ES2224362T3 - Composicon farmaceutica topica que comprende un agente colinergico o un bloqueador del canal del calcio. - Google Patents

Abstract

Se administra un agente colinérgico y/o bloqueante de los canales del calcio localmente en el ano para el tratamiento de trastornos anales benignos, en particular, de fisuras anales y hemorroides. Los agentes inducen una reducción en la presión media y de reposo, ayudando de este modo a cicatrizar las fisuras anales y las hemorroides. Agentes activos particularmente preferidos incluyen betanecol y diltiazem, más particularmente, una combinación de los mismos.

Description

Composición farmacéutica tópica que comprende un agente colinérgico o un bloqueador del canal de calcio.

Esta invención se refiere al uso del diltiazem, solo y en combinación con betanecol, para el tratamiento de enfermedades anales benignas en las que existe asociado un espasmo del esfínter anal. La invención se refiere especialmente al tratamiento de fisuras anales y situaciones hemorroidales dolorosas.

Una fisura es una raja en el canal distal anal. Es una queja común en adultos jóvenes con una incidencia aproximadamente igual en ambos sexos. Las fisuras graves son muy comunes y la mayoría cicatrizan espontáneamente, pero una proporción se desarrolla formando una úlcera lineal crónica en el canal anal y muestran estar reacias a cicatrizar sin operar.

El tratamiento se ha mantenido prácticamente inalterado durante más de 150 años y la patogénesis de la fisura anal no está completamente entendida. Tradicionalmente se ha pensado que la causa de la fisura anal era el paso de un bolo de deposiciones duras. Por lo tanto, como tratamiento para las fisuras, se ha utilizado durante muchos años evitar el estreñimiento, tal como con una dieta rica en salvado.

También se han utilizado en el tratamiento dilatadores anales. Generalmente se le daba una capa de gelatina con anestesia a un dilatador de tamaño mediano y se insertaba en el canal anal antes del paso de la deposición para prevenir la exacerbación de los síntomas durante la defecación. El procedimiento era molesto y el nivel de éxito era bajo. El tratamiento más corriente para las fisuras anales crónicas es una esfinterotomía interna lateral, que implica cirugía en el esfínter anal interno. Sin embargo, este procedimiento necesita hospitalización y produce en un número considerable de pacientes problemas de incontinencia (British Journal of Surgery 1996, 83, 1334-1344). Hasta la fecha no se ha probado tratamiento no quirúrgico para la fisura crónica, aunque la inyección local de la toxina de botulina A mostró algunas esperanzas prematuras (Martindale, The Extra Pharmacopeia 31^{st} Edition p.1516 y 1517).

Otro tratamiento potencial más, no quirúrgico, que se ha descrito recientemente para fisuras anales y hemorroides es la utilización tópica de un donador de oxido nítrico, especialmente el trinitrato de glicerol. Esto reduce la presión de reposo anal (British Journal of Surgery, 1994, 81, 1386-1389 y British Journal of Surgery, 1996, 83, 771-775, ambos de los inventores de la presente invención; Diseases of the Colon and Rectum, mayo 1995, p.453-457, The New England Journal of Medicine Oct. 26, 1995, p.1156 y 1157, WO-A-95/32715 y su equivalente US-A-5.504.117 - todas de Gorfine; British Journal of Surgery 1996, 83, 776-777).

En una reunión de la Royal Society de Medicine, en la sesión de Coloproctology del 27 de noviembre 1996, se presentó un artículo titulado "The effect of alpha adrenoreceptor blockade on the anal canal in patients with cronic anal fissure" demostrando que la indoraminaa reducía las presiones de reposo máximas sobre el canal anal después de 1 hora en el 35.8% en pacientes con fisuras anales. El autor sugería un prueba clínica para determinar la eficacia de la indoraminaa en el tratamiento de fisuras anales.

En Dis. Colon Rectum, Febrero 1996, vol. 2, no. 2, p.212-216, se describió que la nifedipina reducía la actividad del esfínter anal interno en pacientes con alta presión de reposo interna anal, y se proponía su utilización para aliviar los síntomas en pacientes con hemorroides o fisuras anales.

Las hemorroides ("almorranas") son inflamaciones venosas de los tejidos alrededor del ano. Las que están por encima de la línea dentada (el punto donde la piel modificada del canal anal exterior se convierte en intestino epitelial), que generalmente sobresale en el canal anal, se denominan hemorroides internas, mientras que aquellas por debajo de ese punto se denominan hemorroides externas. Debido a la presión interna, las hemorroides internas tienden a congestionarse, sangrar y eventualmente sufrir prolapsos; con las hemorroides externas se puede desarrollar una trombosis dolorosa.

El tratamiento inicial de las hemorroides implica una dieta alta en fibra y evitar los esfuerzos al defecar, por lo que pueden ser recomendables bastantes laxantes y ablandadores fecales. Las pequeñas hemorroides sangrientas se pueden inyectar con un agente escleroso tal como una inyección de fenol aceitoso, o pueden ligarse con bandas de goma. Un prolapso más grave y prolongado generalmente necesita cirugía. La excisión quirúrgica para eliminar el coagulo se utiliza para hemorroides externas con trombos.

Está disponible un amplio rango de tratamientos principalmente de fármacos tópicos para aliviar los síntomas, pero en muchos casos su valor no ha sido probado. Se pueden incluir anestésicos locales para reducir el dolor, y cuando no hay infección se pueden utilizar corticosteroides. Preparaciones que contienen cualquiera de estos grupos de fármacos se utilizan solo a corto plazo. Algunas preparaciones incluyen heparinoides y otros agentes que se incluyen frecuentemente por sus propiedades calmantes, incluyendo varias sales de bismuto, oxido de cinc, hamamelis, resorcinol y bálsamo de Peru.

En el British Journal of Surgery 1994, 81, 946-954, Loder et al hicieron una revisión de la posible patología, patofisiología y etiología de las hemorroides, pero no llegaron a ninguna conclusión firme. Los autores especulan que las almohadillas anales que rodean el canal anal actúan como un cierre para evitar pequeños goteos del ano y estas almohadillas se distienden como consecuencia de enfermedades hemorroidales. Los autores, también exploraron si las hemorroides son más comunes en algunos grupos raciales, si son una función de la dieta, hábitos o costumbres corporales, si es una alteración genética o si están asociadas con otras enfermedades tales como la hernia. Sin embargo, no se alcanzaron firmes conclusiones respecto a la etiología de las hemorroides o como tratarlas con efectividad.

El diltiazem está indicado oralmente para el tratamiento de la angina de pecho e hipertensión, y puede administrarse intravenosamente en el tratamiento de la fibrilación arterial o palpitaciones y taquicardia paroxismal supraventricular. El betanecol se utiliza como una alternativa a la cateterización en el tratamiento de la retención de orina, atonía y retención gástrica, distensión abdominal posterior a cirugía, megacolon congénito, y reflujo esofagal. Se administra en dosis de 5 mg subcutáneamente o 10 a 50 mg por la boca (Martindale, The Extra Pharmacopeia, 31^{st} Edition, p.857 y p.1417).

En una carta al Lancet, el 28 de junio de 1986, en la p. 1493 y el 28 de marzo, 1987, en la p. 754, se encontró que el diltiazem administrado oralmente a 60 mg reducía la presión de reposo interna anal y trataba la proctálgia fugaz. Sin embargo, no existía ninguna sugestión de la utilización del diltiazem para tratar la fisura anal o hemorroides.

En la solicitud de patente FR-A-2074627 (publicada el 8 de octubre de 1971) se describe la utilización de una composición que contiene una enzima, un anticoagulante y un vasodilatador periférico para tratar, entre otras cosas, las hemorroides. Los únicos vasodilatadores ilustrados con ejemplos son el cloruro de acetilcolina y la nicotinamida y las únicas formulaciones demostradas con ejemplos contienen cloruro de acetilcolina en cantidades de al menos 15% p/p.

La solicitud de patente EP-A-0275054 (publicada el 20 de julio de 1988) describe la base de un ungüento en forma de gel que comprende una solución acuosa de polímero de carboxivinilo y una cantidad de un aminoácido que aumenta la viscosidad. Se dice que la base del ungüento como gel es adecuada para aplicarse al recto y los fármacos ilustrados en los ejemplos para ser transportados por la base incluyen hidrocloruro de diltiazem. El ejemplo 8 describe una preparación para infusión rectal que contiene 1% de hidrocloruro de diltiazem. No existe referencia al tratamiento de cualquier enfermedad anal; la referencia al hidrocloruro de diltiazem es como un ejemplo para ilustrar los vasodilatadores coronarios.

En la solicitud de patente EP-A-0301392 (publicada el 1º de febrero de 1989) describe una formulación intranasal que contiene la hormona de liberación de GH y un agonista colinérgico. La formulación puede estar en forma de suspensión, ungüento, crema, solución, gel, gotas, pulverizador atomizado o aerosol. Agonistas colinérgicos específicos incluyen cloruro de betanecol pero no existe ningún ejemplo ilustrativo de composición conteniendo cloruro de betanecol y no hay referencia al tratamiento de ninguna enfermedad anal. Existen descripciones generales de composiciones basadas en agua que contienen 0,15 a 7,5% en peso de un agonista colinérgico y de composiciones basadas en geles o emulsiones que contienen 1,5 a 7% de agonista colinérgico.

La solicitud de patente US-A-5084281 (publicada el 28 de enero de 1992) describe una solución de un agente colinérgico en agua marina natural o sintética. La solución se utiliza para tratar heridas en tejidos, especialmente lesiones en las extremidades de un paciente diabético. Ejemplos ilustrativos de agentes colinérgicos incluyen betanecol pero no hay ningún ejemplo ilustrativo de una composición que contenga betanecol, aunque hay una referencia general a la utilización de soluciones que contienen 2,5-50 mg/litro de cloruro de betanecol. No hay referencia al tratamiento de ninguna enfermedad anal ni a cualquier forma de administración anal.

La solicitud de patente WO-A-95/06466 (publicada el 9 de marzo de 1995) describe el tratamiento de enfermedades anorectales con la administración de una sustancia que sirve para la relajación del esfínter anal. Se refiere especialmente al tratamiento de las fisuras anales y las hemorroides. Se hace una referencia general a la utilización de vasodilatadores o bloqueadores del canal del calcio como mediadores del esfínter anal y hay también una referencia a la presencia de bloqueadores del canal del calcio como compuestos activos adicionales. Ejemplos ilustrativos de vasodilatadores incluyen el diltiazem, y la acetilcolina se especifica que es un intermediario adecuado para el esfínter anal pero no hay referencia a otros agonistas colinérgicos y las únicas composiciones de ejemplos ilustrativos contienen nitroglicerina. Se hace referencia a la administración, entre otras, transdermal, intrarectal o al tejido que rodea al ano, siendo ésta última la preferida.

En la solicitud de patente JP-A-07/145061 (Sekisui Chem Co. Ltd.) se refiere a una preparación percutánea de hidrocloruro de diltiazem que reduce la irritación de la piel. Comprende una base seleccionada entre polivinilpirrolidona y polioxietilen glicoles, hidrocloruro de diltiazem y al menos un promotor de la absorción percutánea seleccionado entre la N-acilsarcosinas y ácidos grasos superiores C_{8}-C_{18}. Los Ejemplos 1 y 2 describen diltiazem presente en una cantidad de aproximadamente 16% p/p y 20% p/p de diltiazem. La preparación parece estar dirigida hacia las propiedades del diltiazem como antagonista del calcio y su utilización para disminuir la tensión arterial. La formulación tópica está dirigida para la administración sistémica de forma que se evita el metabolismo en el hígado (común con las formulaciones orales). No existe indicación o sugerencia de que la formulación debe utilizarse para tener efecto local ni que deba utilizarse para tratar trastornos benignos anales asociados con alta presión anal o espasmo de esfínter anal (tal como fisuras anales y hemorroides).

En la solicitud de patente US-A-5162315 (Rajadhyaksha et al) describe una composición farmacéutica para acrecentar la absorción de fármacos a través de la membrana dermal o mucosal para administración local o sistémica cuando se aplica tópicamente. Describe un acrecentador de la penetración de una fórmula dada que se dice es útil con una amplia variedad de agentes fisiológicamente activos para el efecto terapéutico y transdermal de estos agentes. La reivindicación 1 reivindica una composición farmacéutica para acrecentar la absorción de una formulación administrada tópicamente, para aplicación local o sistémica, que comprende diltiazem, y un agente acrecentador de la penetración de una fórmula dada a través de una membrana. El diltiazem se menciona en el Ejemplo 12 en una cantidad de 1-10% en peso en la formulación de una crema. La reivindicación 1 de US-A-5162315 menciona específicamente que el diltiazem está presente como un agente cardiovascular farmacéuticamente activo.

En la solicitud de patente BE-A-1003002 (Coppe) se refiere una composición que contiene un antagonista del hidrógeno y un antagonista del calcio (tal como nifedipina, diltiazem o verapomil) en, por ejemplo, formulaciones en crema para aplicación local en el tratamiento de la calvicie y pérdida del pelo. Preferiblemente, la composición contiene 2% p/p del antagonista del calcio. No hay ni descripción ni indicación o sugerencia de que la composición pueda ser utilizada para el tratamiento de trastornos anales benignos por aplicación local en, y alrededor del ano.

Es un objeto de la presente invención proporcionar un tratamiento no quirúrgico para las fisuras anales y/o hemorroides, u otros trastornos anales benignos.

Los inventores de la presente solicitud han encontrado que las fisuras anales y hemorroides y otros trastornos anales benignos pueden tratarse por aplicación local en el ano de diltiazem, solo o en combinación con betanecol. Otros trastornos anales benignos pueden ser aquellos estados asociados con una alta presión anal o donde existe asociado un espasmo del esfínter anal.

En consecuencia, como un primer aspecto de la invención, se proporciona la utilización del diltiazem en la preparación de un medicamento para la aplicación local en el ano para el tratamiento o la profilaxis de trastornos anales benignos.

Un segundo aspecto de la invención proporciona una composición adaptada para la aplicación local en y alrededor del canal anal para el tratamiento o profilaxis de los trastornos anales benignos asociados con alta presión anal o espasmo anal de esfínter, que comprende diltiazem o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y betanecol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Por aplicación tópica se quiere decir extender una composición tópica en y alrededor del canal anal.

Sin estar limitados por la teoría, se cree que el diltiazem y el betanecol son al menos parcialmente efectivos para reducir la presión de reposo anal del paciente (y puede haber otros mecanismos de acción). Esto ayuda a las fisuras a cicatrizar. Esta reducción de la presión anal debe también permitir un drenaje venoso mejor que permitirá cicatrizar los almohadones hemorroidales vasculares.

En el caso de las hemorroides, también se cree que el betanecol actuará para contraer el músculo longitudinal del ano, y así tirando de los almohadones hemorroidales otra vez hacia su sitio.

En cualquier caso, los resultados hasta la fecha sugieren que los inventores han llevado a cabo un gran avance proporcionando un tratamiento no quirúrgico seguro y eficaz para las fisuras anales y las hemorroides.

Por fisuras anales, queremos incluir ambas, las fisuras agudas o crónicas o ulceras. Cualquier paciente con síntomas persistentes durante más de dos semanas se considera que tiene una fisura crónica de acuerdo con la invención.

Por hemorroides queremos decir que se incluyen ambas, hemorroides internas y externas y trombosis aguda de hemorroide externa (TEM).

Sales farmacéuticamente aceptables del diltiazem y betanecol incluyen las formadas con ambos ácidos, orgánicos e inorgánicos. Estas sales de adición de ácidos generalmente serán farmacéuticamente aceptables, aunque sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. Así, las sales preferidas incluyen las que se forman a partir de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, succínico, oxálico, fumárico, maleíco, oxalacético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, e isetiónico. El hidrocloruro de diltiazem, malato de diltiazem y el diltiazem tienen respectivamente los números de registro CAS siguientes: 33286-22-5, 144604-00-2, y 42399-41-7. El betanecol y el cloruro de betanecol tienen respectivamente los números de registro CAS 674-38-4 y 590-63-6.

El diltiazem produce un gran beneficio cuando se administra tópicamente separadamente, pero el diltiazem y betanecol son especialmente beneficiosos y aparentemente presentan una actividad sinérgica cuando se administran juntos.

Una proporción adecuada de diltiazem en una composición tópica para producir un efecto beneficioso es de al menos 0,5% p/p, tal como 0,5% a 10% p/p, preferiblemente 0,5% a 5% p/p, todavía más preferiblemente 1% a 5% en peso, todavía más preferiblemente 1% a 3%, y lo más preferiblemente aproximadamente 2% p/p. Estudios preliminares del rango de la dosis sugieren que el efecto máximo de la invención se obtiene a aproximadamente 2% y después de esto concentraciones más altas no producirán un efecto sustancial adicional.

La composición de diltiazem se aplica adecuadamente de 3 a 6 veces al día, preferiblemente 3 o 4 veces al día, que basándose en 8 mg por aplicación, da un total de dosis diaria de 24 mg a 48 mg.

Una proporción adecuada de betanecol en una composición tópica es al menos 0,01% p/p, más preferiblemente al menos 0,05% tal como 0,01% a 3% p/p, preferiblemente 0,01% a 1% p/p, más preferiblemente 0,05% a 1% p/p, y más preferiblemente aproximadamente 0,1% p/p. Los estudios preliminares del rango de la dosis sugieren que 0.1% p/p produce el máximo efecto de la invención, y después de esto concentraciones más altas no producirán un efecto adicional.

La composición de betanecol se aplica adecuadamente en el mismo régimen como anteriormente, que se basa en 0,4 mg por aplicación, dando un total de dosis diaria de 1,2 mg a 2,4 mg.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica en y/o alrededor del canal anal pueden formularse como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, espumas, aceites, aerosoles, supositorios o enemas.

Las composiciones tópicas pueden comprender emulgentes, conservantes agentes tampón y antioxidantes. Preferiblemente, las composiciones también comprenden esteroides (por ejemplo, presentes de 0,1% a 5% p/p) tal como prednisolona, busenonida o hidrocortisona, anestésicos que actúan localmente tal como lignocaina (por ejemplo de 0,1% a 5% p/p) y calmantes. Los componentes que se utilizan normalmente para las fisuras o tratamientos de hemorroides que también se pueden utilizar en las composiciones tópicas de la invención comprenden; óxido de cinc, benzoato de bencilo, óxido de bismuto, subgalato de bismuto y bálsamo de Peru.

De acuerdo con la invención, el diltiazem o betanecol se pueden administrar en combinación con trinitroglicerina o cualquier otro donador de óxido nítrico, isoprenalina, histamina, prostaglandina E_{2}, trifosfato de adenosina, nicotina, DMPP, bradiquinina, ceruleína, glucagón, y fentolamina.

La composición tópica puede comprender agentes para la penetración de la piel, especialmente los sulfóxidos, tal como el dimetil sulfóxido (DMSO), preferiblemente de 25% a 50% p/p. Penetrantes alternativos adecuados son las amidas (DMA, DMF), pirrolidonas, disolventes orgánicos, laurocapron (AZONE) y tioglicolato cálcico. La composición también puede contener opcionalmente un derivado de ácido poliacrílico, más específicamente un carbómero. Este, actuará de ambas formas, como agente adyuvante de penetración del fármaco y también como agente emulgente. El carbómero ayudará a emulsionar el DMSO, mitigando así la irritación de la piel y proporcionando un aumento de la hidratación de la piel. También puede haber presente en la composición propilenglicol para suavizar la piel, incrementar el potencial termodinámico y ayudar la penetración a través de la piel del DMSO y así la del fármaco. El pH final de la composición es ventajosamente un pH de 3,5 a 4,5.

A continuación se describirá la invención a modo de ejemplo, solamente con referencia a los dibujos adjuntos, que son:

La Figura 1 es un gráfico de la respuesta de la dosis de gel de diltiazem contra la media de la presión de reposo anal;

La Figura 2 es un gráfico de la duración de la acción del gel de diltiazem al 1% p/p contra la media de la presión de reposo anal;

La Figura 3 es un gráfico de la respuesta de la dosis de gel de betanecol contra la media de la presión anal de reposo;

La Figura 4 es un gráfico de la duración de la acción de 0,1% p/p de gel de betanecol contra la media de la presión anal de reposo; y

La Figura 5 es un gráfico que compara 2% de diltiazem, 0,1% de betanecol, y una combinación de los dos a lo largo del tiempo contra la reducción de la media de la presión anal de reposo.

Ejemplo 1

Una composición con base de gel tenía la composición siguiente: carmelosa sódica 6g, polietilenglicol 30 ml, metilhidroxibenzoato 150 mg, propilhidroxibenzoato 15 mg, completando el volumen con agua destilada (pH 6-7).

Se añadieron distintas cantidades de diltiazem y betanecol, en las cantidades que se muestran en los Ejemplos 4 y 6 para formar distintas composiciones para los estudios del intervalo de las dosis.

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Ejemplo 2

Una crema base de la invención tenía la composición siguiente:

Hidrocloruro de diltiazem (2% p/p)		10 g
Dimetil sulfóxido		250 g
Carbomero 974P		5 g
Parafina blanca blanda		15 g
Cetomacrogel, ungüento emulgente*		115 g
Propilenglicol		23 g
Hidroxibenzoato de metilo (conservante de la sol.)	hasta	500 g

*composición: parafina blanca blanda 50 g, parafina líquida 20 g, cera emulgente cetomacrogol 30 g (alcohol cetoesteárico 24 g y cetomacrogol 1000, 6 g).

Se formó primero una crema base separando primeramente los componentes acuosos de los no acuosos de la crema. La cantidad pesada del propilenglicol y una porción de la solución conservante se pusieron en una vaso de precipitado al cual se añadió la cantidad pesada del carbómero en polvo utilizando una mezcladora, para formar una suspensión coloidal del carbómero. A continuación, se añadió rápidamente la cantidad pesada de DMSO y la agitación rápida continuo a temperatura ambiente hasta que se formó un gel translucido uniforme.

Mientras tanto, las cantidades pesadas de la parafina blanca suave y el ungüento emulgente cetomacrogol se pusieron en una vaso aparte, se calentó hasta el punto de fusión y se agitó suavemente para formar una base uniforme.

Entonces se añade el fármaco al resto de la solución conservante, el cual a su vez se añade al gel mientras se agita vigorosamente y la base uniforme (anterior) se añadió para formar la crema. El carbómero actuó con doble función, como agente neutralizante y emulgente primario (del aceite y fases acuosas) para formar la crema base uniforme.

Ejemplo 3

Se preparó una composición en crema de betanecol como la anterior, pero utilizando 0,5 g de betanecol (0,1% p/p) en lugar de diltiazem.

Ejemplo 4 Crema de diltiazem- Estudio del intervalo de la dosis en voluntarios sanos

Se utilizaron diez voluntarios en una prueba doble ciega para determinar la concentración de crema de diltiazem (del Ejemplo 1) que disminuye más efectivamente la presión de reposo en el esfínter anal medida por un manómetro de perfusión de ocho canales de agua. Las concentraciones de diltiazem utilizadas en la crema fueron 0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 5% y 10%. Los resultados mostraron una dosis dependiente de la reducción de la presión de reposo del esfínter anal. El efecto máximo, en el cual la media de presión de reposo anal descendió en el 28% (P<0.0001), se produjo con un 2% en peso en la crema (véase Figura 1). Mayores concentraciones no produjeron efectos adicionales. Una aplicación típica de "una pulgada" (2,5 cm) de la crema del tubo es equivalente a una dosis de 8 mg de diltiazem. Las medidas tomadas a lo largo del día mostraron que el efecto de una sola aplicación se mantenía durante 3 a 5 horas (ver Figura 2).

Ejemplo 5 Estudio abierto de diltiazem en crema en pacientes con fisuras anales

Se aplicó crema de 2% de diltiazem del Ejemplo 2, al ano tres veces al día durante 8 semanas para tratar a pacientes que sufrían fisuras anales (en un estudio piloto, abierto, sin control). Hasta la fecha, se estudiaron 7 pacientes y se siguieron entre 2 y 5 semanas. 5 pacientes han tenido una desaparición completa de los síntomas, de los cuales 3 han cicatrizado completamente la fisura y 2 lo han hecho parcialmente. En cuatro de estos 5 pacientes ha tenido lugar una reducción de la presión de reposo máxima del esfínter anal hasta límites normales. El último paciente, aunque no tiene síntomas, continua teniendo una presión de reposo anal alta.

2 pacientes han tenido solo 2 semanas de tratamiento y uno no tiene síntomas después de este corto periodo de tiempo, mientras que el otro todavía tiene dolor ocasionalmente. Era demasiado pronto para comentar sobre la curación de las fisuras de estos dos pacientes.

Estos resultados muestran que el diltiazem (aplicado tópicamente) reduce la presión de reposo del esfínter anal en pacientes sanos y enfermos. Los estudios preliminares abiertos, aunque en un pequeño grupo de pacientes, ha mostrado una alta proporción de cicatrización después de solo dos semanas de aplicación de los dos agentes. Este es una gran logro para el tratamiento no quirúrgico de las fisuras y ofrece esperanza a los muchos que las padecen.

Cuando el estudio del Ejemplo 4 se repitió utilizando 60 mg de diltiazem oralmente, una vez al día, no se obtuvo ningún efecto notable. A 60 mg dos veces al día, la media de la presión anal de reposo se redujo en un 17% (P = 0,008), pero dos pacientes tuvieron mareos posturales. El diltiazem tópico es más seguro y sorprendentemente más efectivo que el diltiazem oral.

Ejemplo 8

En un estudio de betanecol y diltiazem combinado, seis voluntarios sanos aplicaron tópicamente a sus anos en días distintos

1) diltiazem al 2% p/p solamente;

2) betanecol al 0,1% p/p solamente; y

3) diltiazem y betanecol combinados.

Se llevó a cabo una manometría anal antes y después de que se aplicaran cada una de las tres cremas y se repitieron a intervalos de dos horas. Los resultados de la media se muestran en la Figura 5.

Estos muestran que la combinación del diltiazem y betanecol produce una reducción mayor en la media de la presión anal de reposo que el diltiazem o en betanecol solos. Esta sinergia puede ser debida a que ambos agentes trabajan por vias de mecanismos distintos para disminuir la presión.

En resumen, los resultados muestran que la aplicación local al ano de diltiazem o diltiazen y betanecol proporciona un tratamiento eficaz para las enfermedades benignas del ano, especialmente fisuras anales y hemorroides. Además, ya que se puede obtener eficacia con dosis sorprendentemente bajas, el tratamiento de la invención está también sustancialmente libre de los efectos secundarios generalmente asociados con los agentes activos.

Claims (27)

1. Una composición destinada a aplicación tópica en y alrededor del canal anal, para el tratamiento o profilaxis de los trastornos anales benignos asociados con presión anal alta o espasmo de esfínter anal, que comprende diltiazem o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y betanecol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el diltiazem está presente en una cantidad de 2% a 5% p/p.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el betanecol está presente en una cantidad de 0,05% a 1% p/p.

4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el betanecol o una de sus sales y el diltiazem o una de sus sales están presentes como únicos componentes activos.

5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que además comprende un esteroide.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el esteroide está presente en la cantidad de 0,1% a 5% p/p.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en la que el esteroide es hidrocortisona.

8. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la forma de gel, ungüento, o crema.

9. Utilización del diltiazem o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para aplicación tópica en y alrededor del canal anal, para el tratamiento o profilaxis de trastornos anales benignos asociados con presión anal alta o espasmo de esfínter anal.

10. Una utilización de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el medicamento contiene diltiazem o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad de 1% a 5% p/p.

11. Una utilización de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el medicamento contiene diltiazem o una de sus sales en una cantidad de 2% a 5% p/p.

12. Una utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en la que el medicamento contiene diltiazem o una de sus sales como único componente activo.

13. Una utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en la que el medicamento también contiene betanecol.

14. Una utilización de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el betanecol está presente en una cantidad de 0,05% a 1% p/p.

15. Una utilización de acuerdo con las reivindicaciones 13 ó 14, en la que el medicamento contiene tanto betanecol o una de sus sales como diltiazem o una de sus sales como único componente activo.

16. Una utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en la que el medicamento contiene también un donador de óxido nítrico, isoprenalina, histamina, prostaglandina E_{2}, trifosfato de adenosina, nicotina, DMPP, bradiquinina, ceruleína, glucagón o fentolamina.

17. Una utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en la que el medicamento también contiene un donador de óxido nítrico.

18. Una utilización de acuerdo con la reivindicación 17, en la que el donador de óxido nítrico es la trinitroglicerina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

19. Utilización del diltiazem o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y el betanecol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para aplicación tópica en y alrededor del canal anal, para el tratamiento o profilaxis de trastornos anales benignos asociados con presión anal alta o espasmo de esfínter anal.

20. Una utilización de acuerdo con la reivindicación 19, en la que el diltiazem o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad de 2% a 5% p/p y el betanecol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad de 0,05% a 1% p/p.

21. Una utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 19 ó 20, en la que el medicamento contiene diltiazem o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y betanecol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como únicos componentes activos.

22. Una utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, 13, 14, 19 y 20, en la que el medicamento también contiene un esteroide.

23. Una utilización de acuerdo con la reivindicación 22, en la que el esteroide está presente en la cantidad de 0,1% a 5% p/p.

24. Una utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 22 ó 23, en la que el esteroide es hidrocortisona.

25. Una utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 24, en la que el medicamento es para aplicación al esfínter anal interno.

26. Una utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 25, en la que el trastorno anal benigno a tratar son hemorroides.

27. Una utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 25, en la que el trastorno anal benigno a tratar son fisuras anales.