ITMI982569A1 - "composizione farmaceutica comprendente un composto organico donatoredi ossido nitrico" - Google Patents

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Gian Carlo Ceschel
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Description

DESCRIZIONE
Della Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal Titolo:
“Composizione farmaceutica comprendente un composto organico donatore di ossido nitrico (NO)“
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica sostanzialmente anidra comprendente un composto donatore di ossido nitrico (NO) ed una composizione farmaceutica in forma di microemulsione ottenuta da detta composizione.
Più in particolare, la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica sostanzialmente anidra comprendente un composto donatore di ossido nitrico (NO) insieme con un composto mucoadesivo ed un agente emulsionante.
Ancor più in particolare, la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica per uso topico, sostanzialmente anidra, comprendente un composto donatore di ossido nitrico (NO) insieme con un composto mucoadesivo ed un agente emulsionante.
La composizione farmaceutica della presente invenzione è particolarmente indicata nel trattamento di disturbi della regione anorettale, quali ad esempio le ragadi anali, le emorroidi e la proctalgia fugace.
SFONDO DELL'INVENZIONE
E’ noto che le ragadi anali sono ulcerazioni della mucosa o della cute del canale anale, che si accompagnano a dolori anche intensi della regione anale, soprattutto durante la defecazione che a volte viene impedita, con conseguente ostinata stipsi.
Le emorroidi, a loro volta, sono dilatazioni varicose delle vene della regione anale, che provocano dolore e sanguinamento durante la defecazione e, in molti casi, dolore e fastidio durante le attività quotidiane.
La proctalgia fugace, o spasmo del muscolo levator ani, invece, è causa di un intenso dolore della regione anorettale.
Queste condizioni si manifestano in ambedue i sessi e sono piuttosto frequenti. I suddetti disturbi, la cui eziopatogenesi non è stata ancora completamente chiarita, hanno in comune l’alterata tonicità dello sfintere anale interno che presenta una pressione abnormemente elevata, spesso accompagnata da spasmi.
Finora, non è stata ancora trovata una terapia soddisfacente per curare le sudette patologie anorettali. Ad esempio, nel caso delle ragadi anali persistenti è necessario ricorrere ad un intervento chirurgico non esente da complicazioni.
I composti donatori di ossido nitrico (NO) sono stati a lungo studiati per le proprietà farmacologiche dell'ossido nitrico (NO) rilasciato. Tra le varie proprietà farmacologiche dell’NO, è nota la sua attività come neurotrasmettitore. In particolare, esso svolge un ruolo importante nel mediare il rilassamento anorettale.
A questo scopo sono stati condotti, anche suH’uomo, diversi studi per mettere a punto una composizione farmaceutica a base di donatori di ossido nitrico (NO) utile nel trattamento delle suddette patologie anorettali.
Ad esempio, Guillemot et al. hanno evidenziato che si otteneva una apprezzabile riduzione della pressione dello sfintere anale applicando alla mucosa rettale una pomata contenente nitroglicerina, che è un composto noto come donatore di NO. Detta pomata era quella utilizzata per via percutanea nella sindrome da angina pectorìs (venduta con il nome commerciale Lenitral®), opportunamente diluita (“Dis. Colon and Rectum”, 26, 372, 1993).
Questo dato è stato confermato da Loder et al. che hanno investigato, in pazienti con ragadi anali ed emorroidi, l’effetto della somministrazione topica esterna sul tono dello sfintere anale interno di un’altra composizione farmaceutica topica contenente nitroglicerina (venduta con il nome commerciale Percutol®), anch’essa opportunamente diluita. Anche in questo studio, si è riscontrato una notevole diminuzione della pressione dello sfintere anale (“British Journal of Surgery”, SI, 1386, 1994).
Lund e Scholefield hanno eseguito uno studio controllato in pazienti con ragadi anali utilizzando la composizione Percutol® diluita, ed hanno ottenuto incoraggianti risultati ("Lancet”, 11, 349, 1997).
Tuttavia, una certa percentuale di pazienti, in tutti i suddetti studi, ha presentato forti cefalee.
Tale fenomeno sembra dovuto all’assorbimento sistemico di nitroglicerina. Inoltre, con il tipo di prodotti usati dai suddetti autori si ottiene un assorbimento molto rapido del donatore di nitroglicerina, il che comporta l’ulteriore svantaggio di dover ripetere l'applicazione del preparato più volte durante la giornata.
Peraltro, una proprietà nota dell’NO è il suo effetto coronarodilatatore. Tale effetto è noto da tempo, ed è sfruttato nel trattamento de\\’ angina pectori s mediante somministrazione sublinguale di nitroglicerina che ha efficacia immediata sul dolore anginoso.
Allo scopo di ostacolare la diffusione della nitroglicerina al di fuori dell’area in cui è richiesta la sua azione, è stato proposto di utilizzare compresse sublinguali di nitroglicerina contenenti sostanze bioadesive (J.M. Schor et al., “Drug Dev. Ind. Pharm.", 9, 1359, 1983).
E’ anche noto che, attualmente, i composti mucoadesivi vengono impiegati in campo farmaceutico per controllare il rilascio di farmaci. In genere, i composti mucoadesivi sono polimeri aventi numerosi gruppi funzionali idrofilici capaci di formare legami idrogeno con lo strato di mucina di un tessuto mucoso (“Journal of Controlled Release”, 12, 187-194, 1990).
Gli inventori della presente invenzione hanno sperimentato una composizione contenente un composto donatore di NO, quale la nitroglicerina, ed un composto mucoadesivo, quale un policarbifil (vedasi composizione dell’Unguento di Confronto nell’Esempio 9) per valutare se i composti mucoadesivi siano capaci di ostacolare l’assorbimento sistemico di nitroglicerina.
I risultati sono stati però insoddisfacenti (Saggio di Confronto 1). Infatti, nonostante la presenza del composto mucoadesivo, la nitroglicerina veniva assorbita a livello sistemico ed la sua permanenza in situ era di breve durata come nel caso della formulazione senza composto mucoadesivo.
OBIETTIVI DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si propone di fornire una composizione farmaceutica topica capace di ostacolare l’assorbimento sistemico di un composto donatore di ossido nitrico (NO).
In particolare, la presente invenzione si propone di fornire un composizione topica che ostacoli l’assorbimento sistemico di un composto donatore di ossido nitrico (NO) attraverso un tessuto mucoso, ancor più in particolare attraverso un tessuto mucoso anorettale.
DEFINIZIONI
Nel corso della presente descrizione e delle rivendicazioni, con il termine “composto organico donatore di ossido nitrico (NO)” si intende un composto organico capace di rilasciare ossido nitrico.
Tipici esempi di composti organici donatori di ossido nitrico (NO) sono gli esteri organici dell’acido nitrico, quali ed esempio il dinitrato di etilenglicole, il nitrato di isopropile, il gliceril-1 -mononitrato, il gliceril-1 ,2-dinitrato, il gliceril-1,3-dinitrato, la nitroglicerina, il<’>butan-1,2,4-triol-trinitrato, l’eritritil tetranitrato, il pentaeritritil tetranitrato, l’isosorbide mononitrato che a sua volta può comprendere l'isosorbide-2-mononitrato, l’isosorbide-5-mononitrato e l’isosorbide dinitrato.
Con il termine “composto mucoadesivo" si intende un polimero capace di aderire allo strato di mucina di un tessuto mucoso. A tutt'oggi sono stati proposti molti metodi per misurare la forza di mucoadesione. Ai fini della presente invenzione, la forza di mucoadesione viene misurata con un tensile tester (stron Mod. 1114 secondo il metodo di Gurny et al. (“Biomaterials”, 5, 336, 1984) ed un composto è considerato essere “mucoadesivo” quando, alla concentrazione del 10% (p/p) la forza di distacco richiesta è > 1000 mN con un lavoro di adesione > 0,5 mj. Nel caso dei composti mucoadesivi preferiti, secondo la presente invenzione, la forza di distacco richiesta è ≥ 1500 mN con un lavoro di adesione > 0,7 mj.
Per un’interessante rassegna sulla mucoadesività, vedasi “Journal of Controlled Release, 2, 47-57, 1985; “International Journal of Pharmaceutics, 3£, 65-70, 1987; "Journal of Controlled Release, 5, 129-141, 1987; “Journal of Controlled Release, 5, 143-149, 1987; "Indian J. Pharm. Sci.", 50(3), 145-152, 1988; "Drug Development and Industriai Pharmacy”, 14(2&3). 283-318, 1988; “Journal of Controlled Release, 12, 187-194, 1990 e “Journal of Controlled Release, 21, 207-212, 1994.
Tipici esempi di composti mucoadesivi sono i policarbofil, la carbossimetil cellulosa, l'acido poliacrilico, l’acido ialuronico, la gomma adragante, l’anidride co-maleica di polimetil viniletere, l’ossido di polietilene, la metilcellulosa, l’alginato di sodio, l’idrossipropilmetilcellulosa, la gomma karaya, la metiletilcellulosa, l'amido solubile, la gelatina, la pectina, il polivinilpirrolidone, il polietilenglicole, il polivinilalcole, il poliidrossietilmetilacrilato, l’idrossipropilcellulosa, la gomma di Cyanopsis tetragonatoba e la gomma arabica.
Il termine “agente emulsionante” è utilizzato per indicare una sostanza capace di formare spontaneamente una microemulsione del tipo “olio in acqua" per aggiunta di almeno lo 0,01 % (p/p) di acqua, in particolare in presenza di almeno lo 0,01 % (p/p) di acqua.
Tipici esempi di emulsionanti sono il mono e distereato di saccarosio, il mono palmitato di saccarosio, lo stereato polietilenglicole 300, il palmito stereato di etilenglicole e poliossietilenglicole, il palmito stereato di poliossietilenglicole, il palmito sterearto di polietilenglicole associato ad un alcool grasso poliossietilenato, il palmito stereato di glicerolo e di polietilenglicole associato ad un alcool grasso etossilato, il palmito stereato di propilenglicole associato ad un sapone d’ammina, il glicole dietilenico monoetiletere rettificato, i gliceridi poliglicosilati saturi CB-10, i gliceridi poliglicosìlati saturi C8-10, i trigliceridi acido caprilico e caprico, i gliceridi isostearici poliglicosilati, i gliceridi poliglicosilati insaturi da olio di nocciolo di albiccocca, i gliceridi poliglicosilati insaturi da olio d'oliva, i gliceridi poliglicosilati insaturi da olio di mais, i gliceridi poliglicosilati saturi da olio di palma e paimisto, i gliceridi poliglicosilati saturi da olio di ricino idrogenato, i gliceridi poliglicosilati insaturi da olio di mais ed i gliceridi poliglicosilati saturi C8-10.
Il termine “microemulsione" è utilizzato per indicare un sistema capace di inglobare acqua spontaneamente, vale a dire a temperatura ambiente ed in assenza di forze di taglio, formando una emulsione del tipo olio in acqua. L'espressione “composizione farmaceutica sostanzialmente anidra” è utilizzata per indicare una composizione il cui peso rimane costante dopo riscaldamento per 1 ora in una stufa ad aria calda a 40°C sotto vuoto. La capacità di tale composizione a formare una microemulsione viene valutata aggiungendo 3 parti in peso di acqua depurata FU per ogni parte in peso di composizione, a circa 25°C e sotto blanda agitazione per non più di 2 minuti. Si deve così ottenere una emulsione omogenea del tipo olio in acqua in cui la dimensione media delle particelle di fase oleosa dispersa in acqua non supera i 10-20 μ (microscopio).
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si basa sull’osservazione che la co-presenza di un composto mucoadesivo e di un agente emulsionante produce, sorprendentemente, un effetto sinergico nell’ostacolare l’assorbimento sistemico di un composto donatore di ossido nitrico (NO). In particolare, l’assorbimento di un composto donatore di NO attraverso un tessuto mucoso, ancor più in particolare attraverso un tessuto mucoso anorettale.
Costituisce quindi un primo oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica sostanzialmente anidra comprendente un composto donatore di ossido nitrico (NO), caratterizzata dal fatto di comprendere anche un composto mucoadesivo ed un agente emulsionante e di essere capace dì formare, per aggiunta di acqua, una microemulsione.
Preferibilmente:
- il composto donatore di ossido nitrico (NO) è la nitroglicerina;
- il composto mucoadesivo è un policarbofil;
- l’agente emulsionante è scelto dal gruppo comprendente gliceridi poliglicosilati insaturi da olio di nocciolo di albicocca, gliceridi poiiglicosilati saturi da olio di ricino idrogenato e glicole dietilenico monoetiletere.
Preferibilmente, la composizione della presente invenzione comprende tra lo 0,01 e il 6%, ancor più tipicamente tra lo 0,1 ed il 2% di composto donatore di NO.
Tipicamente, la quantità di composto mucoadesivo è compresa tra lo 0,1 e il 30%, ancor più tipicamente tra ΙΊ ed il 10 %.
La quantità di agente emulsionante è tipicamente compresa tra Γ1 ed il 60%, ancor più tipicamente tra il 5 ed il 45%.
Preferibilmente, la composizione della presente invenzione è adatta per uso topico, ancor più preferibilmente per uso topico interno.
Esempi di adatte forme di dosaggio sono i cerotti medicati, le creme, i gel, gli unguenti, le supposte, i clismi e le schiume anali.
Preferibilmente, la composizione della presente invenzione è sotto forma di unguento o di supposta e, oltre ai suddetti ingredienti, comprende anche almeno un eccipiente od un veicolo di tipo tradizionale.
• Dette forme di dosaggio possono anche contenere altri ingredienti tradizionali quali ad esempio conservanti, diluenti, antiossidanti, chelanti, propellenti, coadiuvanti tecnologici, coloranti e simili.
Le forme di dosaggio della composizione farmaceutica della presente invenzione possono essere preparate secondo tecniche ben note al chimico farmaceutico che comprendono operazioni tradizionali quali la miscelazione, la fusione, l’inglobamento, 1’omogeneizzazione e simili.
Tipici esempi di stati patologici che possono trarre giovamento dal trattamento con una composizione farmaceutica secondo la presente invenzione sono le emorroidi, le ulcere anali e le ragadi.
La presente invenzione è ulteriormente descritta dai seguenti Esempi e Saggi che hanno solo scopo illustrativo e non devono essere considerati limitativi dell'invenzione.
ESEMPIO 1
Unguento A
Componenti: grammi Nitroglicerina 2
Miglyol 812 (trigliceridi insaturi a catena media; eccipiente) 38
Labrafii M 1944 CS (gliceridi poliglicosilati insaturi da olio dì nocciolo di albicocca; agente emulsionante) 45
Ceresina (eccipiente) 10
Noveon AA1 (policarbofil; mucoadesivo) 5 La nitroglicerina, il Labrafil M1944 CS (della ditta GATTE FOSSE, Saint Priest, Francia) ed il Miglyol 812 (della ditta HUELS AG, Mari, Germania) sono stati introdotti in un turboemulsore di tipo sferico della ditta COMER - ERBA (Cernusco sul Naviglio, Milano, Italia) e sono stati miscelati per 20 minuti a 40°C. Poi, a tale miscela è stato aggiunto la Ceresina (della ditta SBP Ltd., Londra, Inghilterra) previamente fusa a 80°C.
La miscela è stata nuovamente riportata a 40°C, poi è stato aggiunto il Noveon AA1 (della ditta B.F. GOODRICH CHEMICAL, Milano, Italia) ed è iniziata la fase di omogeneizzazione alla massima velocità del turboemulsore per 10 minuti circa.
L'omogeneizzato così ottenuto è stato raffreddato sotto vuoto fino a 25°C ed infine ripartito in tubi di alluminio da 30 g rivestiti internamente di resina epossidica.
ESEMPIO 2
Unguento B
Componenti grammi Nitroglicerina 2 Miglyol 812 38 Labraftl M 1944 CS 5 Ceresina 10 Noveon AA1 5 Transcutol (glicole dietilenico monoetiletere rettificato; agente emulsionante) 20 PEG 400 (polietilenglicole; eccipiente) , 20 Si è operato come descritto nel precedente Esempio 1, tranne che la composizione conteneva anche il Transcutol (della ditta GATTE FOSSE, Saint Priest, Francia) ed il PEG 400 (della ditta BASF, Cheshire, Inghilterra).
ESEMPIO 3
Componenti grammi Nitroglicerina 2 Miglyol 812 38 PEG 1500 (polietilengiicole; eccipiente) 30 Ceresina 5 Noveon AA1 5 Transcutol 20 Si è operato come nel precedente Esempio 1 , tranne che è stata ridotta la quantità di Ceresina ed è stato aggiunto il PEG 1500 (della ditta BASF, Cheshire, Inghilterra) in luogo del Labrafil M 1944 CS.
ESEMPIO 4
Unguento D
Componenti grammi Nitroglicerina 0,2 Miglyol 812 30 Ceresina 10 Noveon AA1 3 Labrafil M 1944 CS q.b. 100 Si è operato come nel precedente Esempio 1, tranne che è stata ridotta la quantità di Nitroglicerina, di Miglyol 812 e di Noveon AA1 ed è stata aumentata la quantità di Labrafìl M 1944 CS.
ESEMPIO 5
Unguento E
Componenti grammi Nitroglicerina 0,1 Labrafìl M 1944 CS 5 PEG 400 10 Ceresina 10 Noveon AA1 5 T ranscutol 15 Vaselina bianca q.b. 100 Si è operato come nel precedente Esempio 1, tranne che è stata ridotta la quantità di Nitroglicerina, di Labrafìl M 1944 CS, di Ceresina ed è stato aggiunto il PEG 400 e la vaselina bianca in luogo del Miglyol 812.
ESEMPIO 6
Componenti grammi Nitroglicerina 0,6 PEG 1500 30 Ceresina 5 Noveon AA1 5 Transcutol 20 Miglyol 812 q.b. 100 Si è operato come nel precedente Esempio 1 , tranne che è stata ridotta la quantità di Nitroglicerina e di Ceresina, è stata aumentata la quantità di Miglyol 812 e sono stati aggiunti il PEG 1500, il Transcutol in luogo del Labrafil M 1944 CS.
ESEMPIO 7
Supposta
Componenti milligrammi Nitroglicerina 10
Lattosio 200
Noveon AA1 50
Labrafil WL 1958 CS (gliceridi poliglicosilati saturi da olio di ricino idrogenato; agente emulsionante) 200
Suppocire BS2X (gliceridi semisintetici; eccipiente) q.b. a 3 g
Il Suppocire BS2X (della ditta GATTE FOSSE, Saint Priest, Francia) è stato fuso a 50°C e sono stati aggiunti il Labrafil WL 1958 CS (della ditta GATTE FOSSE, Saint Priest, Francia) e la nitroglicerina assorbita su lattosio.
La miscela è stata poi omogeneizzata a 45°C attraverso un omogeneizzatore di tipo Afleinvertrieb Modello Rup Alfred Brogli & C (della ditta TECNISCHES BUREAU, Basilea, Svizzera). L'omogeneizzato così ottenuto è stato raccolto e convogliato nella tramoggia di una ripartitrice per supposte della ditta SARONG (Bologna, Italia) e lì ripartito a 38°C per formare supposte da 3 g ciascuna.
ESEMPIO 8
Unguento di Confronto I
Componenti grammi Nitroglicerina 2 Miglyol 812 38 Cera di paraffina 4 Amerchol CAB (Petrolato e alcool lanolinico; eccipiente) 10 Vaselina bianca 46 La vaselina bianca, l'Amerchol CAB (della ditta AMERCHOL EUROPE, Vilvoorde, Belgio) e la cera di paraffina sono state introdotte in un turboemulsore del tipo sfeico temostato a 70°C e la miscela è stata portata a fusione. Poi è stata portata a 40°C ed è stata aggiunta la nitroglicerina diluita in Miglyol 812.
La miscela così ottenuta è stata raffreddata alla velocità di 1°C/10 minuti e a 80 mm di Hg.
Infine, l’atmosfera è stata ripristinata e l'unguento così ottenuto è stato ripartito in tubi di alluminio da 30 g rivestiti internamente di resina epossidica.
ESEMPIO 9
Unguento di Confronto II
Componenti grammi Nitroglicerina 2 Miglyol 812 38 Noveon AA1 4 Cera di paraffina 4 Amerchol CAB 10 Vaselina bianca 42 Si è operato come nel precedente Esempio 8, tranne che, prima della fase di raffreddamento, è stato aggiunto e disperso il Noveon AA1.
ESEMPIO 10
Unguento di Confronto III
Componenti grammi Nitroglicerina 2 Miglyol 812 38 Transcutol 25 PEG 1500 30 Ceresina 5 Si è operato come nel precedente Esempio 8, tranne che nel turboemulsore sono stati aggiunti anche il Transcutol, il PEG 1500 e la Ceresina.
SAGGIO 1
Prova ex-vivo di permeabilità transmembrana
La permeabilità transmembrana delle Composizioni della presente invenzione è stata valutata con la tecnica delle celle di diffusione di Franz che è considerata predittiva dell’assorbimento attraverso una mucosa nell’uomo (Th. Franz & al., “The Journal of investigative of dermatology”, M, 190-195, 1975; Th. Franz & al., “Current problem of dermatology”, Z, 58-68, 1978; Feldmann & Mainbach, “The Journal of investigative of dermatology, 54, 399-404, 1970).
E’ stata utilizzata una cella Franz della ditta CROW GLASS COMPANY INC. (New Jersey , USA) composta da un compartimento donatore (9 mm di diametro corrispondente ad un'area di diffusione di 64 mm<2>) ed un compartimento ricevente (4,8 mi di capienza), in cui il compartimento ricevente era circondato da una camicia nella quale scorreva acqua termostatata a 37 ± 1 °C.
E’ stato preparato un campione di tessuto mucoso, utilizzando mucose orali di maiale che sono simili a quelle umane per struttura e permeabilità (R. Bronaugh & R. Stewart, “Toxicology and applied pharmacology”, 02, 481-488, 1982). E' stato cosi preparato un campione di tessuto mucoso di forma quadrata (2 cm di lato e 0,9 - 1,1 mm di spessore) che è stato poi posto tra il compartimento ricevente ed il compartimento donatore ed il tutto è stato infine chiuso ermeticamente con una pinza a molla.
Il campione di tessuto è stato ricoperto con 1 g di una composizione della presente invenzione (unguenti A, B e C) comprendente 20 mg di nitroglicerina.
Nel compartimento ricevente è stato introdotto del tampone fosfato (4,8 mi, pH 7,4) termostatato a 37 ± 1 °C.
Dal compartimento ricevente sono stati prelevati campioni di soluzione ad intervalli di tempo prestabiliti. Dopo 0 e 30 minuti, è stato prelevato 1 mi di soluzione e 4 mi nei prelievi successivi (dopo 1, 2, 4, 6 e 8 ore). La quantità di nitroglicerina nei campioni di soluzione prelevati è stata determinata tramite HPLC.
I risultati ottenuti sono mostrati nella seguente
TABELLA 1
Quantità di nitroglicerina (μρΐ
Tempo (ore) Unguento A Unguento B Unguento C
0 0 0 0
0,5 0,170253 4,4448 · 0
1 4,400997 5,6722 0
2 9,064426 6,9563 1,283046
4 17,80991 8,6714 2,200433
6 29,13351 12,0519 5,770898
8 36,42979 34,4646 12,4881
SAGGIO DI CONFRONTO 1
La capacità di permeazione attraverso una mucosa della nitroglicerina contenuta degli Unguenti di Confronto I, Il e III è stata determinata come descritto nel precedente Saggio 1.
I risultati così ottenuti sono mostrati nella
TABELLA 2
Quantità di nitroglicerina (μα)
Tempo (ore) Unguento I Unguento II Unguento III
0 0 0 0
0,5 1,086009 1,19569 0,4928
1 5,594982 5,87456 1,7060
2 15,06024 14,93001 10,1622
4 34,27934 32,15301 36,6166
6 59,67811 60,9471 75,8608
8 85,56646 84,8754 121,887
I dati riportati in Tabella 1 e 2 mostrano che le Composizioni della presente invenzione sono capaci di ostacolare notevolmente l’assorbimento di nitroglicerina sia rispetto all'unguento tradizionale (Unguento di Confronto I) sia rispetto ad unguenti che contengono solo il composto mucoadesivo (Unguento di Confronto II) o solo l’agente emulsionante (Unguento di Confronto III).
La riduzione dell’assorbimento sistemico della nitroglicerina della composizione della presente invenzione è stata confermata nell’uomo mediante saggi preliminari di tollerabilità.

Claims (12)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica sostanzialmente anidra comprendente un composto donatore di ossido nitrico (NO), caratterizzata dal fatto di comprendere anche un composto mucoadesivo ed un agente emulsionante e di essere capace di formare, per aggiunta di acqua, una microemulsione.
  2. 2. Una composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che il composto donatore di ossido nitrico (NO) è la nitroglicerina.
  3. 3. Una composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzata dal fatto che il composto mucoadesivo è un policarbofil.
  4. 4. Una composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzata dal fatto che l’agente emulsionante è scelto dal gruppo comprendente gliceridi poliglicosilati insaturi da olio di nocciolo di albicocca, gliceridi poliglicosilati saturi da olio di ricino idrogenato, glicole dietilenico monoetiletere rettificato e loro miscele.
  5. 5. Una composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzata dal fatto di comprendere tra lo 0,01 e il 6% di composto donatore di NO..
  6. 6. Una composizione secondo la rivendicazione 5, caratterizzata dal fatto di comprendere tra lo 0,1 ed il 2% di composto donatore di NO.
  7. 7. Una composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 1 a 6, caratterizzata dal fatto di comprendere tra lo 0,1 e il 30% di composto mucoadesivo.
  8. 8. Una composizione secondo la rivendicazione 7, caratterizzata dal fatto di comprendere tra l '1 ed il 10% di composto mucoadesivo.
  9. 9. Una composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 1 ad 8, caratterizzata dal fatto di comprendere tra Γ1 ed il 60% di agente emulsionante.
  10. 10. Una composizione secondo la rivendicazione 9, caratterizzata dal fatto di comprendere tra il 5 ed il 45% di agente emulsionante.
  11. 11. Una composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 1 a 10, caratterizzata dal fatto di essere per uso topico.
  12. 12. Una microemulsione del tipo olio in acqua caratterizzata di essere ottenuta per aggiunta di acqua ad una composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni da 1 a 11.
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