CN102525883A - 一种伏立康唑栓剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种伏立康唑栓剂及其制备方法和用途，该栓剂包含有效量的伏立康唑、分散载体和基质，所述基质包含成型剂、乳化剂和助悬剂。其制备方法包括将伏立康唑溶解或分散于分散载体中，然后与熔融的基质混合均匀制成栓剂；或者，该方法包括将先分散载体加入到熔融的基质中，再加入伏立康唑粉末和助悬剂混合均匀制成栓剂。其用途包括直肠或妇科腔道给药，用于局部或全身性深部真菌感染的治疗。本发明提供了一种安全有效的腔道或直肠给药剂型，避免了肝脏首过效应，直达病灶，降低了用药量，尤其适用于妇科腔道、盆腔、附件等局部深层真菌感染治疗需要，副作用小、疗效好。

Description

一种伏立康唑栓剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种伏立康唑栓剂及其制备方法和用途。

背景技术

由于抗生素的广泛使用，破坏了细菌和真菌正常菌丛的共生关系，各种免疫抑制剂、皮质激素、放射治疗使机体对真菌抵抗力下降，大型手术，器官移植和严重损害机体免疫机能的艾滋病的传播等均会使机体免疫系统损伤，使深部真菌感染率及其死亡率明显增加。因此，有效控制和治疗真菌感染具有重要临床意义。迄今约有80多种抗真菌药物应用于临床。其中以唑类抗真菌药物发展最为迅速，由于其疗效好、毒性低、可口服、耐受性良好，是抗真菌治疗的主力军。现已有20多个唑类药物用于真菌病治疗。

伏立康唑是Pfizer公司开发的新型广谱三唑类抗真菌新药。是一种合成的第二代三唑类抗真菌药，为氟康唑的衍生物。作为新型的抗真菌药，它具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点。本品于20世纪90年代初筛选得到，1995年开始进入临床试验，1996年开始进行II期临床研究，于2000年底同时在欧、美提出了新药销售申请；2002年3月21日，Pfizer公司宣布其用于潜在的致命性真菌感染治疗的伏立康唑的口服和静脉注射制剂均获欧盟当局的上市许可，欧盟批准本品主要用于伴进展性可能致命的感染的免疫缺陷病人的治疗，包括急性侵入性曲霉病、耐氟康唑的严重侵入性念珠菌病(包括克鲁斯念珠菌)、和足分支霉菌属和镰孢霉菌属引起的严重真菌感染。目前应用的适应症集中在如下方面：治疗侵袭性曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。

伏立康唑在中国没有化合物专利，现有的制剂制法专利或行政保护的上市剂型主要为口服给药、静脉给药方式，因存在肝脏首过代谢效应，有较多的副作用和不良反应。

发明内容

因此，本发明的目的是克服现有的伏立康唑剂型主要为口服给药、静脉给药方式，存在肝脏首过代谢效应，有较多的副作用和不良反应的缺点，提供一种安全有效的伏立康唑给药剂型及其制备方法和用途，避免肝脏首过效应，使其副作用小、疗效好。

伏立康唑未白色或类白色粉末，在氯仿、甲醇中易溶，在乙醇、丙二醇、丙酮中溶解，在异丙醇中微溶，在水中几乎不溶。在脂肪酸/醇及其钠盐、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯中有一定的溶解度。根据黏膜吸收理论和实践，脂溶性药物在脂溶性基质中，药物的吸收速度和吸收量均较小，我们研究发现，一定量的水和表面活性剂的存在对脂溶性药物的吸收具有显著的促进作用。如药物为脂溶性的，则药物必须先从油相中转入水相体液中，才能发挥作用。转相与药物在油水相中的分配系数有关。已成熟的理论和实践知识可知，药物的快速吸收需要药物有一定的油/水分配系数，也就是说药物既要有一定的脂溶性也要有一定的水溶性。大多数药物要到达并作用于细胞膜的外面首先要溶于体液，那就要有一定的水溶性，通过体液运输到细胞膜的外面，然后通过脂溶性的细胞膜，才能进入细胞内。

经过大量的实验研究，发明人发现在常规脂溶性基质中，加入HLB值小于10的乳化剂或乳化剂组合，如聚氧乙烯6-8的脂肪酸酯，聚乙二醇400脂肪酸单酯及双酯1∶1化合物等，能够将相当量的纯化水分散乳化包裹成微滴，将伏立康唑与极性的水阻隔开，提高了产品的稳定性；在直肠的干燥功能作用下，水被吸收的过程，促进了乳化剂带动药物与黏膜的结合，提高了药物吸收度。

本发明提供了一种伏立康唑栓剂，其中，该栓剂包含有效量的伏立康唑、分散载体和基质，所述基质包含成型剂、乳化剂和助悬剂。

其中，所述有效量的伏立康唑是指伏立康唑在单位制剂中的含量可以为10-500毫克，优选为50-200毫克，更优选为80-100毫克。

根据本发明提供的栓剂，其中，所述乳化剂优选为HLB值小于10的乳化剂，例如，可以为聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、d-α生育酚琥珀酸聚乙二醇酯类、司盘、吐温、磷脂、氮卓酮和噻酮中的一种或多种。优选地，所述乳化剂与成型剂的重量比为0.1-15∶100。当选用C5-C24混合脂肪酸甘油酯作为成型剂时，优选使用聚乙二醇脂肪酸酯(脂肪酸链长C5-C22，如分子量200-400的聚乙二醇单脂肪酸酯、聚乙二醇单油酸酯、聚乙二醇双硬脂酸酯等)、聚氧乙烯脂肪酸酯、泊洛沙姆、卵磷脂、豆磷脂及其衍生物中的一种或多种，在复合HLB值≤10情况下作为乳化剂，使润湿黏膜的适量水液被乳化分散包裹，提高产品稳定性。根据乳化剂的性能和熔点，用量可以为成型剂的0.5-15重量％。当选用聚乙二醇(PEG400-PEG6000)作为成型剂时，优选使用d-α生育酚琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)、司盘、吐温中的一种或多种作为乳化剂，形成水包油体系，伏立康唑被包裹在油相体系中，提高均匀性、稳定性；或者采用β-环糊精及其衍生物包裹伏立康唑，提高均匀性、稳定性；根据乳化剂性能和熔点，其用量可以为成型剂的0.1-15重量％。

所述助悬剂可以为常规用于制备栓剂的助悬剂，例如，可以为微粉硅胶、蜂蜡和山萮酸甘油酯中的一种或多种，优选为山萮酸甘油酯，优选地，所述助悬剂为基质重量的0.05-5重量％。

在另一组合方案中，环糊精及其衍生物(如：羟丙基β环糊精、磺丁-β-环糊精)包合提高了产品的稳定性，有利于提高伏立康唑的黏膜透过吸收率，但环糊精分散体在脂溶性基质中均匀分散，受到产品贮藏和运输条件(如：阴凉或冷藏)的限制，否则遇到38度以上温度影响导致分层和不均匀。为此，发明人经过大量的实验筛选，得出以“山萮酸甘油酯”为助悬剂的配方，提高了耐高温抗分层能力。通过抗分层能力试验，可以证明本发明加入“山萮酸酯”抗分层能力显著性；将环糊精用亚甲蓝染色，加入常规混合脂肪酸甘油酯基质中，制成栓剂，放置于42度高温试验箱24小时，取出放冷，观察到有环糊精沉降与基质分层，基质分离率(析出的基质与栓剂重量的比)超过50％；而加入2％山萮酸甘油酯的本发明处方产品，于45度高温试验箱72小时，基质分离率小于10％。表明山萮酸甘油酯用量占基质重量的0.5％-5％具有显著的抗分层效果，显著提高产品的稳定性。

根据本发明提供的栓剂，其中，所述分散载体可以为乙醇、丙二醇、甘油、环糊精及其衍生物、卵磷脂、豆磷脂及其衍生物、脂肪酸及其钠盐、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、d-α生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、司盘和吐温中的一种或多种，优选为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇脂肪酸酯和泊洛沙姆中的一种或多种。其中，所述聚氧乙烯脂肪酸酯中环氧乙烷单元优选为6-30个；所述聚乙二醇脂肪酸酯的脂肪酸链长优选为C5-C22，例如，可以为分子量300-1000的聚乙二醇单脂肪酸酯、聚乙二醇单油酸酯、聚乙二醇双硬脂酸酯和聚乙二醇琥珀酸酯。所述分散载体的用量根据各种辅料与伏立康唑的溶解性、相容性、稳定性等特点确定，专业人员可以作相应调整，一般情况下，分散载体与伏立康唑的重量比可以为0.5-10∶1，优选为1-5∶1。

所述成型剂可以为C5-C24脂肪酸甘油酯和聚乙二醇中的一种或多种；所述聚乙二醇优选为PEG400-PEG6000中的一种或多种；优选地，所述成型剂在单位制剂中的含量为500-1500毫克。具体地，可以选择C5-C24混合脂肪酸甘油酯作为成型剂，例如可以选择湖北东信药业有限公司、四川泸天化股份有限公司或佳法赛公司出售的混合脂肪酸甘油酯。有时为了提高韧性，该混合脂肪酸甘油酯中含有至少一种C8-C10脂肪酸甘油酯。在本发明的一种具体实施方式中，可以使用C12-C14-C18混合脂肪酸甘油酯。根据分散载体、乳化剂的特性和用量，选择基质熔点为35-38℃，优选成品熔点为36-37℃，优选C22-C24脂肪酸甘油酯对成品的耐高温稳定性进行调整，单位剂量中用量可以为800-1500mg。或者，也可以选择聚乙二醇(PEG400-PEG6000)的混合物作为成型剂，根据分散载体、乳化剂的特性和用量，调整基质熔点为35-38℃，优选成品熔点为36-37℃，优选单位剂量中用量为500-1000mg。

根据本发明提供的栓剂，其中，所述基质还可以包含防腐剂、抗氧化剂和pH调节剂中的一种或多种。

其中，所述防腐剂可以为常规用于制备栓剂的防腐剂，例如，可以为苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、二甲基二羟乙基海因和龙沙防腐剂中的一种或多种。优选地，所述防腐剂为基质重量的0.01-0.15重量％。

所述抗氧化剂可以为常规用于制备栓剂的抗氧化剂，例如，可以为抗坏血酸棕榈酸酯和/或丁基羟基茴香醚，优选地，所述抗氧化剂为基质重量的0.001-0.02重量％。

所述pH调节剂优选为枸橼酸或氢氧化钠，调节栓剂的pH值为4.5-7.0。一般情况下，所述pH调节剂的用量为制剂的0.1-0.5重量％。

根据本发明提供的栓剂，其中，该栓剂还可以包含氟康唑、免疫抑制剂和免疫调节剂中的一种或多种。

其中，所述氟康唑在单位制剂中的含量可以为50-100毫克。氟康唑的加入能够增加抗真菌作用位点，同时氟康唑被吸收后，竞争性地抑制细胞色素P450同工酶CYP2C19，减少了CYP2C19强代谢患者对伏立康唑的过快消除，降低了个体差异，提高了治疗显效率。

所述免疫抑制剂可以为抗真菌免疫抑制剂，例如，可以为他克莫司和/或西罗莫司，在单位制剂中的含量可以为0.1-10毫克，优选为0.5-5毫克。加有抗真菌免疫抑制剂的栓剂，可以用于伴有自身免疫症候或倾向的患者，如类风湿类风湿性关节炎、红斑性狼疮、肾病综合症、牛皮癣、白癜风、风湿性肺心病伴有真菌感染者。所述免疫抑制剂的加入方式可以为：在脂溶性成型剂中，加入以乙基纤维素、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚、吐温、司盘、乙醇、丙二醇、甘油作为分散载体的分散体；或者在水溶性成型剂中，加入以羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠作为分散载体的分散体。

所述免疫调节剂可以为虫草素，在单位制剂中的含量为0.01-100毫克，优选为0.1-50毫克。所述虫草素(cordycepin)又称虫草菌素、蛹虫草菌素，是蛹虫草中(尤其是核苷类)主要活性成分，也是第一个从真菌中分离出来的核苷类抗生素。虫草素具有抗肿瘤、抗菌抗病毒、免疫调节、清除自由基等多种药理作用。虫草素或虫草提取物与伏立康唑、他克莫司组合使用，用于治疗有自身免疫倾向和症候患者真菌感染时，抗真菌的他克莫司抑制了特异性免疫后，虫草素或虫草提取物可以提高机体非特异性免疫能力，消除免疫调节治疗时发生肿瘤孽生、细菌感染、病毒感染、自由基蓄积的风险和概率。用于治疗伴有自身免疫症候或倾向的真菌感染者，也可用于肿瘤患者放化疗免疫力下降真菌感染者，艾滋病真菌感染者；尤其适用于器官移植采用抗排异治疗后伴有真菌感染者，及伴有自身免疫症候或倾向的真菌感染者。

虫草素或虫草提取物与伏立康唑组合物，可以用于各种免疫力低下所致的真菌感染，如器官或骨髓移植后真菌感染的患者，可以采用现有药学方法和辅料，制备成片剂、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、锭剂、酊剂、缓释制剂、乳膏剂、凝胶剂、水针剂、冻干针剂、无菌粉针剂、喷雾剂、微囊剂、脂质体、环糊精类包合物。单位制剂中，伏立康唑含量为10-500mg，他克莫司含量为0.1-10mg，虫草素或虫草提取物量为0.01-100mg；优选的用量为：单位制剂中，伏立康唑含量为50-200mg，他克莫司含量为0.5-5mg，虫草素或虫草提取物量为0.1-50mg。虫草素或虫草提取物与伏立康唑、他克莫司组合物，可以用于各种免疫紊乱所致的真菌感染，尤其伴有自身免疫症候或倾向的患者，如类风湿类风湿关节炎、红斑性狼疮、肾病综合症、牛皮癣、白癜风、风湿性肺心病伴有真菌感染者。

本发明还提供了上述栓剂的制备方法，该方法包括将伏立康唑溶解或分散于分散载体中，然后与熔融的基质混合均匀制成栓剂；或者，该方法包括将先分散载体加入到熔融的基质中，再加入伏立康唑粉末和助悬剂混合均匀制成栓剂。其中，该方法还可以包括将防腐剂和抗氧化剂中的一种或多种与基质一起熔融；和/或该方法还可以包括用pH调节剂调节栓剂的pH值为4.5-7.0。

具体的，本发明提供的制备方法可以按照如下三种方案进行：

1)作为成型剂的水溶性聚乙二醇(PEG400-PEG6000)与吐温等HLB值≥15的乳化剂、防腐剂、抗氧化剂熔融至75±5℃，将pH调节剂、制剂重量2-7重量％的纯化水溶解后加入，加热至75±5℃，另取伏立康唑、丙二醇、乙醇、脂肪酸乙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、玉米油、d-α生育酚琥珀酸聚乙二醇酯，75±5℃溶解混匀，在高速均质乳化操作下加入到成型剂中，匀质乳化20-30分钟，搅拌下降温至38-42℃，灌装。

2)将作为成型剂的混合脂肪酸甘油酯、HLB值≤10的乳化剂、防腐剂和抗氧化剂熔融至75±5℃，将pH调节剂、制剂重量2-7重量％的纯化水溶解，加热至70±5℃，在高速均质乳化操作下加入到成型剂中，在50-65℃加入200-400目筛处理的伏立康唑粉末、微粉硅胶或蜂蜡粉，搅拌均匀，降温至38-42℃，灌装。

3)将作为成型剂的混合脂肪酸甘油酯、HLB值≤10的乳化剂、防腐剂、抗氧化剂熔融至75±5℃，将pH调节剂、制剂重量2-7重量％的纯化水溶解，加热至75±5℃，在高速均质乳化操作下加入到成型剂中，在冷却降温至50-55℃后，加入伏立康唑、分散剂(乙醇、丙二醇、聚氧乙烯脂肪酸酯和聚乙二醇脂肪酸酯中的一种或多种)混合物，搅拌均匀，降温至38-42℃，灌装。

本发明还提供了上述栓剂或者按照上述方法制备的栓剂的用途，包括直肠或妇科腔道给药，用于局部或全身性深部真菌感染的治疗。本发明为全身深层真菌感染者提供了一种更好的给药途径，这些深层真菌感染者如：器官移植抗排异治疗患者，肿瘤患者放化疗免疫力下降真菌感染者，艾滋病真菌感染者；更重要的是为局部深层真菌感染治疗提供高效、低毒的治疗方法，如真菌性妇科之外阴感染、阴道炎、盆腔炎、附件炎、尿道炎、肾炎、白塞氏综合症，如男科真菌性阴囊炎、尿道炎、膀胱炎、肾炎；本发明直肠给药可采用高渗透快速吸收的方案，也可以采用缓释逐步吸收的配方；可以采用采用直肠给药，也可采用妇科腔道给药；两种给药方案均避免了口服或静脉给药的肝脏首过效应，减少了药物的消耗，降低了对肝脏的副作用；本发明提高了上述患者局部病灶的稳定治疗血药浓度，提高有效率和治愈率。

与本发明相比，采用常规的栓剂成型基质-混合脂肪酸甘油酯、防腐剂和抗氧化剂熔融至75±5℃，降温后加入伏立康唑粉末，搅拌均匀，降温至38-42℃，灌装。虽可以制成栓剂，但栓剂中伏立康唑成分不易透过黏膜吸收，吸收率极低；或者在不加选择地采用HBL值高于10的乳化剂，虽然能够混合入一定量的纯化水，但是不能形成油包水乳化体系，影响产品的稳定性。经透皮吸收试验，不含乳化剂栓剂吸收率比本发明栓剂低60％，非本发明优选乳化剂制备的栓剂，一年贮存期含量降解超过10.0％，而本发明产品二年贮存期含量降解不超过5.0％，具有良好稳定性。

本发明的栓剂制备方法简便、稳定性良好；优选地针对个体间细胞色素P450同工酶CYP2C19强弱不同，加入抗真菌CYP2C19抑制剂如氟康唑，提高疗效的均一性；还优选地加入抗真菌特异免疫抑制剂，如他克莫司，提高对有自身免疫症候和倾向的真菌感染患者的疗效；还优选地加入免疫调节剂，如虫草素或虫草提取物，提高患者免疫力及机体的抗肿瘤、抗菌、抗病毒、免疫调节、清除自由基等功能。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例1

本实施例用于说明本发明提供的伏立康唑栓剂及其制备方法。

制备规格为2g/粒的栓剂，制备1000粒加入伏立康唑100g，基质总重量为1900g，其中含有2-10重量％的纯化水。根据试验，满足制剂融变时限、硬度、抗分层要求，制定基质组合物如下：基质的总重量为1000粒栓剂的重量-药粉重量-纯水重量，即：1900(单位为g)。

多种脂肪酸甘油酯混合物    1623.68    4.4％

聚氧乙烯6脂肪酸酯         57         3％

聚乙二醇400双月桂酸酯     38         2％

山萮酸甘油酯              19         1％

二甲基二羟乙基海因    9.5         0.5％

丙二醇                38          2％

乙醇                  38          2％

氮卓酮                1.9         0.1％

纯化水                143         7％

基质的总重量为        1900        100％。

(所述多种脂肪酸甘油酯混合物为湖北东信药业有限公司的38型多种脂肪酸甘油酯混合物。)

将处方量混合脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯6脂肪酸酯、聚乙二醇400双月桂酸酯、山萮酸甘油酯熔融至75℃；将纯化水加热至70℃，在高速均质乳化操作下加入到基质中，将伏立康唑溶解到乙醇、丙二醇混合物中，溶解后，在60℃加入伏立康唑溶液，搅拌均匀，降温至40℃，灌装。

实施例2

本实施例用于说明本发明提供的伏立康唑栓剂及其制备方法。

制备规格为2g/粒的栓剂，制备1000粒加入伏立康唑100g，基质中加入抗真菌的免疫抑制剂他克莫司500mg。

基质总重量为1900g。根据试验，满足制剂融变时限、硬度、抗分层要求，制定基质组合物如下：基质的总重量为1000粒栓剂的重量-药粉重量-纯水重量，即：1900(单位为g)。

多种脂肪酸甘油酯混合物          1500       78.99％

聚氧乙烯6脂肪酸酯               57         3％

聚乙二醇400双月桂酸酯           38         2％

二甲基二羟乙基海因              1.9        0.1％

丙二醇                          19         1％

乙醇                            19         1％

聚乙二醇羟基15硬脂酸酯          38         2％

乙基纤维素                      38         2％

d-α生育酚琥珀酸聚乙二醇酯类    1.9        0.1％

纯化水                          190        10％

他克莫司          0.2     0.01％

基质的总重量为    1900    100％。

(所述多种脂肪酸甘油酯混合物为湖北东信药业有限公司的38型多种脂肪酸甘油酯混合物。)

将处方量混合脂肪酸甘油酯、乳化剂、防腐剂、抗氧剂熔融至72℃；将纯化水加热至75℃，在高速均质乳化操作下加入到基质中；将他克莫司用乙醇溶解，加入聚乙二醇羟基15硬脂酸酯、乙基纤维素溶解分散均匀；在52℃将他克莫司分散体加入到基质中，搅拌均匀；在48℃加入300目筛处理的伏立康唑粉、蜂蜡粉，搅拌均匀，降温至38℃，灌装。

实施例3

本实施例用于说明本发明提供的伏立康唑栓剂及其制备方法。

基质中加入免疫调节剂虫草素。

制备规格为1.5g/粒的栓剂，制备1000粒加入伏立康唑100g，虫草素或虫草提取物50g，基质总重量约1350g。根据试验，满足制剂融变时限、硬度、抗分层要求，制定基质组合物如下：基质的总重量为1000粒栓剂的重量-药粉重量-纯水重量，即：1350(单位为g)

多种脂肪酸甘油酯混合物    1158.3      77.89％

聚乙二醇羟基15硬脂酸酯    40.5        3％

聚乙二醇400双硬脂酸酯     40.5        3％

苯甲酸乙酯                1.35        0.1％

乙醇                      67.5        5％

聚氧乙烯氢化蓖麻油        27          2％

卵磷脂                    27          2％

丁基羟基茴香醚(BHA)       1.35        0.1％

纯化水                    54          4％

枸橼酸--氢氧化钠          调pH 5.5    0.2％

基质的总重量为            1350        100％。

(所述多种脂肪酸甘油酯混合物为湖北东信药业有限公司的36型多种脂肪酸甘油酯混合物。)

将处方量混合脂肪酸甘油酯、乳化剂、防腐剂、抗氧剂熔融至80℃，将纯化水加热至75℃，在高速均质乳化操作下加入到基质中；将虫草素用乙醇溶解，加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂溶解分散均匀；在55℃将虫草素分散体加入到基质中，搅拌均匀；在50℃加入300目筛处理的伏立康唑粉、蜂蜡粉，搅拌均匀，降温至42℃，灌装。

对比例1

本对比例用于说明使用HBL值大于10的乳化剂的栓剂。

按照实施例1的方法，制备规格为2g/粒的栓剂，制备1000粒加入伏立康唑100g，基质总重量为1900g，基质组合物如下：

多种脂肪酸甘油酯混合物     1634    86％

吐温-80(HBL值大于15)       57      3％

丙二醇                     38      2％

乙醇                       38      2％

纯化水                     131     6.9％

苯甲酸乙酯                 1.35    0.1％

基质的总重量为             1900    100％。

(所述多种脂肪酸甘油酯混合物为湖北东信药业有限公司的38型多种脂肪酸甘油酯混合物。)

采用HBL值高于10的乳化剂，虽然能够混合入一定量的纯化水，但是不能形成油包水乳化体系，影响产品的稳定性。经透皮吸收试验，不含乳化剂栓剂吸收率比本发明栓剂低60％，非本发明优选乳化剂制备的栓剂，一年贮存期含量降解超过10.0％，而本发明产品二年贮存期含量降解不超过5.0％。

对比例2

本对比例用于说明不加助悬剂的栓剂。

制备规格为2g/粒的栓剂，制备1000粒加入伏立康唑100g，将伏立康唑溶解于乙醇、丙二醇混合液中，加入β-环糊精或其衍生物，研磨制备分散包合物，再与基质制备成栓剂。基质总重量为1900g，基质组合物如下：

多种脂肪酸甘油酯混合物    1209.6      63.7％

B-环糊精                  4702        4.7％

丙二醇                    38          2％

乙醇                      38          2％

纯化水                    143         7.53％

苯甲酸乙酯                1.35        0.07％

基质的总重量为            1900        100％。

(所述多种脂肪酸甘油酯混合物为湖北东信药业有限公司的38型多种脂肪酸甘油酯混合物。)

将制得的栓剂放置于42℃高温试验箱24小时，取出放冷，观察到有环糊精沉降与基质分层，基质分离率(析出的基质与栓剂重量的比)超过50％；而加入2％山萮酸甘油酯的本发明处方产品，于45度高温试验箱72小时，基质分离率小于10％。表明山萮酸甘油酯用量占基质重量的0.5％-5％具有显著的抗分层效果，显著提高产品的稳定性。

对比例3

本对比例用于说明不选用本发明优选的成型剂和乳化剂的栓剂。

制备规格为2g/粒的栓剂，制备1000粒加入伏立康唑100g，基质总重量为1900g，基质组合物如下：

聚乙二醇(PEG400-PEG6000)      1500    78.9％

吐温-80                       28.5    1.5％

丙二醇                        38      2％

脂肪酸乙酯                    76      4％

聚氧乙烯氢化蓖麻油            19      1％

玉米油、                      95      5％

d-α生育酚琥珀酸聚乙二醇酯    9.5     0.5％

纯化水                        133     7％

苯甲酸钠                      1.33    0.07％

基质的总重量为    1900    100％。

在本对比例中，以水溶性基质聚乙二醇(PEG400-PEG6000)作为成型剂与吐温等HLB值≥15的乳化剂方案中，熔融至65±5℃；选取脂肪酸乙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、玉米油作为乳化体系的油相，d-α生育酚琥珀酸聚乙二醇酯作为抗氧化剂，65±5℃将伏立康唑溶解，在高速均质乳化操作下加入到水溶性基质中，匀质乳化20-30分钟，搅拌下降温至38-42℃，灌装。如果不选用优选的油相体系，及HLB值≥15的乳化剂，则不能形成稳定的分散体系，产品的均匀性不好，参照中国药典均匀性检查方法，不能满足A+1.8S≤15的要求。在水溶性基质情况下，本发明配方及方法均匀性可达到A+1.8S≤7，具有良好的均匀性，产品二年期限内含量变化小于5％，稳定性良好。

Claims (11)

1.一种伏立康唑栓剂，其特征在于，该栓剂包含有效量的伏立康唑、分散载体和基质，所述基质包含成型剂、乳化剂和助悬剂。

2.根据权利要求1所述的栓剂，其中，所述有效量的伏立康唑是指伏立康唑在单位制剂中的含量为10-500毫克，优选为50-200毫克，更优选为50-100毫克。

3.根据权利要求1所述的栓剂，其中，所述分散载体与伏立康唑的重量比为1-5∶1，所述成型剂在单位制剂中的含量优选为500-1500毫克。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的栓剂，其中，所述乳化剂为聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、d-α生育酚琥珀酸聚乙二醇酯类、司盘、吐温、磷脂、氮卓酮和噻酮中的一种或多种；优选地，所述乳化剂为基质重量的0.1-15重量％；所述助悬剂为微粉硅胶、蜂蜡和山萮酸甘油酯中的一种或多种，优选地，所述助悬剂为基质重量的0.05-5重量％。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的栓剂，其中，所述分散载体为乙醇、丙二醇、甘油、环糊精及其衍生物、卵磷脂、豆磷脂及其衍生物、脂肪酸及其钠盐、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、d-α生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、司盘和吐温中的一种或多种，优选为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇脂肪酸酯和泊洛沙姆中的一种或多种；所述成型剂为C5-C24脂肪酸甘油酯和聚乙二醇中的一种或多种；所述聚乙二醇优选为PEG400-PEG6000中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的栓剂，其中，所述基质还包含防腐剂、抗氧化剂和pH调节剂，

所述防腐剂优选为苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、二甲基二羟乙基海因和龙沙防腐剂中的一种或多种，更优选为二甲基二羟乙基海因和/或龙沙防腐剂，优选地，所述防腐剂与成型基质的重量比为0.01-0.15∶100；

所述抗氧化剂优选为抗坏血酸棕榈酸酯和/或丁基羟基茴香醚，优选地，所述抗氧化剂为基质重量的0.001-0.2重量％；

所述pH调节剂优选为枸橼酸或氢氧化钠，调节栓剂的pH值为4.5-7.0。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的栓剂，其中，该栓剂还包含氟康唑、免疫抑制剂和免疫调节剂中的一种或多种。

8.根据权利要求7所述的栓剂，其中，所述氟康唑在单位制剂中的含量为50-100毫克；所述免疫抑制剂为他克莫司和/或西罗莫司，在单位制剂中的含量为0.1-10毫克，优选为0.5-5毫克；所述免疫调节剂为虫草素，在单位制剂中的含量为0.01-100毫克，优选为0.1-50毫克。

9.权利要求1-8中任一项所述栓剂的制备方法，该方法包括将伏立康唑溶解或分散于分散载体中，然后与熔融的基质混合均匀制成栓剂；或者，该方法包括将先分散载体加入到熔融的基质中，再加入伏立康唑粉末和助悬剂混合均匀制成栓剂。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，该方法还包括将防腐剂和抗氧化剂中的一种或多种与基质一起熔融；和/或该方法还包括用pH调节剂调节栓剂的pH值为4.5-7.0。

11.权利要求1-8中任一项所述的栓剂或者权利要求9或10所述方法制备的栓剂的用途，包括直肠或妇科腔道给药，用于局部或全身性深部真菌感染的治疗。