JP2015517518A - カルシウムチャネル遮断薬の非イオン性ベシクル製剤 - Google Patents

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Abstract

ジルチアゼム等のカルシウムチャネル遮断薬の非イオン性界面活性剤ベシクル製剤、および肛門障害を処置するために該製剤を使用する方法が開示される。いくつかの実施形態において、本発明は、約１％から約１０％ｗ／ｗの膜形成材料と、約１％から約５％ｗ／ｗのカルシウムチャネル遮断薬とを含む、カルシウムチャネル遮断薬の非イオン性界面活性剤ベシクル組成物を提供する。いくつかの実施形態において、提供される方法で、ＮＳＶ組成物は１日に２回以下適用される。

Description

関連出願への相互参照
本願は、２０１２年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／６４８，４５３号への優先権を主張し、この米国仮特許出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。
分野
本発明は、概して、カルシウムチャネル遮断薬の製剤、それらの製造、および慢性裂肛または他の良性肛門障害の処置のためのそれらの使用に関する。
背景
ジルチアゼムは、非ジヒドロピリジン系カルシウムチャネル遮断薬である。ジルチアゼムは、慢性心疾患、特に狭心症、心筋虚血および高血圧症の処置の経口適応がある。
ジルチアゼムの局部／局所適用は、肛門粘膜の血流を改善させ、亀裂の治癒を促進すると考えられている（Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｄｉｓ． ２００２年１１月、４巻（６号）：４３０〜５頁）。血管平滑筋の弛緩および拡張に影響を及ぼすことにより、局所ジルチアゼムは、最小限の副作用で、最大静止圧（ＭＲＰ）を低減させ、治癒率を改善させ（ｉｍｐｒｏｖｅｄ）、再発率を低下させる（Ａｎｎ Ｒ Ｃｏｌｌ Ｓｕｒｇ Ｅｎｇｌ． ２００７年７月；８９巻（５号）：４７２〜４７８頁）。
裂肛は、遠位肛門管の皮膚における分裂である。男女ともに若年成人が等しく影響を受ける。患者は、一般に排便中の肛門痛および／または直腸出血を提示する。急性裂肛は自然にまたは単純な治療的措置で治癒するが、ある割合は進行して慢性線状潰瘍を形成する。亀裂の慢性化は、亀裂の底部に可視の内肛門括約筋の線維がある６週間を超える持続時間に関係する。関連する病理は、遠位に歩哨「痔核」および頂部に線維上皮性ポリープを包含し得る。ほとんどの裂肛は特発性であり、同定可能な基礎疾患プロセスがない。便秘によってそれらの発生を説明するための単純かつ統一された理論はなく、食物繊維の欠乏が関与している。ほとんどの亀裂は後正中線において出現し、これは、肛門管内の後方で組織支持の欠乏があることと解剖学的に関係があり得る。妊娠に関連する亀裂は、一般に前方に位置し、多くの場合、低い肛門管圧に関連している。亀裂の他の原因は、クローン病、梅毒、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または結核を包含する。これらは続発性の亀裂であり、最も適切には、基礎疾患プロセスに対処することによって処置される。
ほとんどの慢性裂肛は、底部における内肛門括約筋（ＩＡＳ）圧の上昇および血管灌流の低減に関連する。現在の処置は、括約筋の緊張を軽減し、亀裂部位における血液供給を改善させることによって静止肛門圧を低減させ、それにより治癒率を促進することを狙いとしたものである（Ｔｅｃｈ Ｃｏｌｏｐｒｏｃｔｏｌ． ２０１１年６月；１５巻（２号）：１３５〜１４１頁）。
原発性裂肛は基礎慢性疾患によって引き起こされないのに対し、続発性裂肛は、慢性炎症性腸管疾患、ヒト免疫不全ウイルス結核、梅毒およびいくつかの新生物等の他の疾患に関連する。
Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｄｉｓ． ２００２年１１月、４巻（６号）：４３０〜５頁 Ａｎｎ Ｒ Ｃｏｌｌ Ｓｕｒｇ Ｅｎｇｌ． ２００７年７月；８９巻（５号）：４７２〜４７８頁 Ｔｅｃｈ Ｃｏｌｏｐｒｏｃｔｏｌ． ２０１１年６月；１５巻（２号）：１３５〜１４１頁
要旨
とりわけ、本発明は、持続送達、より良好な投薬スキームおよび／または患者コンプライアンスの改善を提供するための、カルシウムチャネル遮断薬の新規の製剤について、まだ満たされていない必要性があることを認識している。
とりわけ、本発明は、肛門障害を処置するための新たな製剤および方法について、まだ満たされていない必要性を認識している。いくつかの実施形態において、本発明は、
約１％から約１０％ｗ／ｗの膜形成材料と、
約１％から約５％ｗ／ｗのカルシウムチャネル遮断薬と
を含む、カルシウムチャネル遮断薬の非イオン性界面活性剤ベシクル（ＮＳＶ；ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ｖｅｓｉｃｌｅ）組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、肛門障害に罹患している被験体において肛門障害を処置する方法であって、被験体に、治療有効量のＮＳＶ組成物を投与するステップを含み、ＮＳＶ組成物は、
約１％から約１０％ｗ／ｗの膜形成材料と、
約１％から約５％ｗ／ｗのカルシウムチャネル遮断薬と
を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、提供される方法で、ＮＳＶ組成物は１日に２回以下適用される。いくつかの実施形態において、提供される方法で、ＮＳＶ組成物は１日に２回適用される。
図１（ａ）は、４００倍の倍率下での５％ジルチアゼムＨＣｌ ＮＳＶの光学顕微鏡写真を示す。図１（ｂ）は、非イオン性界面活性剤ベシクル（ＮＳＶ）が顕微鏡サイズのラメラ構造であることを示す。方法１または２を使用して調製した製剤において、光学顕微鏡下で、同心円を持つ多層球状ベシクルが観察された。
図２は、異なる濃度の膜モジュレーターを加えた製剤について、放出プロファイルの比較を示す。
図３は、異なる非イオン性界面活性剤（膜形成材料）を加えた製剤について、放出プロファイルの比較を示す。
特定の実施形態の詳細な説明
リン脂質または一本鎖型（ｓｉｎｇｌｅ ｔａｉｌ）両親媒性物質（ある特定の非イオン性界面活性剤）でできている脂質ベシクルは、例えば、ある量の水を包み込む膜構造である。これらの非イオン性界面活性剤ベシクル（ＮＳＶまたはニオソームまたはノバソーム（Ｎｏｖａｓｏｍｅｓ））は、疎水性および親水性両方の治療剤を封入することができ、皮膚を通して被験体に送達され得る自己集合ベシクルである。ＮＳＶは、薬物担体としてのリポソームに類似しているが、それを上回る利点を有する。いくつかの利点は、より大きい化学安定性、より低いコスト、より容易な貯蔵および取り扱い、ならびに酸化によって毒性になる可能性の低減を包含する。これらの脂質ベシクルへの薬物の封入は、皮膚への適用時における薬物の放出率を延長し、治療的用量を低下させ、非標的組織に対する毒性を低減させることができる。
いくつかの実施形態において、本発明は、
約１％から約１０％ｗ／ｗの膜形成材料と、
約１％から約５％ｗ／ｗのカルシウムチャネル遮断薬と
を含む、カルシウムチャネル遮断薬の非イオン性界面活性剤ベシクル（ＮＳＶ）組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物の膜形成材料は、１つの成分からなる。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物の膜形成材料は、２つ以上の成分からなる。
いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜形成材料の総量は、約１％から約１０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜形成材料の総量は、約１％から約９％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜形成材料の総量は、約１％から約８％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜形成材料の総量は、約１％から約７％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜形成材料の総量は、約１％から約６％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜形成材料の総量は、約１％から約５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜形成材料の総量は、約１％から約４％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜形成材料の総量は、約１％から約３％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜形成材料の総量は、約１％から約２％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の総量は、約１．５％〜７％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の総量は、約８％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の総量は、約７％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の総量は、約６％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の総量は、約５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の総量は、約４％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の総量は、約３％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の総量は、約３．５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の総量は、約２％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の総量は、約１．５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の総量は、約１％ｗ／ｗである。
膜形成材料として使用され得る例示的な非イオン性界面活性剤は、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪アルコールのエステル、グルコシド、エトキシル化脂肪アルコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステルおよびジエステル、スクロース（ｓｕｒｃｒｏｓｅ）脂肪酸エステルおよびジエステルならびにプロピレングリコール脂肪酸エステルおよびジエステルを包含するがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、一本鎖型両親媒性物質である。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、セチルアルコール、セテス−２０、ステアレス−２０、セチルアルコールおよびセテス−２０およびステアレス−２０（例えば、ＥＭＵＬＣＩＲＥ、ＷＬ２６５９）、モノステアリン酸グリセリル（例えば、ＩＭＷＩＴＯＲ ４９１、ＪＥＥＣＨＥＭ ＧＭＳ、ＨＡＬＬＳＴＡＲ ＧＭＳ Ｐｕｒｅ、ＥＳＴＯＬ １４７４、ＧＥＬＥＬ、ＬＡＮＥＳＴＡ２４、ＣＵＴＩＮＡ ＧＭＳ、ＤＵＢ ＧＭＳ、ＣＩＴＨＲＯＬ ＧＭＳ、ＰＲＯＴＡＣＨＥＭ ＧＭＳ４５０、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−Ａ、ＡＥＣステアリン酸グリセリル、ＧＭＳ ＳＥ、ＧＭＳ４５０）、ポリオキシエチレン５グリセリルステアレート（例えば、ＴＭＧＳ−５）、ジステアリン酸グリセリル（例えば、ＨＡＬＬＳＴＡＲ ＧＤＳ、ＤＵＢ ＤＳＧ、ＡＥＣジステアリン酸グリセリル、ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＳ−８０、ＯＲＩＳＴＡＲ ＧＤＳ）、自己乳化型モノステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｓｔｅｒｅａｔｅ）、ポリグリセリル−３−ステアレート（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｙｌ−３−ｓｔｅａｒｅａｔｅ）（例えば、ＤＥＲＭＯＦＥＥＬ ＰＳ、ＣＡＰＲＯＬ ３ＧＳ、ＡＥＣポリグリセリル−３ステアレート）、ポリオキシエチレン１０ステアリルエーテル（ＢＲＩＪ Ｓ１０）、オリーブ油脂肪酸セテアレス−６（Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ ６ ｏｌｉｖａｔｅ）（例えば、ＯＬＩＶＥＭ ８００）、オリーブ油脂肪酸ポリオキシエチレン−４（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ４ ｏｌｉｖａｔｅ）（例えば、ＯＬＩＶＥＭ ７００）、およびモノステアリン酸グリセロールおよびＰＥＧ−７５ステアレート（例えば、ＧＥＬＯＴ６４）、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、セチルアルコール、セテス−２０、ステアレス−２０、セチルアルコールおよびセテス−２０およびステアレス−２０、モノステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレン５グリセリルステアレート、ジステアリン酸グリセリル、自己乳化型モノステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−３−ステアレート、ポリオキシエチレン１０ステアリルエーテルならびにそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、セチルアルコールである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、セテス−２０である。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、ステアレス−２０である。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、セチルアルコールおよびセテス−２０およびステアレス−２０である。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、モノステアリン酸グリセリル４５０である。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、ポリオキシエチレン５グリセリルステアレートである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、ジステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｄｉｓｔｅａｒｅａｔｅ）である。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、自己乳化型モノステアリン酸グリセリルである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、ポリグリセリル−３−ステアレートである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、ポリオキシエチレン１０ステアリルエーテルである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、オリーブ油脂肪酸セテアレス−６である。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、オリーブ油脂肪酸ポリオキシエチレン−４である。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、モノステアリン酸グリセロールである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、ＰＥＧ−７５ステアレートである。いくつかの実施形態において、膜形成材料の成分は、オリーブ油脂肪酸ポリオキシエチレン−４およびモノステアリン酸グリセロールおよびＰＥＧ−７５ステアレートである。
いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物の膜形成材料の各成分は、セチルアルコール、セテス−２０、ステアレス−２０、セチルアルコールおよびセテス−２０およびステアレス−２０、モノステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレン５グリセリルステアレート、ジステアリン酸グリセリル、自己乳化型モノステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−３−ステアレート、ポリオキシエチレン１０ステアリルエーテル、オリーブ油脂肪酸セテアレス−６、オリーブ油脂肪酸ポリオキシエチレン−４、モノステアリン酸グリセロールおよびＰＥＧ−７５ステアレート、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物の膜形成材料の各成分は、セチルアルコール、セテス−２０、ステアレス−２０、セチルアルコールおよびセテス−２０およびステアレス−２０、モノステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレン５グリセリルステアレート、ジステアリン酸グリセリル、自己乳化型モノステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−３−ステアレート、ポリオキシエチレン１０ステアリルエーテルならびにそれらの組合せからなる群から選択される。上記に挙げた成分は、種々の量で、個々におよび組み合わせての両方で独立に使用され得る。膜形成材料の例示的な成分およびＮＳＶ組成物中におけるそれらの例示的な相対量を、以下の表に提示する。
Figure 2015517518
いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物の膜形成材料は、２つの成分からなり、第１の成分の量は約１％から約３％ｗ／ｗであり、第２の成分の量は約１％から約５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物の膜形成材料は、２つの成分からなり、第１の成分の量は約１％から約３％ｗ／ｗであり、第２の成分の量は約０．５％から約２％ｗ／ｗである。
種々のカルシウムチャネル遮断薬または薬学的に許容されるその塩が、提供される組成物において使用され得る。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、ジルチアゼム、ベラパミル、ベプリジル、ニフェジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、ジルチアゼムまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、ジルチアゼムＨＣｌである。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、ベラパミルまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、ベプリジルまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、ニフェジピンまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピンまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、フェロジピンまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、ニカルジピンまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、ニソルジピンまたは薬学的に許容されるその塩である。
いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、カルシウムチャネル遮断薬またはそれらの薬学的に許容されるその塩の組合せを含む。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、カルシウムチャネル遮断薬またはそれらの薬学的に許容されるその塩の組合せを含み、カルシウムチャネル遮断薬は、ジルチアゼム、ベラパミル、ベプリジル、ニフェジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、または薬学的に許容されるその塩である。
いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、約１％から約５％ｗ／ｗのジルチアゼムＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、約１％ｗ／ｗのジルチアゼムＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、約１％ｗ／ｗのジルチアゼムＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、約２％ｗ／ｗのジルチアゼムＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、約３％ｗ／ｗのジルチアゼムＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、約４％ｗ／ｗのジルチアゼムＨＣｌを含む。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、約５％ｗ／ｗのジルチアゼムＨＣｌを含む。
いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、１つまたは複数の浸透増強剤を含む。例示的な好適な浸透増強剤は、当技術分野において広く公知であり、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｐｈｏｘｉｄｅ））、アゾン（例えば、ラウロカプラム）、ピロリドン（例えば、２−ピロリドン、２ＰおよびＮ−メチル−２−ピロリドン）、アルコールおよびアルカノール（例えば、エタノールまたはデカノール、ラウリルアルコール）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、精油（例えば、ユーカリ、アカザ、イランイランおよびＬ−メントール）、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、モノラウリン酸グリセリル、オレイン酸、ラウリン酸メチル、サリチル酸オクチル、尿素、セスキテルペン、ジラウリン酸グリセリル、脂肪酸（例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸およびカプリン酸）、ジプロピレングリコール、モノオレイン酸グリセリル、パジメートＯ（ｐａｄｉｍａｔｅ Ｏ）、ジメチルホルムアミド、レシチン、グリコール（例えば、プロピレングリコール、ジエチレングリコールおよびテトラエチレングリコール）を包含するがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はスルホキシドである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はＤＭＳＯである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はアゾンである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はラウロカプラムである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はピロリドンである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤は２−ピロリドンである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤は２Ｐである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はＮ−メチル−２−ピロリドンである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はアルコールまたはアルカノールである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はエタノールである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はデカノールである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はラウリルアルコールである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はジエチレングリコールモノエチルエーテルである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤は精油である。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はユーカリである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はアカザである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はイランイランである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はＬ−メントールである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はジラウリン酸グリセリルまたはジエチレングリコールモノエチルエーテルである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤は脂肪酸である。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はラウリン酸である。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はミリスチン酸である。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はカプリン酸である。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はジプロピレングリコールである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はモノオレイン酸グリセリルである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はパジメートＯである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はジメチルホルムアミドである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はレシチンである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はグリコールである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はプロピレングリコールである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はジエチレングリコールである。いくつかの実施形態において、浸透増強剤はテトラエチレングリコールである。
浸透増強剤は、個々に、または１つもしくは複数の他の浸透増強剤と組み合わせてのいずれかで使用され得る。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、１つの浸透増強剤を含む。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、２つ以上の浸透増強剤を含む。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における各浸透増強剤は、ジラウリン酸グリセリルおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルから独立に選択される。いくつかの実施形態において、１つの浸透増強剤が、提供されるＮＳＶ組成物において使用され、該浸透増強剤はジラウリン酸グリセリルまたはジエチレングリコールモノエチルエーテルである。いくつかの実施形態において、１つの浸透増強剤が、提供されるＮＳＶ組成物において使用され、該浸透増強剤はジラウリン酸グリセリルである。いくつかの実施形態において、１つの浸透増強剤が、提供されるＮＳＶ組成物において使用され、該浸透増強剤はジエチレングリコールモノエチルエーテルである。いくつかの実施形態において、２つの浸透増強剤が、提供されるＮＳＶ組成物において使用され、該浸透増強剤はジラウリン酸グリセリルおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルである。いくつかの実施形態において、提供される組成物中における１つまたは複数の浸透増強剤は、スルホキシド、アゾン、ピロリドン、アルコールおよびアルカノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、精油、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、モノラウリン酸グリセリル、オレイン酸、ラウリン酸メチル、サリチル酸オクチル、尿素、セスキテルペン、ジラウリン酸グリセリル、脂肪酸、ジプロピレングリコール、モノオレイン酸グリセリル、パジメートＯ、ジメチルホルムアミド、レシチン、グリコールならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
当業者であれば理解する通り、浸透増強剤は、組成物中において種々の量で使用され得る。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中におけるジラウリン酸グリセリルの量は、約１％から約７％、または約３％から約７％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中におけるジエチレングリコールモノエチルエーテルの量は、約１％から約５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、１つのみの浸透増強剤が、提供されるＮＳＶ組成物において使用される。いくつかの実施形態において、２つ以上の浸透増強剤、例えば、ジラウリン酸グリセリルおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルが、提供されるＮＳＶ組成物において使用される。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における浸透増強剤の総量は、約１％から約１０％、または約１％から約７％、または約３％から約７％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における浸透増強剤の総量は、約３％から約７％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における浸透増強剤の総量は、約３％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における浸透増強剤の総量は、約３．５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における浸透増強剤の総量は、約４％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における浸透増強剤の総量は、約５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における浸透増強剤の総量は、約６％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における浸透増強剤の総量は、約７％ｗ／ｗである。
いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、１つまたは複数の皮膚軟化剤を含む。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、皮膚軟化剤の組合せを含む。例示的な皮膚軟化剤は、当技術分野において広く記述されており、シクロメチコン（ｃｙｌｏｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）、ラノリンアルコール、アセチル化ラノリンアルコール、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸トリグリセリド、水素化パームグリセリド、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、脂肪アルコールのエステル、イソステアリン酸、乳酸およびその塩、メチルグルセス−１０、メチルグルセス−２０、アジピン酸ジイソプロピル、ラウリン酸メチル、エチルヘキサン酸セテアリル、セバシン酸ジエチル、ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、オクチルドデカノール、鉱物油、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、スクアレン、ワセリン、ポリブテン、ポリビニルピロリドン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）、イソステアリン酸ソルビタン、スクアラン、トリカプリリン、尿素、ヒアルロン酸およびその塩、グリセリン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アカシア、ステアリン酸ブチル、コレステロール、システインＨＣｌ、パラフィナンリキダム（ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ ｌｉｑｕｉｄｕｍ）（鉱物）油、ＰＶＰ、トコフェロール（Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏ）、トウモロコシ（ｚｅａ ｍａｙｓ）（コーン）スターチ、ならびにヒアルロン酸ナトリウムを包含するがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における皮膚軟化剤は、ワセリン、鉱物油、プロピレングリコール、グリセリンおよびシクロメチコンから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される組成物中における１つまたは複数の皮膚軟化剤は、シクロメチコン、ラノリンアルコール、アセチル化ラノリンアルコール、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸トリグリセリド、水素化パームグリセリド、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、脂肪アルコールのエステル、イソステアリン酸、乳酸およびその塩、メチルグルセス−１０、メチルグルセス−２０、アジピン酸ジイソプロピル、ラウリン酸メチル、エチルヘキサン酸セテアリル、セバシン酸ジエチル、ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、オクチルドデカノール、鉱物油、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、スクアレン、ワセリン、ポリブテン、ポリビニルピロリドン、イソステアリン酸ソルビタン、スクアラン、トリカプリリン、尿素、ヒアルロン酸およびその塩、グリセリン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アカシア、ステアリン酸ブチル、コレステロール、システインＨＣｌ、パラフィナンリキダム（鉱物）油、ＰＶＰ、トコフェロール、トウモロコシ（ｚｅａ ｍａｙｓ）（コーン）スターチ、ヒアルロン酸ナトリウム、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、提供される組成物中における１つまたは複数の皮膚軟化剤は、ワセリン、鉱物油、プロピレングリコール、グリセリン、シクロメチコン、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
皮膚軟化剤は、提供されるＮＳＶ組成物中において種々の量で使用され得る。例えば、ワセリンは約５％から約１５％ｗ／ｗで、鉱物油は約５％から約２０％ｗ／ｗで、プロピレングリコールは約１％から約８％ｗ／ｗで、グリセリンは約２％から約３％ｗ／ｗで、およびシクロメチコンは約１％から約１０％ｗ／ｗで、個々にまたは１つもしくは複数の他の皮膚軟化剤と組み合わせてのいずれかで使用され得る。
提供される組成物中における皮膚軟化剤の総量は、例えば、約１％から約３０％ｗ／ｗまでの範囲である。いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤の総量は、約１％から約５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤の総量は、約５％から約１０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤の総量は、約１０％から約１５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤の総量は、約１５％から約２０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤の総量は、約２０％から約２５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤の総量は、約２５％から約３０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤の総量は、約５％から約３０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤の総量は、約１０％から約３０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤の総量は、約１５％から約３０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤の総量は、約２０％から約３０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤の総量は、約５％から約２５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤の総量は、約１０％から約２５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤の総量は、約１５％から約２５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、皮膚軟化剤の総量は、約２０％から約２５％ｗ／ｗである。
いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における各皮膚軟化剤は、ワセリン、鉱物油、プロピレングリコール、グリセリンおよびシクロメチコンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における各皮膚軟化剤は、ワセリン、鉱物油およびプロピレングリコールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における皮膚軟化剤は、ワセリン、鉱物油およびプロピレングリコールからなる。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における皮膚軟化剤は、ワセリン、鉱物油およびプロピレングリコールである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における皮膚軟化剤は、ワセリン（５％ｗ／ｗ）、鉱物油（１４％ｗ／ｗ）およびプロピレングリコール（５％ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における皮膚軟化剤は、ワセリン（５％ｗ／ｗ）、鉱物油（１４％ｗ／ｗ）およびプロピレングリコール（２％ｗ／ｗ）である。
いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、１つまたは複数の増粘剤を含む。例示的な好適な増粘剤は、天然ガム（アルギニン（ａｌｇｉｎｉｎ）、グァー、ローカストビーン、キサンタンおよびカラギーナン等）、デンプン（クズウコン、コーンスターチ、カタクリデンプン、バレイショデンプン、サゴ、タピオカ等）、ペクチン、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、アカシア、カルボマー、セルロース系物質（ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ）（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、キサンタンガム、ポリアクリレート、ステアリルアルコールならびに寒天を包含するがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における各増粘剤は、キサンタンガム、ポリアクリレートおよびステアリルアルコールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、増粘剤はキサンタンガムである。いくつかの実施形態において、増粘剤はポリアクリレートである。いくつかの実施形態において、増粘剤はステアリルアルコールである。
増粘剤は、提供されるＮＳＶ組成物中において種々の量で使用され得る。例えば、キサンタンガムは約０．２％から約０．８％ｗ／ｗ、ポリアクリレートは約１％から約４％ｗ／ｗ、およびステアリルアルコールは約１％から約３％ｗ／ｗで使用され得る。
いくつかの実施形態において、１つの増粘剤が、提供されるＮＳＶ組成物において使用される。いくつかの実施形態において、２つ以上の増粘剤が、提供されるＮＳＶ組成物において使用される。いくつかの実施形態において、提供される組成物中における１つまたは複数の増粘剤は、天然ガム、デンプン、ペクチン、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、アカシア、カルボマー、セルロース系物質、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、キサンタンガム、ポリアクリレート、ステアリルアルコール、寒天ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における各増粘剤は、キサンタンガム、ポリアクリレートおよびステアリルアルコールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、提供される組成物中における１つまたは複数の増粘剤は、キサンタンガム、ポリアクリレート、ステアリルアルコールおよびそれらの組合せからなる群から選択される。
増粘剤の総量は、提供される組成物中において変化し得る。いくつかの実施形態において、提供される組成物中における増粘剤の総量は、約１％から約５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供される組成物中における増粘剤の総量は、約１％から約２％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供される組成物中における増粘剤の総量は、約２％から約３％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供される組成物中における増粘剤の総量は、約３％から約４％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供される組成物中における増粘剤の総量は、約４％から約５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供される組成物中における増粘剤の総量は、約２％から約４％ｗ／ｗである。
いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、膜モジュレーターを含む。いくつかの実施形態において、膜モジュレーターはステロールである。いくつかの実施形態において、膜モジュレーターはコレステロールである。いくつかの実施形態において、膜モジュレーターは植物ステロールである。膜モジュレーターは、個々にまたは組み合わせてのいずれかで使用され得る。いくつかの実施形態において、１つのみの膜モジュレーターが、提供されるＮＳＶ組成物において使用される。いくつかの実施形態において、１つのみの膜モジュレーターはコレステロールである。いくつかの実施形態において、１つのみの膜モジュレーターは植物ステロールである。いくつかの実施形態において、２つ以上の膜モジュレーターが、提供される組成物において使用される。いくつかの実施形態において、提供される組成物中における１つまたは複数の膜モジュレーターは、コレステロール、ステロール、植物ステロールおよびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、提供される組成物中における１つまたは複数の膜モジュレーターは、コレステロール、植物ステロールおよびそれらの組合せからなる群から選択される。
膜モジュレーターは、提供されるＮＳＶ組成物中において種々の量、例えば、組成物の約０．１％から約４％ｗ／ｗまでで使用され得る。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜モジュレーターの総量は、約０．１％から約４％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜モジュレーターの総量は、約０．１％から約０．２％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜モジュレーターの総量は、約０．２％から約０．５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜モジュレーターの総量は、約０．５％から約１％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜モジュレーターの総量は、約１％から約２％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜モジュレーターの総量は、約２％から約３％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜モジュレーターの総量は、約３％から約４％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜モジュレーターの総量は、約０．１％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜モジュレーターの総量は、約０．２％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜モジュレーターの総量は、約０．５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜モジュレーターの総量は、約１％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜モジュレーターの総量は、約１．５％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜モジュレーターの総量は、約２％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜モジュレーターの総量は、約３％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における膜モジュレーターの総量は、約４％ｗ／ｗである。
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、膜形成材料および１つまたは複数のカルシウムチャネル遮断薬、ならびに場合により、浸透増強剤、皮膚軟化剤、増粘剤および膜モジュレーターから独立に選択される１つまたは複数の成分を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、膜形成材料、１つまたは複数のカルシウムチャネル遮断薬、１つまたは複数の膜モジュレーター、ならびに場合により、浸透増強剤、皮膚軟化剤および増粘剤から独立に選択される１つまたは複数の成分を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、膜形成材料、１つまたは複数のカルシウムチャネル遮断薬；浸透増強剤、皮膚軟化剤および膜モジュレーターから独立に選択される１つまたは複数の成分、ならびに場合より増粘剤を含む。いくつかの実施形態において、組成物中における膜形成材料の量は、約１％から約１０％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、組成物中におけるカルシウムチャネル遮断薬の量は、約１％から約５％ｗ／ｗである。
いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、場合により、微生物保存剤、酸化防止剤、キレート剤および緩衝剤を含む。肛門管内および／または周囲における局所投与に好適な医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、フォーム剤、油剤、エアゾール剤、坐剤または浣腸剤として製剤化され得る。
いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、二次界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、二次界面活性剤は膜形成材料の成分ではない。いくつかの実施形態において、二次界面活性剤は、膜形成材料の成分等の一次界面活性剤と一緒に使用されて、安定な膜を形成する。いくつかの実施形態において、二次界面活性剤は、形成された膜を安定化させる。いくつかの実施形態において、二次界面活性剤はエトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０）である。いくつかの実施形態において、二次界面活性剤はポリソルベート２０である。いくつかの実施形態において、二次界面活性剤はポリソルベート６０である。いくつかの実施形態において、二次界面活性剤はポリソルベート８０である。いくつかの実施形態において、二次界面活性剤はポリオキシエチレン１０ステアリルエーテルである。いくつかの実施形態において、二次界面活性剤はポリオキシエチレン１０ステアリルエーテルであり、膜形成材料はジステアリン酸グリセリルである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における二次界面活性剤の総量は、約１％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における二次界面活性剤の総量は、約２％ｗ／ｗである。
いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、下記の配合を有する：
約１％約５％（ｗ／ｗ）のジルチアゼムＨＣｌ；
約１％から約３％（ｗ／ｗ）の膜形成材料；
約１％から約５％（ｗ／ｗ）の膜形成材料；
約１％から約２０％（ｗ／ｗ）の皮膚軟化剤；
約１％から約３％（ｗ／ｗ）の浸透増強剤；
約１％から約３％（ｗ／ｗ）の膜モジュレーター；
約２％から約４％（ｗ／ｗ）の増粘剤；
および平衡水。
いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、下記の配合を有する：
約１％約５％（ｗ／ｗ）のジルチアゼムＨＣｌ；
約１％から約５％（ｗ／ｗ）の膜形成材料；
約０．５％から約２％（ｗ／ｗ）の膜形成材料；
約１％から約１５％（ｗ／ｗ）の皮膚軟化剤；
約１％から約７％（ｗ／ｗ）の浸透増強剤；
約１％から約３％（ｗ／ｗ）の膜モジュレーター；
約２％から約４％（ｗ／ｗ）の増粘剤；
および平衡水（ｂａｌａｎｃｅ ｗａｔｅｒ）。
いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、下記の配合を有する：
約１％約５％（ｗ／ｗ）のジルチアゼムＨＣｌ；
約１％から約３．５％（ｗ／ｗ）の膜形成材料；
約１０％から約１８％（ｗ／ｗ）の皮膚軟化剤；
約１％から約３％（ｗ／ｗ）の浸透増強剤；
約１％から約２％（ｗ／ｗ）の膜モジュレーター；
約２％から約４％（ｗ／ｗ）の増粘剤；
および平衡水。
例示的な製剤を以下に記述する。
Figure 2015517518
Figure 2015517518
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、約１％から約５％ｗ／ｗのジルチアゼムまたはその塩、膜形成材料を個々にまたは組み合わせて約１％から約５％ｗ／ｗの量で、皮膚軟化剤を約１％から約２０％ｗ／ｗの量で、浸透増強剤を約１％から約７％ｗ／ｗの量で、膜モジュレーターを１％から３％ｗ／ｗの量で、および増粘剤を２％から４％ｗ／ｗの量で含む。
提供されるＮＳＶ組成物中におけるベシクルは異なるサイズを有し得、単ラメラまたは多重ラメラのいずれかであってよい。そのような構造多様性は、いくつかの実施形態において、装填された薬物の量、および／または装填薬物の放出を制御するための柔軟性を提供する。提供されるＮＳＶ組成物は、慣習的な製剤と比較すると、多くの利点を提供し得る。いくつかの実施形態において、ベシクル懸濁剤は水ベースである。いくつかの実施形態において、ＮＳＶは、異なる特性を有する薬物を収容することができ、例えば、親水性および親油性の両方ならびに両親媒性薬物を装填し送達することができる。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、制御放出を供給する。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、持続放出を供給する。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、ジルチアゼムＨＣｌの放出を２から６時間にわたって延ばす。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、捕捉された薬物の安定性を増大させる。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、薬物のバイオアベイラビリティを増大させる。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、薬物の皮膚浸透を増強する。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、局所使用に使用される。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物中における界面活性剤は、生分解性、生体適合性かつ非免疫原性である。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、例えば、生物学的環境、標的化送達および／または制御放出から薬物を保護することにより、その治療的性能を改善させる。
いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、単回用量で、既に公知の組成物と比較してより多くの薬物を送達する。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、薬物の制御放出を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶは、薬物の局部送達を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、薬物の全身濃度を減少させながら、同じまたはより高い局部濃度を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、非標的組織に対する毒性を低減させる。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、処置のためのより低い総投薬量を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、肛門障害を処置するためのより低い総投薬量を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、肛門障害の処置のための、１日につきより少ない投薬、例えば、１日につき３回から１日につき１回または２回を可能にする。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、肛門障害の処置のために、１日に２回使用される。いくつかの実施形態において、提供されるＮＳＶ組成物は、肛門障害のための処置レジメンにおいて、より少ない投薬を可能にする。いくつかの実施形態において、肛門障害は裂肛である。
本明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別段の指示がある場合を除き、複数の参照物を包含する。故に、例えば、「ペプチド」への言及は、複数のそのようなペプチドを包含する。
現在利用可能な方法よりも効果的であり、裂肛の処置のための現在利用可能な非外科的方法の欠点に悩まされない、裂肛、特に慢性裂肛の処置のための非外科的方法を提供することが望ましい。
非イオン性界面活性剤ベシクル（ＮＳＶ）は、良性肛門障害の処置のための、ジルチアゼム等のカルシウムチャネル遮断薬の局所送達に使用される。ベシクルは、一次壁形成材料を含む。一次壁形成材料は、非イオン性または両性イオン性（ｚｗｉｔｅｒｉｏｎｉｃ）界面活性剤である。好ましい壁形成材料は、ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸エステル、脂肪アルコール、グリセロール脂肪酸エステルまたはジエステル、ジラウリン酸グリセロール、グルコシドおよびそれらの混合物である。
活性医薬品成分（ＡＰＩ；ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）を封入するための複数の二層膜を有するＮＳＶが調製される。ＮＳＶは、両親媒性物質、ステロールおよび水を含む。
本発明者らは、グリセリル脂肪酸モノエステルおよびジエステル、脂肪アルコール、エトキシル化（ｅｔｈｏｘｌａｔｅｄ）脂肪アルコール、オリーブ油脂肪酸セテアレス−６、オリーブ油脂肪酸ＰＥＧ４ならびにポリグリセリル（Ｐｏｌｙｇｌｃｅｒｙｌ）ステアレートからなる群から選択される両親媒性物質を使用して、ＡＰＩジルチアゼムＨＣｌを封入した。
コレステロールまたは植物ステロール等のステロールを、膜モジュレーターとして使用した。組成物は、場合により、皮膚軟化剤（炭化水素、植物油、エステル等）、または保湿剤（水混和性プロピレングリコール（ＰＧ）、グリセリンまたはジエチレングリコールモノエチルエーテル等）を含んでいてよい。
組成物は、場合により、浸透増強剤、微生物保存剤、酸化防止剤、キレート剤および／または緩衝剤を含む。
肛門管内および／または周囲における局所投与に好適な医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、フォーム剤、油剤、エアゾール剤、坐剤または浣腸剤として製剤化されてよい。
両親媒性物質の種類および濃度：薬物の種類およびその濃度；種々の量の膜モジュレーターの包含；両親媒性物質−水比ならびにプロセシング温度および圧力を変更すること等の多くの要因が、ＮＳＶ形成に影響を及ぼす。
いくつかの実施形態において、本発明は、肛門障害に罹患している被験体において肛門障害を処置する方法であって、被験体に、治療有効量のＮＳＶ組成物を投与するステップを含み、ＮＳＶ組成物は、
約１％から約１０％ｗ／ｗの膜形成材料と、
約１％から約５％ｗ／ｗのカルシウムチャネル遮断薬と
を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、肛門障害は良性である。いくつかの実施形態において、肛門障害は裂肛である。
本発明者らは、ジルチアゼム等のカルシウムチャネル遮断薬の局所送達において使用するための、一貫した放出プロファイルを持つＮＳＶを生成するために最適である特定の製剤を発見した。両親媒性物質の種類および５％ジルチアゼムＮＳＶの調製物中における膜モジュレーターの濃度を変化させることにより、フランツ型拡散セルを使用するインビトロ放出試験（ＩＶＲＴ；Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ）によって試験した際に、薬物の異なる放出プロファイルが実現された（図２および３）。４００倍で偏光を使用するこれらの調製物の顕微鏡検査は、多層膜構造を示す、同心円を持つベシクル状構造を示した（図１）。
とりわけ、本発明者らは、下記の処方を試験した。表１〜５は、本発明のベシクルの異なる製剤について記述するものである。
Figure 2015517518
Figure 2015517518
Figure 2015517518
Figure 2015517518
Figure 2015517518
次いで、コレステロール（膜モジュレーター）の濃度を０．５〜３．０％の範囲内で変化させることによって、上記の製剤化を繰り返した。次いで、０〜１０％の範囲内の種々の量のジルチアゼムを用いて製剤化を繰り返し、加速条件下で、物理的安定性および顕微鏡的評価について試験した。試料はすべて安定であり、活性成分の濃度が増大するにつれてベシクルサイズは小さくなることが分かった。
異なる両親媒性物質から、種々の濃度のコレステロールを使用して調製されたベシクルを、生成物から受容体媒質への活性物の放出率について、０．４５μの硝酸セルロース膜フィルターが装着されたフランツ型拡散セルを使用してインビトロ放出試験（ＩＶＲＴ）を行うことによって試験した。結果（図１および２）は、両親媒性物質および所与のベシクル製剤中におけるコレステロールの濃度を変更することにより、封入された活性成分の異なる放出プロファイルをもたらすことを示す。
さらなる例示的な製剤が調製され、製剤１〜６において記述された。いくつかの実施形態において、膜形成材料として、７％ｗ／ｗのオリーブ油脂肪酸セテアレス（ｃｅｔｅｒｅａｔｈ）−６のみを加えた、または７％ｗ／ｗのオリーブ油脂肪酸ポリオキシエチレン−４のみを加えた、または９％ｗ／ｗのモノステアリン酸グリセロールおよびＰＥＧ−７５ステアレートのみを加えた製剤は、非イオン性界面活性剤ベシクルを形成しない。
下記の手順を使用して、本発明のベシクルを作製する。ジルチアゼムＨＣｌベシクルは、「せん断混合」技術を使用して作製される。脂質相は、一次壁形成材料を、脂質二重層に組み込まれる任意の他の材料とともにブレンドして、７０〜８０℃で均一な脂質相を形成することによって形成される。調製された脂質相を、水性相（例えば、水、食塩水に脂質を水和させるために使用される他の水混和性材料を加えたもの）と、７０〜８０℃、せん断混合条件下でブレンドして、ベシクルを形成する。「せん断混合条件」は、本明細書において使用される場合、結果として得られた約２００ｐｓｉの圧力を持つ１ｍｍの開口部を通る約５０ｍ／秒の相対流と同等のせん断を意味する。そのような脂質ベシクルは、せん断混合に高せん断を提供する多様なデバイスによって作製することができる。実験室において、各ベシクル調製物の脂質成分を清浄なガラスビーカーに量り分け、８０℃に加熱する。透明溶液が得られるまで、材料を一緒に混合する。次いで、各透明溶液を７５〜７８℃に冷却する。各ベシクル調製物の水性成分を別個の清浄なガラスビーカーに量り取る。各溶液を６５〜７０℃に加熱する。調製物ごとに脂質および水性相のそれぞれを６０ｃｃのプラスチックシリンジに移し、三方活栓を介して１ｍｍの開口部と接続する。次いで、脂質相を水性相の中に押し込むことにより、２つの相を一緒に混合する。次いで、結果として得られた混合物を、少なくとも２０回、活栓を介して移したり戻したりする。次いで、シリンジを、冷たい水道水を流しながら４０℃に冷却する。もう５〜６回通過させた後、生成物を清浄な乾いたビーカーに排出し、室温に冷却させる。次いで、必要とされる増粘剤を生成物中に添加し、混合する。
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、以下に記述する方法によって調製される。
方法１：調製物ごとに脂質および水性相のそれぞれを６０ｃｃのプラスチックシリンジに移し、三方活栓を介して１ｍｍの開口部と接続する。次いで、脂質相を水性相の中に押し込むことにより、２つの相を一緒に混合する。次いで、結果として得られた混合物を、少なくとも２０回、活栓を介して移したり戻したりする。次いで、シリンジを、水道水を流しながら４０℃に冷却する。もう５〜６回通過させた後、生成物を清浄な乾いたビーカーに排出し、室温に冷却させる。次いで、増粘剤を生成物中に添加し、混合する。
方法２：適用される第２の技術は、「せん断混合」技術と呼ばれる。脂質相は、一次壁形成材料を、脂質二重層に組み込まれる任意の他の材料とともにブレンドして、７０〜８０℃で均一な脂質相を形成することによって形成される。調製された脂質相を、水性相（例えば、水、または脂質を水和させるために使用される他の水混和性材料）と、７０〜８０℃、せん断混合条件下でブレンドして、ベシクルを形成する。「せん断混合条件」は、本明細書において使用される場合、結果として得られた約２００ｐｓｉの圧力を持つ１ｍｍの開口部を通る約５０ｍ／秒の相対流と同等のせん断を意味する。そのような脂質ベシクルは、せん断混合に高せん断を提供する多様なデバイスによって作製することができる。
ＩＶＲＴ試験
図４〜５に適用したインビトロ放出試験条件を表６に示す。
Figure 2015517518
試験結果を図２および３に提示する。図２は、いくつかの実施形態において、製剤中における膜モジュレーターの含有量が放出率に影響を及ぼし、含有量が高くなるほど放出が遅くなることを示す。図２において、膜モジュレーターはコレステロールであり、高濃度は２．５％であり、中濃度は１．５％であり、低濃度は１％である。製剤の他の成分について表１において記述する。図３は、いくつかの実施形態において、放出率が、異なる非イオン性界面活性剤の種類および濃度を変化させることによって変化し得ることを示す。図３において、非イオン性界面活性剤１はセチルアルコールおよびセテス−２０およびステアレス−２０であり、対応する製剤は上述した製剤１であり；非イオン性界面活性剤２はポリオキシエチレン５グリセリルステアレートであり、対応する製剤は上述した製剤２であり；非イオン性界面活性剤３はジステアリン酸グリセリルであり、対応する製剤は上述した製剤３であり；非イオン性界面活性剤ベシクル４はモノステアリン酸グリセリルであり、対応する製剤は上述した製剤４である。
本発明の数種の実施形態を本明細書において記述し例証してきたが、当業者であれば、機能を実施し、かつ／あるいは結果ならびに／または本明細書において記述されている利点の１つもしくは複数を取得するための、多様な他の手段および／または構造を容易に想定するであろうし、そのような変形形態および／または修正形態のそれぞれは、本発明の範囲内であると判断される。より一般的には、当業者であれば、本明細書において記述されているすべてのパラメーター、寸法、材料および配置が、例示的であるように意図されていること、ならびに、実際のパラメーター、寸法、材料および／または配置が、本発明の教示を使用する具体的な用途によって決まることが容易に分かるであろう。当業者であれば、日常実験以上のものを使用することなく、本明細書において記述されている本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するであろう、または解明することができる。したがって、前述の実施形態は、単なる例として提示されていること、ならびに、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内で、本発明は、具体的に記述され特許請求されているのとは別様に実践され得ることを理解されたい。本発明は、本明細書において記述されている各個々の特色、システム、物品、材料、キットおよび／または方法を対象とする。加えて、２つ以上のそのような特色、システム、物品、材料、キットおよび／または方法の任意の組合せは、そのような特色、システム、物品、材料、キットおよび／または方法が相互に矛盾しなければ、本発明の範囲内に包含される。

Claims (29)

  1. 約１％から約１０％ｗ／ｗの膜形成材料と、
    約１％から約５％ｗ／ｗのカルシウムチャネル遮断薬と
    を含む、カルシウムチャネル遮断薬の非イオン性界面活性剤ベシクル（ＮＳＶ）組成物。
  2. 前記膜形成材料が、セチルアルコール、セテス−２０、ステアレス−２０、セチルアルコールおよびセテス−２０およびステアレス−２０、モノステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレン５グリセリルステアレート、ジステアリン酸グリセリル、自己乳化型モノステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−３−ステアレート、ポリオキシエチレン１０ステアリルエーテルならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記カルシウムチャネル遮断薬が、ジルチアゼム、ベラパミル、ベプリジル、ニフェジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記カルシウムチャネル遮断薬が、ジルチアゼムまたは薬学的に許容されるその塩である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記カルシウムチャネル遮断薬がジルチアゼム塩酸塩である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  6. １つまたは複数の膜モジュレーターをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記１つまたは複数の膜モジュレーターが、コレステロール、ステロール、植物ステロールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
  8. 前記膜モジュレーターがコレステロールである、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記１つまたは複数の膜モジュレーターの総量が、約０．１％から約４％である、請求項６から８のいずれかに記載の組成物。
  10. 約５％のジルチアゼム塩酸塩を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  11. １つまたは複数の浸透増強剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記１つまたは複数の浸透増強剤が、スルホキシド、アゾン、ピロリドン、アルコールおよびアルカノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、精油、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、モノラウリン酸グリセリル、オレイン酸、ラウリン酸メチル、サリチル酸オクチル、尿素、セスキテルペン、ジラウリン酸グリセリル、脂肪酸、ジプロピレングリコール、モノオレイン酸グリセリル、パジメートＯ、ジメチルホルムアミド、レシチン、グリコールならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記１つまたは複数の浸透増強剤の総量が、約１％から約１０％ｗ／ｗである、請求項１１または１２に記載の組成物。
  14. １つまたは複数の皮膚軟化剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記１つまたは複数の皮膚軟化剤が、ワセリン、鉱物油、プロピレングリコール、グリセリン、シクロメチコンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記１つまたは複数の皮膚軟化剤が、ワセリン、鉱物油、プロピレングリコールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
  17. 前記１つまたは複数の皮膚軟化剤の総量が、約１％から約３０％ｗ／ｗである、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. １つまたは複数の増粘剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記１つまたは複数の増粘剤が、キサンタンガム、ポリアクリレート、ステアリルアルコールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記１つまたは複数の増粘剤の総量が、約１％から約５％ｗ／ｗである、請求項１８または１９に記載の組成物。
  21. 微生物保存剤、酸化防止剤、キレート剤および緩衝剤から独立に選択される１つまたは複数の成分をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  22. １つまたは複数の二次界面活性剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 前記１つまたは複数の二次界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン１０ステアリルエーテル、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
  24. 局所投与に好適である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  25. 軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、フォーム剤、油剤、エアゾール剤、坐剤または浣腸剤として製剤化される、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  26. 肛門障害に罹患している被験体において肛門障害を処置する方法であって、前記被験体に、治療有効量のＮＳＶ組成物を投与するステップを含み、前記ＮＳＶ組成物は、
    約１％から約１０％ｗ／ｗの膜形成材料と、
    約１％から約５％ｗ／ｗのカルシウムチャネル遮断薬と
    を含む、方法。
  27. 前記ＮＳＶ組成物が、請求項１から２５のいずれか一項に記載の組成物である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記肛門障害が裂肛である、請求項２６または２７に記載の方法。
  29. 前記ＮＳＶ組成物が、１日につき２回適用される、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の方法。
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