WO2000024388A2 - Kombinationsmittel zur behandlung entzünglicher darmerkrankungen von 5-aminosalicylsäure und einem von budenosid, 6-methylprednisolon oder prednisolon - Google Patents

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budesonide
prednisolone
medicament
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Dr. Falk Pharma Gmbh
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system

Definitions

  • the invention relates to new drugs that contain a combination of at least two active ingredients.
  • One of the active substances in the new medicinal products is 5-aminosalicylic acid (5-ASA)
  • the other active substance is selected from the group of active substances budesonide, 6-methylprednisolone and prednisolone.
  • pharmaceutically acceptable salts or derivatives of the active ingredients can be used, in particular precursors, so-called prodrugs, of the actual active ingredients.
  • the new medicinal products are particularly suitable for the treatment of inflammatory bowel diseases and associated comorbidities and secondary diseases, and in particular for maintaining remission of inflammatory bowel diseases and accompanying secondary diseases with remission maintenance, that is, the recurrence of the diseases is prevented.
  • drugs which contain the active ingredient 5-aminosalicylic acid, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable derivative or prodrug thereof in combination with an active ingredient selected from the group of active ingredients Budesonide, 6-methylprednisolone and prednisolone, or a pharmacologically acceptable salt, a pharmacologically acceptable derivative or prodrug thereof.
  • the invention also relates to a method for producing such a medicament, in which the active substances or the pharmacologically tolerable salts thereof or the pharmacologically tolerable derivatives or prodrugs thereof are formulated in a customary manner using conventional pharmaceutical adjuvants to give a medicament.
  • the invention also relates to the use of a combination of the active ingredient 5-aminosalicylic acid, or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable derivative or prodrug thereof with a pharmaceutical agent selected from the group of active ingredients budesonide, 6-methylprednisolone and prednisolone, or a pharmacologically acceptable one Salt thereof, a pharmacologically acceptable derivative or prodrug thereof, for the treatment or prevention and / or maintenance of remission of inflammatory bowel diseases, resulting secondary diseases and / or comorbidities.
  • the invention also relates to a pharmaceutical kit which contains the two active substances or the pharmacologically tolerable salts thereof, the pharmacologically tolerable derivatives or prodrugs thereof as defined above in formulations which are present separately.
  • the invention also relates to a medicament which contains only one of the two active substances or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable derivative or prodrug thereof, the packaging and / or the package insert of the medicinal product indicating that the medicinal product is used simultaneously or to be administered at different times with one drug that the other Active ingredient or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable derivative or prodrug thereof.
  • 5-ASA could also be mediated by inhibiting the formation of cytokines (interleukin-1, interleukin-6) and interleukin-2 receptors in the intestinal mucosa (Rachmilewitz, D. et al ., Gut 33 929-932 (1992)).
  • the antioxidant properties of 5-ASA could also Effectiveness of the substance play a certain role in intestinal inflammatory diseases, since it has been found that oxidative stress plays a major role in inflammatory bowel diseases (Craven, PA et al., Gastroenterology 92, 1998-2008 (1987); Yamada, TC et al. , Can. J. Gastroenterol. 4, 295-302 (1990)).
  • budesonide, 6-methylprednisolone and prednisolone as glucocorticosteroids have no antioxidant properties.
  • the effect of this substance is rather based on the interaction with a cytosolic glucocorticoid receptor. After the glucocorticoid-receptor complex has migrated into the cell nucleus, transcription activation or deactivation ultimately takes place and thus either induction or inhibition of the synthesis of certain proteins or enzymes.
  • the anti-inflammatory properties of the active ingredients budesonide, 6-methylprednisolone and prednisolone are based on a reduced synthesis and a shortened one Half-life of special m-RNAs (eg tumor necrosis factor (TNF-)), so that the synthesis of inflammation mediators can already be reduced at the transcription level of the responsible enzymes.
  • TNF- tumor necrosis factor
  • the active ingredient After budesonide, 6-methylprednisolone or prednisolone have an effect in the intestinal mucosa, the active ingredient is released into the blood and migrates to the liver. There, the active substance can develop its effects again and prevent the development of possible secondary diseases or comorbidities such as primary sclerosing cholangitis (PSC), which is almost always associated with inflammatory bowel diseases, in particular ulcerative colitis, or prevent the recurrence of these diseases.
  • PSC primary sclerosing cholangitis
  • drugs which contain a combination of 5-aminosalicylic acid with a drug selected from the group of active ingredients budesonide, 6-methylprednisolone and prednisolone can advantageously be used for the treatment of inflammatory bowel diseases and preferably have a synergistic effect.
  • the objects of the invention are achieved by the new pharmaceuticals.
  • the active substance combinations according to the invention are particularly suitable for the treatment of inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease, ulcerative colitis, collagenous colitis, microscopic colitis and lymphocytic colitis in their active and chronic phase and for the treatment of secondary diseases and comorbidities such as primary sclerosing cholangitis (PSC) and for prevention the recurrence of this disease (maintenance of remission).
  • PSC primary sclerosing cholangitis
  • the medicaments according to the invention treat as many of the disease-causing factors on which the inflammatory bowel disease of the patient is based at the same time and can therefore also lead to the development of possible complications or comorbidities such as the primary prevent sclerosing cholangitis and the recurrence of these diseases.
  • 5-aminosalicylic acid and the drug selected from the group of active ingredients budesonide, 6-methylprednisolone and prednisolone, it is possible to reduce the amounts of the individual active ingredients necessary for the treatment of the disease and thus the number and severity of the reduce side effects that occur.
  • the active substances used according to the invention are known as such and are commercially available. They can be produced by known methods of the prior art. Budesonide is particularly preferably used according to the invention. Instead of the active ingredients, a pharmacologically acceptable salt of the active ingredients or a pharmacologically acceptable derivative of the active ingredients can also be used according to the invention. Such salts and derivatives of the active substances are known in the prior art. A so-called prodrug of the active ingredients can also preferably be used, that is to say a pharmacologically acceptable derivative of the active ingredients which is converted to the active ingredient after the active ingredient has been administered in vivo.
  • a prodrug is salazosulfapyridine, which is used in the prior art for the treatment of ulcerative cholitis and Crohn's disease. This substance is broken down in the intestine by bacteria or enzymes to 5-aminosalicylic acid and the sulfona id sulfapyramidine.
  • the use of the salazosulfapyridine as a prodrug is not preferred since the sulfapyramidine is responsible for a number of side effects, but prodrugs are usually prepared in such a way that they give pharmacologically acceptable fission products when converted into the active ingredient in vivo.
  • prodrugs is known in the prior art. When reference is made to the "active ingredient" in this application, not only is the active ingredient meant in its free form, but, unless the context provides otherwise, also pharmacologically acceptable salts, derivatives or prodrugs of the active ingredient.
  • the medicaments according to the invention are preferably in the form of oral or rectal formulations. Tablets, capsules and pellets for oral use and suppositories, enemas and rectal foams for rectal use are particularly preferred.
  • pharmaceutical forms with a controlled release profile are particularly preferred, the release profile being able, for example, to be designed in such a way that the 5-aminosalicylic acid can be released over a wide range around the area or sites of inflammation in the intestinal area and the budesonide, 6-methylprednisolone or Prednisolone is only released at the main inflammation site.
  • the two active ingredients can be present in combination in a single medicament.
  • both active ingredients are contained in an amount sufficient for the treatment of the disease in a pharmaceutical formulation such as tablets, pellets, enemas, foams or suppositories.
  • a pharmaceutical formulation which contains both active ingredients is preferred according to the invention, since such
  • Drug formulations usually have improved patient acceptance because the patient has only one Must take the tablet or capsule or only apply an enema, foam or suppository.
  • the invention also encompasses medicaments which each contain only one of the two active substances.
  • Such medicinal products can be in the form of a pharmaceutical kit, i.e. a pharmaceutical packaging contains medicinal products with the active ingredient 5-aminosalicylic acid and medicinal products with the second active ingredient, the packaging of the medicinal product and / or the package insert for the medicinal product indicating that the two medicinal products are used simultaneously or at the same time should be administered offset.
  • the invention also includes medicaments which contain only one of the two active substances and which are in separate packaging, the packaging and / or the package insert for each medicinal product indicating that the medicinal product is administered simultaneously or at different times with the other medicinal product should.
  • That means according to the invention also includes medicaments which contain only 5-aminosalicylic acid and which are indicated on their packaging or on the package insert that the medicament is to be administered simultaneously or at different times with a medicament which is a budesonide, 6-methylprednisolone or prednisolone contains.
  • medicaments which contain only 5-aminosalicylic acid and which are indicated on their packaging or on the package insert that the medicament is to be administered simultaneously or at different times with a medicament which is a budesonide, 6-methylprednisolone or prednisolone contains.
  • medicinal products are included which contain only a budesonide, 6-methylprednisolone or prednisolone and on whose packaging or package insert it is pointed out that the medicinal product should be administered at the same time or at different times with a medicinal product containing 5-aminosalicylic acid.
  • simultaneous or time-shifted administration of the medicaments is understood to mean that the medicaments are administered at such a time interval that one medicament suitably supplements the action of the other medicament.
  • a suitable complement of the effect will occur if both Medicines should be administered no more than 24 hours apart.
  • a supplementary effect can also be achieved if the two drugs are administered at intervals of more than 24 hours.
  • the term “simultaneous or staggered administration” is preferably understood to mean that both medicaments should be administered at an interval of not more than five hours, more preferably at an interval of not more than one hour.
  • both medicaments are administered simultaneously or immediately one after the other.
  • the effectiveness of the combination preparations according to the invention can in principle be determined in the same way as the effectiveness of the individual preparations.
  • the publications in Aliment. Pharmacol. Ther. 8, 1994, 585-590 and in "Der Kassenstoff" 13, 1993, 34-37 are sufficiently known in the prior art.
  • the dosage of the medicament according to the invention depends on the type and severity of the disease to be treated, the specific combination of active substances, the age and condition of the patient and other conditions which are familiar to the person skilled in the art.
  • the corresponding dosages can therefore be suitably determined by a person skilled in the art on the basis of the disclosure of this application and his general specialist knowledge.
  • the dosage of the medicaments according to the invention is preferably selected such that the daily dose of budesonide, 6-methylprednisolone or prednisolone 0.01 to 0.5 mg / kg body weight / day, preferably 0.07 to 0.3 mg / kg body weight / day, is.
  • the preferred dosage of 5-aminosalicylic acid is 3.5 to 150 mg / kg body weight / day, preferably 7 to 75 mg / kg body weight / day.
  • An individual formulation of the medicaments according to the invention preferably contains 250 to 1000 mg of 5-aminosalicylic acid and 1 to 10 mg of budesonide (oral formulation) or 1 to 5 g of 5-aminosalicylic acid and 3 to 15 mg of budesonide (rectal formulation). If the medicaments according to the invention contain only one of the two active substances, the amounts of active substance should be selected accordingly.
  • the pharmaceutical formulations according to the invention can be prepared by conventional methods known to the person skilled in the art and with auxiliaries and additives customary for the production of pharmaceutical formulations.
  • common inert pharmaceutically acceptable carriers such as sucrose, lactose or starch
  • common inert diluents e.g. Contain lubricants such as magnesium stearate or buffering agents.
  • Tablets, pellets or capsules can have suitable coatings, especially if they are formulated for the controlled release of the active ingredient, e.g. Polyacrylic acid derivatives (Eudragite).
  • Suppositories according to the invention can e.g. contain cocoa butter or a suitable fat as usual additives.
  • auxiliaries and additives for the various pharmaceutical formulations are known in the prior art and are found in standard works such as K. H. Bauer K.-H. Frömming, C. cramp: Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989).
  • a pH of 4.5 is set with 2 N hydrochloric acid (solution
  • the two solutions are combined and made up to 6 liters with water.
  • Applicator are provided for rectal use, filled.
  • Example 3 5-ASA / budesonide suppositories
  • 5-ASA micronized 500 g and budesonide micronized 5 g are stirred into a mixture of 1680 g hard fat and 20 g cetyl alcohol heated to 50 ° C., homogenized and poured into suppository molds.
  • the weight of a suppository is 2205 mg.
  • Tablets of 717 mg are pressed from the mixture.
  • the tablets are first coated with a solution of 2.5 g of hydroxypropylmethyl cellulose in 100 ml of distilled water. After drying, the enteric coating consisting of 100 g methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer is dissolved in 800 g ethanol (96%).
  • pellets described under a) and the granules described under b) are together with
  • the tablets are first coated with a solution of 2.5 g of hydroxypropylmethyl cellulose in 100 ml of distilled water. After drying, the enteric coating consists of 70 g methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer dissolved in 600 g ethanol (96%).
  • Example 6
  • the 1000 g of 5-ASA containing pellets are mixed with 3 g of budesonide containing pellets.
  • the finished mixture can be filled into gelatin capsules or administered with a dispenser.

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Abstract

Die Erfindung stellt neue Arzneimittel zur Verfügung, die eine Kombination aus 5-Aminosalicylsäure und einem Arzneistoff, ausgewählt aus der Gruppe der Wirkstoffe Budesonid, 6-Methylprednisolon und Prednisolon, enthalten. Die neuen Arzneimittel sind insbesondere zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen sowie daraus entstehender Folgeerkrankungen und möglicher Begleiterkrankungen verwendbar.

Description

Kombinationsmittel zur Behandlung entzündlicher
Darmerkrankungen
Die Erfindung betrifft neue Arzneimittel, die eine Kombination aus zumindest zwei Wirkstoffen enthalten. Einer der Wirkstoffe in den neuen Arzneimitteln ist 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), der andere Wirkstoff ist ausgewählt aus der Gruppe der Wirkstoffe Budesonid, 6-Methylprednisolon und Prednisolon. Anstelle dieser Wirkstoffe können auch pharmazeutisch verträgliche Salze oder Derivate der Wirkstoffe eingesetzt werden, insbesondere Vorläuferarzneimittel, sogenannte Prodrugs , der eigentlichen Wirkstoffe.
Die neuen Arzneimittel sind besonders geeignet zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen und damit verbundenen Begleiterkrankungen und Folgeerkrankungen und insbesondere auch zur Remissionserhaltung entzündlicher Darmerkrankungen und begleitender Nebenerkrankungen mit Remissionserhalt, das heißt das Wiederauftreten der Erkrankungen wird verhindert.
Beide Wirkstoffe, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln vorhanden sind, wurden bereits im Stand der Technik zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen verwendet. So wird die Verwendung von 5-Aminosalicylsäure zur Behandlung von Darmerkrankungen beispielsweise in der WO 92/14452, der WO 83/00435 und der DE 31 51 196 beschrieben. Auch Prednisolon und Budesonid wurden im Stand der Technik bereits zur Behandlung inflammatorischer Prozesse des Intestinaltrakts und zur Behandlung von Lebererkrankungen eingesetzt, wobei beispielsweise auf "Der Kassenarzt", 13, 1993, 34-37, "Aliment. Pharmacol. Ther., 8, 1994, 585-590 und die EP-B 0 794 767 verwiesen werden kann. Besonders günstig hat sich der Einsatz von Budesonid erwiesen, da Budesonid im Vergleich mit Prednisolon den Vorteil eines ausgeprägten first-pass-Effekts und damit verbunden geringere systemische Nebenwirkungen hat.
Aus der Druckschrift Shanghai-Yixue 1998, 21 (7), Seite 417- 418 (Wu, Yulin et al . ) , "Pentasa treatment of Crohn's disease bleeding", wird die Behandlung eines Patienten mit einer Kombination aus 5-Aminosalicylsäure (Pentasa) und Prednison beschrieben. Die Behandlung führte jedoch zu keinem Erfolg und erst eine Umstellung von Prednison auf Dexamethason führte zu einer Verbesserung des Zustands des Patienten.
Obwohl die Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen mit 5- Aminosalicylsäure oder z.B. mit Budesonid, häufig erfolgreich ist und zu einer Linderung der Darmerkrankungen führen kann, besteht Bedarf an Arzneimitteln, die eine bessere Wirksamkeit und/oder weniger Nebenwirkungen zeigen und insbesondere nach Arzneimitteln, die auch Begleiterscheinungen und Folgeerkrankungen der entzündlichen Darmerkrankung wirksam behandeln können. Insbesondere besteht auch Bedarf an Arzneimitteln, die die Remissionserhaltung entzündlicher Darmerkrankungen und auch begleitender Nebenerkrankungen mit Remissionserhalt gewährleisten. Eine Aufgabe der Erfindung ist es daher, derartige Arzneimittel zur Verfügung zu stellen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die Probleme, die sich bei Arzneimitteln des Standes der Technik zeigen, nicht aufweisen.
Diese Aufgaben werden durch Arzneimittel gelöst, die den Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure, ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, oder ein pharmakologisch verträgliches Derivat oder Prodrug davon in Kombination mit einem Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe der Wirkstoffe Budesonid, 6-Methylprednisolon und Prednisolon, oder einem pharmakologisch verträglichen Salz, einem pharmakologisch verträglichen Derivat oder Prodrug davon enthalten.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Arzneimittels, bei dem die Wirkstoffe oder die pharmakologisch verträglichen Salze davon oder die pharmakologisch verträglichen Derivate oder Prodrugs davon auf übliche Art und Weise unter Verwendung üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe zu einem Arzneimittel formuliert werden .
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Kombination des Wirkstoffs 5-Aminosalicylsäure, oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon, eines pharmakologisch verträglichen Derivats oder Prodrugs davon mit einem Arzneistoff, ausgewählt aus der Gruppe der Wirkstoffe Budesonid, 6-Methylprednisolon und Prednisolon, oder einem pharmakologisch verträglichen Salz davon, einem pharmakologisch verträglichen Derivat oder Prodrug davon zur Behandlung oder Vorbeugung und/oder Remissionserhaltung von entzündlichen Darmerkrankungen, daraus entstehenden Folgeerkrankungen und/oder Begleiterkrankungen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Arzneimittelkit, das die beiden Wirkstoffe bzw. die pharmakologisch verträglichen Salze davon, die pharmakologisch verträglichen Derivate oder Prodrugs davon wie vorstehend definiert in getrennt vorliegenden Formulierungen enthält. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Arzneimittel, das nur einen der beiden Wirkstoffe bzw. ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, ein pharmakologisch verträgliches Derivat oder Prodrug davon enthält, wobei auf der Verpackung und/oder dem Beipackzettel des Arzneimittels darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit einem Arzneimittel verabreicht werden soll, das den anderen Wirkstoff bzw. ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, ein pharmakologisch verträgliches Derivat oder Prodrug davon enthält .
Die Ursache von entzündlichen Darmerkrankungen ist immer noch nicht vollständig aufgeklärt, es gilt jedoch als gesichert, daß es sich um ein multifaktorielles Krankheitsbild handelt. Dementsprechend werden verschiedene Entzündungsmechanismen diskutiert. Obwohl die Erfindung nicht durch Mechanismen eingeschränkt wird und sich nicht auf Mechanismen bezieht, werden im folgenden kurz einige mögliche Mechanismen der Wirkung von 5-Aminosalicylsäure und dem zweiten Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe der Wirkstoffe Budesonid, 6- Methylprednisolon und Prednisolon, erläutert.
Bei Patienten mit Colitis Ulcerosa wurden hohe Konzentrationen der Entzündungsmediatoren aus der Gruppe der Prostaglandine und Leukotriene festgestellt. Untersuchungen ergaben, daß die 5-ASA-Wirkung zum einen durch die Inhibition der für die Synthese von Prostaglandinen wichtigen Prostaglandinsynthetase und zum anderen auch durch die Reduktion der Freisetzung von Prostaglandinen durch die menschliche Darmmukosa vermittelt werden könnte. Desweiteren führt die Gabe von 5-ASA zu einer dosisabhängigen Hemmung der Freisetzung von Leukotrienen (Klotz, U. et al . , Pharmakologie der 5-Aminosalicylsäure . In: v. Gaisberg, U. (Hrsg.), Colitis Ulcerosa-Morbus Crohn. Neue Aspekte bei Diagnostik und Therapie, Falk Foundation e.V. Freiburg i. Brsg. 57-62 (1984); Schreiber, S. et al . , Clin. North am. 21, 451-502 (1992); Schreiber S. & Raedler A. , In: Hadziselimovic, F., Herzog, B. (eds.), Paediartric Gastroenterology: Inflammatory bowel diseases and Morbus Hirschsprung, Kluwer, Academic Publishers, Dordrecht, 125-136 (1992)). Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, daß die Wirkung von 5-ASA auch durch eine Inhibition der Bildung von Cytokinen ( Interleukin-1 , Interleukin-6 ) und von Interleukin- 2-Rezeptoren in der Darmmukosa vermittelt werden könnte (Rachmilewitz, D. et al . , Gut 33 929-932 (1992)). Auch die antioxidativen Eigenschaften von 5-ASA könnten bei der Wirksamkeit der Substanz bei intestinalen Entzündungserkrankungen eine gewisse Rolle spielen, da festgestellt wurde, daß bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen oxidativer Streß eine große Rolle spielt (Craven, P. A. et al., Gastroenterology 92, 1998-2008 (1987); Yamada, T.C. et al., Can. J. Gastroenterol . 4, 295-302 (1990)).
Im Gegensatz dazu besitzen Budesonid, 6-Methylprednisolon und Prednisolon als Glukokortikosteroide keine antioxidativen Eigenschaften. Die Wirkung dieser Substanz beruht vielmehr auf der Interaktion mit einem zytosolischen Glukokortikoid- Rezeptor. Nach Wanderung des Glukokortikoid-Rezeptor-Komplexes in den Zellkern erfolgt letztendlich eine Transkriptionsaktivierung oder auch -deaktivierung und damit entweder eine Induktion oder eine Inhibition der Synthese bestimmter Proteine oder Enzyme. Eine durch die Transkriptionsaktivierung erhöhte Lipocortinsynthese resultiert in einer erniedrigten Phospholipase A2-Aktivität , wodurch die Freisetzung von Arachidonsäure reduziert wird, und dieses wiederum zu einer verminderten Synthese von Leukotrienen und Prostaglandinen führt (Ewe, K. , Newer Glucocorticoids-efficacy versus lower incidence of side- effects. In: Rachmilewitz , D. (ed.): Inflammatory bowel diseases-1994 , Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, 198-206 (1994); Funder, J. W. , Science 259, 1132-1133 (1993); Hirata, F. et al., J. Steroid Biochem. , 27, 1053-1056 (1987); Hochhaus, G. et al . , In: Möllmann, H. W. , May, B. (eds.): Glucocorticoid therapy in chronic inflammatory bowel disease - from basic principles to rational therapy. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, 61-79 (1996); Miesfeld, R. L., Am. Rev. Respir. Dis . , 141, S11-S17, (1990); Muller, M. & Renkawitz, R. , Biochim. Biophys . Acta, 1088, 171- 182 (1991); Thalen, A. & Brattsand, R. Arzneimittelforschung, 29 (II), 1687-1690 (1979)).
Weiterhin beruhen die entzündungshemmenden Eigenschaften der Wirkstoffe Budesonid, 6-Methylprednisolon und Prednisolon auf einer verminderten Synthese sowie einer verkürzten Halbwertszeit spezieller m-RNAs (z.B. Tumor-Nekrose-Faktor (TNF- )), so daß die Synthese von Entzündungsmediatoren bereits auf der Transkriptionsebene der verantwortlichen Enzyme reduziert werden kann.
Nachdem Budesonid, 6-Methylprednisolon oder Prednisolon ihre Wirkung in der Darmschleimhaut entfaltet haben, wird der Wirkstoff an das Blut abgegeben und wandert zur Leber. Dort kann der Wirkstoff seine Wirkung erneut entfalten und die Entstehung von möglichen Folgeerkrankungen oder Begleiterkrankungen wie der primär sclerosierenden Cholangitis (PSC), die fast immer mit entzündlichen Darmerkrankungen, insbesondere der Colitis Ulcerosa, assoziiert ist, verhindern oder die Verhinderung des Wiederauftretens dieser Erkrankungen bewirken.
Erfindungsgemäß wurde überraschend gefunden, daß Arzneimittel, die eine Kombination von 5-Aminosalicylsäure mit einem Arzneistoff, ausgewählt aus der Gruppe der Wirkstoffe Budesonid, 6-Methylprednisolon und Prednisolon, enthalten, vorteilhaft zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen eingesetzt werden können und bevorzugt einen synergistischen Effekt zeigen. Insbesondere werden durch die neuen Arzneimittel die Aufgaben der Erfindung gelöst.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eignen sich insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, kollagener Colitis, mikroskopischer Colitis und lymphocytärer Colitis in deren aktiver und chronischer Phase und zur Behandlung von Folgeerkrankungen und Begleiterkrankungen wie der primär sclerosierenden Cholangitis (PSC) und zur Verhinderung des Wiederauftretens dieser Erkrankung (Remissionserhalt). Die erfindungsgemäßen Arzneimittel behandeln möglichst viele der erkrankungsverursachenden Faktoren, die der entzündlichen Darmerkrankung des Patienten zugrundeliegen, gleichzeitig und können daher auch die Entstehung von möglichen Folgeerkrankungen oder Begleiterkrankungen wie der primär sclerosierenden Cholangitis und das Wiederauftreten dieser Erkrankungen verhindern. Auch ist es durch die kombinierte Verabreichung von 5-Aminosalicylsäure und des Arzneistoffs, ausgewählt aus der Gruppe der Wirkstoffe Budesonid, 6- Methylprednisolon und Prednisolon, möglich, die zur Behandlung der Erkrankung notwendigen Mengen der einzelnen Wirkstoffe zu erniedrigen und somit die Zahl und Schwere der auftretenden Nebenwirkungen zu verringern.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffe sind als solche bekannt und im Handel erhältlich. Sie können nach bekannten Verfahren des Standes der Technik hergestellt werden. Besonders bevorzugt wird erfindungsgemäß Budesonid eingesetzt. Anstelle der Wirkstoffe kann erfindungsgemäß auch ein pharmakologisch verträgliches Salz der Wirkstoffe oder ein pharmakologisch verträgliches Derivat der Wirkstoffe eingesetzt werden. Solche Salze und Derivate der Wirkstoffe sind im Stand der Technik bekannt. Bevorzugt kann ebenfalls ein sogenanntes Prodrug der Wirkstoffe eingesetzt werden, das heißt ein pharmakologisch verträgliches Derivat der Wirkstoffe, das nach Verabreichung des Wirkstoffs in vivo zu dem Wirkstoff umgewandelt wird. Ein Beispiel für ein solches Prodrug ist Salazosulfapyridin, das im Stand der Technik zur Behandlung der Cholitis Ulcerosa und des Morbus Crohn verwendet wird. Diese Substanz wird im Darm durch Bakterien oder Enzyme zu 5-Aminosalicylsäure und das Sulfona id Sulfapyramidin gespalten. Der Einsatz des Salazosulfapyridins als Prodrug ist nicht bevorzugt, da das Sulfapyramidin für eine Reihe von Nebenwirkungen verantwortlich ist, in der Regel werden Prodrugs jedoch so dargestellt, daß sie bei der in vivo Überführung in den Wirkstoff pharmakologisch unbedenkliche Spaltprodukte ergeben. Der Einsatz von Prodrugs ist im Stand der Technik bekannt. Wenn in dieser Anmeldung auf den "Wirkstoff" Bezug genommen wird, ist nicht nur der Wirkstoff in seiner freien Form gemeint, sondern, sofern sich aus dem Sinnzusammenhang nichts anderes ergibt, auch pharmakologisch verträgliche Salze, Derivate oder Prodrugs des Wirkstoffs.
Bevorzugt liegen die erfindungsgemäßen Arzneimittel als orale oder rektale Formulierungen vor. Besonders bevorzugt sind Tabletten, Kapseln und Pellets für die orale Anwendung und Suppositorien, Klistiere und Rektalschäume für die Rektalanwendung. Bei den oral applizierbaren pharmazeutischen Formulierungen sind Arzneiformen mit kontrolliertem Freigabeprofil besonders bevorzugt, wobei des Freigabeprofil beispielsweise so gestaltet sein kann, daß die 5- Aminosalicylsäure über einen weiten Bereich um den oder die Entzündungsherde im Intestinalbereich freigesetzt werden kann und das Budesonid, 6-Methylprednisolon oder Prednisolon lediglich am Hauptentzündungsort freigesetzt wird. Die Herstellung solcher Arzneimittel mit kontrolliertem Freigabeprofil sind im Stand der Technik bekannt, insbesondere auch im Zusammenhang mit 5-Aminosalicylsäure und mit Budesonid. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise auf die EP-A 0 453 001, die EP-A 0 148 811, die WO 83/00435 und die WO 92/14452 verwiesen werden. Auch übliche Standardlehrbücher beschreiben die Herstellung von Arzneimitteln mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung .
Erfindungsgemäß können die beiden Wirkstoffe in einem einzigen Arzneimittel in Kombination vorhanden sein. Hierunter wird verstanden, daß beide Wirkstoffe in einer für die Behandlung der Erkrankung ausreichenden Menge in einer pharmazeutischen Formulierung wie Tabletten, Pellets, Klistieren, Schäumen oder Suppositorien enthalten sind. Eine solche Arzneimittelformulierung, die beide Wirkstoffe enthält, ist erfindungsgemäß bevorzugt, da solche
Arzneimittelformulierungen in der Regel eine verbesserte Akzeptanz durch den Patienten haben, da der Patient nur eine Tablette bzw. Kapsel einnehmen muß bzw. nur ein Klistier, Schaum oder Suppositorium applizieren muß.
In einer anderen Aus führungs form umfaßt die Erfindung aber auch Arzneimittel, die nur jeweils einen der beiden Wirkstoffe enthalten. Solche Arzneimittel können als Arzneimittelkit vorliegen, das heißt eine Arzneimittelverpackung enthält Arzneimittel mit dem Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure und Arzneimittel mit dem zweiten Wirkstoff, wobei auf der Verpackung des Arzneimittels und/oder dem Beipackzettel des Arzneimittels darauf hingewiesen wird, daß die beiden Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt verabreicht werden sollen. Erfindungsgemäß umfaßt sind aber auch Arzneimittel, die nur einen der beiden Wirkstoffe enthalten und die in getrennten Verpackungen vorliegen, wobei auf der Verpackung und/oder dem Beipackzettel jedes Arzneimittels darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit dem jeweils anderen Arzneimittel verabreicht werden soll. Das heißt erfindungsgemäß umfaßt sind auch Arzneimittel, die nur 5-Aminosalicylsäure enthalten und auf deren Verpackung bzw. auf deren Beipackzettel darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit einem Arzneimittel verabreicht werden soll, das ein Budesonid, 6-Methylprednisolon oder Prednisolon enthält. Entsprechend sind Arzneimittel umfaßt, die nur ein Budesonid, 6-Methylprednisolon oder Prednisolon enthalten und auf deren Verpackung bzw. deren Beipackzettel darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit einem 5-Aminosalicylsäure-haltigen Arzneimittel verabreicht werden soll.
Unter einer gleichzeitig oder zeitlich versetzten Verabreichung der Arzneimittel wird erfindungsgemäß verstanden, daß die Arzneimittel in einem derartigen zeitlichen Abstand verabreicht werden, daß das eine Arzneimittel die Wirkung des anderen Arzneimittels geeignet ergänzt. Im allgemeinen kann davon ausgegangen werden, daß eine geeignete Ergänzung der Wirkung eintritt, wenn beide Arzneimittel in einem zeitlichen Abstand von nicht mehr als 24 Stunden verabreicht werden. Eine ergänzende Wirkung kann jedoch gegebenenfalls auch dann erzielt werden, wenn die beiden Arzneimittel in einem zeitlichen Abstand von mehr als 24 Stunden verabreicht werden. Bevorzugt wird unter dem Begriff "gleichzeitige oder zeitlich versetzte Verabreichung" verstanden, daß beide Arzneimittel in einem zeitlichen Abstand von nicht mehr als fünf Stunden, stärker bevorzugt in einem Abstand von nicht mehr als einer Stunde verabreicht werden sollen. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden beide Arzneimittel gleichzeitig oder unmittelbar nacheinander verabreicht .
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate kann im Prinzip auf gleiche Art und Weise bestimmt werden, wie die Wirksamkeit der Einzelpräparate. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise auf die Veröffentlichungen in Aliment. Pharmacol. Ther. 8, 1994, 585-590 und in "Der Kassenarzt" 13, 1993, 34-37 verwiesen werden. Im übrigen sind Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit von Arzneimitteln zur Behandlung und Remission von entzündlichen Darmerkrankungen bzw. Folgeerkrankungen und Begleiterscheinungen wie der primär sclerosierenden Cholangitis im Stand der Technik hinreichend bekannt .
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel hängt von der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung, der speziellen Wirkstoffkombination, dem Alter und Zustand des Patienten und anderen Bedingungen ab, die dem Fachmann geläufig sind. Die entsprechenden Dosierungen können daher von einem Fachmann aufgrund der Offenbarung dieser Anmeldung und seinem allgemeinen Fachwissen geeignet bestimmt werden. Bevorzugt wird die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel so gewählt, daß die Tagesdosis an Budesonid, 6-Methylprednisolon oder Prednisolon 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht/Tag, bevorzugt 0,07 bis 0,3 mg/kg Körpergewicht/Tag, beträgt. Entsprechend ist die bevorzugte Dosierung an 5- Aminosalicylsäure 3,5 bis 150 mg/kg Körpergewicht/Tag, bevorzugt 7 bis 75 mg/kg Körpergewicht/Tag. Bevorzugt enthält eine Einzelformulierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel 250 bis 1000 mg 5-Aminosalicylsäure und 1 bis 10 mg Budesonid (orale Formulierung) bzw. 1 bis 5 g 5-Aminosalicylsäure und 3 bis 15 mg Budesonid (rektale Formulierung). Enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel nur einen der beiden Wirkstoffe, sind die Mengen an Wirkstoff entsprechend zu wählen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen können nach dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannten herkömmlichen Verfahren und mit zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen hergestellt werden. Für orale Formulierungen können beispielsweise übliche inerte pharmazeutisch verträglich Trägerstoffe wie Sucrose, Lactose oder Stärke, übliche inerte Verdünnungsmittel, z.B. Schmiermittel wie Magnesiumstearat, oder Puffermittel enthalten. Tabletten, Pellets oder Kapseln können geeignete Beschichtungen aufweisen, insbesondere wenn sie zur kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs formuliert sind, wie z.B. Polyacrylsäurederivate (Eudragite). Erfindungsgemäße Suppositorien können z.B. als übliche Hilfsstoffe Kakaobutter oder ein geeignetes Fett enthalten. Im übrigen sind geeignete Hilfsstoffe und Zusatzstoffe für die verschiedenen Arzneimittelformulierungen im Stand der Technik bekannt und werden in Standardwerken wie z.B. K. H. Bauer K.-H. Frömming, C. Führer: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1989) offenbart.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung ohne diese einzuschränken.
Beispiel 1: 5-ASA/Budesonid Klistier
In 50 g Propylenglykol werden 400 mg Budesonid gelöst (Lösung 1) In 5 1 destilliertem Wasser werden nacheinander gelöst:
I Natriumbenzoat 30 g
II Natrium-EDTA 3 g
III Natriumpyrrosulfit 2 g
IV Xanthangummi 36 g
In der Lösung werden 200 g mikronisierte 5-ASA suspendiert.
Mit 2 N Salzsäure wird ein pH-Wert von 4,5 eingestellt (Lösung
2).
Die beiden Lösungen werden vereinigt und mit Wasser auf 6 1 aufgefüllt .
Die nach diesem Verfahren hergestellte Lösung wird in entsprechende Kunststoffknautschflaschen, die mit einem
Applikator zur rektalen Anwendung versehen sind, abgefüllt.
Zur Erhöhung der Stabilität der Lösung ist es nützlich, die
Abfüllung unter Inertgas durchzuführen.
Beispiel 2:
5-ASA/Budesonid Rektalschaum
In 50 mg Propylenglykol werden 400 mg Budesonid gelöst (Lösung
1)
In 2 1 destilliertem Wasser werden nacheinander gelöst:
I Natriumbenzoat 30 g
II Natrium-EDTA 3 g
III Natriumpyrrosulfit 2 g
IV Emulgin 20 g
V Lanette 0 40 g
In der Lösung werden 200 g mikronisierte 5-ASA suspendiert. Mit 2 N Salzsäure wird ein pH-Wert von 4,5 eingestellt (Lösung 2).
Die beiden Lösungen werden vereinigt und mit Wasser auf 2,5 1 aufgefüllt. Die Lösung wird in eine entsprechende Druckgaspackung unter Zusatz eines Treibgases (Druck >1,5 bar, wie z.B. Isobutan, n-Butan, Gemische aus Propan/n-Butan) abgefüllt. Beispiel 3: 5-ASA/Budesonid-Suppositorien
5-ASA mikronisiert 500 g und Budesonid mikronisiert 5 g werden in ein auf 50°C erwärmtes Gemisch aus 1680 g Hartfett und 20 g Cetylalkohol eingerührt, homogenisiert und in Suppositorienformen ausgegossen. Das Gewicht eines Suppositoriums beträgt 2205 mg.
Beispiel 4
5-ASA/Budesonid-magensaftresistente Tabletten
I Budesonid 2 g
II 5-ASA 500 g
III Natriumcarbonat 110 g
IV Glycin 10 g
werden mit einer Lösung von 20 g Povidon gelöst in 70 g Ethanol (96%ig) befeuchtet, granuliert und anschließend getrocknet. Dem Granulat werden zugemischt:
I mikrokristalline Cellulose 50 g
II Natriumcarboxymethylcellulose 15 g
III Siliciumdioxid 5 g
IV Calciumstearat 5 g
Aus dem Gemisch werden Tabletten zu 717 mg gepreßt. Die Tabletten werden zunächst mit einer Lösung von 2,5 g Hydroxypropylmethylcellulose in 100 ml destilliertem Wasser überzogen. Nach dem Trocknen erfolgt der magensaftresistente Überzug bestehend aus 100g Methacrylsäure/Methylmethacrylat- copolymer gelöst in 800 g Ethanol (96%ig).
Beispiel 5 :
5-ASA/Budesonid-magensaftresistente Tabletten mit gesteuertem Freigabeprofil a)
I Budesonid 1 g
II Povidon 0,5 g
III Lactose 5 g
werden in 100 ml Wasser gelöst bzw. suspendiert. Die Suspension wird auf 25 g Neutralpellets (Durchmesser 0,1 -0,6 mm) aufgesprüht. Diese Wirkstoffpellets werden nach dem Trocknen mit 6 g Methacrylsäure/Methylmethacrylat-copolymer gelöst in 50 g Ethanol (96%ig) überzogen.
b)
I 5-ASA 500 g
II Natriumcarbonat 110 g
III Glycin 10 g
werden mit einer Lösung von 20 g Povidon gelöst in 70 g Ethanol (96%ig) befeuchtet, granuliert und anschließend getrocknet .
Die unter a) beschriebenen Pellets und das unter b) beschriebene Granulat werden zusammen mit
I mikrokristalline Cellulose 50 g
II Natriumcarboxymethylcellulose 15 g
III Siliciumdioxid 5 g
IV Calciumstearat 5 g
homogen gemischt und mit mäßigem Druck zu Tabletten von 746,5 mg verpreßt .
Die Tabletten werden zunächst mit einer Lösung von 2,5 g Hydroxypropylmethylcellulose in 100 ml destilliertem Wasser überzogen. Nach dem Trocknen erfolgt der magensaftresistente Überzug bestehend aus 70 g Methacrylsäure/Methylmethacrylat- copolymer gelöst in 600 g Ethanol (96%ig). Beispiel 6 :
5-ASA/Budesonid-magensaftresistentes Pelletgemisch mit gesteuertem Freigabeprofil
a)
I Budesonid 3 g
II Povidon 1 g
III Lactose 12 g
werden in 300 ml Wasser gelöst bzw. suspendiert. Die Suspension wird auf 100 g Neutralpellets (Durchmesser 0,9-1,1 mm) aufgesprüht. Diese Wirkstoffpellets werden nach dem Trocknen mit 15 g Methacrylsäure/Methylmethacrylat-copolymer und 2 g Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonium- ethyl ethylacrylat-chlorid) gelöst in 150 g Ethanol (96%ig) überzogen und getrocknet.
b)
I 5-ASA 1000 g
II mikrokristalline Cellulose 400 g
III Hydroxypropylmethylcellulose 36 g
IV Siliciumdioxid 5 g
V Calciumstearat 55 g
werden gemischt und mit 90 g einer wäßrigen 30%igen Dispersion eines Copolymers aus Ethyl-Methylmethacrylat befeuchtet und intensiv geknetet. Die feuchte Masse wird pelletiert, mittels eines Spheronizers gerundet und anschließend getrocknet. Die Pellets werden mit 150 g Methacrylsäure/Methylmethacrylat- copolymer gelöst in 1200 g Ethanol (96%ig) überzogen.
Die 1000 g 5-ASA enthaltende Menge Pellets werden mit 3 g Budesonid enthaltende Menge Pellets gemischt. Die fertige Mischung kann in Gelatine-Kapseln eingefüllt werden oder mit einem Dosierspender verabreicht werden.

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittel enthaltend 5-Aminosalicylsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat oder Prodrug davon in Kombination mit einem Arzneistoff, ausgewählt aus der Gruppe der Wirkstoffe Budesonid, 6-Methylprednisolon und Prednisolon, oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat oder Prodrug davon.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, bei dem das Arzneimittel in Form von Tabletten, Pellets, Kapseln, Klistieren, Rektalschäumen oder Suppositorien formuliert ist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel als Tabletten, Pellets oder Kapseln mit einem dem Krankheitsbild angepaßten kontrolliertem Freigabeprofil formuliert ist.
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung, Vorbeugung und/oder Remissionserhaltung von entzündlichen Darmerkrankungen und/oder daraus entstehender Folgeerkrankungen und Begleiterkrankungen.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, wobei es sich bei der entzündlichen Darmerkrankung um Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, kollagene Colitis, mikroskopische Colitis und/oder lymphocytäre Colitis handelt.
6. Arzneimittel nach Anspruch 4 oder 5, wobei es sich bei der Begleiterkrankung um primär sclerosierende Cholangitis (PSC) handelt.
7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß 5- Aminosalicylsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat oder Prodrug davon mit einem Arzneistoff, ausgewählt aus der Gruppe der Wirkstoffe Budesonid, 6-Methylprednisolon und Prednisolon, oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat oder Prodrug davon auf an sich bekannte Art und Weise in Verbindung gebracht und zu einem Arzneimittel formuliert wird.
8. Verwendung einer Kombination von 5-Aminosalicylsäure oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat oder Prodrug davon mit einem Arzneistoff, ausgewählt aus der Gruppe der Wirkstoffe Budesonid, 6-Methylprednisolon und Prednisolon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat oder Prodrug davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, Vorbeugung und/oder Remissionserhaltung von entzündlichen Darmerkrankungen, daraus entstehenden Folgeerkrankungen und möglichen Begleiterkrankungen .
9. Arzneimittelkit bestehend aus einer Arzneimittelformulierung, die als Wirkstoff 5- Aminosalicylsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat oder Prodrug davon enthält und einer Arzneimittelformulierung, die als Wirkstoff einen Arzneistoff, ausgewählt aus der Gruppe der Wirkstoffe Budesonid, 6-Methylprednisolon und Prednisolon, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat oder Prodrug davon enthält.
10. Arzneimittelkit nach Anspruch 9, wobei die beiden Arzneimittelformulierungen in einer Verpackung räumlich getrennt vorliegen.
11. Arzneimittelkit nach Anspruch 9, wobei die beiden Arzneimittel in verschieden Verpackungen vorliegen, wobei auf dem Beipackzettel und/oder der Verpackung des 5- Aminosalicylsäure-haltigen Arzneimittels darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit einem Arzneimittel verabreicht werden soll, das einen Arzneistoff, ausgewählt aus der Gruppe der Wirkstoffe Budesonid, 6-Methylprednisolon und Prednisolon, enthält und/oder wobei auf dem Beipackzettel und/oder der Verpackung des Arzneimittels, das einen Arzneistoff, ausgewählt aus der Gruppe der Wirkstoffe Budesonid, 6-Methylprednisolon und Prednisolon, enthält, darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit einem 5- Aminosalicylsäure-haltigen Arzneimittel verabreicht werden soll.
12. Arzneimittelkit enthaltend ein Arzneimittel mit 5- Aminosalicylsäure, eine Verpackung und einen Beipackzettel, dadurch gekennzeichnet, daß auf dem Beipackzettel und/oder der Verpackung des Arzneimittels darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit einem Arzneimittel verabreicht werden soll, das einen Arzneistoff, ausgewählt aus der Gruppe der Wirkstoffe Budesonid, 6- Methylprednisolon und Prednisolon, enthält.
13. Arzneimittelkit enthaltend ein Arzneimittel mit einem Arzneistoff, ausgewählt aus der Gruppe der Wirkstoffe Budesonid, 6-Methylprednisolon und Prednisolon, eine Verpackung und einen Beipackzettel, dadurch gekennzeichnet, daß auf dem Beipackzettel und/oder der Verpackung des Arzneimittels darauf hingewiesen wird, daß das Arzneimittel gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit einem 5- Aminosalicylsäure-haltigen Arzneimittel verabreicht werden soll.
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