ES2315537T3

ES2315537T3 - Formulaciones para la administracion rectal de agentes tromboliticamente activos.

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Publication number: ES2315537T3
Application number: ES03767381T
Authority: ES
Inventors: Maria Acelia Marrero Miragaya; Ana Aguilera Barreto; Lisette Gonzalez Chavez; Eduardo Martinez Diaz; Beatriz Torrez Cabrera; Carelia Cosme Diaz; Milesa Y. Sarmiento Mayea; Luciano Francisco Hernandez Marrero; Beatriz Tamargo Santos
Original assignee: Centro de Ingenieria Genetica y Biotecnologia CIGB
Current assignee: Centro de Ingenieria Genetica y Biotecnologia CIGB
Priority date: 2002-12-27
Filing date: 2003-12-22
Publication date: 2009-04-01
Anticipated expiration: 2023-12-22
Also published as: US20070166298A1; KR20050088219A; MY142241A; CN100335128C; CA2527572C; PT1576951E; KR100804013B1; MXPA05007006A; US10213379B2; BRPI0317780B8; AR042646A1; AU2003291916B2; CU23203A1; CN1738602A; ZA200505399B; EP1576951B1; DE60323874D1; ATE409460T1; CA2527572A1; EP1576951A1

Abstract

Formulaciones farmacéuticas en forma de supositorio que contienen agentes con acción trombolítica capaces de penetrar en la mucosa rectal, para el tratamiento de la enfermedad hemorroidal aguda y/o de origen trombótico.

Description

Formulaciones para la administración rectal de agentes trombolíticamente activos.

La presente invención se refiere al campo de la biotecnología, las ciencias médicas y la industria farmacéutica. Está dirigida, principalmente, a obtener formulaciones para la administración por mucosa. Estas formulaciones contienen un agente trombolítico de origen peptídico o proteico como ingrediente activo y excipientes farmacéuticos, tales como inhibidores de la proteasa, potenciadores de la absorción, agentes estabilizantes y otros.

Los agentes trombolíticos usados en esta invención incluyen estreptoquinasa (SK) y activador de plasminógeno tisular, sin descartar la viabilidad del uso de cualquier otra molécula con características trombolíticas similares.

Las hemorroides es una de las enfermedades rectales con la mayor incidencia internacional, con un índice de prevalencia del 4% en Estados Unidos y el Reino Unido (Johanson JF, Sonnenberg A. The prevalence of hemorrhoids and chronic constipation, an epidemiological study. Gastroenterology 1990; 98:380). Las hemorroides son venas situadas en el recto y el ano que están anormalmente inflamadas. Las hemorroides son conglomerados sintomáticos o anormalmente grandes de vasos sanguíneos, tejidos de soporte y membrana mucosa superior o inflamación venosa de la piel anorrectal del plexo venoso de la mucosa rectal o del ano. Se denominan hemorroides internas cuando están dañadas las venas del plexo superior; se localizan sobre el canal anal y están cubiertas con moco. Las venas del plexo inferior se localizan debajo de la región en la que convergen el ano y el recto y están cubiertas por piel externa. El sistema de drenaje de esta zona carece de válvulas y, por este motivo, la posición erecta del hombre presiona en el interior de las venas hemorroides, condición predisponente a la enfermedad hemorroidal. Se puede producir una complicación de las hemorroides debido a su estrangulamiento que desarrolla un color oscuro como resultado de la trombosis subyacente. Existen muchas formulaciones en forma de supositorios o pomadas rectales para aplicación local, para el tratamiento de esta enfermedad. Estas preparaciones contienen anestésicos, antiinflamatorios o antipruriticos tales como ERCAL®, SHERIPROCT®, ULTRAPROCT®, XYLOPROCT®, PROCTAXID®, PROCTOGLYVENOL® (Rosenstein E. Pharmaceutical specialty Dictionary. Edición número 41 1995, 778, 1539, 1730, 1798, 1437, 1436). La acción principal de las formulaciones mencionadas en lo que antecede es una disminución de la inflamación y la reducción del dolor.

Actualmente se han llevado diferentes estudios clínicos usando vasodilatadores (nifedipina tópica y anticoagulantes tales como crema de heparina, que se ha mostrado que presentan alguna eficacia y acontecimientos adversos en el tratamiento de esta enfermedad (Perrotti P, Antropoli C, Molino D, De Stefano G, Antropoli M. Conservative treatment of acute thrombosed external hemorrhoids with topical nifedipine, (Dis Colon Rectum 2001 44(3): 405-409)).

Además, existen otros tratamientos que se usan en las hemorroides (de grado I y II), tal como inyecciones esclerosantes, fotocoagulación, hemorroidectomia, criocirugía y LASER. Pero estos tratamientos también presentan desventajas, dado que se requiere personal y equipo especializado y es obligatorio la asistencia a centros médicos.

En ocasiones se pueden producir complicaciones en las hemorroides de grado III y IV, por la trombosis (enfermedad hemorroidal aguda) y los fármacos y tratamientos mencionados antes no curan esta enfermedad, por lo que es necesario eliminar los trombos por medio de cirugía (trombectomla) (Bleday R, Breen E. Clinical Features of hemorrhoids. Sabiston. Textbook of surgery 16 edition, 2001: 980-986). Esta operación en la fase aguda produce muchas molestias e inconvenientes que afectan a la calidad de vida del paciente, así como algunos riesgos de las complicaciones postoperatorias (Goldman: Cecil Textbook of medicine 21 Ed., Capítulo 143 - Diseases of the rectum and anus 570-572).

Un tratamiento no quirúrgico de la enfermedad hemorroidal aguda sería muy ventajoso, ya que evitaría todos los inconvenientes descritos en lo que antecede, incluso en los casos en los que sería necesaria una hemorroidectomía, ya que este tipo de tratamiento permitiría al paciente someterse a la cirugía con una mejor calidad de vida y menos complicaciones.

Los agentes trombolíticos tienen la capacidad de lisar los trombos y restablecer el flujo venoso en el canal anal, lo que sería posible usando agentes tales como el activador de plasminógeno de tipo tisular (t-PA) Y estreptoquinasa (SK), por su efecto trombolítico y antiinflamatorio. El mecanismo de acción de cada uno de estos agentes es diferente, en el caso del t-PA se forma un complejo ternario con la fibrina en el coágulo y plasminógeno, lo que produce la activación de plasminógeno, que se convierte en plasmina, que es la enzima responsable de la lisis de los coágulos de sangre. (Zamarron C, Lijnen HR, Collen D. Kinetics of the activation of plasminogen by natural and recombinant tissue-type plasminogen activator, J Biol Chem, 1984; 259: 2080-2083); en algunas enfermedades de origen trombótico, como la embolia pulmonar, la trombosis venosa profunda y otras, se ha usado un t-PA como fibrinolítico mediante administración parenteral (Ouriel K, Veith FJ. Acute lower limb ischemia: determinants of outcome, Surgery 1998; 124: 336-342 109); (Manteiga R, Souto C, Altés A, et al. Short-course thrombolysis the first line of therapy for cardiac valve thrombosis, J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 115:780-784). El efecto farmacológico de la estreptoquinasa recombinante (rSK), el mismo que la SK natural, es la activación de la fibrinólisis, en la que el paso final en la cascada fibrinolítica es la formación de plasmina que incrementa la degradación del producto fibrinógeno (Chesebro J H, Knatterud G, Roberts R, et al. Thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) Trial, Phasek. A comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous Streptokinase. Clinical Findings through hospital discharge. Circulation 1987; 76: 142-154).

Los efectos antiinflamatorios se deben a la transformación enzimática del plasminógeno en plasmina, que escinde la fibrina o ambos, localizado en la zona inflamada o en el coágulo, lo que favorece su drenaje y disminuye la inflamación y el edema (Rosenstein E. Pharmaceutics specialty Dictionary de Edición 41 1995, 778, 1539, 1730, 1798, 1437, 1436). Por tanto, una combinación en una formulación de más de un agente trombolítico o la combinación de este agente con antiinflamatorios podría obtener una eficacia mejor en la enfermedad hemorroidal aguda de tipo trombótico.

La estreptoquinasa es una proteína de alto peso molecular que actualmente se usa para el tratamiento del infarto agudo de miocardio, la trombosis venosa profunda, la trombosis en acceso vascular permanente y otras enfermedades de origen trombótico. De ese modo se presenta en diferentes formas farmacéuticas como liofilizada para uso parenteral. También se ha usado para administración en la mucosa, por ejemplo VARIDASA, para el alivio del edema de proceso inflamatorio o en píldoras de administración oral. También se ha comunicado la administración rectal con el objetivo principal de acción sistémica para el tratamiento de la reabsorción de hematomas o sólo para comparar su concentración en sangre después de la administración rectal y oral (Oliven A, Gidron E. Orally and rectally administered Streptokinase. Investigation of its absorption and activity, Pharmacology 1981; 22(2): 135-138); (de Boer AG, Moolenaar F, de Leede LG, Breimer DD. Rectal drug administration: Clinical pharmacokinetic considerations, Clin Pharmacokinet 1982; 7(4): 285-311).

El uso de la formulación rectal mencionada en esta invención que tiene agentes trombolíticos para el tratamiento de la enfermedad hemorroidal aguda es muy cómoda para tratar esta patología localmente, no es invasiva, no es dolorosa y sin complicaciones para el paciente, debido a su capacidad para eliminar el trombo y la inflamación de la zona afectada.

Descripción detallada de la invención

El objetivo principal de esta invención es obtener una formulación farmacéutica y su aplicación en forma de supositorio, que tiene un agentes trombolítico en bruto ((Bachmann et al. Development of antibodies against perorally and rectally administered streptokinase in man, The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 72(2): 228-238, 1968).

La patente de EE.UU. 4.944-943 comunica una mezcla de sustancia trombolítica y una sustancia antitrombótica para controlar los trastornos vasculares causadas por la trombosis. La mezcla se administra en forma de solución intraarterial, intravenosa o subcutánea.

El material en una base adecuada para el tratamiento de la enfermedad hemorroidal de origen trombótico, tiene en cuenta su acción trombolítica y antiinflamatoria.

En esta invención, los autores describen la obtención de una forma farmacéutica sólida, elaborada para la inserción en la mucosa del recto dirigida a ejercer una acción local. Los supositorios de la presente invención se elaboran mezclando una base oleaginosa, con los aditivos como conservantes, inhibidores de proteasas y la presencia o ausencia de potenciadores de la absorción. Se mantiene en agitación constante de modo que la mezcla se enfríe gradualmente hasta alcanzar una temperatura entre 30ºC y 40ºC, lo que permite la incorporación de un agente trombolítica, dispersándolo mediante agitación uniforme. La mezcla resultante se vierte en moldes fríos de supositorios en los que el llenado se realiza en exceso. La mezcla se deja enfriar hasta que solidifica y el exceso se elimina antes de la expulsión de los supositorios. A continuación, los supositorios se almacenan entre 2ºC y 8ºC.

Las formulaciones en forma de supositorios descritas en esta invención presentan como ventaja solamente el efecto local como trombolítico y antiinflamatorio sin causar ninguno de estos efectos a nivel sistémico.

Los agentes trombolíticos que se van a usar son: SKr (Estrada M P, Hernández I, y col. High level expression of streptokinase in Escherichia coli. Biotechnology 1992; 10: 1138-1142) a una concentración entre 50000 y 1500000 34 /g (Ul/g), T-PA es el otro agente trombolítico (Harris TJR. Second - generation plasminogen activators, Protein Engineering 1987; 1(6): 449-4) a una concentración entre 500000 y 50000000 14/g [Ul/g] entre otros.

En esta invención se usan ciertos aditivos, tales como: inhibidores de proteasas y potenciadores de la absorción (Amyn P, Sayani and Yie, Chien.W. Systemic Delivery of Peptides and Proteins Across Absorptive Mucosae. Critical ReviewsTM en Therapeutic Drug Carrier Systems 1996; 13(12): 85-184); (Lee W TO, Ennis R D, Longenecker J P, y bengtsson P. The bioavailability of intranasal calcitonin in healthy voluntiers with and without to permeation enhancer. Pharm. Head 1994; 11: 747); (Loughuth P, Merkic H P, Amidon OR L. Oral absorption of peptides: The effect of absorption site and enzyme inhibition on the systemic availability of metkephamide. Pharm Res 1994; 11:528-535); (Nakanishi K, Masukawa T, Farmhouse M, Nadai T. Improvement of the rectal bioavailability of latamoxef sodium by adjuvants following administration of to suppository. Biol Pharm Bull 1994; 17(11): 1496-500). Específicamente, se usaron dichos promotores como: agentes quelantes (0,05%-10%, agentes tensioactivos (0,03%-8%), sales de sodio (0,01%-10%) y el diclofenaco sódico (0,1-10%), con resultados satisfactorios.

Los inhibidores de proteasas también se seleccionaron por su capacidad para inhibidor las enzimas responsables de la degradación de péptidos en la zona de administración. Algunos inhibidores protegen péptidos específicos y otros estabilizan una amplia gama de ellos. No obstante, es necesario tener en mente que el inhibidor no afecta a la integridad e la membrana, siendo éste uno de los problemas principales a los que hay que enfrentarse con el uso de este tipo de sustancias (Nishihata T, Howard J. Absorption-promoting adjuvants: enhancing action on rectal absorption. Advanced Drug Delivery Reviews 1997; 28: 205-228). En esta invención, los agentes quelantes se usaron en concentraciones entre 0,02%-5% con buenos resultados (Sayani TO P, Kim D D, Frenkl T L, Chun I K, Wang AND J, and Chien AND W. Transmucosal delivery of enkephalins: Comparative enhancing effects of dehydrofusidates and bile salts, Sci. Tech. Pharm. Sci. (STP Pharma) 1994; 4: 470); (Chun I K and Chien AND W. Stabilization of methonine enkephalins in various rabbit mucosal extracts by enzyme inhibitors, Inst. J. Pharm, 1995; 121: 217); (Yamamoto A, Muranishi S. Rectal drug delivery systems. Improvement of rectal peptide absorption by absorption enhancers, protease inhibitors and chemical modification. Advanced Drug Delivery Reviews 1997; 28: 275-299).

Además, se obtienen bases sintéticas mediante procedimientos químicos, tales como Novata y Witepsol. Estas bases presentan bajos puntos de fusión, esta es la razón por la cual dentro del recto sé funden con rapidez y liberan el principio activo para el posterior efecto terapéutico (Faulí I Thrashes Treated C. of Pharmacy Galénica 2000, Editorial Luzón 5, S.A of Editions Madrid; 77 - 103, 739 – 774).

En la fase acuosa de la formulación se usan agentes conservantes, como los metil y propil parabenes (0,01-5%).

Los supositorios descritos en esta invención son capaces de producir acciones trombolíticas y antiinflamatorias, localmente en la mucosa rectal.

Descripciones de las figuras

Figura 1. Resultados de la irritación rectal por grupos.

Figura 2- Generación experimental de la enfermedad hemorroidal aguda en conejos (0, 10 y 24 horas).

Figura 3. Modelo animal para la enfermedad hemorroidal usando conejos. Histología.

Figura 4. Eficacia de diferentes formulaciones trombolíticas en conejos con enfermedad hemorroidal aguda.

Figura 5. Coágulo de sangre antes y después de la aplicación de la formulación. Histología.

Figura 6. Paciente tratado con un supositorio que contiene tPA.

Figura 7. Paciente tratado con un supositorio que contiene SKr.

Ejemplos de realización

Ejemplo 1

Formulación de supositorios que contienen Skr y tPA como principio activo

Formulación A: Novata o Wetepsol se funden en baño de agua a 55ºC, Se añaden metil y propil parabenes (0,01-0,5%) en agitación constante hasta que se alcanza una dispersión homogénea. La dispersión se enfría hasta 36-40ºC, después se incorpora t-PA (500000-50000000 ui/G) en agitación constante. La mezcla se vierte en moldes fríos para supositorios de 2-3 g. Los supositorios se dejan solidificar y el exceso se retira antes de la expulsión final.

Formulación B: Se elabora de acuerdo con el procedimiento descrito en A, pero también se añade EDTA (0,05-10%).

Formulación B1: Se elabora de acuerdo con el procedimiento descrito en A1%), pero también se añade EDTA (0,05-10%).

Formulación C: Se elabora de acuerdo con el procedimiento descrito en B, pero también se añade diclofenaco sódico (0,1-10%).

Formulación C1: Se elabora de acuerdo con el procedimiento descrito en Ba, pero también se añade diclofenaco sódico (0,1-10%).

Formulación D: Se elabora de acuerdo con el procedimiento descrito en B, pero también se añade salicilato sódico (0,01-10%).

Formulación D1: Se elabora de acuerdo con el procedimiento descrito en B1, pero también se añade salicilato sódico (00,1-10%).

Formulación E: Se elabora de acuerdo con el procedimiento descrito en B, pero también se añade tween 20 (0,03-8%).

Formulación E1: Se elabora de acuerdo con el procedimiento descrito en B1, pero también se añade tween 20 (0,03-8%).

Ejemplo 2

Evaluación de la irritabilidad rectal de las formulaciones

El procedimiento para determinar la irritabilidad rectal se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito ((PNT/TEC/0210/rectal Irritability/G. García; 1995).

Se usan en el estudio de conejos albinos sanos F1, NZ y SGB (hembras), de la misma línea, con un peso medio de 2,35 kg. Los animales se distribuyen al azar en seis grupos de tres. Los conejos permanecen en cuarentena durante 5 días con alimentos y agua a voluntad. En cada caso las formulaciones se aplican cada 24 horas, durante 5 días seguidos.

Los animales se distribuyeron del siguiente modo:

Grupo 1- grupo control, no tratados

Grupos FROM tratados con las formulaciones A, B, C, D Y respectivamente como II TO VI en el ejemplo 1.

A continuación se lleva a cabo la evaluación histopatológica, macroscópica y microscópica de la mucosa rectal de los conejos y se calcula el índice de irritabilidad rectal.

Durante y después de completar la prueba no se observaron signos de cambios macroscópicos en la mucosa rectal, ni síntomas ni signos de su presencia, tales como edema, eritema y secreciones.

Después, se llevó a cabo la evaluación microscópica de la reacción del tejido rectal para cada una de las formulaciones. Se analizaron parámetros tales como infiltración leucocitaria, congestión vascular y edema, y se calcularon los índices de irritación rectal.

Los resultados se muestran en la figura 1.

Este estudio mostró que los supositorios preparados no irritaban la mucosa rectal ya que, como se muestra en la figura 1, el índice de irritabilidad se encontraba en el intervalo de 0 a 0,4 en todos los casos, valor que estaba por debajo del índice de irritabilidad mínima.

Al evaluar las formulaciones que contienen tPA como sustancia activa se obtuvo un resultado similar.

Ejemplo 3

Biomodelo de hemorroides trombosadas

El biomodelo se preparó aplicando aceite de croton en la región anal de conejos hembra F1 (N2 y SGB), con un peso medio de 2-2,5. El algodón embebido en la solución de inducción (compuesta por agua, piridina, éter dietílico y 6% de aceite de croton) se introdujo en el ano.

Las siguientes condiciones fueron óptimas para realizar el modelo: Un aplicador embebido en 800 \mul de solución de inducción se insertó en el alo de conejos hembra de 12-15 semanas durante 60 segundos. La evolución del edema fue lineal hasta 10 horas después de su aplicación, y su gravedad ha permanecido casi estable durante 30 horas. Las observaciones macroscópicas de 4 a 30 horas después de haber aplicado la solución mostraron una inflamación homogénea y constante en la región en la que se aplicó el aceite de croton. Las observaciones histológicas mostraron la aparición de edema, infiltración de fibrina, vasodilatación, congestión sanguínea, células inflamatorias y necrosis en el epitelio de la mucosa. Este modelo fue útil para evaluar el efecto trombolítico de los productos analizados, así como la actividad antiinflamatoria de diferentes formulaciones.

TABLA 1 Observaciones clínicas del ano después de una exposición de 60 segundos con solución de inducción. Véanse las fig. 2 y 3

1

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Ejemplo 4

Evaluación del efecto trombolítico y la actividad antiinflamatoria en diferentes formulaciones A,A'; B,B'; C,C'; D,D'; E,E'

Este ensayo debe seguirse en los detalles del ejemplo 3; conejos F1 (NZ y SGB), 2-3kG, se dejaron ayunar durante 12 horas antes del experimento, pero se les permitió acceso libre a agua. en estos estudios, los conejos se distribuyeron al azar a cinco grupos de 8 animales. Antes de la administración de los supositorios se obtuvieron biopsias rectales de 3 conejos control, en estos animales se evaluó la presencia de trombos mediante análisis histológicos. Tras la administración de diferentes formulaciones de supositorios se obtuvieron muestras de sangre basales y 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración. Se usó suero para la cuantificación de la proteína C reactiva (PCR); se usó citrato plasmático para la medición de los parámetros hemostáticos y de coagulación; tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial, concentraciones plasmáticas de fibrinógeno o productos de la degradación de la fibrina (PDF) mediante sustrato cromogénico. Se realizaron observaciones macroscópicas y análisis histológicos; se puntuó el daño rectal en hallazgos patológicos de acuerdo con el tipo de grado de daño en la mucosa del recto.

La Figura 4 muestra los resultados de todas las formulaciones diferentes de supositorios y la respuesta farmacológica observada para disolver el trombo. En general, se ha encontrado muy pocas o ninguna diferencia entre las formulaciones en cuanto a la eficacia de los diferentes supositorios, pero los mejores resultados se obtuvieron con las formulaciones con salicilato sódico y EDTA (D,D'). Los resultados se expresan en forma de % de trombolisis y en babas formulaciones fueron superiores al 66%. En total, nuestros estudios han demostrado que el supositorio placebo no ejerce lisis sobre el coágulo sanguíneo y no se observaron daños en la mucosa rectal. El otro grupo control (4) no recibe las formulaciones porque necesitamos conocer las reacciones cruzadas entre el mecanismo fisiológico y las formulaciones para eliminar el trombo, estos datos indican que dichos efectos son característicos.

Ejemplo 5

Estudio clínico realizado en pacientes con enfermedad hemorroidal aguda

Los síntomas del paciente portador de hemorroides trombosadas son dolorosos y molestos. Si es el primer episodio, el tratamiento médico puede resolver el problema en un corto periodo de tiempo. Cuando los episodios reaparecen, es necesario realizar una trombectomía quirúrgica mínima con la consiguiente afectación de la calidad de vida del paciente.

Se diseñó un estudio clínico de fase II con el objetivo de evaluar el efecto de una nueva formulación de supositorio como método de tratamiento de la enfermedad hemorroidal en fase aguda.

En este estudio clínico se incluyeron veinticuatro pacientes (divididos en tres grupos de ocho pacientes cada uno) con diagnóstico de enfermedad hemorroidal trombosada aguda. Los pacientes se hospitalizaron una media de cuatro días.

Grupo I: tratados con supositorio con SKr + el tratamiento médico habitual.

Grupo II: tratados con supositorio con tPA + el tratamiento médico habitual.

Grupo III: grupo control tratado con el tratamiento médico habitual que consiste en:

: Reposo en posición de Trendelenburg,

: Muchos líquidos

: Baños calientes

: Uso del cojín de Nelly

: Alivio del dolor

: Uso de laxantes orales

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Los criterios de inclusión y exclusión fueron:

Inclusión

Edad entre 18 y 50 años

Consentimiento informado firmado

Dolor durante más de 48 horas tras la aparición de los síntomas.

Protrusión del paquete hemorroidal mantenida durante más de 48 horas

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Exclusión

Pacientes con contraindicaciones para el uso de fármacos trombolíticos.

En el cuaderno de recogida de datos de cada paciente se incluyó la información de carácter personal, las características demográficas, las características de la enfermedad, la evaluación de la eficacia y los acontecimientos adversos de cada uno de los tratamientos usados en el estudio. Los resultados se compararon usando la prueba de Chi cuadrado y la prueba de Fischer. Se crearon tablas con el resultado descubierto.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 2 Parámetros evaluados para cada uno de los tratamientos

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Al analizar los parámetros evaluados observamos que desde el punto de vista clínico, el edema y la regresión del trombo tienen un importante valor como del hecho de que se alcanza un porcentaje superior de curación usando la formulación de SKr. No obstante, esto no es estadísticamente significativo por el escaso número de pacientes evaluados. En relación con el tratamiento quirúrgico, el parámetro mínimo que mide el criterio de respuesta observamos una significación estadística (tabla 1). La duración del tratamiento se comportó del mismo modo, lo que favorece a las formulaciones de tPA y SKr, pero durante menos tiempo con la formulación de SKr.

TABLA 3 Respuesta al tratamiento seleccionado

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3

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De veinticuatro pacientes tratados, trece presentaron una respuesta total al tratamiento usado (54,1%). La eficacia de la respuesta favoreció significativamente a la formulación de SKr (75%) (Tabla II) en comparación con los pacientes tratados con tPA y el tratamiento médico habitual (Figura 6 y 7).

Los resultados de este estudio mostraron que el uso del supositorio vía rectal para la enfermedad hemorroidal aguda mejora significativamente la curación y reduce la inflamación.

Ventajas de la solución propuesta

Con las formulaciones de la presente invención es posible alcanzar la eliminación del trombo con la consiguiente disminución de la inflamación y del dolor en la zona afectada, son efectos trombolíticos sistémicos. Además, esto permite resolver la patología localmente, de un modo no invasivo. No requiere personal ni equipo especializado para su aplicación u hace posible el tratamiento de la enfermedad hemorroidal aguda de un modo no quirúrgico evitando los inconvenientes inherentes a este tipo de tratamiento.

Claims

1. Uso de activador de plasminógeno tisular (tPA) o estreptokinasa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las hemorroides en un sujeto, por vía rectal, en el que el medicamento es una formulación de supositorio.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento contiene estreptokinasa recombinante a una concentración de 50.000 a 1.5000.000 Unidades Internacionales por gramo.

3. Medicamento en forma de una formulación de supositorio que comprende activador de plasminógeno (tPA) o estreptokinasa para usar en el tratamiento de las hemorroides en un sujeto, por vía rectal.