JP3305315B2 - 動物及び人間の疼痛及び／又は炎症の抑制時における薬剤ならびにその製造及びその使用 - Google Patents
動物及び人間の疼痛及び／又は炎症の抑制時における薬剤ならびにその製造及びその使用Info
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- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明の対象は、疼痛の際の主にＲ（−）フルルビプ
ロフェン（Flurbiprofen）を含有するフルルビプロフェ
ン含有薬剤ならびに人間および動物における疼痛の治療
におけるその使用である。
ロフェン（Flurbiprofen）を含有するフルルビプロフェ
ン含有薬剤ならびに人間および動物における疼痛の治療
におけるその使用である。
背景技術 次の構造1: で示されるフルルビプロフェン［２−（２−フルオル−
４−ビフェニル）−プロピオン酸］は、従来公知の薬剤
（ドイツ国特許第1518528号）であり、該薬剤は抗炎症
性、解熱性及び鎮痛性を有するために広い範囲で使用さ
れる（Martindale,The Extra Pharmacopeia,第20版、18
頁、1989）。
４−ビフェニル）−プロピオン酸］は、従来公知の薬剤
（ドイツ国特許第1518528号）であり、該薬剤は抗炎症
性、解熱性及び鎮痛性を有するために広い範囲で使用さ
れる（Martindale,The Extra Pharmacopeia,第20版、18
頁、1989）。
フルルビプロフェンは、通常化学的合成の場合にはラ
セミ体として得られ、この形でも種々の薬剤において使
用される。また該物質は、特に疼痛を伴う炎症的疾病の
長期治療の場合には、不所望の顕著な副作用、特に胃腸
の刺戟又は障害、例えば潰瘍、穿孔を有することも公知
である（上記のMartindaleの文献参照）。
セミ体として得られ、この形でも種々の薬剤において使
用される。また該物質は、特に疼痛を伴う炎症的疾病の
長期治療の場合には、不所望の顕著な副作用、特に胃腸
の刺戟又は障害、例えば潰瘍、穿孔を有することも公知
である（上記のMartindaleの文献参照）。
薬理学的に有効な多くのアリールプロピオン酸の場合
には、１つの鏡像異性体の試験管内生物学的活性（プロ
スタグランジン合成阻害、栓球凝決阻害）が他の鏡像異
性体の同活性よりも大きいが、他方副作用は多くの場合
２種類の鏡像異性体又は薬理学的に活性の小さい鏡像異
性体に帰因しうるということが知られているので、ドイ
ツ国特許出願公開第2809794号では、ラセミ体よりも薬
理学的活性鏡像異性体の割合を高める方法が提案されて
いる。この目的のために、ラセミ体作用物質又は１つの
鏡像異性体のすでに部分的に増量された作用物質を含有
する非極性溶剤中の溶液を、光学活性アルキルアミン、
好ましくはα−フェニルエーテルアミンと反応させてジ
アステレオマーの塩混合物を生成させる。この際溶剤量
はこの塩を完全に溶解するには十分ではない。従ってこ
の難溶成分は増量して沈殿物となる。このようにして使
用された光学活性塩基及び適用された溶剤に応じて就中
フルルビプロフェンの２種の光学活性鏡像異性体も製造
することができる。しかしこの文献には鏡像異性体の薬
理学的活性は記載されていない。
には、１つの鏡像異性体の試験管内生物学的活性（プロ
スタグランジン合成阻害、栓球凝決阻害）が他の鏡像異
性体の同活性よりも大きいが、他方副作用は多くの場合
２種類の鏡像異性体又は薬理学的に活性の小さい鏡像異
性体に帰因しうるということが知られているので、ドイ
ツ国特許出願公開第2809794号では、ラセミ体よりも薬
理学的活性鏡像異性体の割合を高める方法が提案されて
いる。この目的のために、ラセミ体作用物質又は１つの
鏡像異性体のすでに部分的に増量された作用物質を含有
する非極性溶剤中の溶液を、光学活性アルキルアミン、
好ましくはα−フェニルエーテルアミンと反応させてジ
アステレオマーの塩混合物を生成させる。この際溶剤量
はこの塩を完全に溶解するには十分ではない。従ってこ
の難溶成分は増量して沈殿物となる。このようにして使
用された光学活性塩基及び適用された溶剤に応じて就中
フルルビプロフェンの２種の光学活性鏡像異性体も製造
することができる。しかしこの文献には鏡像異性体の薬
理学的活性は記載されていない。
Sunshine,A.et al,Clim.Pharmalkol.Ther.41（42）、
152、1987からＳ（＋）−フルルビプロフェンを会陰側
切開術後の疼痛時の鎮痛剤として使用することは公知で
ある。ここでは二重空試験で、Ｓ−フルルビプロフェン
がラセミ体と比べると半用量ですでにより活性があるこ
とが判明した。その結果この鏡像異性体のみが鎮痛作用
の原因であると考えられた。
152、1987からＳ（＋）−フルルビプロフェンを会陰側
切開術後の疼痛時の鎮痛剤として使用することは公知で
ある。ここでは二重空試験で、Ｓ−フルルビプロフェン
がラセミ体と比べると半用量ですでにより活性があるこ
とが判明した。その結果この鏡像異性体のみが鎮痛作用
の原因であると考えられた。
ところで意外にも、前記知見に反してＳ（＋）−フル
ルビプロフェンではなく、Ｒ（−）−フルルビプロフェ
ンが定評のある疼通モデルにおいて顕著な鎮痛作用のあ
ることが判明した。この予期しなかった結果は、２種類
の動物モデル（マウス及びラット）における実験によっ
て立証された。Ｒ−鏡像異性体は、マウスにおける痙攣
疼痛テスト及びラットのおけるインターロイキン１誘導
疼痛テストにおいて、約３分の１から２分の１だけ強い
作用がある（第１図及び第２図から明らかになる）。こ
のような結果は、ラットの場合にも、他の公知のアリー
ルプロピオン酸の場合と異なり、明らかに鏡像異性体に
関連すべきである、それというのもＲ−及びＳ−フルル
ビプロフェンの適用後には反対現象は全く起こらないか
もしくは僅かしか起こらないからである。
ルビプロフェンではなく、Ｒ（−）−フルルビプロフェ
ンが定評のある疼通モデルにおいて顕著な鎮痛作用のあ
ることが判明した。この予期しなかった結果は、２種類
の動物モデル（マウス及びラット）における実験によっ
て立証された。Ｒ−鏡像異性体は、マウスにおける痙攣
疼痛テスト及びラットのおけるインターロイキン１誘導
疼痛テストにおいて、約３分の１から２分の１だけ強い
作用がある（第１図及び第２図から明らかになる）。こ
のような結果は、ラットの場合にも、他の公知のアリー
ルプロピオン酸の場合と異なり、明らかに鏡像異性体に
関連すべきである、それというのもＲ−及びＳ−フルル
ビプロフェンの適用後には反対現象は全く起こらないか
もしくは僅かしか起こらないからである。
さらにＳ（＋）−フルルビプロフェンは、公表された
認識段階（上記参照）に反して会陰側切開術後に適用さ
れる場合には、特に消炎性があるが、鎮痛性はない。同
様に意外なこの試験結果は、相互に独立的に選択された
２つの炎症モデルについて検討された。すなわち大食細
胞（マウスの腹膜）において、Ｓ（＋）−フルルビプロ
フェンがＲ（−）形よりも顕著にプロスタグランジンの
遊離を阻止する（第３図）。
認識段階（上記参照）に反して会陰側切開術後に適用さ
れる場合には、特に消炎性があるが、鎮痛性はない。同
様に意外なこの試験結果は、相互に独立的に選択された
２つの炎症モデルについて検討された。すなわち大食細
胞（マウスの腹膜）において、Ｓ（＋）−フルルビプロ
フェンがＲ（−）形よりも顕著にプロスタグランジンの
遊離を阻止する（第３図）。
ラットのカラゲニン足浮腫の場合には、Ｓ（＋）−フ
ルルビプロフェンがその炎症阻害作用に関して同様にＲ
（−）形よりも優れている（第３図及び第４図が証明す
る）。
ルルビプロフェンがその炎症阻害作用に関して同様にＲ
（−）形よりも優れている（第３図及び第４図が証明す
る）。
起源の異なる疼痛の有効な抑制の際の薬剤作用機転の
ための現在の知見によれば、次のように区別されなけれ
ばならない。
ための現在の知見によれば、次のように区別されなけれ
ばならない。
鎮痛剤の場合には、迅速な作用開始は顕著な設定値を
有する。この値は、経口、局所及びその他の経口投与形
の場合には、先ず作用物質の加速された放出及び十分に
良好な生物有効性を前提としている。さらにこのような
鎮痛剤は、痛覚の伝導が末梢から中枢神経系（ZNS）に
登っていく伝導系を介して行われるので、ZNSの種々の
レベルに存在しかつ手掌性構造を有する受容体が関与し
ている調節機構をブロックする。
有する。この値は、経口、局所及びその他の経口投与形
の場合には、先ず作用物質の加速された放出及び十分に
良好な生物有効性を前提としている。さらにこのような
鎮痛剤は、痛覚の伝導が末梢から中枢神経系（ZNS）に
登っていく伝導系を介して行われるので、ZNSの種々の
レベルに存在しかつ手掌性構造を有する受容体が関与し
ている調節機構をブロックする。
さらに、鎮痛剤及び消炎剤の場合には、プロスタグラ
ンジン生合成の阻害が作用機転の共通の特徴として働
く、と考えられている（Vane,J.R.,Nature.231頁以下、
1971;Higgs.G.A.,Brit.J.Clin.Pharmacol.10,233頁以
下、1980）。従ってこの阻害作用は疼痛緩和と炎症抑制
との間を結合するものと理解すべきである。しかしすべ
ての効果をこの作用機転のみで説明することはできな
い。すなわちフルルビプロフェンのような酸性鎮痛剤及
び／又は消炎剤の場合には、このような作用物質が細胞
膜に蓄積する結果としての神経生理学的作用もありうる
であろう。
ンジン生合成の阻害が作用機転の共通の特徴として働
く、と考えられている（Vane,J.R.,Nature.231頁以下、
1971;Higgs.G.A.,Brit.J.Clin.Pharmacol.10,233頁以
下、1980）。従ってこの阻害作用は疼痛緩和と炎症抑制
との間を結合するものと理解すべきである。しかしすべ
ての効果をこの作用機転のみで説明することはできな
い。すなわちフルルビプロフェンのような酸性鎮痛剤及
び／又は消炎剤の場合には、このような作用物質が細胞
膜に蓄積する結果としての神経生理学的作用もありうる
であろう。
発赤、腫脹、浮腫のような炎症及びそれに伴う疼痛時
の古典的症候の発生には、プロスタグランジンが関与し
ている。このような炎症性病変は炎症抑制作用物質によ
って軽減することができ、これによって同時に患者の疼
痛も緩和される。これが現在、非ステロイド系炎症抑制
剤（消炎剤）の主要適用分野である。特殊化された又は
純粋な疼痛治療のためには、消炎剤のうち僅かな代表的
薬剤しか使用することができない。これに属するものは
例えばインドメタシン、ナプロクセン（Naproxen）又は
イブプロフェン（Ibuprofen）であり、これらはまた平
滑筋の痙攣時にも鎮痛作用を有する。はるかに多数の非
ステロイド系消炎剤は、不十分な鎮痛作用及び抗リウマ
チ治療の不所望な多数の効果のために除かれている。
の古典的症候の発生には、プロスタグランジンが関与し
ている。このような炎症性病変は炎症抑制作用物質によ
って軽減することができ、これによって同時に患者の疼
痛も緩和される。これが現在、非ステロイド系炎症抑制
剤（消炎剤）の主要適用分野である。特殊化された又は
純粋な疼痛治療のためには、消炎剤のうち僅かな代表的
薬剤しか使用することができない。これに属するものは
例えばインドメタシン、ナプロクセン（Naproxen）又は
イブプロフェン（Ibuprofen）であり、これらはまた平
滑筋の痙攣時にも鎮痛作用を有する。はるかに多数の非
ステロイド系消炎剤は、不十分な鎮痛作用及び抗リウマ
チ治療の不所望な多数の効果のために除かれている。
発明の開示 本発明は、疼痛及び／又は炎症時に効果がありかつ可
及的に低い副作用率を有する、有利に服用可能な又は容
易に非経口投与可能な薬剤を提案するという課題を立て
た。さらに該薬剤は、容易に製造することができ、迅速
もしくは制御的に局所に到達し、良好な生物有効性によ
って優れておりかつ種々の無痛及び／又は消炎を要する
疾病の場合に簡単な変形によってしばしば出現する病像
に適用されるべきである。
及的に低い副作用率を有する、有利に服用可能な又は容
易に非経口投与可能な薬剤を提案するという課題を立て
た。さらに該薬剤は、容易に製造することができ、迅速
もしくは制御的に局所に到達し、良好な生物有効性によ
って優れておりかつ種々の無痛及び／又は消炎を要する
疾病の場合に簡単な変形によってしばしば出現する病像
に適用されるべきである。
前記課題は、意外にも請求の範囲の請求項１に記載し
た特徴によって解決される。この効果は請求項２以下に
記載した手段によって増大される。
た特徴によって解決される。この効果は請求項２以下に
記載した手段によって増大される。
鏡像異性体をその都度の適用例に関して適当な比で、
好適な薬学的に認容性の助剤及び賦形剤とともに加工し
て本発明による薬剤にする。
好適な薬学的に認容性の助剤及び賦形剤とともに加工し
て本発明による薬剤にする。
不所望の公知副作用、例えば胃腸障害は非ステロイド
形炎症抑制剤の場合には、作用機構と十分に関連してい
る。これらの副作用は、リウマチ性形態領域の疾患で適
用する場合には、医学上甘受される。しかし第１に疼痛
緩和を必要とする疾患の場合には、不所望な作用の割合
は最小であるべきである。これは、フルルビプロフェン
を使用する場合、鏡像異性体混合物中のＲ（−）−フル
ルビプロフェンの割合を高めかつＲ（−）−フルルビプ
ロフェンを純粋な形で適用することによって達成されう
る、それというのもＲ（−）−フルルビプロフェンが、
上記のように一つには緊急な場合Ｓ−鏡像異性体よりも
強力な疼痛緩和作用を有しており、二つにまた胃腸域に
対して、ラセミ体及びＳ−鏡像異性体よりも低度も毒性
を示すからである。作用物質中にＲ（−）−フルルビプ
ロフェン60から99.5％、好ましくは60〜95％及びＳ
（＋）−フルルビプロフェン40〜0.5％、好ましくは40
〜５％の含量が、鎮痛のために予定される。
形炎症抑制剤の場合には、作用機構と十分に関連してい
る。これらの副作用は、リウマチ性形態領域の疾患で適
用する場合には、医学上甘受される。しかし第１に疼痛
緩和を必要とする疾患の場合には、不所望な作用の割合
は最小であるべきである。これは、フルルビプロフェン
を使用する場合、鏡像異性体混合物中のＲ（−）−フル
ルビプロフェンの割合を高めかつＲ（−）−フルルビプ
ロフェンを純粋な形で適用することによって達成されう
る、それというのもＲ（−）−フルルビプロフェンが、
上記のように一つには緊急な場合Ｓ−鏡像異性体よりも
強力な疼痛緩和作用を有しており、二つにまた胃腸域に
対して、ラセミ体及びＳ−鏡像異性体よりも低度も毒性
を示すからである。作用物質中にＲ（−）−フルルビプ
ロフェン60から99.5％、好ましくは60〜95％及びＳ
（＋）−フルルビプロフェン40〜0.5％、好ましくは40
〜５％の含量が、鎮痛のために予定される。
これに対して、炎症性の疾患の治療のためには主にＳ
（＋）−フルルビプロフェンが望ましく、この際作用物
質は60〜99.5％、好ましくは60〜95％までＳ（＋）−フ
ルルビプロフェンからなり、かつ40〜0.5％、好ましく
は40〜５％までＲ（−）−フルルビプロフェンからな
る。
（＋）−フルルビプロフェンが望ましく、この際作用物
質は60〜99.5％、好ましくは60〜95％までＳ（＋）−フ
ルルビプロフェンからなり、かつ40〜0.5％、好ましく
は40〜５％までＲ（−）−フルルビプロフェンからな
る。
鏡像異性体はフルルビプロフェンのラセミ体から公知
法によりラセミ分割により単離するか又は立体的特異性
合成により製造される。
法によりラセミ分割により単離するか又は立体的特異性
合成により製造される。
意外にも、本発明により予め分割され、次に所望の混
合割合で完成薬剤中で再び結合した鏡像異性体は、ラセ
ミ体よりも著しく速い作用物質放出率を有することが明
らかになった。この所見は治療的使用にとって重要であ
る。それというのもより速い作用物質放出率はまたその
結果としてより速い体内中における作用物質の局所到達
をもたらし、これは鎮痛剤の場合には、極めて重要であ
る。
合割合で完成薬剤中で再び結合した鏡像異性体は、ラセ
ミ体よりも著しく速い作用物質放出率を有することが明
らかになった。この所見は治療的使用にとって重要であ
る。それというのもより速い作用物質放出率はまたその
結果としてより速い体内中における作用物質の局所到達
をもたらし、これは鎮痛剤の場合には、極めて重要であ
る。
この場合、溶解速度イブプリフェン（Ibuprofen）錠
剤に対するUSP XXII、683頁の規定により測定された
（燐酸塩緩衝液（pH7.2）0.9、撹拌速度150rpm、220n
mでの紫外線の吸収測定による濃度決定、錠剤10個に関
する平均）。第13頁の例による作用物質100mgを含有す
るフルルビプロフェン錠剤を使用した。結果は第５図に
よるグラフに図示してある。
剤に対するUSP XXII、683頁の規定により測定された
（燐酸塩緩衝液（pH7.2）0.9、撹拌速度150rpm、220n
mでの紫外線の吸収測定による濃度決定、錠剤10個に関
する平均）。第13頁の例による作用物質100mgを含有す
るフルルビプロフェン錠剤を使用した。結果は第５図に
よるグラフに図示してある。
フルルビプロフェンを含有する薬剤は、通常人間及び
動物に対して、錠剤、糖衣丸又は粉末、顆粒、坐薬の形
で投与するか又は無菌溶液として非経口的にあるいは非
無菌溶液又は懸濁液として経口的に投与する。通常は迅
速な作用開始が所望されている。しかし遅延放出率を有
する投与形も製造することができ、このような投与形に
よって比較的長く持続する作用が保証されている。遅延
放出率を有するこのような投与形は好ましくは、始めに
結腸のような末端腸部分では服用後遅延的に放出され、
次に自然的に放出されるような投与形である。早期硬直
のようなリウマチ性障害を有する患者は、このような
“夕刻前丸薬（eveuing before pill）”を夕方服用
し、本発明により翌朝には障害なしに目覚めることがで
きる。ラセミ体フルルビプロフェン用の公知調剤は、さ
らなる変形なしに本発明による鏡像異性体混合物用にも
直接使用することができる。
動物に対して、錠剤、糖衣丸又は粉末、顆粒、坐薬の形
で投与するか又は無菌溶液として非経口的にあるいは非
無菌溶液又は懸濁液として経口的に投与する。通常は迅
速な作用開始が所望されている。しかし遅延放出率を有
する投与形も製造することができ、このような投与形に
よって比較的長く持続する作用が保証されている。遅延
放出率を有するこのような投与形は好ましくは、始めに
結腸のような末端腸部分では服用後遅延的に放出され、
次に自然的に放出されるような投与形である。早期硬直
のようなリウマチ性障害を有する患者は、このような
“夕刻前丸薬（eveuing before pill）”を夕方服用
し、本発明により翌朝には障害なしに目覚めることがで
きる。ラセミ体フルルビプロフェン用の公知調剤は、さ
らなる変形なしに本発明による鏡像異性体混合物用にも
直接使用することができる。
特に、錠剤、糖衣丸又はカプセル又は場合により咀嚼
錠剤は咀嚼塊の形の経口投与が好ましい。この場合粉末
状作用物質は通常適当な粒子分布で公知の薬剤学的認容
性助剤及び賦形剤と混合し、さらに加工成形して錠剤又
は糖衣丸にするかもしくはゼラチンカプセルに詰める。
錠剤は咀嚼塊の形の経口投与が好ましい。この場合粉末
状作用物質は通常適当な粒子分布で公知の薬剤学的認容
性助剤及び賦形剤と混合し、さらに加工成形して錠剤又
は糖衣丸にするかもしくはゼラチンカプセルに詰める。
フルルビプロフェンの鏡像異性体は、本発明の薬剤中
に投与形に応じて調剤の２〜60％を占める。
に投与形に応じて調剤の２〜60％を占める。
固体投与形は増量剤20〜80％を含有する。このような
増量剤としては就中、デンプン、ラクトース、グルコー
ス、マンニット、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、セ
ルロース及びかつこの目的のために当業界公知の生成物
を使用することができる。放出を加速し、ひいては有効
性を改善するためには、該調剤に破解剤を２〜10％の量
で加える。破解剤としては特に、カルボキシメチルデン
プン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン及び珪酸ゲルが有利であると判った。さらに該調剤
は加工性を容易にするために滑剤を０〜５％の量で含有
していてもよく、この際タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム又はステアリン酸カルシウム及び滑動性を有する他
の助剤を該粉末調剤に加える。
増量剤としては就中、デンプン、ラクトース、グルコー
ス、マンニット、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、セ
ルロース及びかつこの目的のために当業界公知の生成物
を使用することができる。放出を加速し、ひいては有効
性を改善するためには、該調剤に破解剤を２〜10％の量
で加える。破解剤としては特に、カルボキシメチルデン
プン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン及び珪酸ゲルが有利であると判った。さらに該調剤
は加工性を容易にするために滑剤を０〜５％の量で含有
していてもよく、この際タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム又はステアリン酸カルシウム及び滑動性を有する他
の助剤を該粉末調剤に加える。
粉末は通常乾燥時に混合し、次に常用の結合材、例え
ばデンプン糊又はまた水も用いて湿潤時に造粒して、乾
燥する。次に顆粒を場合により別の滑剤の添加下の形成
して錠剤にするか又はカプセル中に詰める。次に錠剤に
は糖衣を施すか又は可溶性被膜形成剤を塗布するのが有
利であり、この際糖衣は服用を改善するためになお調味
料及び甘味料も含有していてよい。製薬工業で常用の被
覆剤（糖例えばサッカロース又はラクトース、種々のセ
ルロース例えばメチルセルロース又はセルロースアセテ
ートフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレー
ト又はポリビニルアセテートフタレート）の他に、好ま
しくは研磨剤としてカルナウバロウを使用してもよい。
ばデンプン糊又はまた水も用いて湿潤時に造粒して、乾
燥する。次に顆粒を場合により別の滑剤の添加下の形成
して錠剤にするか又はカプセル中に詰める。次に錠剤に
は糖衣を施すか又は可溶性被膜形成剤を塗布するのが有
利であり、この際糖衣は服用を改善するためになお調味
料及び甘味料も含有していてよい。製薬工業で常用の被
覆剤（糖例えばサッカロース又はラクトース、種々のセ
ルロース例えばメチルセルロース又はセルロースアセテ
ートフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレー
ト又はポリビニルアセテートフタレート）の他に、好ま
しくは研磨剤としてカルナウバロウを使用してもよい。
カプセル詰めは、乾燥粉末又は顆粒又はペレットとし
て又は植物性油又は他の薬剤学的認容性液状賦形剤中の
懸濁液として行うことができる。また水中で比較的難溶
の作用物質は、適当な懸濁剤例えばトラガカントゴム、
メチルセルロース等の存在で水中で懸濁してもよい。
て又は植物性油又は他の薬剤学的認容性液状賦形剤中の
懸濁液として行うことができる。また水中で比較的難溶
の作用物質は、適当な懸濁剤例えばトラガカントゴム、
メチルセルロース等の存在で水中で懸濁してもよい。
またフルルビプロフェン作用物質を、直腸又は膣投与
用坐薬の形で使用することも知られており、この際作用
物質の他に、体温範囲内に存在する融点を有するか又は
適用後に溶解する賦形剤として脂肪又はポリグリコール
を使用することができる。
用坐薬の形で使用することも知られており、この際作用
物質の他に、体温範囲内に存在する融点を有するか又は
適用後に溶解する賦形剤として脂肪又はポリグリコール
を使用することができる。
さらに溶解速度は、フルルビプロフェンの代わりにそ
の塩を使用することによって変えることもできる。この
場合水溶性のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩又はアミノ酸塩が好ましい。塩基性アミノ
酸との錯塩を直接作用してもよいし、中性又は酸性アミ
ノ酸との混合塩を予めアルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩、又はアンモニウム塩に変えてもよい。また作用物
質を酸化アルミニウムゲル上に付着させる、他の薬剤に
とって公知の方法も、本発明のよるフルルビプロフェン
を用いて行うこともできる。製造されたフルルビプロフ
ェン塩を次に上記のように公知法で加工することもでき
る。好ましくはフルルビプロフェン塩を間接的に製造す
る、すなわち塩形成に必要な塩を造粒のために使用され
る結合剤溶液に加え、その結果相応の塩が造粒工程中に
形成される。
の塩を使用することによって変えることもできる。この
場合水溶性のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩又はアミノ酸塩が好ましい。塩基性アミノ
酸との錯塩を直接作用してもよいし、中性又は酸性アミ
ノ酸との混合塩を予めアルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩、又はアンモニウム塩に変えてもよい。また作用物
質を酸化アルミニウムゲル上に付着させる、他の薬剤に
とって公知の方法も、本発明のよるフルルビプロフェン
を用いて行うこともできる。製造されたフルルビプロフ
ェン塩を次に上記のように公知法で加工することもでき
る。好ましくはフルルビプロフェン塩を間接的に製造す
る、すなわち塩形成に必要な塩を造粒のために使用され
る結合剤溶液に加え、その結果相応の塩が造粒工程中に
形成される。
本発明によるフルルビプロフェン薬剤で疼痛の治療を
するためには、体重kg当たり約0.25〜5mgの作用物質が
必要であり、この量の作用物質は１日２〜５等分して服
用させる。特に、服用を１又は２回の投与に低減するた
めには、遅延形を使用した。従って単一用量は作用物質
10〜100mgを含有すべきであろう。
するためには、体重kg当たり約0.25〜5mgの作用物質が
必要であり、この量の作用物質は１日２〜５等分して服
用させる。特に、服用を１又は２回の投与に低減するた
めには、遅延形を使用した。従って単一用量は作用物質
10〜100mgを含有すべきであろう。
薬理学的実験 苦痛（Writhing）試験における鎮痛作用 （参照:Domer,Pharm.Analysis,1971、312頁における動
物実験） 約20gの平均体重（KG）を有するNMRIマウス（特定の
系統）の雄及び雌各半数ずつに、用量群ごとにKG当り1.
0mgのＳ（＋）−フルルビプロフェン又は1.0mgのＲ
（−）−フルルビプロフェン又は十分な量の偽薬（Ｎ＝
６）を経口投与した。試験調剤の投与約30後に、前記実
験動物には腹腔内注射により常用濃度の水性酢酸溶液を
投与した。30分の観察時間の間に代表的な引きづり運動
の出現又は不出現を連続的に観察する。結果を図６で表
わす。縦軸には引きづり運動数がプロットしてある。結
果は対照に対してＲ−フルルビプロフェンの適用の場合
が顕著である（ｐ＜0.05学生ｔ試験 両側） ラットのカラゲニン誘導足浮腫における作用 （参照:Domer,Pharm.Analysis,1971、303頁における動
物実験） それぞれ120〜150gの体重を有する雄のスプレイグ・
ドウレイ（Sprague Dawley）ラットに、食道消息子によ
り試験物質（0.3mg/kg体重）を経口投与した。その直
後、左後足の足底下に１％カラゲニン溶液0.1mを注射
して浮腫を発生させた。p.a.3時間後に足容積（ホフリ
ツヒターによる改良方法）を容積計を用いて測定した。
浮腫はＳ（＋）−フルルビプロフェンによって60％だけ
阻止され、Ｒ（−）−フルルビプロフェンによっては18
％しか阻止されない（第４図参照）。
物実験） 約20gの平均体重（KG）を有するNMRIマウス（特定の
系統）の雄及び雌各半数ずつに、用量群ごとにKG当り1.
0mgのＳ（＋）−フルルビプロフェン又は1.0mgのＲ
（−）−フルルビプロフェン又は十分な量の偽薬（Ｎ＝
６）を経口投与した。試験調剤の投与約30後に、前記実
験動物には腹腔内注射により常用濃度の水性酢酸溶液を
投与した。30分の観察時間の間に代表的な引きづり運動
の出現又は不出現を連続的に観察する。結果を図６で表
わす。縦軸には引きづり運動数がプロットしてある。結
果は対照に対してＲ−フルルビプロフェンの適用の場合
が顕著である（ｐ＜0.05学生ｔ試験 両側） ラットのカラゲニン誘導足浮腫における作用 （参照:Domer,Pharm.Analysis,1971、303頁における動
物実験） それぞれ120〜150gの体重を有する雄のスプレイグ・
ドウレイ（Sprague Dawley）ラットに、食道消息子によ
り試験物質（0.3mg/kg体重）を経口投与した。その直
後、左後足の足底下に１％カラゲニン溶液0.1mを注射
して浮腫を発生させた。p.a.3時間後に足容積（ホフリ
ツヒターによる改良方法）を容積計を用いて測定した。
浮腫はＳ（＋）−フルルビプロフェンによって60％だけ
阻止され、Ｒ（−）−フルルビプロフェンによっては18
％しか阻止されない（第４図参照）。
ラットにおける胃腸毒性 （参照:Beck et al,Arch.Toxicology,1990、210〜217
頁） Ｒ（−）−フルルビプロフェンは、被検空腹ラット群
（Ｎ＝９）における体重kg当り25mgの経口投与後に、Ｓ
（＋）−又はラセミフルルビプロフェンよりも明らかに
少なく胃潰瘍を形成する。小腸においては、体重（食餓
摂取後）kg当り25mgのＲ（−）−フルルビプロフェンの
経口投与後に損傷は認められなかった。これは第７図の
結果よりわかる。
頁） Ｒ（−）−フルルビプロフェンは、被検空腹ラット群
（Ｎ＝９）における体重kg当り25mgの経口投与後に、Ｓ
（＋）−又はラセミフルルビプロフェンよりも明らかに
少なく胃潰瘍を形成する。小腸においては、体重（食餓
摂取後）kg当り25mgのＲ（−）−フルルビプロフェンの
経口投与後に損傷は認められなかった。これは第７図の
結果よりわかる。
被検動物群をそれぞれ24時間後に殺し、胃及び腸を取
出し、胃を開いて塩溶液で洗浄した。直計（mm）を乗じ
た潰瘍数を“胃潰瘍指数”と記載する。小腸は開かずに
白色及び褐色の色変化を調べる。相当する部分を切取
り、その重量を全重量に対する割合で“腸潰瘍率”
（％）としてプロットする。結果はｔ試験において対照
に対して顕著である。
出し、胃を開いて塩溶液で洗浄した。直計（mm）を乗じ
た潰瘍数を“胃潰瘍指数”と記載する。小腸は開かずに
白色及び褐色の色変化を調べる。相当する部分を切取
り、その重量を全重量に対する割合で“腸潰瘍率”
（％）としてプロットする。結果はｔ試験において対照
に対して顕著である。
薬剤組成物 錠剤 擬似ラセミ体としてのフルルビプロフェン100mgをそ
れぞれ含有する錠剤1000個を次のように製造する： Ｒ（−）−フルルビプロフェン 50g Ｓ（＋）−フルルビプロフェン 50g ラクトース 75g とうもろこしデンプン 50g ステアリン酸マグネシウム 4g 二酸化珪素 5g 鏡像異性体を微粉砕し（空気ジェットミル）、助剤と
混合し、予備圧縮する。このものから公知法で顆粒を製
造し、これを加圧成形して約235gの錠剤にする。
れぞれ含有する錠剤1000個を次のように製造する： Ｒ（−）−フルルビプロフェン 50g Ｓ（＋）−フルルビプロフェン 50g ラクトース 75g とうもろこしデンプン 50g ステアリン酸マグネシウム 4g 二酸化珪素 5g 鏡像異性体を微粉砕し（空気ジェットミル）、助剤と
混合し、予備圧縮する。このものから公知法で顆粒を製
造し、これを加圧成形して約235gの錠剤にする。
この製造規定により、錠剤当り要求された割合の他の
鏡像異性体を含有する錠剤を製造することができる。さ
らに、この組成を基礎にして例えば25又は50mgの全作用
物質量を有する錠剤も製造することができる。
鏡像異性体を含有する錠剤を製造することができる。さ
らに、この組成を基礎にして例えば25又は50mgの全作用
物質量を有する錠剤も製造することができる。
注射液 １当り350mgの鏡像異性体混合物を含有する非経口
投与用無菌水性溶液を、次のように例えばナトリウム塩
として製造する： Ｒ（−）−フルルビプロフェンナトリウム塩※） 266mg Ｓ（＋）−フルルビプロフェンナトリウム塩※） 87mg 水（p.i;q.s.） 1000m ※） 純度99.5％ またナトリウム塩の代わりに、鏡像異性体作用物質を
例えばアンモニア、リシン等のようなアミノ酸と中和し
た後得られる他の塩も、その都度の当量の考慮下に使用
することもできる。該水溶液を濾過して無菌容器中に封
入する。
投与用無菌水性溶液を、次のように例えばナトリウム塩
として製造する： Ｒ（−）−フルルビプロフェンナトリウム塩※） 266mg Ｓ（＋）−フルルビプロフェンナトリウム塩※） 87mg 水（p.i;q.s.） 1000m ※） 純度99.5％ またナトリウム塩の代わりに、鏡像異性体作用物質を
例えばアンモニア、リシン等のようなアミノ酸と中和し
た後得られる他の塩も、その都度の当量の考慮下に使用
することもできる。該水溶液を濾過して無菌容器中に封
入する。
硬質ゼラチンカプセル Ｒ（−）−フルルビプロフェン50mgを含む、経口投与
用硬質ゼラチンカプセル約1000個を次のように製造す
る： Ｒ（−）−フルルビプロフェン（純度99.5％） 50g ラクトース 100g とうもろこしデンプン 20g タルク 20g ステアリン酸マグネシウム 2g 微粉砕したＲ（−）−フルルビプロフェンを他の成分
と一緒に混合し、公知のようにしてカプセルに詰める。
同様にして、Ｒ（−）−フルルビプロフェン25mg、75mg
又は100mgを含有するカプセル、しかしまたフルルビプ
ロフェン鏡像異性体混合物を必要な割合で含有するカプ
セルも製造することができる。
用硬質ゼラチンカプセル約1000個を次のように製造す
る： Ｒ（−）−フルルビプロフェン（純度99.5％） 50g ラクトース 100g とうもろこしデンプン 20g タルク 20g ステアリン酸マグネシウム 2g 微粉砕したＲ（−）−フルルビプロフェンを他の成分
と一緒に混合し、公知のようにしてカプセルに詰める。
同様にして、Ｒ（−）−フルルビプロフェン25mg、75mg
又は100mgを含有するカプセル、しかしまたフルルビプ
ロフェン鏡像異性体混合物を必要な割合で含有するカプ
セルも製造することができる。
経口投与用懸濁液 水性懸濁液1000mを製造する（この際１用量単位
（茶サジ１個＝5m）は、Ｒ（−）−フルルビプロフェ
ン5mg及びＳ（＋）−フルルビプロフェン95mgをアルミ
ニウム塩として含有する）ためには、次の組成から出発
する。
（茶サジ１個＝5m）は、Ｒ（−）−フルルビプロフェ
ン5mg及びＳ（＋）−フルルビプロフェン95mgをアルミ
ニウム塩として含有する）ためには、次の組成から出発
する。
Ｒ（−）−フルルビプロフェン 1g Ｓ（＋）−フルルビプロフェン 19g クエン酸 2g 安息香酸 1g 糖 700g トラガントゴム 5g レモン油 2g 水（脱塩:q.s.） 1000m 先ずクエン酸、安息香酸、糖、トラガントゴム及びレ
モン油を、懸濁液約800〜900mが生じるような量の水
と懸濁する。次に微粉砕したフルルビプロフェン鏡像異
性体を均質に撹拌混入し、水を加えて1000mにする。
モン油を、懸濁液約800〜900mが生じるような量の水
と懸濁する。次に微粉砕したフルルビプロフェン鏡像異
性体を均質に撹拌混入し、水を加えて1000mにする。
坐薬 作用物質として鏡像異性体混合物10〜100mgを含有す
ることができかつ約2gの重さのある坐薬は、次のような
組成を有していた： Ｒ（−）−フルルビプロフェン 90mg Ｓ（＋）−フルルビプロフェン 10mg 硬質脂肪 1890mg トコフェロール 10mg 作用物質を低減する場合には、それ自体の範囲で硬質
脂肪分を高めることができる。
ることができかつ約2gの重さのある坐薬は、次のような
組成を有していた： Ｒ（−）−フルルビプロフェン 90mg Ｓ（＋）−フルルビプロフェン 10mg 硬質脂肪 1890mg トコフェロール 10mg 作用物質を低減する場合には、それ自体の範囲で硬質
脂肪分を高めることができる。
クリーム フルルビプロフェン鏡像異性体４％を含有するクリー
ムを公知法により製造する。この場合次の成分が代表的
な調剤を生じる： Ｒ（−）−フルルビプロフェン 1.0g Ｓ（＋）−フルルビプロフェン 3.0g トリグリセリド：中等鎖 35.0g グリセンリンモノステアレート−ポリオキシエチレン
ステアレート混合物 6.0g ポリオキシエチレン−脂肪酸エステル 4.0g 1,2−プロパンジオール 4.0g ４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル−ナトリウム
0.1g キサンタンゴム 0.2g 水（脱塩;q.s.） 100.0g 約60℃に加熱した油相中で作用物質を溶かす。次に同
様に予熱した水相を撹拌混入し、さらに冷却するまで均
一に撹拌する。約2.5cmの索状体は作用物質混合物約100
mgを含有する。
ムを公知法により製造する。この場合次の成分が代表的
な調剤を生じる： Ｒ（−）−フルルビプロフェン 1.0g Ｓ（＋）−フルルビプロフェン 3.0g トリグリセリド：中等鎖 35.0g グリセンリンモノステアレート−ポリオキシエチレン
ステアレート混合物 6.0g ポリオキシエチレン−脂肪酸エステル 4.0g 1,2−プロパンジオール 4.0g ４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル−ナトリウム
0.1g キサンタンゴム 0.2g 水（脱塩;q.s.） 100.0g 約60℃に加熱した油相中で作用物質を溶かす。次に同
様に予熱した水相を撹拌混入し、さらに冷却するまで均
一に撹拌する。約2.5cmの索状体は作用物質混合物約100
mgを含有する。
被膜錠剤 フルルビプロフェン錠剤の例 フルルビプロフェン−リシネート38.5kgを、乾燥時に
微結晶セルロース7.5kgと混合し、ゼラチン（水中10
％）3kgと一緒に造粒して乾燥し、ステアリン酸マグネ
シウム0.5kg、タルク1kg及びNa−カルボキシメチルセル
ロース2kgと混合しかつ直径6mm及び重量（残留水分:0.8
〜1.5％）260mgの円形錠剤に加圧成形する。完成錠剤
に、グリセリン0.7％、メチルセルロース４％、ポリグ
リコール6000 0.7％、水58％及びアセトン36.6％、か
ら成る塗膜を施し、乾燥する。
微結晶セルロース7.5kgと混合し、ゼラチン（水中10
％）3kgと一緒に造粒して乾燥し、ステアリン酸マグネ
シウム0.5kg、タルク1kg及びNa−カルボキシメチルセル
ロース2kgと混合しかつ直径6mm及び重量（残留水分:0.8
〜1.5％）260mgの円形錠剤に加圧成形する。完成錠剤
に、グリセリン0.7％、メチルセルロース４％、ポリグ
リコール6000 0.7％、水58％及びアセトン36.6％、か
ら成る塗膜を施し、乾燥する。
次の場合に使用した： 大体においてＳ（＋）−フルルビプロフェンを含まない
Ｒ（−）−フルルビプロフェン、大体においてＲ（−）
−フルルビプロフェンを含まないＳ（＋）−フルルビプ
ロフェン及びＳ（＋）−フルルビプロフェン50％及びＲ
（−）−フルルビプロフェン50％から成る擬似ラセミ
体。
Ｒ（−）−フルルビプロフェン、大体においてＲ（−）
−フルルビプロフェンを含まないＳ（＋）−フルルビプ
ロフェン及びＳ（＋）−フルルビプロフェン50％及びＲ
（−）−フルルビプロフェン50％から成る擬似ラセミ
体。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブルーネ，カイ ドイツ連邦共和国 Ｄ―8525 マーロフ シュタイン ラーツベルク―ヴァイアー アッカーヴェーク 17 (56)参考文献 特開 昭59−13720（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−161324（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−507420（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/192 A61K 9/02 A61K 9/107 A61K 9/20
Claims (4)
- 【請求項１】Ｓ（＋）−フルルビプロフェンを含まない
Ｒ（−）−フルルビプロフェンを含有することを特徴と
する、疼痛性疾患の有効治療用薬剤。 - 【請求項２】該薬剤を錠剤、糖衣丸、咀嚼塊、懸濁液と
して経口投与し、坐薬として肛門投与し又は懸濁液とし
て非経口的に筋肉内に投与する、請求項１記載の薬剤。 - 【請求項３】Ｒ（−）−フルルビプロフェンが、アルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミ
ノ酸塩又はアルミニウム化合物の形である、請求項１ま
たは２記載の薬剤。 - 【請求項４】遅延性添加物又は被覆剤を含有する、請求
項１から３までのいずれか１項記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4028906A DE4028906A1 (de) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | Arzneimittel sowie deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von schmerzen und/oder entzuendungen und/oder fieber an tieren und menschen |
| DE4028906.0 | 1990-09-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06500313A JPH06500313A (ja) | 1994-01-13 |
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Family
ID=6414093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51355291A Expired - Fee Related JP3305315B2 (ja) | 1990-09-12 | 1991-08-19 | 動物及び人間の疼痛及び／又は炎症の抑制時における薬剤ならびにその製造及びその使用 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0607128B2 (ja) |
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| AU (1) | AU654498B2 (ja) |
| CA (1) | CA2087723C (ja) |
| DE (2) | DE4028906A1 (ja) |
| DK (1) | DK0607128T4 (ja) |
| ES (1) | ES2106785T5 (ja) |
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| GR (1) | GR3025502T3 (ja) |
| HU (1) | HU225887B1 (ja) |
| RU (1) | RU2080116C1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DE4140184C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4140183C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4140185C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-01 | Alfatec Pharma Gmbh | Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung |
| DE4140172C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4216756C2 (de) * | 1992-05-21 | 1994-08-25 | Pharmatrans Sanaq Ag | 2-Arylpropionsäure-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CA2150355C (en) * | 1992-12-02 | 2008-03-11 | Robert Hardy | Process of resolving phenylpropionic acids using alpha-methylbenzylamine |
| DE4319438C1 (de) * | 1993-06-11 | 1994-06-01 | Gerd Dr Dr Geislinger | Arzneimittel auf der Grundlage von Ketoprofen zur Bekämpfung von Schmerzen und/oder Entzündungen und/oder Fieber an Menschen und Tieren |
| JP3782834B2 (ja) * | 1994-10-26 | 2006-06-07 | 株式会社トクホン | 鎮痛抗炎症貼付剤 |
| IT1271800B (it) * | 1994-12-27 | 1997-06-09 | Zambon Spa | Processo di preparazione degli enantiomeri dell'acido 2- (2-fluoro- 4-bifenil) propionico |
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| US5981592A (en) * | 1995-03-13 | 1999-11-09 | Loma Linda University Medical Center | Method and composition for treating cystic fibrosis |
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| GB9705989D0 (en) * | 1997-03-22 | 1997-05-07 | Boots Co Plc | Therapeutic composition |
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| DE19907895A1 (de) * | 1999-02-24 | 2000-11-16 | Paz Arzneimittelentwicklung | Verwendung von R-Arylpropionsäuren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen bei Mensch und Tier, welche durch die Hemmung der Aktivierung von NF-kB therapeutisch beeinflußt werden können |
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