CN107847435B - 用于治疗直肠的炎性变化的药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及储存稳定的用于直肠给药的药物制剂,其包含布地奈德或其药学上可相容的盐或衍生物、和基于所述制剂的总重量的至少80重量%的固体脂肪或不同固体脂肪的混合物、以及至少一种与之相容的抗氧化剂。
Description
胃肠道的慢性炎性疾病被称为克罗恩病以及溃疡性结肠炎。所述疾病的病因学是未知的,尽管经常假定所述疾病的自身免疫方面。疾病“克罗恩病”可包含多种临床表现,并且所述疾病可位于小肠以及大肠的不同部位。溃疡性结肠炎是基本上局限于大肠的炎性肠道疾病。该疾病的特征在于主要影响结肠的粘膜层并且偶尔也影响结肠的粘膜下层的复发性炎症。急性炎症的特征在于慢性腹泻或便秘、肠道出血、痉挛和胃痛。
偶尔,对于溃疡性直肠炎做出区分,其被认为是溃疡性结肠炎的较温和的形式。对于所述疾病的治疗,可使用专门配制的可口服给药的制剂。然而,由于经常与疾病相关的腹泻,口服给药可为不利的。
在现有技术中也已知可直肠给药的制剂。Gross等人,Aliment.Pharmacol.Ther.2006,23,303-312在治疗活性溃疡性直肠炎或直肠乙状结肠炎方面比较了布地奈德(布地缩松)泡沫剂(foam)与布地奈德(布地缩松)灌肠剂。
Belluzzi等人(Gastroenterology,Vol.104(4,Suppl.)1993)已经提出含有5-氨基水杨酸或布地奈德的栓剂。该处使用的布地奈德栓剂包含0.5mg布地奈德并且一天给予(施用)三次。替代地,一天施用三次含有500mg 5-氨基水杨酸的栓剂。
US 5,449,520公开了用于直肠给药的药物组合物,其包含在结肠上局部活性(起作用)的药剂。该处公开的直肠泡沫剂包含美沙拉嗪或布地奈德作为药物活性成分。WO2015/073846描述了一种用于治疗溃疡性结肠炎的方法,其中使用直肠泡沫剂。该泡沫剂是包含布地奈德、丙二醇、鲸蜡醇、水和合适的添加剂的乳液。
在德国的实用新型DE 297 17 252中,公开了用于治疗胆汁淤积性肝疾病的包含布地奈德和包含熊去氧胆酸的医用药物的医用药物试剂盒。一个制剂实例涉及包含布地奈德的栓剂,其中布地奈德悬浮于固体脂肪(硬脂肪)中。
DE-OS 198 49 737公开了包含由悬浮于固体脂肪中的布地奈德和5-ASA组成的活性成分组合的栓剂。由于5-ASA的高比例(含量),这些栓剂具有相对高的重量,因此也具有相应的尺寸。
已知药物制剂的缺点一方面在于一些患者不喜欢使用灌肠剂或直肠泡沫剂。另一个要求是期望如下的药物制剂:其以储存稳定的形式提供活性成分布地奈德。
本发明的任务是提供用于直肠施用的布地奈德的药物制剂,其是储存稳定的并且通过活性成分的最佳形式、稠度(浓度,consistency)和合适的尺寸而容许无痛插入以及容许有针对性的、局部的和局限于直肠的施用。
根据本发明,通过也称作栓剂的坐药的剂型(给药形式)满足这些标准。栓剂包含单剂量的药物活性成分布地奈德,布地奈德可溶解(溶液制剂)、乳化(乳液制剂)和悬浮(悬浮液制剂)在包含脂质的或水溶性的制剂中。
根据本发明的药物制剂是高度储存稳定的。提供栓剂(坐药)的问题在于,当这种制剂在室温或稍微升高的温度(20-30℃)(该温度在夏季期间或在较温暖地区中经常出现)下储存时,药理活性成分布地奈德被分解为非生物活性或生物活性较低的分解产物。根据本发明的制剂在更长的时间段(12-24个月)内甚至在升高的温度(20-30℃)下也是储存稳定的。这意味着,在25℃下储存24个月后,仍然至少90%、优选至少95%和优选至少97%的原始使用的活性成分(布地奈德)以药理活性形式存在。
本发明涉及针对直肠使用的制剂、特别地栓剂,其包括作为治疗活性成分的布地奈德或其药学上相容的盐或衍生物并且在施用(插入)之后被用于治疗直肠的炎性疾病(直肠炎)。这种情况下,对选择合适的基础物必须做出高的要求。该基础物必须是化学稳定的和惰性的,并且因此是与药物活性成分高度相容的以及与粘膜相容的,从而在施用期间没有粘膜刺激。进一步地,其必须在施用后通过融化或溶解而在应用位置处可靠地释放引入的药物活性成分。
因此,本发明的目的是储存稳定的用于直肠给药的药物制剂,该药物制剂包含布地奈德或其药学上相容的盐或衍生物、和基于所述制剂的总重量的至少80重量%的固体脂肪或不同固体脂肪的混合物、以及至少一种与之相容的抗氧化剂。
在本发明的优选实施方式中,选择具有在熔点和凝固点之间的小的距离的固体脂肪组合物。熔点是栓剂熔化的温度。所述熔点优选地在约33.5℃和约35.5℃之间、优选地在34.0℃和35.0℃之间。凝固点是栓剂在制造之后凝固的温度,即栓剂在制造之后固化的温度。根据本发明,所述凝固点优选地在约32.5℃和34.5℃之间、特别优选地为33.0℃至34.0℃。
在优选的实施方式中,根据本发明使用的固体脂肪具有高的甘油三酯含量,其优选地高于80重量%、特别优选地高于90重量%、和尤其优选地高于95重量%。
作为所述固体脂肪的参数,已知所谓的羟值。根据本发明,使用的固体脂肪具有低的羟值,其在1-15、优选地5-15、和特别优选地5-10的范围内。
优选的固体脂肪的其它性质是不饱和脂肪酸的含量小于1重量%、特别优选地小于0.5重量%。
根据本发明的栓剂是为肛门给药而设计的。因此,选择这样的形式使得它们可被方便地施用并且被大多数患者认为是可良好接受的,因为它们在给药时既不引起疼痛也不引起不愉快的感觉。在优选的实施方式中,栓剂具有所谓的“鱼雷形状”。由栓剂的总重量决定的栓剂的尺寸也是重要的。优选地,重量在0.8g和1.2g之间、特别优选在0.95g和1.05g之间。
在优选的实施方式中,根据本发明的栓剂以每栓剂的在1.8mg和2.2mg之间、优选地每栓剂的在1.9mg和2.1mg之间的布地奈德和尤其优选地每栓剂的在1.95mg和2.05mg之间的布地奈德的量包含布地奈德作为活性成分。
在另一优选的实施方式中,根据本发明的栓剂以每栓剂的在3.8mg和4.2mg之间、优选地每栓剂的在3.9mg和4.1mg之间的布地奈德和尤其优选地每栓剂的在3.95mg和4.05mg之间的布地奈德的量包含布地奈德作为活性成分。
根据本发明,优选的是栓剂仅包含布地奈德作为药理活性成分并且不包含另外的药理活性组分。特别地,根据本发明的栓剂特别优选地不包含5-ASA(5-氨基水杨酸)。由于5-ASA本身是氧化敏感的,因而添加5-ASA可导致栓剂的不期望的棕色着色。
在优选的实施方式中,根据本发明的栓剂包含抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbylpalmitate)作为抗氧化剂。该抗坏血酸棕榈酸酯的浓度为优选地50ppm-200ppm、特别优选地125-175ppm和尤其优选地150ppm。
本发明的进一步优选的方面是布地奈德以微粉化形式存在。微粉化形式意为活性成分的颗粒尺寸是非常小的,其中100%的颗粒小于10μm/颗粒(每个颗粒小于10μm)。
本发明的重要方面是根据本发明的栓剂的储存稳定性。储存稳定性可通过在制造期间的多个工艺步骤来进一步提高。一方面,栓剂的制造可在排除氧的情况下进行。这可通过在制造期间的氮气吹扫或在惰性气氛下操作来实现。
另一方面,优选地在制造栓剂期间将熔融物质倒入泡罩箔中,并且在其中发生硬化。在优选的实施方式中,根据本发明的栓剂被包装在气密膜中。
通常已知使用包含脂质的或水溶性的制剂作为栓剂的基础物。优选地,使用甘油三酯作为脂质。固体脂肪是饱和脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的半合成混合物。从棕榈仁油和椰子油开始,在甘油与合适的饱和脂肪酸的皂化和再酯化之后利用甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的比率可得到所定义的具有一定熔融性质和一定羟值的固体脂肪。因此,通过脂肪酸和酯化度的选择,可改变固体脂肪的性质并且可影响诸如熔融范围、吸水能力和脆性的性质。由于不饱和脂肪酸的缺乏,固体脂肪具有比可可油更好的稳定性性质,其因此只是作为栓剂基础物起很小的作用。
合适的固体脂肪的选择对于实现所需的储存稳定性起着重要的作用。因此,优选地使用这里描述的固体脂肪,其中关键的方面是实现期望的储存稳定性。为了实现储存稳定性,特别地布地奈德(活性成分)与固体脂肪的比率也是重要的。
根据本发明优选使用的固体脂肪是基于饱和C12-C18脂肪酸的甘油酯。它们主要由甘油三酯组成,具有不超过15%的甘油二酯和不超过1%的甘油单酯。在制造根据本发明的固体脂肪中,首先植物脂肪在高温下借助于水在纯化之后分解成脂肪酸和甘油。将脂肪酸混合物氢化、分馏和真空蒸馏,以首先除去短链脂肪酸。将优选使用的C12-C18脂肪酸调节成合适的混合物并用经纯化的甘油酯化。随后进一步纯化所述反应混合物,特别地通过洗涤、真空干燥、用于除去染料的处理和蒸汽蒸馏。优选使用的硬蜡包含至少85%、优选至少90%的C12-C18脂肪酸链。固体脂肪的羟值优选地小于约10也是重要的。羟值主要归咎于甘油单酯(因为这些提供来自甘油残基的两个羟基)和具有游离羟基的甘油二酯。羟值可通过如下测量:测定中和由于乙酰化固体脂肪而消耗的乙酸量所需的KOH的量。也就是说,羟值表示基于固体脂肪的游离羟基的数量。由于根据本发明使用的固体脂肪通常在甘油的纯化期间释放,因而羟值是在固体脂肪混合物中存在甘油单酯和/或甘油二酯的指示。如果在固体脂肪混合物中存在对游离羟基有贡献的另外的添加剂,则它们也影响羟值。
根据本发明使用的固体脂肪的另外的重要特征值(参数)是碘值。碘值代表100g固体脂肪混合物消耗的卤素(碘)的克数。对于卤素的消耗,首先讨论的是不饱和化合物即不饱和脂肪酸。由于根据本发明该比例非常低,因此对于待使用的品种(qualities)碘值小于3、优选地小于2。
栓剂基础物的重要特征值还有过氧化物值。该值反映在1000g栓剂基础物中存在的活性氧的以毫当量计的过氧化物的量。在根据本发明使用的栓剂基础物中,以meq O/kg给出的过氧化物值为至多5、优选地至多3、特别优选地至多1。
除了包含脂质的栓剂基础物之外,还使用溶于直肠中存在的液体中的水溶性的基于聚乙二醇的物质。优选地,使用聚乙二醇6000或高分子量和低分子量的混合物。基于最终制剂,基于聚乙二醇的添加剂的含量在0和20之间、优选地在0和5之间、特别优选地在0.1至3重量%。如果使用这样的组分,则必须注意确保至多5meq O/kg的低过氧化物值。
布地奈德是具有高的局部抗炎功效的糖皮质激素。该物质实际上不溶于水(0.014mg/ml,Merck指数),然而,由于其亲脂性质,显著的量溶于有机溶剂如乙醇、甲醇和氯仿中。取决于使用的介质,溶解的物质或多或少不稳定。这种不稳定性特别地为布地奈德的氧化性降解的结果。因此,在没有任何进一步的措施的情况下,通常已知的包含脂质的或水溶性的基础物的施用对于制造稳定且相容的布地奈德栓剂来说不是一种选择,因为溶解在那些赋形剂中的药物活性成分快速降解。
如在实施例1中所述,已经在25℃/60%相对湿度下储存3个月之后,不同品种的固体脂肪的简单的布地奈德栓剂(H15,W45)显示约10%的含量降低。由于以痕量固有地存在于该基质中的或形成的过氧化物,布地奈德与聚乙二醇的混合物本身是不相容的,并且由于所述栓剂在施用后引起的局部粘膜刺激而不代表用于治疗直肠的炎性疾病的替代方案。
相比之下,根据本发明的布地奈德栓剂不显示现有技术的缺点。在此,本发明仅通过措施的组合即至少两个、优选地至少三个下面列出的措施来实现指定的目标(所述措施各自单独不足以实现指定的目标)。
因此,本发明的目的是可通过如下措施得到的稳定且相容的布地奈德栓剂:
(a)以合适的粒度分布使用布地奈德作为药物活性成分,
(b)选择合适的固体脂肪品种,
(c)以优化的浓度将抗坏血酸棕榈酸酯作为抗氧化剂加入固体脂肪基础物,
(d)调整溶解以及悬浮在固体脂肪基础物中的布地奈德的最佳比率,
(e)使用对所述应用最佳的栓剂形式和尺寸;和
(f)使用低透氧性的铸膜(流延膜)作为包装。
优选地,组合所述措施的两种或更多种(即,3、4、5或6)。
根据本发明的应用复合和制备的布地奈德栓剂具有足够的稳定性,其容许栓剂在25℃/60%相对湿度的环境条件下储存和施用至少24个月。同时,通过本发明确保,根据本发明的用于治疗症状(indication)的栓剂的施用由于其尺寸和形式而可无疼痛地进行,并且在插入栓剂之后,悬浮的药物活性成分部分从熔融的基础物快速沉降到受影响的粘膜部位,而溶解的部分从基础物散布出去。由此确保布地奈德的患者依从性(compliance)和功效二者在足够长的一段时间内成为可能。
对于制备稳定的布地奈德栓剂,特别合适的是固体脂肪类型的亲脂性基础物。具有高的甘油三酯含量(至少约85%)和因此的低羟值(5-15)的固体脂肪类型已被证明是特别优选的。固体脂肪基本上由不同的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物组成。取决于固体脂肪的组成,由此导致不同数量的游离OH基团,其继而导致不同的性质。因此,固体脂肪的一个特征值是羟值。最重要的是羟值<15的固体脂肪类型。由于游离OH基团的数量少,对于这些栓剂基础物几乎没有与水解敏感物质或具有游离酸基团的物质的不相容性。相比之下,通常具有高羟值的固体脂肪具有良好的乳化性,并且在凝固期间几乎没有开裂。然而,可观察到后硬化的趋势,并且与活性成分的不相容性是可能的。然而,具有<15的低羟值的固体脂肪具有低乳化性,在凝固期间更常趋向于开裂并且显示低的后硬化趋势。
根据本发明,优选地使用含尽可能少或不含不饱和脂肪酸的固体脂肪类型,因为不饱和化合物常常经受氧化反应并且可腐化(rancidify)。脂质中不饱和键的数量可通过碘值确定(Ph.Eur.2.5.4)。
固体脂肪由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物组成。通过酯化的脂肪酸和组成上的变化,固体脂肪的熔点可改变。
优选使用的市售类型是H 15。所述特别优选的品种主要包含饱和脂肪酸(碘值≤3),特征在于在熔点(33.5-35.5℃)和凝固点(32.5-34.5℃)之间的小的距离,并且在倒出(浇注)之后仅具有低的后硬化的趋势。使用这种基础物确保,布地奈德栓剂在体温下融化并释放活性成分。
令人惊讶地已经显示,仅如下的组合容许制造储存稳定的布地奈德栓剂:分子分散溶解于以及悬浮于特别优选的固体脂肪品种中的活性成分。这种在栓剂中的溶液和悬浮液制剂的优化组合允许进一步的稳定化措施仅须限于活性成分的所溶解的部分。如实施例2中所述,布地奈德在特别优选的固体脂肪品种H 15中的溶解度为1.5mg/g。利用该饱和浓度,可计算活性成分在基础物中的剂量溶解度,从而有针对性地选择稳定化所需的抗氧化剂的量。
在各为2mg或4mg的布地奈德剂量和1.8g的栓剂质量下,对于2mg的形式,100%的剂量以分子分散溶解的形式(纯溶液栓剂)存在,而对于4mg的形式,溶解比例为67.5%(溶液和悬浮液栓剂的组合变体)。
因此,优选地,布地奈德与栓剂质量(总计)的重量比为1-10至1000,特别优选地1-5至1000。
根据本发明优选的仅栓剂质量从1.8g有针对性地降低到1g使得对于2mg-4mg的期望的剂量范围可实现组合栓剂变体。在布地奈德2mg栓剂的情况下,于是75%的剂量以溶解形式存在,并且25%的剂量以悬浮形式存在。对于布地奈德4mg栓剂,比率为37.5%(溶解部分)和62.5%(悬浮部分)。这确保可加入最佳浓度的抗氧化剂,其仅对37.5%至75.0%的溶解的活性成分部分发挥稳定作用。只有这种以令人惊讶的方式发现的制剂的物理和化学稳定化的复合相互作用才允许布地奈德栓剂在环境条件下的长期稳定性以及因此免除在冰箱中储存。
在质量从1.8g降低到约1g的情况下,布地奈德栓剂同时获得对于应用特别优选的尺寸和形状,从而可确保无任何疼痛地插入。
根据本发明的栓剂具有约0.8-1.2g、优选地0.9-1.1g和特别优选地0.95-1.05g的重量。
如实施例1中所述,分子分散溶解在固体脂肪基础物中的活性成分部分必须通过加入抗氧化作用的赋形剂来稳定化。抗氧化剂是充当自由基清除剂或充当自身可容易氧化并因此可保护活性成分不被氧化的物质的赋形剂的组。
现在已经令人惊讶地发现,在通常用于非水性的(非含水的)亲脂体系的抗氧化剂例如抗坏血酸棕榈酸酯、DL-α-生育酚和丁基羟基苯甲醚当中,只有抗坏血酸棕榈酸酯被证明适合用于稳定化。实施例3显示选择尝试的结果。令人惊奇的是,与实际所需的抗氧化作用相反,赋形剂DL-α-生育酚和丁基羟基苯甲醚甚至增强了布地奈德在固体脂肪基础物中的降解。
已经显示使用在50ppm至250ppm的浓度范围内的抗坏血酸棕榈酸酯是特别合适的。实施例4显示抗坏血酸棕榈酸酯对布地奈德2mg栓剂在25℃/60%相对湿度下储存24个月期间的杂质分布(污染情况)的浓度相关效应。与实施例1的未稳定化的布地奈德栓剂相比,仅该措施容许溶解在固体脂肪中的活性成分部分的长期稳定,其中优选地100ppm至200ppm的抗坏血酸棕榈酸酯浓度范围是有效的。在所述的栓剂质量降低至1g以及优化添加100ppm的抗坏血酸棕榈酸酯的情况下,因此可制备布地奈德栓剂,其在25℃/60%相对湿度下稳定至少24个月并且不需要储存在冰箱中。
在实施例5中描述了布地奈德2mg和4mg栓剂的优选实施方式的组成。在此,将融化(熔融)的栓剂物料倒入塑料的铸模中,物料在其中随后快速凝固。剂量是每个单独的栓剂的体积。
用于接收熔体的复合膜优选地由涂覆有聚偏二氯乙烯(40g/m2)和低密度聚乙烯(40μm)的100μm厚的聚氯乙烯膜(LDPE/PVC/PVdC)组成。该铸模是具有增强的对氧的阻挡功能的包装材料并且代表对于制剂的另外的保护机制。当对于布地奈德栓剂选择铝箔的铸模时,仍然可增强阻挡保护。
在优选的实施方式中,根据本发明的栓剂完全在氮气气氛下制备。这意味着,在已经加入(组装)最终药物制剂的各组分之后,将空气排空,随后用氮气或惰性气体充气,使得不发生氧化反应。然后,将具有活性成分的融化的栓剂物料直接送入准备的气密性复合膜(在其中它们硬化)中。在此,设计复合膜,使得它们规定最终的栓剂形状,并且在填充之后可闭合,使得可基本上避免氧气与栓剂物料的接触。
通过根据本发明的措施,可制备在室温下储存稳定的布地奈德栓剂。实施例6的保存寿命测试的结果令人印象深刻地证明,所选择的稳定化措施和保护机制的组合使得可提供稳定的布地奈德栓剂。
活性成分布地奈德的颗粒尺寸应尽可能小。为此,在合适的磨机(例如喷磨机)中将布地奈德微粉化。根据本发明,进行微粉化使得100%的颗粒小于10μm。将经微粉化的布地奈德经由在线均化器的粉末供给站掺入融化的固体脂肪中。在此,研磨颗粒聚集体并且实现活性成分的未溶解部分在基础物中的均匀分布。颗粒尺寸的降低也是从开始就防止活性成分沉降的合适手段。颗粒不结块也是重要的。通常颗粒越小,颗粒团聚的风险就越大,因为随着颗粒尺寸降低,单独的颗粒的表面积增加并因此表面能增加。通过加入少量的表面活性剂(典型地小于0.5重量%,基于经微粉化的布地奈德制剂),可防止颗粒生长的风险。表面活性剂的添加还可导致改善的活性成分在直肠液中的扩散和润湿。然而,重要的是选择在栓剂的给药时不引起任何不希望的副反应的表面活性剂。
对于治疗用途,以2mg至4mg的剂量使用药物活性成分布地奈德。在此,活性成分以微粉化形式使用,其中100%的颗粒小于10μm,至少95%的颗粒小于5μm,至少80%的颗粒小于3μm。布地奈德的颗粒尺寸分布的测定通过激光衍射分析(激光衍射法)进行。在此,布地奈德湿分散在水性(含水)介质中。在用单色激光照射颗粒之后,测定衍射图案,随后由其可计算颗粒尺寸分布。微粉化品种的使用防止在制造期间悬浮的布地奈德在融化的栓剂物料中的沉降,并因此允许在倒出和凝固的模具中的均匀的活性成分分布。同时,微粉化提高在栓剂的插入和融化之后在直肠液中已沉降至粘膜的布地奈德的溶解速率。实施例7显示布地奈德2mg栓剂在2小时的时间内体外释放测试的结果。在此期间内,既释放活性成分的悬浮部分又释放溶解在固体脂肪基础物中的部分。因此,使用根据本发明的制剂,确保全部布地奈德剂量从制剂中释放并且在足够长的时间内在直肠粘膜上可用,因此达到了治疗效果。
根据本发明的栓剂优选地用于治疗直肠的炎性疾病。这些在此优选是急性疾病,对于其症状的快速缓解是合乎期望的。
根据本发明的栓剂优选地用于治疗患有急性(active)溃疡性直肠炎的患者。在优选的实施方式中,将具有2mg布地奈德的栓剂或具有4mg布地奈德的栓剂早晚各一次给药。因此,根据本发明的布地奈德栓剂特别适合于治疗急性溃疡性直肠炎。
在对患有急性溃疡性直肠炎的患者的临床研究中(其中对比常规的美沙拉嗪栓剂,对本发明的实施方式单独地或作为与常规的美沙拉嗪栓剂的联合疗法进行了研究),可证实使用根据本发明的布地奈德栓剂导致直到临床症状消失的时间显著减少。在临床研究中将该终点定义为具有针对直肠出血和排便次数得分为0的三个连续日的第一日。
在用布地奈德栓剂治疗的那些中显示临床和内镜检查下缓解或其症状经改善的患者的比率较高。当患者在改变的DAI-UC指数(疾病活性指数-溃疡性结肠炎)方面具有≤1的值时,实现临床和内镜检查下缓解,其中在直肠出血和排便次数类别中的结果必须为0,并且必须实现子类别“粘膜外观”中的至少1分的降低。症状的改善需要至少≥3分的总分的降低。
与作为对比制剂测试的美沙拉嗪栓剂相比,具有减少的栓剂质量的根据本发明的布地奈德栓剂的治疗在患者中也获得了更高的接受性(认可度)。
在本发明的特定实施方案中,在与美沙拉嗪栓剂的组合疗法期间使用根据本发明的布地奈德栓剂。这样的组合疗法优选地为:各自在早上给药布地奈德栓剂并在晚上给药美沙拉嗪栓剂,或在早上给药美沙拉嗪栓剂并在晚上给药布地奈德栓剂。
为了评价栓剂的效力,使用修改的如由Kamm等人的UC-DAI评价标准(2007,Gastroenterology,132,p.66-75)。明确地参考那里公开的表1和参数的相关定义。
通过以下实施例说明本发明的优选实施方式。
实施例1:固体脂肪对布地奈德在未稳定化的情况下在不同品种的固体脂肪中的降解的影响
表1
在没有任何进一步的稳定化措施的情况下,固体脂肪型的布地奈德2mg栓剂是不稳定的,其中使用的固体脂肪的性质对稳定性也具有影响。已经在3个月的储存时间后,在25℃/60%相对湿度下显示10%或更多的含量减少。在此,采用固体脂肪型W45的布地奈德的稳定性明显不如采用品种H15的情况。由于甘油单酯和甘油二酯的低含量,H15具有低羟值,而W45具有较高含量的甘油单酯和甘油二酯。因此,对于H15,固体脂肪的游离羟基与活性成分分子的官能团之间的相互作用的可能性降低。
表2
因此,在40℃下测定的布地奈德在H15中的饱和浓度为约1.5mg/g。在具有2mg布地奈德剂的量的1g栓剂中,75%的活性成分分子分散溶解在固体脂肪基础物中,对于4mg剂量为55%。因此,根据本发明的布地奈德栓剂为溶液和悬浮液制剂的混合物。仅布地奈德的溶解部分必须通过添加抗氧化剂来稳定化。
为了测定布地奈德在H15中的饱和浓度,用不同的布地奈德剂量制备1g栓剂,并在40℃下放置24小时。随后,进行离心(10分钟,以4000rpm)以沉降未溶解的布地奈德。最后,将栓剂在冰箱(2-8℃)中固化2小时。为了测定布地奈德浓度,将栓剂分成两个不同的比例(具有栓剂尖端的下部和上部)。将所述两个部分单独地处理以进行HPLC含量测定,然后分析。由单独称重的部分以及所获得的含量值,计算布地奈德浓度(以mg/g计)。布地奈德的溶解部分均匀地分布在栓剂基础物中,而未溶解的部分积聚在栓剂尖端中。因此,栓剂上部中的布地奈德含量测定的结果表示布地奈德的溶解部分。这些值见于表中。
为了选择测试,测试了现有技术中描述的不同抗氧化剂。在此,使用具有1.8g质量的布地奈德2mg栓剂,其包含完全溶解在固体脂肪基础物中的活性成分。以制剂的100ppm的浓度添加抗氧化剂。对照批次不含抗氧化剂。作为铸模,使用由涂覆有低密度聚乙烯(LDPE)的聚氯乙烯膜(PVC)组成的复合膜,其不包含另外的聚偏二氯乙烯(PVdC)阻挡层。将栓剂在30℃/65%相对湿度下储存30天。在制备和储存后,用HPLC/UV测定布地奈德栓剂的杂质分布。以下两个表格总结了测试的制剂以及结果。
表3
1粒度分布:100%<10μm,≥95%<5μm,≥80%<3μm
表4
在没有添加抗氧化剂的情况下(对照批次,批次V1917),在30℃/65%相对湿度下在30天内可观察到约5%的布地奈德降解(另见实施例1)。100ppmDL-α-生育酚和丁基羟基苯甲醚的添加不导致栓剂的稳定化(参见批次V1915和V1916)。令人惊讶地,在这些抗氧化剂存在下活性成分的降解甚至显著增加。因此,DL-α-生育酚和丁基羟基苯甲醚不代表用于稳定化布地奈德栓剂的选择。相反,抗坏血酸棕榈酸酯显示显著的抗氧化作用。在储存时间期间,未能观察到布地奈德的降解。实验是在对布地奈德稳定性不利的条件(例如活性成分在固体脂肪中的完全溶解性以及没有任何进一步的氧气阻挡物的铸膜的使用)下进行的,以能够显示抗坏血酸棕榈酸酯的抗氧化作用。
采用以下的布地奈德2mg栓剂处方测试作为用于稳定化布地奈德的抗氧化剂的抗坏血酸棕榈酸酯的效果:
表5
1粒度分布:100%<10μm,≥95%<5μm,≥80%<3μm
因此,对于所有的栓剂,溶解在固体脂肪基础物中并且待稳定化的布地奈德的比例为75%。作为铸模,使用LDPE/PVC/PVdC的复合膜。在25℃/60%相对湿度下制造和储存24个月之后,使用HPLC/UV测定布地奈德栓剂的杂质分布。获得的结果如下:
表6
取决于浓度,抗坏血酸棕榈酸酯稳定化分子分散溶解在固体脂肪基础物中的布地奈德。布地奈德2mg和4mg栓剂的优选实施方式包含在100ppm-150ppm的浓度范围内的抗坏血酸棕榈酸酯。
实施例5:布地奈德2mg和4mg栓剂的优选实施方式的定性和定量组成
表7
1粒度分布:100%<10μm,≥95%<5μm,≥80%<3μm
实施例6:布地奈德2mg和4mg栓剂的优选实施方式的保存寿命测试
在优选的实施方式中采用100ppm抗坏血酸棕榈酸酯制备布地奈德2mg和4mg栓剂并且在25℃/60%相对湿度下储存以进行保存寿命测试。在制造之后并且在储存期间以规律的间隔采用HPLC/UV测定栓剂的含量和纯度。以下两个表格总结了布地奈德2mg栓剂和布地奈德4mg栓剂的结果。
表8
表9
在储存期间布地奈德含量和降解产物之和仅略微变化。由于以令人惊讶的方式发现的物理和化学稳定化的组合,布地奈德2mg和4mg栓剂的保质期(保存寿命)在25℃/60%相对湿度下确保至少24个月的时间。
实施例7:布地奈德2mg栓剂的体外释放测试
根据本发明复合和制备的布地奈德栓剂在2小时的时间内释放活性成分。在此时间内,悬浮并且以微粉化形式存在的活性成分部分和分子分散溶解在固体脂肪基础物中的活性成分部分二者均被释放。这确保活性成分在直肠粘膜上在足够长的时间内可用并且可发挥其治疗效果。图1显示在制造(T0)之后和在25℃/60%相对湿度下储存24个月(T24)之后,批次V2042的布地奈德2mg栓剂的释放曲线。测定在37℃进行,优选地采用欧洲药典中描述的流动池(设备4),其以16ml/分钟的流速作为封闭系统进行操作。使用添加有0.5%十二烷基硫酸钠的柠檬酸磷酸盐缓冲液pH 6.8作为培养基。为了能够描述释放动力学,在15、30、45、60、90和120分钟后进行采样。溶解在释放培养基中的布地奈德用HPLC/UV测定。
实施例8:临床疗效和患者对栓剂的接受性的检查
在双盲研究中,对罹患直肠炎的患者测试布地奈德栓剂。总共治疗了79名患者,其中测试了具有不同活性成分的不同栓剂,而患者不确切地知道他们接受了哪种栓剂。
在这些测试期间,确定了在哪个时间段之后发现临床缓解(定义为“第一日”,具有≤3次排便/天,其中全部必须在粪便中无血)。采用根据本发明的栓剂,该时间段在中值上为8天。
作为另外的参数,测定显示粘膜康复的患者的百分比,其中这是经由肠道的受影响部分的内窥镜检查确定的并且作为疾病活性指数(修正的UC-DAI/溃疡性结肠炎-疾病活性指数)的相应部分测量。该值为81%。用根据本发明的具有4mg活性成分的布地奈德栓剂(1g总重量)获得的结果总结于下表10中。
表10
作为仅使用栓剂发挥重要作用的另一重要方面,检查了根据本发明的栓剂在患者中的接受性。在此,经由相应的调查问卷收集数据,其中询问栓剂在早上的施用和影响(损害)。对于第一个问题,“您如何评价早上使用栓剂?”,患者可用“容易/不太困难/困难”来回答。对于第二个问题,“在早上使用栓剂在多大程度影响您的日常生活?”,患者可用“相当大/不太大/几乎没有”来回答。
患者调查的结果总结于下表11中。
表11
总之,可得出结论,大多数患者(78.5%)将在早上的施用评判为简单且容易的。此外,大多数患者(58.2%)发现在早上施用栓剂对日常生活几乎没有影响。
这些数据显示,根据本发明的栓剂不仅是储存稳定的,而且还具有非常好的临床效力,同时被患者高度接受。
Claims (14)
1.用于直肠给药的药物制剂,该药物制剂包含布地奈德或其药学上相容的盐、和基于所述制剂的总重量的至少80重量%的固体脂肪或不同固体脂肪的混合物、以及至少一种与之相容的抗氧化剂,其特征在于所述抗氧化剂为抗坏血酸棕榈酸酯,其中所述固体脂肪具有高的甘油三酯含量即≥80重量%、1-15的羟值并且包含小于1重量%的不饱和脂肪酸。
2.根据权利要求1的制剂,其特征在于其具有在熔点和凝固点之间的小的距离,其中所述熔点在33.5℃和35.5℃之间,且所述凝固点在32.5℃和34.5℃之间。
3.根据权利要求1或2的制剂,其特征在于其为用于肛门给药的栓剂。
4.根据权利要求3的制剂,其特征在于其包含每栓剂1.8-4.2mg的布地奈德。
5.根据权利要求4的制剂,其特征在于其包含每栓剂1.8-2.2mg的布地奈德。
6.根据权利要求4的制剂,其特征在于其包含每栓剂3.8-4.2mg的布地奈德。
7.根据权利要求3的制剂,其特征在于每栓剂的重量在0.8和1.2g之间。
8.根据权利要求1的制剂,其特征在于抗坏血酸棕榈酸酯以50ppm-200ppm的浓度存在。
9.根据权利要求1或2的制剂,其特征在于布地奈德以微粉化形式存在,其中100%的颗粒小于10μm/颗粒。
10.根据权利要求1或2的制剂,其特征在于储存稳定的药物制剂是在排除氧的情况下制备的。
11.根据权利要求1或2的制剂,其特征在于所述药物制剂以在气密性铸膜中的栓剂的形式包装。
12.根据权利要求1-11之一的药物制剂在制备用于治疗直肠的炎性疾病的医用药物中的用途。
13.根据权利要求1-11之一的药物制剂在制备用于治疗急性溃疡性直肠炎的医用药物中的用途。
14.根据权利要求12或13之一的用途,所述药物制剂与美沙拉嗪栓剂联合。
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