CN1738602A - 血栓溶解活性剂的直肠给药制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及栓剂形式的药物制剂，包含能渗透直肠粘膜的溶栓活性剂。本发明目的用于急性和/或血栓形成性痔疾病的治疗。
Description
本发明涉及生物技术、医学科学和制药工业领域。主要目的是获得用于粘膜给药的制剂。这些制剂包含多肽或蛋白源的作为活性成分的血栓溶解剂和药学赋形剂，例如蛋白酶抑制剂、吸收增强剂、稳定剂等。
本发明中使用的血栓溶解剂包括链激酶(SK)、组织纤溶酶原激活物，并不排除使用具有类似血栓溶解性质的任何其它分子的可能性。
痔是世界范围内发病率最高的直肠疾病之一，在美国和英国具有4％的患病率(Johanson JF，Sonnenberg A.The prevalence ofhemorrhoids and chronic constipation，an epidemiological study.Gastroenterology 1990；98：380)。痔是直肠和肛门中异常肿胀的静脉。痔是异常大的或症状性的血管、支持组织和覆盖粘膜的聚结或直肠或肛门粘膜静脉丛的肛门直肠皮肤静脉的肿胀。当上部的丛静脉受损伤时称为内痔；位于肛管之上且由粘膜覆盖。下部的丛静脉位于肛门和直肠汇合区以下，且由外层皮肤覆盖。该区域的排泄系统缺乏瓣膜，因此人的直立位增加了内部痔疮静脉的压力，倾向于易患痔疾病的条件。痔的并发症可能由于其压缩而引起，由于下面的血栓形成而产生暗色。
现有许多栓剂形式的制剂或局部应用的直肠软膏，用于这些病症的治疗。这些制剂包含麻醉剂、消炎药、抗痒剂，例如ERCAL、SHERIPROCT、ULTRAPROCT、XYLOPROCT、PROCTAXID、PROCTOGLYVENOL(Rosenstein E.Pharmaceutical specialty Dictionary.Fortiethfirst edition 1995，778，1539，1730，1798，1437，1436)。上述制剂的主要作用是减少肿胀和缓解疼痛。
目前已经使用血管扩张剂进行了不同的临床研究(局部的硝苯地平(nifedipine)和抗凝结剂如肝素膏，其在治疗所述疾病中显示一定的有效性和副作用)(Perrotti P，Antropoli C，Molino D，DeStefano G，Antropoli M.Conservative treatment of acutethrombosed external hemorrhoids with topical nifedipine，(DisColon Rectum 200144(3)：405-409))。
此外，还有用于痔(I和II级)的其它疗法，例如组织硬化剂注射、激光凝固法、痔切除术、冷冻手术和LASER。但是这些疗法也有缺点，因为需要专门的人员和设备，并且到医疗中心的护理也是必须的。
由于血栓形成(急性痔病)以及上述药物和疗法没有治愈该病状，有时并发症会在III和IV级痔中出现，需要通过外科手术的方式除去血栓(血栓切除术)(Bleday R，Breen E.Clinical Features ofhemorrhoids.Sabiston.Textbook of surgery 16 edition，2001：980-986)。急性期的这些手术产生许多不适和不便，影响了病人的生活质量，以及一些术后并发症的风险(Goldman：Cecil Text book ofmedicine 21st Ed.，Chapter 143-Diseases of the rectum and anus570-572)。
由于可以避免所有上述的不便，即使在那些痔切除术是必须的的病例中，急性痔病的非外科疗法也十分有利，因为这类疗法将容许病人经历手术而具有较好的生活质量和较少的并发症。
血栓溶解剂具有溶解血栓和恢复静脉流入肛管的能力，由于其血栓溶解和消炎的效果，使用如组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶(u-PA)和链激酶(SK)是可能的。每种这些药剂的作用机理是不同的，就t-PA而言，通过凝块中的纤维蛋白和纤溶酶原形成三元络合物，引起纤溶酶原的活化即变为纤溶酶，即负责血凝块溶解的酶。(Zamarron C，Lijnen HR，Collen D.Kinetics of the activation of plasminogenby natural and recomb inant tissue-type plasminogen activator，J Biol Chem，1984；259：2080-2083)；就u-PA而言，为直接作用于负责纤维蛋白凝块降解而达到血栓溶解效果的纤溶酶原的蛋白水解酶(Schneider P，Bachmann F，Sauser D.Urokinase：a short reviewof its properties and of its metabolism.In D′Angelo A，de.Urokinase：basic and clinical aspects.London：Academic Press，1982；1-15)。t-PA和u-PA作为纤溶剂已经通过非肠道给药而用于一些血栓形成起因的疾病如肺栓塞、深静脉血栓形成以及其它疾病(OurielK，Veith FJ.Acute lower limb ischemia：determinants of outcome，Surgery 1998；124：336-342 109)；(Manteiga R，Souto C，Altés A，等人Short-.course thrombolysis the first line of therapy forcardiac valve thrombosis，J Thorac Cardiovasc Surg 1998；115：780-784)。重组链激酶(rSK)的药理学效果同天然SK一样，为活化纤维蛋白溶解，其中纤维蛋白溶解级联反应中的最终通路为增加纤维蛋白原产物降解的纤溶酶的形成(Chesebro J H，Knatterud G，Roberts R等人.Thrombolysis in myocardial infarction(TIMI)Trial，Phasek.A comparison between intravenous tissueplasminogen activator and intravenous Streptokinase.ClinicalFindings through hospital discharge.Circulation 1987；76：142-154)。
消炎效果归因于纤溶酶原向纤溶酶的酶促转变，分解位于发炎区或凝块中的纤维蛋白原、纤维蛋白或将其同时分解，有助于引流和减少炎症和浮肿(Rosenstein E.Pharmaceutics specialty Dictionaryde.Fortieth first edition 1995，778，1539，1730，1798，1437，1436)。因此，制剂中一种以上血栓溶解剂的联合或该制剂与消炎药的联合可以在血栓形成的疾病如急性痔病中获得更好的功效。
链激酶是高分子量的蛋白质，目前用于急性心肌梗塞、深静脉血栓形成、持久的脉管通路血栓及其他血栓形成起因疾病的治疗。由此存在不同的药剂形式如肠道外使用的冻干剂。它也用于粘膜给药，例如，VARIDASE，用于炎性过程消除浮肿，或者用作口服给药的药丸。也有报道直肠给药，其主要目的是用于血肿再吸收治疗的全身作用或仅仅用于比较直肠和口服给药后其在血液中的浓度(Oliven A，GidronE.Orally and rectally administered Streptokinase.Investigation of its absorption and activity，Pharmacology 1981；22(2)：135-138)；(de Boer AG，Moolenaar F，de Leede LG，BreimerDD.Rectal drug administration：Clinical pharmacokineticconsiderations，Clin Pharmacokinet 1982；7(4)：285-311)。
本发明提及的含有用于急性痔病治疗的血栓溶解剂的直肠制剂的使用，由于它消除受影响区域血栓和炎症的能力，非常便于局部治疗这些病状，它是非侵入性的、对病人无痛苦且没有并发症。
发明详述
本发明的主要目的是获得医药制剂和其栓剂形式的应用，其以血栓溶解剂作为原料，在适当的基质中用于血栓形成起因的痔病的治疗，且说明了它的血栓溶解和抗炎的作用。
在本发明中，我们描述了固体药物形式的获得，对用于发挥局部作用的直肠粘膜内插入作了详细说明。本发明的栓剂是将油质基质(base)和作为防腐剂的添加剂、蛋白酶抑制剂以及含有或不含的吸收增强剂混合精制而成的。保持持续搅拌以便混合物逐渐冷却至温度达到30和40℃之间，允许血栓溶解剂的掺入，其通过均衡的搅拌而分散。所得的混合物倒入栓剂的冷模具，其中进行过量填满。将该混合物冷却至凝固，然后过量的在栓剂脱模前被除去。栓剂随后储存在温度2至8℃之间。
本发明描述的栓剂形式的制剂具有这样的优点，仅仅发挥血栓溶解和消炎的局部效应，而不会将这些效应引至全身水平。
所用的血栓溶解剂为：SKr(Estrada M P，Hernandez I等人，Highlevel expression of streptokinase in Escherichia coli.Biotechnology 1992；10：1138-1142)，浓度为50000至1500000UI/g。T-PA是另一种血栓溶解剂(Harris TJR.Second-generationplasminogen activators，Protein Engineering 1987；1(6)：449-458)，浓度为500000至50000000UI/g，等等。
本发明中使用了一定的添加剂，例如：蛋白酶抑制剂和吸收增强剂(Amyn P，Sayani和Yie，Chien.W.Systemic Delivery of Peptidesand Proteins Across Absorptive Mucosae.Critical Reviews TM inTherapeutic Drug Carrier Systems 1996；13(12)：85-184)；(LeeW TO，Ennis R D，Longenecker J P，and bengtsson P.Thebioavailability of intranasal calcitonin in healthy Voluntierswith and without to permeation enhancer.Pharm.Head 1994；11：747)；(Loughuth P，Merkic H P，Amidon OR L.Oral absorption ofpeptides：The effect of absorption site and enzyme inhibitionon the systemic availability of metkephamide.Pharm Res1994；11：528-535)；(Nakanishi K，Masukawa T，Farmhouse M，Nadai T.Improvement of the rectal bioavailability of latamoxef sodiumby adjuvants following administration of to suppository.BiolPharm Bull 1994；17(11)：1496-500)。上述的助催化剂具体地用作：quelant剂(0.05％-10％)，张力活性剂(tensoactivesagent)(0.03％-8％)，钠盐(0.01％-10％)，以及二氯芬酸钠(0.1-10％)，具有令人满意的结果。
蛋白酶抑制剂也是基于其抑制引起给药区多肽降解的酶的能力而选择。一些抑制剂保护特定的多肽而其他的则稳定各类多肽。然而必须切记抑制剂并不影响膜的完整性，这是利用这类物质所面对的一个主要问题(NishihataT，Howard J.Absorption-promoting adjuvants：enhancing action on rectal absorption.Advanced Drug DeliveryReviews 1997；28：205-228)。本发明中，quelant剂以0.02％-5％的浓度使用具有良好的效果(Sayani TO P，Kim D D，Frenkl T L，ChunI K，Wang AND J，and Chien AND W.Transmucosal delivery ofenkephalins：Comparative enhancing effects of dehydrofusidatesand bile salts，Sci.Tech.Pharm.Sci.(STP Pharma)1994；4：470)；(Chun I K and Chien AND w.Stabilization of meghionineenkephalins in various rabbit mucosal extracts by enzymeinhibitors，Inst.J.Pharm，1995；121：217)；(Yamamoto.A，Muranishi S.Rectal drug delivery systems.Improvement ofrectal peptide absorption by absorption enhancers，proteaseinhibitors and chemical modification.Advanced Drug DeliveryReviews 1997；28：275-299)。
此外合成的基质可通过化学方法获得，例如Novata和Witepsol。这些基质呈现低熔点，这就是为什么他们在直肠内部快速熔化而释放活性成分产生随后的治疗效果(FaulíI Thrashes Treated C.ofPharmacy Galénica 2000，Editorial Luzón 5，S.A of EditionsMadrid；77-103，739-774)。
在制剂的水相中使用防腐剂，如对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯(methyl and propyl parabens)(0.01-5％)。
本发明中描述的栓剂能够在直肠粘膜局部产生溶解血栓和抗炎作用。
附图描述
图1.各组的直肠刺激指数结果。
图2.兔子急性痔病的试验产生(0、10和24小时)。
图3.使用兔子作为急性痔病的动物模型。组织学。
图4.不同血栓溶解剂制剂对患有急性痔病的兔子的效力。
图5.应用该制剂前后的血凝块。组织学。
图6.用包含tPA的栓剂治疗的病人。
图7.用包含SKr的栓剂治疗的病人。
实施例
实施例1.含有作为活性成分的SKr和tPA的栓剂制剂。
制剂A：Novata或Wetepsol在55℃融化于bano de Maria中。在恒定的搅拌下持续加入对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯(0.01-0.5％)，直至形成均匀分散体。该分散体冷却至36-40℃，然后t-PA(500000-50000000UI/g)在恒定的搅拌下与之混合。混合物随后倒入冷模具中形成2-3g的栓剂。将栓剂凝固，过量部分在最后脱模时除去。
制剂B：按照A中所述程序精制，但还加入EDTA(0.05-10％)。
制剂B1：按照A1中所述程序精制，但还加入EDTA(0.05-10％)。
制剂C：按照B中所述程序精制，但还加入二氯芬酸钠(sodiumdiclofenac)(0.1-10％)。
制剂C1：按照B1中所述程序精制，但还加入二氯芬酸钠(0.1-10％)。
制剂D：按照B中所述程序精制，但还加入水杨酸钠(0.01-10％)。
制剂D1：按照B1中所述程序精制，但还加入水杨酸钠(0.01-10％)。
制剂E：按照B中所述程序精制，但还加入吐温20(0.03％-8％)。
制剂E1：按照B1中所述程序精制，但还加入吐温20(0.03％-8％)。
实施例2：制剂的直肠应激性评定。
确定直肠应激性的程序按照所述方法进行(PNT/TEC/0210/直肠应激性/G.García；1995)
来自同一品系，平均体重2.35千克的健康F1，NZ&SGB白化兔(雌性)被用于研究。动物每三只随机分布于六组中。兔子不限食物和水维持5天的检疫。对每一病例每24小时施用制剂，连续使用5天。
动物如下分配：
组I 未处理的，对照组
组II至VI 用制剂A、B、C、D处理，分别与实施例1相同
随后，进行兔子直肠粘膜的组织病理学、肉眼观察和显微评定并计算直肠应激性指数。
在完成该测试期间和之后，直肠粘膜中没有观察到肉眼可见变化的证据，也没有例如水肿、红斑和分泌物存在的症状或迹象。
随后，进行直肠组织对每种制剂反应的显微评定。分析例如白细胞性(leucocitary)浸润、脉管充血和水肿参数，计算直肠发炎率。
结果列于在图1中。
本研究表明制备的栓剂没有刺激直肠粘膜，因为，如图1所示，所有病例中应激性指数为0至0.4的间隔，该值低于最小应激性指数。
当评估包含tPA作为活性物质的制剂时，得到相似的结果。
实施例3血栓痔生物模型
通过将巴豆油抹入平均重量2-2，5千克的雌兔F1(N2&SGB)的肛门区而制得生物模型。将在诱导溶液(由水吡啶、二乙醚和6％巴豆油组成)中浸润(embedded)的棉条插入肛门。
以下是施行该模型的最优条件：将在800μL诱导溶液中浸润的敷药器插入12-15星期的雌兔肛门中60秒。施用后至10小时为止水肿的进展是线性的，且其严重程度在30小时内几乎维持稳定。施用该溶液后4至30小时的肉眼观察显示了巴豆油施用区中均匀和恒定的肿胀。组织学观察显示粘膜上皮中水肿、血纤维蛋白的浸润、血管扩张、血液充血、炎性细胞和坏死的出现。该模型有助于评定受测试产品溶解血栓效果以及不同制剂的抗炎活性。
表1：暴露于诱导溶液60秒后的肛门的临床观察。参见图2和3
| 观察时间(Hrs) | 暴露60秒 |
| 4 | 明确的水肿、变红 |
| 10 | 充血、水肿、囊泡形成 |
| 24 | 明确的水疱、变红的红斑 |
| 30 | 严重的肿胀、粘液脓性分泌、水疱、一些溃疡的出现 |
| 48 | 中度肿大、一些水疱和坏死的溃疡 |
实施例4不同制剂A，A′；B，B′；C，C′；D，D′；E，E′的溶栓效果和抗炎活性的评定
应当按照ej.3所述进行本测定；2-3公斤的兔子F1(NZxSGB)，实验之前禁食12小时，但允许自由足量进水。在这些研究中，兔子每组8只随机分布于五组中。在给药栓剂前，从3只对照兔子中获得直肠的组织活检，在这些动物中，通过组织学的检验来评估血栓的出现。随着不同栓剂制剂的给药，在基线和给药后0.5、1、2、4、6、8、12和24小时收集血样。血清用于C反应蛋白(CRP)的定量；柠檬酸盐血浆用于止血和凝血参数的测定；通过显色底物测定凝血酶原时间、部分凝血激活酶时间、纤维蛋白原或纤维蛋白降解产物(PDF)的血浆浓度。进行肉眼观察和组织学检查；根据对直肠粘膜损伤的类型和程度的病理发现评价直肠损伤。
图4显示了栓剂的所有不同制剂和观察到的消除血栓的药理学应答的结果。通常，在不同栓剂的有效性方面几乎没有发现每种制剂的差别，但最好的结果由水杨酸钠和EDTA(D，D′)制剂获得。该结果表示为血栓溶解的％，两种制剂都大于66％。总而言之，我们的研究证明安慰剂栓剂没有发挥对上述血液凝结的裂解作用，在直肠粘膜层没有观察到损伤。由于我们需要了解生理机制和制剂间的交叉反应以消除血栓，另一个对照组(4)没有接受该制剂，这些数据表明上述效应是特有的。
实施例5：进行急性痔病病人的临床研究
该病人的血栓性痔的症状携带是痛苦和不舒服的。若是首次发作，医学治疗可以在短期内解决问题。当病情复发时，就必须进行小的外科治疗，血栓切除术，带来随后的病人生活质量的改善。
II 期临床试验根据评估作为治疗急性期痔病方法的新栓剂制剂的效果的目的而设计。
在该临床试验中包括诊断为急性血栓性痔疾病的二十四个病人(每组八个分成三组)。这些病人平均住院四天。
组I 用SKr栓剂治疗+常规医学治疗。
组II 用tPA栓剂治疗+常规医学治疗。
组III 用常规的医学治疗处理对照组，包括：
以特伦德伦堡(Trendelenburg)体位休息，
足够的液体
温水浴
Kelly软垫的使用
疼痛缓解
口服通便剂的使用
包括和排除的标准为：
包括
年龄在18和50之间
签名告知同意
症状出现后疼痛超过48小时
痔疮包隆起维持超过48小时
排除
对血栓溶解药物使用有禁忌的病人。
每个病人病例报告表中包括个人信息、人口统计学特征、疾病特征、用于本研究的每种治疗的效果和副作用的评定。使用Chicuadrado检验和Fisher检验对该结果进行比较。建立所得结果的表。
表2.每种治疗的评估参数。
| 评估的参数 | SKr栓剂(N＝8) | tPA栓剂(N＝8) | 常规的医学治疗(N＝8) | |||
| N | ％ | N | ％ | N | ％ | |
| 临床 | ||||||
| 疼痛的消失。 | 7/8 | 87.5 | 6/8 | 75 | 4/8 | 50 |
| (水肿)的消失 | 7/8 | 87.5 | 5/8 | 62.5 | 6/8 | 75 |
| 搔痒的消失 | 7/8 | 87.5 | 7/8 | 87.5 | 5/8 | 62.5 |
| 血栓的退化* | 6/8 | 75 | 4/8 | 50 | 3/8 | 37.5 |
| 手术的必要性 | ||||||
| 血栓切除术 | 2 | 25 | 4 | 50 | 5 | 62.5 |
| 治疗持续时间(天)* | 4 | 6 | 10 | |||
| 研究中治疗的暂停 | 1 | 12.5 | 3 | 37.5 | _ | _ |
*p＞0.001
分评估的参数，我们观察到从临床观点看，疼痛、水肿和血栓的退化具有重要的价值，且事实上使用SKr制剂达到了较高的治愈百分比。然而，由于评估病人数量的缺乏，该结果并不具有显著的统计学意义。对于手术治疗，我们确实观察到那些测定应答终点的最小参数具有统计学显著性(表1)。治疗持续时间相同，有利于tPA和SKr制剂，但用SKr制剂所需时间更少。
表3.对所选治疗的应答。
| 对治疗的应答 | SKr栓剂 | tPA栓剂 | 常规医学治疗 | |||
| 总数 | 6 | (75％) | 4 | (50％) | 3 | (37.5％) |
| 部分 | 1 | (12.5％) | 2 | (25％) | 1 | (12.5％) |
| 无应答 | 1 | (12.5％) | 2 | (25％) | 4 | (50％) |
治疗的24个病人中，13个对所用疗法产生完全应答(54.1％)。相对于用tPA和常规医学治疗处理的病人，SKr制剂的应答效力更显著(75％)(表III)。(图6和7)。
该研究的结果表明栓剂经直肠在急性痔病中的应用显著改善治愈以及减轻肿胀。
所述方案的有益效果
使用本发明的制剂，可能实现血栓的消除，伴随作用区炎症和疼痛的减轻，而不引起全身的血栓溶解反应。此外，允许以既不痛苦又不侵入的方式局部解决病状。其应用不需要专业人员或设备，且使得以非手术方式治疗该急性痔病成为可能，从而避免这类治疗固有的不便。
Claims (20)
1.用于经直肠给药的包含血栓溶解剂的制剂，
●具有活性溶解血栓和药理学作用的蛋白质和多肽
●油基质
●如吸收促进剂、蛋白酶抑制剂和防腐剂的活性物质。
2.根据权利要求1的一种制剂，特征在于包含具有溶解血栓作用和/或抗炎作用的蛋白质，如链激酶、(尿激酶)和/或组织纤溶酶原激活物。
3.根据权利要求1的一种制剂，特征在于包含50000-1.500.000UI/g浓度的重组链激酶。
4.根据权利要求1的一种制剂，特征在于包含50000-1.500.000UI/g浓度的天然链激酶。
5.根据权利要求1的一种制剂，特征在于包含50000-1.000.000UI/g浓度的尿激酶。
6.根据权利要求1的一种制剂，特征在于包含500000-50000000UI/g浓度的组织纤溶酶原激活物。
7.根据权利要求1-6的一种制剂，特征在于包含如二氯芬酸钠和/或水杨酸钠的粘膜吸收促进剂。
8.根据权利要求1-6的一种制剂，特征在于包含蛋白酶抑制剂。
9.根据权利要求8的一种制剂，特征在于蛋白酶抑制剂为EDTA。
10.根据权利要求1-7、8和9的一种制剂，特征在于油基质为Witepsol H15。
11.根据权利要求1-10的一种制剂，特征在于栓剂的中值重量为1-3g。
12.根据权利要求1-11的一种制剂，特征在于该制剂用于痔病的治疗是有效的而没有全身效应。
13.一种用于治疗痔的方法，特征在于采用以栓剂制剂经直肠给药的具有溶解血栓作用的蛋白质和多肽。
14.根据权利要求13的一种方法，特征在于具有血栓溶解作用的蛋白质为链激酶或其多肽衍生物。
15.根据权利要求13的一种方法，特征在于具有血栓溶解作用的蛋白质为(尿激酶)或其多肽衍生物。
16.根据权利要求13的一种方法，特征在于具有血栓溶解作用的蛋白质为组织纤溶酶原激活物或其多肽衍生物。
17.具有溶解血栓作用的蛋白质的和多肽用于治疗痔的用途，特征在于它经直肠和以栓剂制剂形式使用。
18.根据权利要求17的用途，其中用于治疗痔的具有溶解血栓作用的蛋白质为链激酶或其多肽衍生物，特征在于其经直肠和以栓剂制剂形式使用。
19.根据权利要求17的用途，其中用于治疗痔的具有溶解血栓作用的蛋白质为(尿激酶)或其多肽衍生物，特征在于经直肠和以栓剂制剂形式使用。
20.根据权利要求17的用途，其中用于治疗痔的具有溶解血栓作用的蛋白质为组织纤溶酶原激活物或其多肽衍生物，特征在于经直肠和以栓剂制剂形式使用。
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