JP2003002828A - 口腔粘膜等における炎症性疾患の予防・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 口腔、咽頭または喉頭の粘膜における炎症性
疾患の予防・治療剤の提供。 【解決手段】 有効成分として、式（Ｉ）： 【化１】 で示されるスルホデヒドロアビエチン酸またはその薬学
的に許容される塩を含有する、口腔、咽頭または喉頭の
粘膜における炎症性疾患の予防・治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】式（Ｉ）：

【化２】 で示されるスルホデヒドロアビエチン酸またはその薬学
的に許容される塩を有効成分とする口腔、咽頭または喉
頭の粘膜における炎症性疾患の予防・治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】口腔、咽頭または喉頭の粘膜における炎
症性疾患は、内的、外的刺激に反応して起こる炎症で、
自己免疫あるいは他所から波及性のものなどの内因性も
含まれる。口腔は消化管や呼吸器の入口で、多くの刺
激、障害を受けやすく、多彩な炎症を起こす。

【０００３】口腔、咽頭または喉頭の粘膜における炎症
性疾患の治療剤としては、ステロイド剤、ヨード剤、抗
菌剤、非ステロイド性消炎剤などが用いられている。

【０００４】一方、スルホデヒドロアビエチン酸（Ｉ）
またはその塩が、酸およびペプシン分泌抑制作用等を有
し、消化性潰瘍（胃潰瘍、十二指腸潰瘍）もしくは胃炎
の予防・治療剤として有用であること（特開昭５８−７
７８１４号公報、特開昭６３−１６５３６１号公報、特
開平２−１６７２５８号公報）が知られている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は口腔、咽頭ま
たは喉頭の粘膜における炎症性疾患の予防・治療に有用
な新しい薬剤、とりわけ口腔、咽頭または喉頭粘膜に薬
剤を直接接触させることによりその効果を発揮する薬剤
を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、口腔、咽頭
または喉頭の粘膜における炎症性疾患の新しい治療剤の
研究を行っているうちに、スルホデヒドロアビエチン酸
（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩が、口腔、咽頭
または喉頭の粘膜における炎症性疾患の予防・治療に優
れた効果を発揮することを見出し、本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明は、有効成分として、式
（Ｉ）：

【化３】 で示されるスルホデヒドロアビエチン酸（化学名：
（＋）−（１Ｒ,４ａＳ,１０ａＲ）−１,２,３,４,４
ａ,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１,４ａ−ジメチル
−７−（１−メチルエチル）−６−スルホ−１−フェナ
ンスレンカルボン酸）またはその薬学的に許容される塩
を含有することを特徴とする口腔、咽頭または喉頭の粘
膜における炎症性疾患の予防・治療剤を提供するもので
ある。

【０００８】本発明は、また、該スルホデヒドロアビエ
チン酸（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を有効成
分として含有する、口腔、咽頭または喉頭の粘膜におけ
る炎症性疾患の予防・治療剤を製造するための使用に関
する。さらに、本発明は、該スルホデヒドロアビエチン
酸（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を、ヒトに投
与、ことに口腔、咽頭または喉頭の粘膜に直接接触しう
るような剤形形態で投与することからなる口腔、咽頭ま
たは喉頭の粘膜における炎症性疾患の予防・治療方法を
提供するものである。本発明は、さらに具体的には、該
炎症性疾患が口腔粘膜のアフタおよび／または潰瘍であ
る予防・治療剤、該炎症性疾患が口内炎である予防・治
療剤、該炎症性疾患がアフタ性口内炎である予防・治療
剤、および該炎症性疾患が咽頭炎である予防・治療剤に
も関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の口腔、咽頭または喉頭の
粘膜における炎症性疾患の予防・治療剤の有効成分とし
て用いられるスルホデヒドロアビエチン酸（Ｉ）または
その薬学的に許容される塩は、公知物質であり、例え
ば、上記の特開昭５８−７７８１４号公報、特開昭６３
−１６５３６１号公報、特開平２−１６７２５８号公報
中に記載されている方法またはそれに準じた方法により
製造することができる。

【００１０】スルホデヒドロアビエチン酸（Ｉ）の薬学
的に許容される塩としては、ナトリウム、リチウム、カ
リウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等
のアルカリ土類金属、アルミニウム等の金属との塩が挙
げられる。これらのうち、好ましい塩としてはスルホデ
ヒドロアビエチン酸のナトリウム塩、とりわけモノナト
リウム塩およびジナトリウム塩が挙げられるが、最も好
ましい塩としてはスルホデヒドロアビエチン酸・モノナ
トリウム塩が挙げられる。このスルホデヒドロアビエチ
ン酸・モノナトリウム塩はジナトリウム塩に比べて吸湿
性が少なく、かつ安定性に優れているという利点を有し
ている（特開昭６３−１６５３６１号公報）。

【００１１】また、スルホデヒドロアビエチン酸（Ｉ）
の薬学的に許容される塩は水和物としても存在し、例え
ば、スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩の
水和物としては５水和物（すなわち、スルホデヒドロア
ビエチン酸・モノナトリウム塩・５水和物）などが挙げ
られる。スルホデヒドロアビエチン酸のモノナトリウム
塩・５水和物（化学名：（＋）−（１Ｒ,４ａＳ,１０ａ
Ｒ）−１,２,３,４,４ａ,９,１０,１０ａ−オクタヒド
ロ−１,４ａ−ジメチル−７−（１−メチルエチル）−
６−スルホ−１−フェナンスレンカルボン酸６−ナトリ
ウム塩５水和物）は一般名エカベトナトリウムとして知
られている。

【００１２】本発明に係る薬剤の有効成分であるスルホ
デヒドロアビエチン酸（Ｉ）またはその薬学的に許容さ
れる塩は、口腔等の粘膜の炎症部位に付着し、効果を発
揮するために、治療効果において極めて優れている。さ
らに、有効成分であるスルホデヒドロアビエチン酸
（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、副作用も少
なく、安全性の面でも極めて優れている。

【００１３】また、本発明に係る薬剤の有効成分である
スルホデヒドロアビエチン酸（Ｉ）またはその薬学的に
許容される塩は、炎症が現れた口腔、咽頭または喉頭の
粘膜部位に直接、比較的長く接触し得るような剤形形態
で投与されることが特に望ましい。そのような剤形とし
ては公知の含嗽用製剤、軟膏剤、クリーム剤、あるいは
顆粒剤や細粒剤や散剤での形の塗布用製剤、硬膏剤や粘
着テープなどの貼付剤、噴霧剤、またはトローチ、バッ
カル、口腔内崩壊剤、口腔内徐放剤などの錠剤等を挙げ
ることができる。

【００１４】本発明の口腔、咽頭または喉頭の粘膜にお
ける炎症性疾患の予防・治療剤は、このような投与経
路、剤形に応じて投与されることが推奨される。上記の
製剤は医薬用担体または佐薬を含むことができる。含嗽
用製剤は、溶液、懸濁液のいずれでもよく、これらの製
剤用に用いられる担体または佐薬としては、公知の常用
されているもの、例えば水性媒体（例えば、水）、懸濁
剤（例えば、アカシア、ゼラチン、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ヒドロキシ
メチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル）、
界面活性剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエ
ート、グリセリンモノステアレート）、非水性媒体（例
えば、グリセリン、プロピレングリコール、植物油）な
どが挙げられる。さらに公知の防腐剤（例えば、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルエステル、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸プロピルエステル）、香味剤および／または着色剤
を含んでいてもよい。さらに、常法に従い、作製した顆
粒剤や細粒剤、散剤を、使用直前に水に溶解ないし懸濁
し、含嗽用に用いてもよい。

【００１５】軟膏剤の基剤には、プラスチベース、白色
ワセリン、パラフィン、ポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ステアリルアル
コール、ステアリン酸、ミツロウ等の公知の基剤を用
い、軟膏剤を作製することができる。トローチ、バッカ
ル、口腔内崩壊剤、口腔内徐放剤などの錠剤は、例えば
結合剤（例えば、アカシア、ゼラチン、デキストリン、
ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン）、希釈剤（例えば、ラクトース、
白糖、マンニトール、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、
リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、結晶セルロー
ス）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、無水ケ
イ酸）、崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱
粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース・カルシウム、アルギン酸）、湿潤剤（例え
ば、ラウリル硫酸ナトリウム塩）等この分野で常用され
ている担体または佐薬を用い、常法に従い作製すること
ができる。

【００１６】その他の製剤についても、公知の賦形剤等
を用い、常法に従い作製することができる。

【００１７】本発明に係る薬剤における有効成分である
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の投与量
は、投与方法、患者の年齢、症状によっても変動する
が、通常大人の１日当たりの好ましい投与量は、約１０
〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２０〜３００ｍｇ／
ｋｇ、とりわけ５０〜２００ｍｇ／ｋｇである。本明細
書において「予防・治療」とは、痛み等の症状の軽減、
重症化の抑制、緩解の維持、再燃の防止を含む。

【００１８】

【実施例】つぎに、実施例および製剤例を挙げて本発明
についてさらに具体的に説明する。

【００１９】実施例１ アフタ性口内炎で５−６日間悩んでいた３０歳女性 この患者に対しエカベトナトリウム６６．７％含有顆粒
（商品名ガストローム顆粒、田辺製薬株式会社製）を患
部に直接塗布した。塗布から５時間後には痛みが消失
し、患部に膜が形成した。翌日の夜にはアフタは消失し
た。

【００２０】実施例２ 患者が口唇こう傷後、当該部位に潰瘍が形成し、約１週
間消失しなかった７２歳の男性 この患者に対しエカベトナトリウム６６．７％含有顆粒
を患部に直接、正午頃に塗布したところ、その日の夜に
は痛みが消失した。さらに翌日の夜には潰瘍が治癒し
た。

【００２１】製剤例１ エカベトナトリウム７００ｇ、Ｄ−マンニトール２５
２.７ｇ、塩化ナトリウム２０ｇ、アスパルテーム５ｇ
およびステアリン酸マグネシウム２０ｇを湿式造粒機で
造粒し、これにｌ−メントール０.３ｇおよび含水二酸
化ケイ素２ｇを加えて混合し顆粒剤とした。

【００２２】製剤例２ エカベトナトリウム７００ｇ、Ｄ−マンニトール２５５
ｇ、塩化ナトリウム２０ｇ、アスパルテーム５ｇおよび
ステアリン酸マグネシウム２０ｇに水を加え、湿式造粒
機で造粒し、顆粒剤とした。

【００２３】製剤例３ エカベトナトリウム７００ｇ、Ｄ−マンニトール１７５
ｇ、塩化ナトリウム１０５ｇおよびステアリン酸マグネ
シウム２０ｇを混合し、散剤とした。

【００２４】製剤例４ エカベトナトリウム７００ｇ、Ｄ−マンニトール２６
５.８ｇ、塩化ナトリウム７ｇ、アスパルテーム５ｇお
よびステアリン酸マグネシウム２０ｇを湿式造粒機で造
粒し、これにｌ−メントール０.３ｇおよび含水二酸化
ケイ素２ｇを加えて混合後、打錠機で打錠し、錠剤とし
た。

【００２５】製剤例５ エカベトナトリウム７００ｇ、Ｄ−マンニトール２４
２.７ｇ、塩化カリウム３０ｇ、アスパルテーム５ｇお
よびステアリン酸マグネシウム２０ｇを湿式造粒機で造
粒し、これにｌ−メントール０.３ｇおよび含水二酸化
ケイ素２ｇを加えて混合し顆粒剤とした。 製剤例６ 製剤例１の顆粒１．５ｇを水１００ｍｌに懸濁し、含嗽
用製剤とした。

【００２６】製剤例７〜９ 各成分の配合比率を表１に示すように変えて、マクロゴ
ール軟膏を調製した。その具体的な調製方法を以下に示
す。 （１）予めＰＥＧ４００（日本曹達（株）製）とＰＥＧ
４０００（三洋化成工業（株）製）とを重量比（ＰＥＧ
４００／ＰＥＧ４０００）が６／４となるように用意
し、それぞれを約７０℃に加温した。 （２）次に、前記ＰＥＧ４００にエカベトナトリウムを
表１に示す量で添加し、７０℃で加温溶解させた。 （３）そののち、表１に示す量の前記ＰＥＧ４０００を
添加し、７０℃で加温しながら、ウルトラミキサーで攪
拌を行った。 （４）さらに攪拌を続け、室温まで徐冷してマクロゴー
ル軟膏を調製した。

【表１】

【００２７】製剤例１０〜１１ 各成分の配合比率を表２に示すように変えて、クリーム
剤を調製した。その具体的な調製方法を以下に示す。 （１）予め表２に示す量のプロピレングリコールを７０
〜８０℃に加温しておき、これにエカベトナトリウムを
表２に示す量で添加し、充分に混合した。 （２）次に、（１）で得られた混合物に、７５℃に加温
しておいたパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息
香酸プロピル及び精製水を、それぞれ表２に示す量で添
加した。 （３）そののち、（２）で得られた混合物に、７５℃に
加温しておいたステアリルアルコール、白色ワセリン、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びグリセリルモノス
テアレートを、表２に示す量でそれぞれ添加し、７５℃
で加温しながら、ウルトラミキサーで充分に攪拌し、乳
化させた。 （４）さらに攪拌を続け、室温まで徐冷してクリーム剤
を調製した。

【表２】

【００２８】製剤例１２〜１３ 各成分の配合比率を表３に示すように変えて、ＦＡＰＧ
基剤を調製した。その具体的な調製方法を以下に示す。 （１）予め表３に示す量のステアリルアルコールとステ
アリン酸をそれぞれ約８０〜８５℃に加温した。 （２）次に、表３に示す量のエカベトナトリウムを表３
に示す量のＰＧに混合し、７５℃で加温溶解させた。 （３）そののち、（１）で加温しておいたステアリルア
ルコールとステアリン酸と（２）で得られた混合物を混
合し、７５℃で加温しながら、ウルトラミキサーで充分
に攪拌を行なった。 （４）さらに攪拌を続け、室温まで急冷してＦＡＰＧ基
剤を調製した。

【表３】

【００２９】製剤例１４〜１５ 各成分の配合比率を表４に示すように変えて、ワセリン
軟膏を調製した。その具体的な調製方法を以下に示す。 （１）予め表４に示す量のミツロウとステアリルアルコ
ールとを混合し、約７０〜８０℃に加温した。 （２）次に、表４に示す量のエカベナトリウムを（１）
で得られた混合物に添加混合し、７５℃で加温融解し、
約７０〜８０℃に保持した。 （３）そののち、約７０〜８０℃に加温しておいた白色
ワセリンを表４に示す量で（２）で得られた混合物に添
加し、７５℃で加温しながらウルトラミキサーで充分に
攪拌を行った。 （４）さらに攪拌を続け、室温まで冷却してワセリン軟
膏を調製した。

【表４】 以上の結果から、有効成分として、エカベトナトリウム
を含有するワセリン軟膏を容易に調製することができる
ことがわかる。

【００３０】製剤例１６〜１７ 各成分の配合比率を表５に示すように変えて、エモリエ
ントベースクリームを調製した。その具体的な調製方法
を以下に示す。 （１）予め表５に示す量のプロピレングリコール、ステ
アリルアルコール、セタノール、流動パラフィン、ステ
アリン酸ポリオキシル、ソルビタン脂肪酸エステル及び
精製水を、それぞれ約７０〜８０℃に加温した。 （２）次に、表５に示す量のエカベトナトリウムを前記
プロピレングリコールに添加混合し、約７０〜８０℃で
加温融解させた。 （３）そののち、（１）のプロピレングリコールを除い
た各成分と（２）で得られた混合物とを混合し、７５℃
で加温しながらウルトラミキサーで充分に攪拌を行っ
た。 （４）さらに攪拌を続け、室温まで徐冷してエモリエン
トベースクリームを調製した。

【表５】

【発明の効果】本発明の有効成分であるスルホデヒドロ
アビエチン酸（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩
は、口腔、咽頭または喉頭の粘膜における炎症性疾患の
予防・治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/14 Ａ６１Ｋ 9/14 9/16 9/16 9/28 9/28 9/70 ４０１ 9/70 ４０１ Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 11/04 11/04 29/00 29/00 Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA17 AA22 AA24 AA30 AA31 AA36 AA72 BB22 CC04 CC16 DD23 DD29 DD34 DD37 DD38 DD41 DD45 DD46 DD67 EE23 EE41 EE53 4C206 AA01 AA02 JA09 MA01 MA04 MA33 MA43 MA48 MA52 MA55 MA61 MA63 MA77 NA14 ZA67 ZB11

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示されるスルホデヒドロアビエチン酸またはその薬学
   的に許容される塩を有効成分とする、口腔、咽頭または
   喉頭の粘膜における炎症性疾患の予防・治療剤。
2. 【請求項２】 炎症性疾患が口腔粘膜における炎症性疾
   患である請求項１の予防・治療剤。
3. 【請求項３】 炎症性疾患が口腔粘膜のアフタおよび／
   または潰瘍である請求項１の予防・治療剤。
4. 【請求項４】 炎症性疾患が口内炎である請求項１の予
   防・治療剤。
5. 【請求項５】 炎症性疾患がアフタ性口内炎である請求
   項１の予防・治療剤。
6. 【請求項６】 炎症性疾患が咽頭炎である請求項１の予
   防・治療剤。
7. 【請求項７】 式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許
   容される塩がモノナトリウム塩である請求項１記載の予
   防・治療剤。
8. 【請求項８】 剤形が含嗽用製剤、塗布用製剤、貼付
   剤、噴霧剤、トローチ、またはバッカルである請求項１
   または２記載の予防・治療剤。