasona , dexametasona así como sus sales farmacéuticamente aceptables y/o polimorfos y/o profármacos y/o metabolitos y/o amorfos y/o hemisolvatos de cada uno de ellos; y/o combinaciones de los mismos .
El agente farmacéuticamente activo del grupo perteneciente a los antiinflamatorios no esteroideos b) que. está presente en la capa inferior se encuentra presente en un rango de concentración que va de 10 a 125 mg y se selecciona del siguiente grupo: aceclofenaco, ácido acetilsalicílico, ketoprofeno, etodolaco, flurbiprofeno , piroxicam, indometacina , ibuprofeno, sulindaco, naproxeno, diclofenaco, fenoprofeno así como sus sales farmacéuticamente aceptables y/o polimorfos y/o profármacos y/o metabolitos y/o amorfos y/o hemisolvatos de cada uno de ellos; y/o combinaciones de los mismos.
El agente farmacéuticamente activo del grupo perteneciente a los antiinflamatorios no esteroideos c) que está presente en la capa superior se encuentra presente en un rango de concentración que va de 10 a 125 mg y se selecciona del siguiente grupo: aceclofenaco , ácido acetilsalicílico, ketoprofeno, etodolaco, flurbiprofeno, piroxicam, indometacina , ibuprofeno, sulindaco, naproxeno, diclofenaco, fenoprofeno asi como sus sales farmacéuticamente aceptables y/o polimorfos y/o profármacos y/o metabolitos y/o amorfos y/o hemisolvatos de cada uno de ellos; y/o combinaciones de los mismos.
El agente diluyente i) para cada capa se selecciona de: almidón y/o almidón pregelatini zado y/o almidón de maíz y/o azúcar y/o azúcar compresible y/o isomaltitol y/o celulosa microcristal ina y/o lactosa y/o sorbitol y/o sucrosa y/o tragacanto y/o talco y/o trehalosa y/o xilitol y/o la combinación de por lo menos dos de los anteriores, entre otros.
El agente aglutinante ii) para cada capa se selecciona de: acacia y/o agar y/o acido alginico y/o carbonato de calcio y/o lactato de calcio y/o carbomero y/o carboximetilcelulosa cálcica y/o celulosa microcristal ma y/o celulosa y/o ceratonia y/o quitosán y/o copovidona y/o dextratos y/o dextrina y/o dextrosa y/o etilcelulosa y/o gelatina y/o behenato de glicerio y/o goma guar y/o hidroxietil celulosa y/o hidroximetil celulosa y/o hidroxipropil celulosa de ba a-sustitución y/o hidroxipropil de almidón y/o hipromelosa y/o inulina y/o lactosa monohidratada y/o silicato de aluminio y magnesio y/o maltodextrina y/o metilcelulosa y/o policarbofil y/o polidextrosa y/o oxido de polietileno y/o polimetacrilatos y/o polivinilpirrolidona y/o povidona y/o alginato de sodio y/o almidón y/o almidón pregelatinizado y/o sucrosa y/o poliet ilenglicol succinato y/o zein y/o la combinación de por lo menos dos de los anteriores, entre otros.
El agente polímero de liberación iii) para el núcleo y la capa superior se selecciona de: citrato de acet iltributil y/o citrato de acetriltrietil y/o carbonato de calcio y/o carboximet ilcelulosa cálcica y/o carboimet ilcelulosa sódica y/o acetato de celulosa y/o acetato ftalato de celulosa y/o ceresina y/o alcohol cetílico y/o quitosan y/o dietil ftalato y/o dimetil ftalato y/o etilcelulosa y/o gelatina y/o glucosa líquida y/o glicerina y/o behenato de glicerilo y/o palmitostearato de glicerilo y/o hidroxietil celulosa y/o hidroximetil celulosa y/o hidroxipropil celulosa y/o hipromelosa y/o acetato succinato de hipromelosa y/o hipromelosa ftalato y/o isomaltitol y/o maltitol y/o maltodextrina y/o metilcelulosa y/o parafina y/o poloxamero y/o polidextrosa y/o poli LD-ácido láctico y/o óxido de polietileno y/o polimetacrilatos y/o poli (metil vinil éter/anhidrido maleico) y/o acetato ftalato polivinil y/o propilen glicol y/o goma laca y/o cloruro de sodio y/o ácido esteárico y/o sucrosa y/o talco y/o dióxido de titanio y/o triacetin y/o citrato de tributil y/o citrato de trietil y/o trioleina y/o cera de carnauba y/o cera microcristalina y/o cera blanca y/o cera amarilla y/o xilitol y/o zein y/o carbomeros y sus derivados y/o la combinación de por lo menos dos de los anteriores, entre otros.
El agente desintegrante iii*) para la inferior se selecciona del siguiente grupo: ácido alginico y/o crospovidona y/o resinas de intercambio iónico y/o silicato de aluminio y/o silicato de magnesio y/o celulosa microcristalina y/o almidón y/o almidón glicolato sódico y/o goma de celulosa modificada y/o PVP y/o dodecil sulfato de sodio y/o almidón de maíz y/o almidón de arroz y/o la N- vinil-2-pirrolidona entrecruzada y/o sodio croscarmelosa y/o formaldehido-caseina y/o la combinación de por lo menos dos de los anteriores, entre otros.
El agente lubricante iv) se selecciona de: estearato de calcio y/o behenato de glicerilo y/o monoestearato de glicerilo y/o palmitostearato de glicerilo y/o ácido lauríco y/o leucina y/o estearato de magnesio y/o maltodextrina y/o aceite mineral y/o aceite mineral ligero y/o ácido miristico y/o ácido palmitico y/o polietilenglicol y/o alcohol polivinilico y/o benzoato de potasio y/o cloruro de sodio y/o hialuronato de sodio y/o lauril sulfato de sodio y/o estearil fumarato de sodio y/o ácido esteárico y/o talco y/o aceite vegetal hidrogenado y/o estearato de zinc y/o la combinación de por los menos dos de los anteriores, entre otros.
El agente disolvente v) para cada capa se selecciona de: acetona y/o metanol y/o etanol y/o etanol absoluto y/o etanol 80% y/o etanol 90% y/o cloroformo y/o bencil alcohol y/o benzil benzoato y/o butilen glicol y/o aceite de castor y/o aceite de maíz y/o aceite de semilla de algodón y/o dibutil ftalato y/o dietil ftalato y/o dimetil ftalato y/o dimetil sulfoxido y/o dimetilacetamida y/o acetato de etilo y/o lactato de etilo y/o oleato de etilo y/o glicerina y/o glicofurol y/o alcohol isopropilico y/o miristato de isopropil y/o palmitato de isopropil y/o triglicéridos de cadena media y/o aceite mineral y/o aceite mineral ligero y/o octildodecanol y/o aceite de cacahuate y/o polietilen glicol y/o carbonato de propileno y/o propilenglicol y/o pirrolidona y/o aceite de cártamo y/o aceite de ajonjolí y/o aceite de soja y/o aceite de girasol y/o triacetina y/o tricaprilina y/o citrato de trietilo y/o trioleina y/o agua y/o la combinación de por lo menos dos de estos, entre otros .
El agente para la modificación del pH se selecciona de: ácido adipico y/o ácido bórico y/o carbonato de calcio y/o lactato de calcio y/o meglumina y/o fosfato de calcio y/o ácido cítrico monohidratado y/o glicina y/o ácido maleico y/o metionina y/o glutamato monosódico y/o citrato de potasio y/o acetato de sodio y/o borato de sodio y/o carbonato de sodio y/o citrato de sodio dihidratado y/o hidróxido de sodio y/o fosfato de sodio dibásico y/o fosfato de sodio monobásico, y/o la combinación de por lo menos dos de estos, entre otros.
El agente alcalinizante se selecciona del siguiente grupo: citrato de potasio y/o citrato de sodio y/o hidróxido de sodio y/o hidróxido de potasio y/o bicarbonato de sodio y/o carbonato de sodio y/o bicarbonato de calcio y/o carbonato de calcio y/o bicarbonato de potasio y/o hidrogenofosfato de disodio y/o fosfato trisódico y/o arginina y/o talco y/o 1-leucina y/o la combinación de por lo menos dos de estos, entre otros.
Asimismo se describen ejemplos novedosos de composiciones farmacéuticas que contienen la combinación concomitante de un agente farmacéuticamente activo corticosteroide y un agente farmacéuticamente activo antiinflamatorio no esteroideo así como los excipientes adecuados; las cuales presentan un novedoso sistema trifásico de liberación. Sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a estos ejemplos:
Ejemplo 1: Composición farmacéutica con' sistema trifásico de liberación.
Núcleo (liberación retardada)
Componente Concentración (mg)
Betametasona 0.10-10
Celulosa microcristalina 2.5-40
Lactosa 2.5-40
Metilcelulosa 10-95
Polivinilpirrolidona 1-15
Estearato de magnesio 1-10
Etanol 0.5-4
Capa inferior (liberación inmediata)
Componente Concentración (mg)
Aceclofenaco 10-125
Celulosa microcristalina 10-100
Lactosa 10-100
Almidón de maíz 10-100
Poli inilpirrolidona 1-50
Crospovidona 1-50
Ácido esteárico 1-15
Etanol 0.5-4
Capa superior (liberación prolongada)
Componente Concentración (mg)
Aceclofenaco 10-125
Celulosa microcristalina 10-100
Lactosa 10-100
Almidón de maíz 10-100
Polivinilpi rolidona 1-50
Metilcelulosa 10-95
Ácido esteárico 1-15
Etanol 0.5-4 Ejemplo 2: Composición farmacéutica con sistema trifásico de liberación.
Figure imgf000023_0001
Además, dichas composiciones farmacéuticas con sistema trifásico de liberación se caracterizan porgue presentan una humedad en polvo de entre 2.5% y 5%; una dureza de entre 6 kg y 9 kg; y una friabilidad menor a 1.
Proceso de elaboración de la unidad de administración oral sólida con sistema trifásico de liberación: Para el núcleo:
1. Mezclar el agente farmacéuticamente activo corticosteroide, uno o más diluyentes y uno o más aglutinantes .
2. Granular la mezcla anterior con uno o más disolventes, tamizar, secar y tamizar por malla.
3. Agregar y mezclar uno o más agentes poliméricos de liberación .
4. Agregar y mezclar uno o más lubricantes.
5. Comprimir .
Para la capa inferior:
1. Mezclar el agente farmacéuticamente activo antiinflamatorio no esteroideo, uno o más diluyentes y uno o más aglutinantes.
2. Granular la mezcla anterior con uno o más disolventes, tamizar, secar y tamizar por malla.
3. Agregar y mezclar uno o más agentes desintegrantes.
4. Agregar y mezclar uno o más agentes lubricantes. Para la capa superior:
1. Mezclar el agente farmacéuticamente activo antiinflamatorio no esteroideo, uno o más diluyentes y uno o más aglutinantes.
2. Granular la mezcla anterior con uno o más disolventes, tamizar, secar y tamizar por malla. 3. Agregar y mezclar uno o más agentes poliméricos de liberación .
4. Agregar y mezclar uno o más agentes lubricantes. Tableteado :
1. Dosificar en cada una de las tolvas el núcleo, el polvo para la capa inferior y el polvo para la capa superior .
2. Comprimir los polvos y núcleo con el púnzon adecuado .
Es importante señalar que esta composición farmacéutica con un sistema trifásico de liberación ofrece de manera no limitativa ventajas, tales como: un efecto farmacológico concomitante efectivo, eficaz y seguro; las dosis de los agentes farmacéuticamente activos son bajas lo que evita efectos secundarios y/o colaterales al cuerpo por la administración oral de ambos.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque presentan un sistema trifásico de liberación de por lo menos un agente corticosteroide y/o al menos un agente antiinflamatorio no esteroideo y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, útiles para el tratamiento del dolor corporal y/o inflamaciones de zonas afectadas.
2. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque el agente farmacéuticamente activo seleccionado del grupo corticosteroide es hidrocortisona y/o cortisona y/o corticosterona y/o prednisona y/o prednisolona y/o 6a-metilp.rednisolona y/o tiamcinolona y/o betametasona y/o dexametasona y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o polimorfos y/o profármacos y/o metabolitos y/o amorfos y/o hemisolvatos de cada uno de ellos; y/o combinaciones de los mismos.
3. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque el agente farmacéuticamente activo seleccionado del grupo antiinflamatorio no esteroideo es aceclofenaco y/o ácido acetilsalicílico y/o ketoprofeno y/o etodolaco y/o flurbiprofeno y/o piroxicam y/o indometacina y/o ibuprofeno y/o sulindaco y/o naproxeno y/o diclofenaco y/o fenoprofeno y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o polimorfos y/o profármacos y/o metabolitos y/o amorfos y/o hemisolvatos de cada uno de ellos, y/o combinaciones de los mismos.
4. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas porque el agente farmacéuticamente aceptable corticosteroide es betametasona asi como sus sales farmacéuticamente aceptables y/o polimorfos y/o profármacos y/o metabolitos y/o amorfos y/o hemisolvatos.
5. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones' 1 y 3, caracterizadas porque el agente farmacéuticamente aceptable antiinflamatorio no esteroideo es aceclofenaco asi como sus sales farmacéuticamente aceptables y/o polimorfos y/o profármacos y/o metabolitos y/o amorfos y/o hemisolvatos .
6. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 4 y 5, caracterizadas porque el agente farmacéuticamente activo a) betametasona presenta una concentración de 0.1 a 10 mg, y el agente armacéuticamente activo antiinflamatorio no esteroideo b) aceclofenaco presenta una concentración de 10 a 125 mg .
7. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque la unidad de dosificación se encuentra en forma de comprimido de tres fases, pomada y/o ungüento, parche, gel tópico, inyectable intramuscular, solución tópica y/o spray.
8. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizadas porque están formuladas en al menos una unidad de dosificación oral.
9. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas porque la unidad de dosificación oral es una tableta.
10. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas porque la tableta esta compuesta por tres capas y presenta un sistema trifásico de liberación.
11. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizadas porque la tableta en su conjunto presentan un sistema trifásico de liberación.
12. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 1 a 11, caracterizadas porque el sistema trifásico de liberación esta compuesto por al menos un núcleo ubicado espacialmente , una capa inferior y una capa superior.
13. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas porque el núcleo presenta un sistema de liberación retardada y/o un sistema de liberación prolongada; la capa inferior presenta un sistema de liberación inmediata y/o un sistema de liberación modificada; la capa superior presenta un sistema de liberación prolongada y/o retardada.
14. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13, caracterizadas porque el núcleo presenta preferentemente un sistema de liberación retardada; la capa inferior presenta un sistema de liberación inmediata; la capa superior presenta un sistema de liberación prolongada.
15. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el núcleo comprende uno o más excipientes y/o aditivos farmacéuticamente aceptables, seleccionados de al menos un diluyente y/o al menos un aglutinante . y/o al menos un polímero de liberación y/o al menos un lubricante y/o al menos un disolvente y/o al menos un modificador de pH y/o al menos un alcalini zante .
16. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque la capa inferior comprende uno o más excipientes y/o aditivos farmacéuticamente aceptables, seleccionados de al menos un diluyente y/o al menos un aglutinante y/o al menos un desintegrante y/o al menos un lubricante y/o al menos un disolvente y/o al menos un modificador de pH y/o al menos un alcalinizante .
17. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque la capa superior comprende uno o más excipientes y/o aditivos farmacéuticamente aceptables, seleccionados de al menos un diluyente y/o al menos un aglutinante y/o al menos un polímero de liberación y/o al menos un lubricante y/o al menos un disolvente y/o al menos un modificador de pH y/o al menos un alcalinizante .
18. Un procedimiento para la elaboración de las composiciones farmacéuticas de conformidad con las ■ reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque comprende las etapas de producción siguientes:
a) Núcleo: i) Mezclar el agente farmacéuticamente activo corticosteroide, uno o más diluyentes y uno o más aglutinantes.
ii) Granular la mezcla anterior con uno o más disolventes, tamizar, secar y tamizar por malla .
iii) Agregar y mezclar uno o más agentes poliméricos de liberación.
iv) Agregar y mezclar uno o más lubricantes.
V) Comprimir el polvo en punzón adecuado.
b) Capa inferior
i) Mezclar el agente farmacéuticamente activo antiinflamatorio no esteroideo, uno o más diluyentes y uno o más aglutinantes.
ii) Granular la mezcla anterior con uno o más disolventes, tamizar, secar y tamizar por ma11a .
iii) Agregar y mezclar uno o más agentes desintegrantes .
iv) Agregar y mezclar uno o más agentes lubricantes .
c) Capa superior:
i) Mezclar el agente farmacéuticamente activo antiinflamatorio no esteroideo, uno o más diluyentes y uno o más aglutinantes. ii) Granular la mezcla anterior con uno o más disolventes, tamizar, secar y tamizar por malla .
iii) Agregar y mezclar uno o más agentes poliméricos de liberación.
iv) Agregar y mezclar uno o más agentes lubricantes .
Tableteado del núcleo a y polvos b y c
i) Dosificar en cada una de las tolvas el núcleo, el polvo para la capa inferior y el polvo para la capa superior.
ii) Comprimir los polvos y núcleo en un punzón- adecuado .
PCT/MX2014/000117 2013-08-02 2014-07-24 Composición farmacéutica con agentes antiinflamatorios y proceso de producción WO2015016698A1 (es)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14831491.7A EP3028706B1 (en) 2013-08-02 2014-07-24 Pharmaceutical composition with antiinflammatory agents and production process
CA2946158A CA2946158C (en) 2013-08-02 2014-07-24 Pharmaceutical composition with anti-inflammatory agents and production process
ES14831491T ES2832300T3 (es) 2013-08-02 2014-07-24 Composición farmacéutica con agentes antiinflamatorios y proceso de producción
US14/909,509 US20160243040A1 (en) 2013-08-02 2014-07-24 Pharmaceutical Composition with Antiinflammatory Agents and Production Process
CY20201101091T CY1123695T1 (el) 2013-08-02 2020-11-17 Φαρμακευτικη συνθεση με αντιφλεγμονωδεις παραγοντες και διαδικασια παρασκευης

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MXMX/A/2013/008992 2013-08-02
MX2013008992A MX348595B (es) 2013-08-02 2013-08-02 Composicion farmaceutica con agentes antiinflamatorios y proceso de produccion.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015016698A1 true WO2015016698A1 (es) 2015-02-05

Family

ID=50935217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/MX2014/000117 WO2015016698A1 (es) 2013-08-02 2014-07-24 Composición farmacéutica con agentes antiinflamatorios y proceso de producción

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20160243040A1 (es)
EP (1) EP3028706B1 (es)
CA (1) CA2946158C (es)
CY (1) CY1123695T1 (es)
ES (1) ES2832300T3 (es)
MX (1) MX348595B (es)
WO (1) WO2015016698A1 (es)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020036478A3 (es) * 2018-08-13 2020-03-26 AMÉZCUA AMÉZCUA, Federico Composición farmacéutica sinérgica de aceclofenaco y betametasona para el tratamiento del dolor en las formas localizadas de afecciones reumáticas
WO2020145811A1 (es) * 2019-01-08 2020-07-16 AMEZCUA AMEZCUA, Carlos Composición farmacéutica sinérgica de aceclofenaco y betametasona para el tratamiento del dolor de afecciones reumáticas o dolor postquirúrgico

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2018013893A (es) * 2018-11-12 2019-05-13 Productos Maver S A De C V Composicion topica estable.

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000024388A2 (de) * 1998-10-28 2000-05-04 Dr. Falk Pharma Gmbh Kombinationsmittel zur behandlung entzünglicher darmerkrankungen von 5-aminosalicylsäure und einem von budenosid, 6-methylprednisolon oder prednisolon
US6423697B1 (en) * 1999-01-14 2002-07-23 Mark Friedman Intraoral topical anti-inflammatory treatment for relief of migraine, tension-type headache, post-traumatic headache, facial pain, and cervical-muscle spasm
WO2003043602A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Korea Dds Pharmaceutical Co., Ltd. Solid dispersions containing substituted cyclodextrin and insoluble drug and their preparations
WO2005055932A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including irm compounds
WO2006058022A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US7078019B2 (en) 2001-05-24 2006-07-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of drug esters through an inhalation route
WO2007072503A2 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Panacea Biotec Ltd. Combinations for managing inflammation and associated disorders
US20080187586A1 (en) * 2004-04-22 2008-08-07 Duocort Ab Pharmaceutical Compositions for Glucocorticoid Replacement Therapy
EP2583674A2 (en) * 2010-06-01 2013-04-24 Korea United Pharm, Inc. Aceclofenac slow-release preparation providing an optimum pharmacological clinical effect when administered once a day

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB874586A (en) * 1957-10-28 1961-08-10 Upjohn Co Improvements in or relating to therapeutic compositions and the manufacture thereof
KR101050076B1 (ko) * 2009-02-04 2011-07-19 한국유나이티드제약 주식회사 제어 방출성 아세클로페낙을 함유하는 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법
WO2010138441A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Aptapharma, Inc. Multilayer oral tablets containing a non-steroidal anti-inflammatory drug and/or acetaminophen

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000024388A2 (de) * 1998-10-28 2000-05-04 Dr. Falk Pharma Gmbh Kombinationsmittel zur behandlung entzünglicher darmerkrankungen von 5-aminosalicylsäure und einem von budenosid, 6-methylprednisolon oder prednisolon
US6423697B1 (en) * 1999-01-14 2002-07-23 Mark Friedman Intraoral topical anti-inflammatory treatment for relief of migraine, tension-type headache, post-traumatic headache, facial pain, and cervical-muscle spasm
US7078019B2 (en) 2001-05-24 2006-07-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of drug esters through an inhalation route
WO2003043602A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Korea Dds Pharmaceutical Co., Ltd. Solid dispersions containing substituted cyclodextrin and insoluble drug and their preparations
WO2005055932A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including irm compounds
US20080187586A1 (en) * 2004-04-22 2008-08-07 Duocort Ab Pharmaceutical Compositions for Glucocorticoid Replacement Therapy
WO2006058022A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
WO2007072503A2 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Panacea Biotec Ltd. Combinations for managing inflammation and associated disorders
EP2583674A2 (en) * 2010-06-01 2013-04-24 Korea United Pharm, Inc. Aceclofenac slow-release preparation providing an optimum pharmacological clinical effect when administered once a day

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020036478A3 (es) * 2018-08-13 2020-03-26 AMÉZCUA AMÉZCUA, Federico Composición farmacéutica sinérgica de aceclofenaco y betametasona para el tratamiento del dolor en las formas localizadas de afecciones reumáticas
WO2020145811A1 (es) * 2019-01-08 2020-07-16 AMEZCUA AMEZCUA, Carlos Composición farmacéutica sinérgica de aceclofenaco y betametasona para el tratamiento del dolor de afecciones reumáticas o dolor postquirúrgico

Also Published As

Publication number Publication date
CY1123695T1 (el) 2022-03-24
EP3028706A1 (en) 2016-06-08
EP3028706A4 (en) 2017-04-26
US20160243040A1 (en) 2016-08-25
MX2013008992A (es) 2014-03-27
CA2946158A1 (en) 2015-02-05
MX348595B (es) 2017-06-21
CA2946158C (en) 2022-01-18
EP3028706B1 (en) 2020-08-19
ES2832300T3 (es) 2021-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3305315B2 (ja) 動物及び人間の疼痛及び／又は炎症の抑制時における薬剤ならびにその製造及びその使用
EP2797584B1 (en) Combinations of diacerein and non-steroidal inflammation drugs
CN107849083A (zh) 用于治疗皮肤病症的烟酰胺核苷和紫檀芪组合物和方法
US9511019B2 (en) Pharmaceutical compositions for treating IBD
EP2040704A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising implitapide and methods of using same
BRPI0818118B1 (pt) Composição farmacêutica na forma de uma suspensão aquosa estabilizada de carisbamato e seu processo de formação
JPH02288827A (ja) 乾癬疾患を抑制するための薬剤及びその製法
JP2009534462A (ja) ニメスリドを含有する新規な低用量医薬組成物、その調製および使用
JP2016525568A (ja) フィンゴリモドの医薬組成物
ES2832300T3 (es) Composición farmacéutica con agentes antiinflamatorios y proceso de producción
EP1154766B1 (de) Verwendung von r-arylpropionsäuren zur herstellung von arzneimitteln, zur behandlung von erkrankungen bei mensch und tier, welche durch die hemmung der aktivierung von nf-kappa b therapeutisch beeinflusst werden können
JP2018516262A (ja) イソトレチノインの経口医薬組成物
EP1604658A2 (en) Pharmaceutical composition comprising ibuprofen and prochlorperazine
CZ270999A3 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující ibuprofen a domperidone pro ošetřování migrény
JP2016539171A (ja) アセブロフィリン及び疎水性徐放性基剤を含む徐放性薬学組成物
JPH1025255A (ja) 溶解性の改善された難溶性薬剤
CN104856971B (zh) 一种脉冲双释放制剂及其制备方法与应用
JP2005343886A (ja) イブプロフェン含有医薬組成物
BRPI0721049A2 (pt) Composições farmaceuticas de memantina
US20200022936A1 (en) Combinations of diclofenac, h2 receptor antagonists and alkali metal bicarbonates for the treatment of pain and inflammation
EP2954895B1 (en) Pharmaceutical combinations of controlled release flurbiprofen and diacerein
EP2797583B1 (en) Combined pharmaceutical formulation containing diacerein
JP2827245B2 (ja) 鎮痛剤
PT89350B (pt) Processo para a preparacao de uma combinacao sinergistica de inibidores de descarboxilase e de l-dopa e de composicoes farmaceuticas que a contem
EP1945226B1 (en) Drug combination with analgesic, anti-inflammatory and decongestive activity

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14831491

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014831491

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14909509

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2946158

Country of ref document: CA