ITRM990151A1 - Uso dell'olio essenziale di niaouli come promotore per la permeazionetransdermica. - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

a corredo di una domanda di brevetto per invenzione avente per titolo: "Uso dell’olio essenziale di niaouli come promotore per la permeazione transdermica"

La presente invenzione riguarda l’uso dell’olio essenziale di niaouli come promotore per la permeazione transdermica. Più specificamente, l'invenzione concerne formulazioni e sistemi per la somministrazione transdermica di principi attivi farmaceutici, in particolare steroidei, come ad esempio estrogeni e progestinici, e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), come ad esempio il diclofenac, in cui viene inclusa, quale promotore della permeazione e dell’assorbimento del farmaco attraverso la cute, l’essenza naturale nota come olio di niaouli, oppure una miscela che ne riproduca almeno approssimativamente la composizione.

La somministrazione transdermica di farmaci destinati ad agire a livello sistemico è stata oggetto in tempi relativamente recenti di un’intensa attività di ricerca e sviluppo, in vista dei vantaggi che tale via offre rispetto alle altre vie di somministrazione sistemica, come quella parenterale convenzionale e quella orale. Rispetto alla somministrazione per iniezione, infatti, l’applicazione transdermica è certamente meglio accettata dal paziente e non richiede l'intervento di personale specializzato, mentre rispetto alla somministrazione per via orale, che dal punto di vista pratico sarebbe più semplice e meno traumatica, essa presenta tutti i vantaggi legati ad un rilascio diretto del farmaco nel sistema sanguigno. In particolàre, la via transdermica consente di ridurre la variabilità dell’assorbimento nel tempo e tra un paziente e l’altro, realizzando un rilascio controllato e protratto del principio attivo nell'organismo. Inoltre, evitando il passaggio del farmaco nel tratto gastrointestinale, essa elimina ogni possibile reazione indesiderata o incompatibilità gastrica o intestinale per il farmaco stesso, ed evitando il metabolismo epatico di primo passaggio (“first-pass" epatico), evita che una parte del farmaco, maggiore o minore a seconda della natura dello stesso, subisca una degradazione metabolica, perdendo così parte della propria attività biologica.

Nonostante i vantaggi citati, tuttavia, e nonostante il fatto che la cute sia l’organo più esteso e facilmente accessibile del corpo umano, lo sviluppo di farmaci per rilascio transdermico risente della difficoltà pratica di dover realizzare il passaggio della sostanza attiva attraverso la complessa membrana costituita dai vari strati cutanei. Teoricamente, la cute offre diverse possibili vie di penetrazione, come la via transeccrina attraverso le ghiandole sudoripare eccrine, la via transebacea attraverso le ghiandole sebacee, la via transfollicolare attraverso i follicoli piliferi, la via intercellulare, detta anche via lipidica, e la via transcellulare, detta anche via polare, ma quasi tutti i diffondenti permeano lo strato corneo essenzialmente attraverso due vie: quella intercellulare e quella transcellulare. Tra queste, la tortuosa via intercellulare è ritenuta la via principale e la barriera più importante per la maggior parte dei farmaci. In totale, il passaggio del farmaco comporta il superamento dello strato corneo esterno e la diffusione attraverso l'epidermide e il derma papillare e, infine, la penetrazione attraverso le pareti dei capillari o dei vasi linfatici, ed è evidente come tale fenomeno incontri resistenze diverse in ciascun tipo di tessuto. È comunque lo strato corneo, con le sue cellule dense e altamente cheratinizzate, a costituire la barriera primaria che si oppone aH’assorbimento di sostanze esterne nella pelle o al loro passaggio attraverso di essa.

In effetti, i principali fattori che influenzano il trasporto di farmaci attraverso la pelle sono, oltre alle proprietà chimico-fisiche del permeante e alle caratteristiche del veicolo in cui il farmaco è dissolto, le caratteristiche dello strato corneo, il quale è fino a 500.000 volte meno permeabile a diverse sostanze rispetto al sottostante derma. La permeabilità dello strato corneo può dipendere non solo da fattori come l'età, la razza, la presenza di fenomeni occlusivi, la presenza di patologie cutanee, ma anche e soprattutto dalla sua integrità e dal suo spessore, nonché dalle condizioni di idratazione e di temperatura, e da un eventuale contatto preliminare con diversi solventi. In particolare, lo spessore dello strato corneo varia molto a seconda della zona anatomica, dell'esposizione a radiazioni ultraviolette o a stress fisici, ed è inversamente proporzionale alla permeabilità. Per quanto riguarda lo stato di idratazione, in seguito ad assorbimento d’acqua da parte della porzione proteica della cute si osserva in generale un aumento della grandezza dei pori, e la diffusione dell’acqua attraverso lo strato corneo umano aumenta quando questo è idratato. La permeazione di alcuni farmaci risulta favorita da tale stato di idratazione, mentre nel caso di composti molto solubili nei lipidi si può avere, al contrario, una diminuzione della permeazione cutanea (Blank Ι.Ή., The effect of hydratation on thè permeability of thè skin, in Percutaneous Absorption, Bronaugh R.L. e Maibach H.I., ed. Marcel Dekker, Ine., New York, 97-123, 1985). Anche alterazioni chimiche possono far variare la permeabilità dello strato corneo: si è rilevato, ad esempio, che solventi organici o soluzioni di tensioattivi possono provocare la rimozione di lipidi da esso, aumentandone la permeabilità (Behl C.R., Kreuter J., Flynn G.L., Walters K.A. e Higuchi W.I., Mechanism of solvent effeets on percutaneous absorption. I: effeets of methanol and acetone on thè permeation of n-alkanols through hairiess mouse skin, A. Ph. A. Abst. 10(1), 98, 1980).

Se si considera che il successo della somministrazione transdermica dipende dalla capacità dei farmaci di permeare lo strato corneo in quantità ed a velocità sufficienti per produrre gli effetti terapeutici desiderati, si comprende l'importanza di poter aumentare l’entità e la velocità di tale permeazione. La maggior parte dei farmaci di cui si è sperimentata la somministrazione transdermica non penetrerebbero attraverso la pelle, o lo farebbero in misura insufficiente per un uso terapeutico, se non fossero accompagnati da speciali coadiuvanti noti come “promotori di penetrazione” o “di permeazione” (“penetration” o “permeation enhancers”) o anche “promotori di assorbimento" (“absorption promoters”). Tali sostanze, agendo attraverso meccanismi diversi e non sempre noti, aiutano il principio attivo a superare la barriera dello strato corneo migliorando il flusso transdermico, cioè la quantità di farmaco che attraversa la pelle per unità di superficie e di tempo.

I promotori di permeazione, che in generale possono agire sia a livello della via polare di penetrazione, associata alla componente proteica dello strato corneo, che a livello della via non polare, associata alla componente lipidica, possono essere classificati secondo diversi criteri a seconda della loro struttura, del meccanismo di azione e del tipo di farmaco sul quale esplicano l’attività. Secondo una di queste suddivisioni, ad esempio, sono stati individuati sostanzialmente tre diversi gruppi di promotori di permeazione transdermica: solventi, tensioattivi e composti vari (Walters K.A., Transdermal Drug Delivery ; a cura di J. Hadgraft e R.H. Guy, Marcel Dekker, Inc., New York e Basilea, 1989).

I primi studi su promotori di permeazione, pubblicati nel 1970, riguardano appunto due solventi, il dimetilsolfossido e la N,N-dimetilacetammide (brevetti USA No. 3.551.554, Crown Zellerbach, e No.

3.472.931, Foster Milbum). Si era rilevato che questi composti, assieme ad altri solventi come la dimetilformammide e l’alcool etilico, aumentano la penetrazione attraverso la pelle per effetto della loro capacità di solubilizzare i lipidi dello strato corneo. L’etanolo, in particolare, è stato proposto per il rilascio transdermico dell’estradiolo nel 1983 (brevetti USA Ni. 4.379.454 e altri, Alza), in forme di dosaggio ora note come sistemi terapeutici transdermici (STT o TTS), costituite da strutture a cerotto (o “patch") che mantengono il principio attivo, assieme all’eventuale enhancer e ad altri possibili eccipienti, stabilmente fissato sulla cute. Tuttavia, l’elevata capacità di permeazione dell'etanolo, oltre a presentare problemi di tollerabilità cutanea, aveva l’effetto di richiedere notevoli eccessi di promotore per evitarne l’esaurimento nel sistema transdermico prima che il principio attivo fosse interamente utilizzato. Per tale motivo è stato necessario utilizzare un STT (del tipo ora noto come “reservoir” o “a riserva di farmaco’’, detto anche “di prima generazione") dotato di un serbatoio in cui il farmaco e il promotore sono presenti in soluzione, il quale serbatoio è separato dalla pelle su cui viene fatto aderire da una membrana in grado di controllare e limitare appropriatamente il flusso di etanolo.

Altri alcooli , oltre all’etanolo e all’alcool ispopropilico, sono stati successivamente proposti per l’uso come enhancers, tra cui vari alcoolj alitatici a catena lunga (ad es., brevetto USA No. 4.906.169, Rutgers Univ.; domanda di brevetto PCT No. WO 90/04397, Schering Plough) e alcooli polifunzionali come glicoi propilenico o glicerina, spesso associati all'etanolo per migliorarne la tollerabilità (ad es., brevetto USA No.

4.855.294, Theratech). Anche gli acidi grassi sono stati ampiamente utilizzati, sia da soli che in associazione con altri promotori (ad es., brevetto USA No. 4.626.539, Du Pont de Nemours; brevetto europeo No. 255485, Warner Lambert, in particolare sull’acido linoleico; brevetto Usa No. 4.863.970, Theratech, in particolare su acido oleico e relativi alcooli, in combinazione con un alcool inferiore), come pure gli esteri di acidi grassi, in modo preferenziale isopropilmiristato, che era già ben sperimentato come eccipiente in molte preparazioni farmaceutiche e cosmetiche (ad es., brevetto europeo No. 436203, Nitto), e gli esteri di acido laurico (ad es., brevetto USA Nò. 4.568.343, della Alza, su monolaurato di polietilenglicol, brevetto USA No. 4.746.515, sempre della Alza, su gliceril-monolaurato, brevetto USA No. 4.537.776, Procter & Gamble, su un’associazione tra metil-laurato e N-2-idrossietilpirrolidone). Anche lN-metil-2-pirrolidone e i suoi derivati, come quello appena citato, hanno ricevuto notevole favore come promotori di permeazione, sebbene la molecola di base non sia esente da una certa tossicità.

Altri gruppi di composti che hanno mostrato attività nel favorire la penetrazione transdermica di vari principi attivi sono l’Azone<® >(1-dodeci!azacicloeptan-2-one) e i suoi derivati (brevetti USA della Nelson, Ni. 3.989.816, 4.316.893 ed altri), il cui meccanismo d’azione non è ancora del tutto chiarito, le alcanolammidi (N-idrossialchil- o N-di(idrossialchil)ammidi) di acidi grassi (ad es., brevetto europeo No. 0083371, Key Pharmaceuticals), i fosfolipidi e i derivati di fosfati, come ad es. la lecitina (brevetto USA No. 4.783.450, Warner Lambert), e i monoesteri, diesteri e triesteri sorbitanici di acidi grassi, eventualmente in associazione con alcooli alitatici inferiori (ad es., brevetto USA No. 5.122.383, Theratech).

In questo quadro, molti oli essenziali e i loro componenti, principalmente terpeni, sono stati studiati quali promotori della permeazione transdermica di svariati farmaci, quali, ad esempio, 5-fluorouracile, triamcinolone, indometacina, chetoprofene ed estradiolo. L’efficacia di tali agenti nel favorire la penetrazione cutanea del principio attivo a cui sono assodati dipenderebbe da un’interazione con i lipidi dello strato corneo, con conseguente rottura dell’órdine strutturale di questi e aumento della capacità di diffusione del principio attivo attraverso la via intercellulare lipidica. Ad esempio, il mentolo è stato proposto come promotore di permeazione per diversi farmaci in diversi documenti brevettuali (brevetti USA No. 4.931.283 e No. 4.933.184, American Home Products, domanda di brevetto PCT No. WO 91/115441, Morimoto), e l’olio essenziale di cardamomo (prevalentemente costituito da terpeni monociclici) è stato sperimentato come promotore della permeazione di piroxicam attraverso pelle di coniglio, rilevando che il pretrattamento delia cute con l’enhancer per circa un’ora portava ad un forte aumento della permeazione cutanea del farmaco (Huang Y.B., Wu P.C., Ko H.M. e Tsai Y.H., Effect of pretratment by cardamoni oil on in vitro percutaneous penetration of piroxicam gel, Int. J. Pharm., 131, 137-41, 1996).

Uno degli aspetti che hanno favorito lo studio degli oli essenziali quali potenziali promotori di permeazione consiste nel fatto che il loro uso è ben documentato sia nel campo cosmetico che in quello farmaceutico, e quindi presenta minori rischi di tossicità. È infatti da tenere presente che un promotore ideale dovrebbe essere non tossico, farmacologicamente inerte, non irritante e non allergizzante, e dovrebbe permettere alla cute di ritornare alla sua normale integrità al termine dell’applicazione.

Tra i primi documenti pubblicati sull’uso di terpeni quali promotori della permeazione transdermìca è il brevetto europeo No. 0069385 (Merck & Co.), riguardante l’eucaliptolo o 1,8-cineolo, un terpene presente in diversi oli essenziali, tra cui in primo luogo l'olio di eucalipto. Tale documento propone l’uso di 1,8-cineolo come enhancer per la penetrazione di qualunque farmaco, sia destinato ad agire a livello sistemico che per uso dermatologico. Anche in quest'ultimo caso, infatti, si richiede che la sostanza attiva superi la barriera superficiale costituita dallo strato corneo, così da essere disponibile nel derma e nei tessuti immediatamente inferiori.

Mentre le composizioni farmaceutiche proposte in tale documento sono in forma di preparati topici, come lozioni, creme, unguenti o spray, la forma in sistema terapeutico transdermico che si avvale dell’uso dell’eucaliptolo come enhancer è stata oggetto di successivi brevetti a nome della Ciba-Geigy, come ad esempio il brevetto USA No.

5.079.008. Questo descrive un STT di tipo detto '‘monolitico” (più comunemente noto come sistema “a matrice”), in cui non è più presente il serbatoio per la “riserva” del farmaco, ma quest’ultimo è direttamente disperso in una matrice di adesivo, eventualmente assieme ad altri coadiuvanti, e il tutto è applicato su uno strato di supporto in materiale plastico, così da costituire un cerotto molto più sottile di quelli della precedente generazione. In tale sistema, l’1,8-cineolo è aggiunto alla matrice in qualità di promotore di permeazione transdermica. Secondo la descrizione, l'1,8-cineolo, che è presente negli oli essenziali di eucalipto in tenori normalmente superiori al 70% in peso, viene incluso nella formulazione preferibilmente in forma di composto puro, ma si possono anche utilizzare prodotti non purificati (o non del tutto purificati), purché contengano almeno il 70% di 1 ,8-cineolo. Inoltre, il documento prevede l'associazione dell'enhancer proposto con un altro promotore di permeazione, rappresentato preferibilmente da N-metil-2-pirrolidone. Anche in questo caso, i farmaci la cui veicolazione può essere favorita dall’enhancer sono numerosi, e tra questi sono compresi gli ormoni steroidei.

Un altro documento brevettuale che propone l’uso di componenti di oli essenziali in composizioni farmaceutiche per somministrazione transdermica è la domanda di brevetto PCT No. WO 91/05529 (Watson Laboratories), secondo cui un alcool terpenico non aromatico, o un suo estere, viene incluso nella matrice di un STT con la funzione di promuovere il rilascio del farmaco dalla matrice stessa. La formulazione sperimentata, che preferibilmente comprende anche un promotore di assorbimento scelto tra gli enhancers noti, è basata essenzialmente sull’a-terpineolo quale alcool terpenico non aromatico. Il sistema transdermico è proposto per il rilascio di qualunque farmaco, compresi gli steroidi, e tra questi specificamente il 17-β-estradiolo ed il deidroepiandrosterone.

Ancora centrata sull’uso dei terpeni come coadiuvanti di permeazione in sistemi transdermici, ma limitatamente al rilascio di testosterone, è la domanda di brevetto PCT No. WO 98/37871 (3M). Benché numerosi terpeni siano menzionati nella descrizione come utilizzabili per lo scopo proposto, le formulazioni riportate nella parte sperimentale contengono testosterone associato esclusivamente ad α-terpineolo, con o senza ulteriori coadiuvanti di permeazione non terpenici.

Nell’ambito della ricerca di oli essenziali o loro componenti che presentino le caratteristiche adatte per l’impiego come promotori della permeazione transdermica, è stato ora trovato che un olio essenziale permeazione transdermica, è stato ora trovato che un olio essenziale già noto ed utilizzato in campo terapeutico, il niaouli, è particolarmente efficace nell’accrescere la penetrazione di sostanze farmacologicamente attive attraverso la pelle. Oltre a favorire marcatamente il passaggio del farmaco a cui è associato, l’olio essenziale di niaouli è anche caratterizzato dall'assenza di tossicità e di allergenicità che è propria di molti di tali prodotti naturali.

Come è noto, l’essenza di niaouli è un olio ottenuto per distillazione in corrente di vapore dalle foglie fresche della Melaleuca viridiflo ra Gaertn., una pianta della famiglia delle Myrtaceae, diffusa soprattutto in Australia, Nuova Caledonia, Indonesia e Madagascar. Tale essenza, che si presenta come un liquido incolore o di colore giallo-citrino, con odore e sapore di canfora e di menta piperita, è anche nota commercialmente con il nome di olio gomenoiato o gomenolo, e viene utilizzata soprattutto per le sue proprietà balsamiche, espettoranti ed antiflogistiche, normalmente in prodotti per instillazione nasale ed inalazione, per la terapia delle affezioni delle vie aeree superiori. Prodotti a base di olio di niaouli sono anche impiegati per uso esterno in creme ed unguenti per massaggi rinvigorenti per sportivi o su pelli atoniche, sfruttando gli effetti iperemizzanti dell’essenza.

La composizione dell’olio di niaouli, al pari di quella di tutte le essenze naturali, presenta una certa variabilità a seconda della provenienza geografica, della varietà della pianta, delle tecniche di raccolta ed estrazione e di diversi altri fattori, ma comprende in ogni caso una notevole quota di 1 ,8-cineolo e quantità significative di α-terpineolo ed α-pinene, oltre a numerosi altri componenti, tra cui limonene, linaiole, βpinene, alcooli sesquiterpenici, aldeidi valerianica e benzoica. Secondo la Farmacopea Ufficiale italiana, le caratteristiche distintive dell’olio essenziale di niaouli sono un titolo in 1,8-cineolo compreso tra il 50,0% e il 60,0% in peso e la presenza di α-terpineolo in quantità rilevabili. In base a quanto trovato secondo la presente invenzione, e come verrà più approfonditamente mostrato nel seguito, l’olio essenziale di niaouli presenta un’attività come promotore della penetrazione transdermica di farmaci, steroidei e non, che è notevolmente superiore a quella presentata, a parità di concentrazione, da ciascuno dei suoi componenti principali, in particolare l’ 1,8-cineolo, Γα-terpineolo e Γα-pinene. Per di più, il flusso transdermico ottenuto con l'olio di niaouli è anche sorprendentemente superiore alla somma dei flussi che si ottengono utilizzando singolarmente i tre componenti citati, ciascuno in concentrazioni analoghe a quelle in cui è presente nel niaouli.

Forma pertanto oggetto specifico della presente invenzione una composizione per la somministrazione transdermica e dermica di principi attivi farmaceutici comprendente quantità terapeuticamente efficaci di uno o più di detti principi attivi, uno o più promotori di permeazione cutanea ed eventuali altri coadiuvanti ed eccipienti farmacologicamente accettabili, caratterizzata dal fatto che detti uno o più promotori di permeazione cutanea includono l’olio essenziale di niaouli. A seconda delle varie fonti possibili, l’olio di niaouli utile nella presente invenzione può contenere quantità dei tre componenti principali variabili nei seguenti campi: dal 40 al 65% in peso di 1,8-cineolo, dal 6 al 30% in peso di α-terpineolo e dall’1 al 20% in peso di α- pinene, i titoli preferiti essendo dal 50 al 55% di 1,8-cineolo, dal 7 al 14% di α-terpineolo e dal 12 al 18% di a-pinene.

I farmaci su cui il niaouli dimostra un effetto promotore della permeazione cutanea includono in primo luogo la classe dei composti steroidei, i quali comprendono, in modo specifico, estrogeni (come l’estradiolo e i suoi esteri, l’etinil-estradiolo, l’estriolo), androgeni (come il testosterone, il metiltestosterone, il fluoximesterone), progestinici (come il progesterone, il noretisterone o noretindrone, il norgestrel, il gestodene), antiprogestinici steroidei (come il mifepristone), antiandrogeni steroidei (come il ciproterone) e corticosteroidi (come il cortisone, l'idrocortisone, il betametasone, il prednisolone, il triamcinolone ed i loro esteri). Oltre ai farmaci antiinfiammatori steroidei (corticosteroidi), l’olio essenziale di niaouli dimostra una notevole attività promotrice della permeazione cutanea anche nei confronti dei FANS (antiinfiammatori non steroidei), tra i quali sono compresi, ad esempio, il diclofenac, il piroxicam, l’ibuprofene, il naproxene, il ketoprofene, l’indometacina e la nimesulide.

In particolare, gli estrogeni sono già diffusamente impiegati in formulazioni per somministrazione transdermica, che si sono rivelate vantaggiose per l’attuazione della cosiddetta terapia estrogenica sostitutiva. Come è noto, la terapia estrogenica sostitutiva è volta sostanzialmente all’attenuazione di vari disturbi, a breve e a lungo termine, legati alla menopausa, sia fisiologica che indotta ad esempio chirurgicamente. Essa si avvale, nella forma convenzionale, della somministrazione orale di estrogeni, eventualmente in combinazione o in sequenza con progestinici. La terapia ormonale sostitutiva attuata mediante sistemi terapeutici transdermici ha dimostrato un’efficacia confrontabile con quella delle forme orali, ma con il vantaggio di poter eliminare le interazioni con altri farmaci che vengono assunti oralmente, e con un particolare profilo farmacocinetico che può portare a risultati clinici migliori. Quasi tutte le forme di estradiolo (o di associazione estroprogestinica) in STT attualmente disponibili in commercio, alcune delle quali fanno uso di promotori di permeazione transdermica, devono essere sostituite ogni 3-4 giorni, ed è pertanto evidente come gli obiettivi di un miglioramento formulativo di tali forme di somministrazione comprendano la riduzione del contenuto di principio attivo in ogni cerotto a parità di rilascio giornaliero o, a parità di contenuto di principio attivo, una maggiore durata di azione.

Oltre ai sistemi terapeutici transdermici, le forme farmaceutiche in cui possono essere incorporate le composizioni dell'invenzione sono molteplici, essendo possibile presentarle ad esempio come creme, pomate, unguenti, gel, sospensioni, emulsioni, ecc., a seconda della scelta e delle proporzioni degli eccipienti, facendo ricorso a tecniche di formulazione ben note in campo farmaceutico. In particolare, un’altra forma di somministrazione percutanea che è stata recentemente proposta, in particolare per l’attuazione della terapia estro-progestinica sostitutiva, è quella in gel, in cui il prodotto contenente gli ormoni può essere applicato su una superficie cutanea molto più ampia rispetto a quella consentita dall'uso di un cerotto. Secondo una recente indagine (Hirvonen E., Cacciatore B., Wahlstrom T., Rita H., Wiiten-Rosenqvist G., Effects of transdermal estrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an estradici gel and an estradici deliverìng patch , Br. J. Obstet. Gynaecol., 104 (Suppl. 16) 26-31, 1997), le forme di applicazione in gel hanno mostrato, a parità di efficacia nella terapia ormonale sostitutiva, una maggiore “compliance" del paziente (96,4% e 90,7%, rispettivamente per gel e STT) ed una minore incidenza di irritazione cutanea.

In generale, le composizioni dell’invenzione possono contenere, oltre ad uno o più principi attivi, ad esempio steroidi o FANS, e ad eventuali altri promotori di permeazione e ingredienti convenzionali, quali ad esempio conservanti, antiossidanti, gelificanti, addensanti, tensioattivi, stabilizzanti e plastificanti farmaceuticamente accettabili, una concentrazione di olio essenziale di niaouli preferibilmente compresa tra lo 0,5% e il 40% in peso sul totale della composizione. Un ingrediente che si è dimostrato particolarmente vantaggioso è il glicol propilenìco, nella sua doppia funzione di solvente e di promotore di permeazione transdermica. Il sinergismo d'azione mostrato dal glicol propilenico con alcuni terpeni è dovuto probabilmente alla sua capacità di aumentare la ripartizione dei terpeni nello strato corneo.

Nel caso di una formulazione in gel il prodotto può essere preparato, ad esempio, partendo da una dispersione acquosa contenente polimeri carbossivinilici, quali il carbossipolimetilene (es. Carbopol<® >1342), con funzione di agenti gelificanti e trietanolammina quale neutralizzante, e da una soluzione alcoolica contenente il farmaco ed il pròmotore di permeazione dell’invenzione, eventualmente assieme ad altri promotori e/o eccipienti, mescolando poi le due soluzioni tra loro fino all’omogeneità. Il farmaco e l’olio di niaouli possono essere dosati in quantità variabile, in dipendenza rispettivamente dall’attività terapeutica e dall'azione promotrice desiderate.

Secondo alcune forme di realizzazione specifiche dell’invenzione, la composizione proposta viene presentata in un sistema terapeutico transdermico, che può avere una delle diverse strutture finora proposte per tali forme di somministrazione, come ad esempio quelle, già citate, note come “a riserva di farmaco” o di prima generazione. In queste strutture, il farmaco e l’enhancer (in soluzione o in dispersione colloidale, eventualmente con altri eccipienti) sono contenuti in un “reservoir”, da cui il principio attivo diffonde alla cute attraverso una membrana polimerica, che ha la funzione di regolare la velocità di rilascio del farmaco. La membrana, che può essere sia microporosa che non microporosa, con permeabilità al farmaco ben definita, viene tenuta a contatto con la cute per mezzo di un adesivo, mentre dalla parte opposta alfa membrana il “reservoir" è chiuso da un laminato plastico impermeabile, che lo protegge dall'ambiente esterno. A titolo di esempio, lo strato di supporto esterno può essere realizzato in materiali come polietilentereftalato, polipropilene, polivinilcloruro o polietilene accoppiato con alluminio; la riserva di farmaco può essere costituita da un gel etanolico di idrossipropilcellulosa contenente il principio attivo assieme ad olio di niaouli ed eventuali altri promotori e coadiuvanti; la membrana può essere realizzata con uh copolimero etìlene-vinilacetato, oppure può essere una membrana microporosa polipropilenica o polietilenica; l’adesivo può essere costituito da poliisobutilene ed olio minerale, da adesivi di tipo acrilico o da adesivo siliconico a pressione e, infine, lo strato di protezione dà distaccare prima dell'uso può essere in polietilentereftalato siliconizzato o PVC sìliconizzato.

La forma di STT attualmente preferita è comunque quella del tipo detto a matrice, già citata, in cui il principio attivo è direttamente inglobato in una matrice solida adesiva. Nella versione più recente, il cerotto transdermico a matrice è costituito da un semplice trilaminato avente un primo strato di supporto, un secondo strato, costituito dalla matrice, in cui è contenuto il principio attivo assieme ad eventuali promotori ed eccipienti e ad un adesivo a pressione, e un terzo strato di protezione da distaccare prima dell’uso. Questa forma di STT è sempre più largamente adottata per la sua semplicità ed economicità di produzione industriale e per le sue ridotte dimensioni, che offrono garanzie di maggiore compliance da parte del paziente.

Secondo una sua forma preferita di realizzazione, l’invenzione ha pertanto ad oggetto un sistema per la somministrazione transdermica e dermica di principi attivi farmaceutici costituito da un laminato comprendente:

uno strato di supporto impermeabile ai costituenti dello strato adiacente;

una matrice costituita da una miscela solida contenente una quantità terapeuticamente efficace di uno o più di detti principi attivi, uno o più promotori di permeazione cutanea di cui uno è detto olio essenziale di niaouli ed uno o più adesivi a pressione, nonché eventuali altri coadiuvanti ed eccipienti farmacologicamente accettabili;

• uno strato di protezione facilmente distaccabile da detta matrice prima dell'applicazione.

Le scelte preferite per la composizione dell’essenza di niaouli sono quelle già indicate precedentemente, e il suo tenore nella miscela solida costituita dalla matrice varia di preferenza tra lo 0,5% e il 40% in peso. Lo strato di supporto del sistema transdermico a matrice deve possedere caratteristiche di flessibilità e morbidezza così da adattarsi perfettamente alla pelle, deve essere impermeabile e chimicamente inerte nei confronti sia del principio attivo che degli altri componenti della matrice e, infine, deve aderire energicamente alla matrice dopo il distacco della pellicola protettiva. Esempi di polimeri impiegabili come supporto sono polietilene, poliesteri, poliuretani, polipropilene e simili. L’adesivo deve essere scelto tra i prodotti adatti ad un lungo contatto con la pelle e in grado di assicurare, con la stabilità dell’adesione, la continuità della somministrazione; inoltre, esso deve essere compatìbile con tutti i componenti della matrice e mantenere le proprie caratteristiche di adesività e consistenza durante la fase di costruzione del STT. Esempi di adatti adesivi sono polisilossani, poliuretani, poliacrilati, poliisobutilene; tra questi sono preferiti i poliacrilati a diverso grado di reticolazione, prodotti per quest’uso con i nomi commerciali di Durotak<® >(National Starch Chemical Co.), Gelva<® >(Monsanto) e Plastoid<® >(Róhm Pharma). Infine, come nel caso dei sistemi “a riserva di farmaco", lo strato di protezione distaccabile consiste in un polimero impermeabile e inerte verso il principio attivo e verso tutti gli altri componenti della matrice, che viene reso facilmente separabile dalla matrice siliconando o fluorurando, su una o su entrambe le facce, la superficie del polimero di protezione.

I sistemi transdermici sopra descritti possono essere prodotti secondo metodi standardizzati, ad esempio formando sullo strato di supporto o su quello di protezione una pellicola a partire da una soluzione opportunamente concentrata degli ingredienti della matrice, e facendo evaporare il solvente. Sulla struttura iniziale così ottenuta vengono poi laminati gli altri strati. Sempre a titolo di esempio, si può solubilizzare il principio attivo farmaceutico e l’olio di niaouli, eventualmente con altri ingredienti, in una soluzione alcoolica di polimero poliamminometacrilico (Plastoid<® >E35L). La soluzione così ottenuta, versata in uno stampo rivestito di un film di poliestere (strato di supporto) può essere fatta evaporare a 40°C fino a peso costante. Al termine dell’operazione si aggiunge lo strato di protezione.

Benché le considerazioni finora svolte riguardino più direttamente il campo della somministrazione transdermica, in cui un’adatta formulazione contenente un principio farmacologicamente attivo viene applicata su un’area di pelle integra per realizzare la penetrazione del principio attivo attraverso i tessuti superficiali fino alla corrente sanguigna, è evidente che problemi e soluzioni analoghi caratterizzano la somministrazione topica dermatologica, in cui si richiede che il farmaco penetri lo strato corneo e/o gli strati superficiali di una zona lesa, per essere disponibile in concentrazione ottimale nei tessuti cutanei interessati. Nel campo dei principi attivi considerati secondo la presente invenzione, tale può essere il caso, ad esempio, dei corticosteroidi usati quali antiinfiammatori steroidei, e dei farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Alcuni risultati sperimentali ottenuti nell’ambito della presente invenzione, inclusi i dati relativi alle caratteristiche ed alle prestazioni dell’olio essenziale di niaouli, e al confronto con altri oli essenziali e componenti degli stessi, sono riportati a titolo esemplificativo nel seguito, assieme ad alcuni diagrammi rappresentati nelle figure allegate, in cui:

la figura 1 mostra i profili di permeazione transdermica di estradiolo da soluzioni contenenti come enhancer olio di niaouli, in confronto con soluzioni contenenti ciascuno dei suoi tre componenti principali; la figura 2 mostra i profili analoghi a quelli della figura 1, per la permeazione transdermica di noretindrone acetato;

la figura 3 mostra il profilo di permeazione transdermica di estradiolo da geli contenenti come enhancer olio di niaouli, in confronto con formulazioni che non lo contengono;

la figura 4 mostra il profilo di permeazione transdermica di mifepristone da soluzioni contenenti come enhancer olio di niaouli, in confronto con soluzioni che non lo contengono; e

la figura 5 mostra il profilo di permeazione transdermica di diclofenac da soluzioni contenenti come enhancer olio essenziale dì niaouli, in confronto con soluzioni che non lo contengono.

Caratterizzazione dell’olio di niaouli per analisi gas-cromatografica L’olio essenziale di niaouli impiegato nelle prove di permeazione riportate più avanti è stato caratterizzato mediante analisi gascromatografica (GC) al fine di verificarne il titolo reale nei vari componenti. Per l'analisi sono stati utilizzati oli essenziali provenienti da due diverse fonti: il niaouli o.e., fornito dalla A.C.E.F. S.p.A. di Piacenza (in seguito denominato NIA) e il niaouli o.e. della Muller & Koster (in seguito denominato NIA*).

È stato usato un gas-cromatografo HP 5890 Serie II, equipaggiato con due colonne capillari, HP-Wax e HP-5, (30 m x 0,25 mm), che lavora con il seguente programma di temperatura: 60°C per 10 min., aumento di 5°C/min. fino a 220°C, e 220°C per 20 min.; iniettore e detector alla temperatura di 250°C; gas di trasporto azoto (5 ml/min.); detector dual FID; split ratio 1:30; iniezione di 0,5 pi. L'identificazione dei componenti è stata ottenuta per confronto dei cromatogrammi delle due colonne, facendo riferimento ai tempi di ritenzione dei composti puri, mentre come contenuto percentuale è stato assunto il valore medio delle percentuali ottenute nei singoli cromatogrammi. Nella seguente Tabella 1 sono riportati i contenuti dei tre componenti principali per l'olio NIA, sia come determinati da ciascuna delle due colonne che come valori medi.

TABELLA 1 - Analisi GC dei componenti del NIA

Per un confronto tra le composizioni di essenze di niaouli di diversa provenienza, nella seguente Tabella 2 sono riportati i valori medi dell’analisi gas-cromatografica dei due prodotti NIA e NIA*, ottenuti come sopra.

TABELLA 2 - Analisi GC dei componenti del NIA e del NIA* Componenti NIA NIA<*>

olio essenziale (%) (%)

1,8-cineolo 50,6 51,4

α-pinene 16,4 13,5

α-terpineolo 8,3 12,7

È da notare che l'analisi ha mostrato la presenza di almeno altri 20 componenti, che rappresentano circa il 20-25% dell’olio essenziale, tra cui β-pinene (5%), limonane (6%), linalole (2%) e p-cimene (4%). Prove di permeazione transdermica

Quale modello di cute per gli studi di permeazione cutanea “in vitro" è stata utilizzata pelle di topo hairless, in virtù della sua facile reperibilità e semplicità di utilizzazione. Essa, sia sulla superficie dorsale che addominale, non aderisce ai tessuti interni e può quindi essere rimossa facilmente mantenendo uno spessore uniforme, senza ricorrere alla microtomia. Sono stati utilizzati topi hairless maschi di 5-7 settimane. Subito dopo il sacrificio per dislocazione cervicale della spina dorsale, la cute intatta veniva recisa con attenzione ed il derma veniva accuratamente liberato da ogni aderenza di tessuto sottocutaneo e dai vasi sanguigni. Per gli esperimenti venivano ritagliate ed usate porzioni di circa 3 cm di lato.

La cella di diffusione utilizzata per gli studi era di tipo orizzontale, come proposto da Chien e Valia (Chien Y.W. e Valia K.H., Development of a dynamic skin permeation System for long-term permeation studies, Drug. Dev. Ind. Pharm., 10, 575-99, 1984), con il passaggio realizzato in direzione orizzontale attraverso il lembo di pelle montato in verticale. Il dispositivo è costituito da due emicelle simmetriche in vetro pyrex aventi una capacità relativamente piccola (8,5 ml), l’una costituente il compartimento donatore e l’altra il compartimento ricevente. Ciascuna emicella ha un'apertura superiore per il riempimento e per i prelievi, con chiusura in vetro o teflon per evitare l’evaporazione del solvente. L’agitazione del sistema viene effettuata mediante agitatori magnetici a stella, che ruotano ad una velocità costante di 600 giri/min.. La temperatura viene mantenuta costante mediante circolazione di acqua termostatata a 37°C nella doppia parete delle celle. Tra le due emicelle viene montato un frammento di cute di 2 cm<2 >di area esposta, e la cella viene fissata su una piattaforma contenente i motori degli agitatori magnetici, mediante un supporto in plexiglas dotato di una vite che assicura la perfetta tenuta dell’insieme.

Le celle orizzontali descritte sono state scelte per la sperimentazione connessa all’invenzione in ragione della loro utilità per lo studio dei meccanismi e delle cinetiche di permeazìone cutanea “in vitro” e per lo screening di sostanze capaci di influenzare le proprietà di barriera della cute stessa.

Nelle prove riportate nel seguito sono state saggiate come fase donatrice soluzioni di farmaco in solventi costituiti da etanolo (J.T. Baker B.V., Deventer, Olanda) o da glicol propilenico (Carlo Erba S.p.A., Milano), contenenti i vari prodotti in stùdio quali promotori di permeazione, alle varie concentrazioni considerate. Come fase ricevente è stato utilizzato un tampone fosfato 66,7 mM, pH = 7,4, isotonizzato con cloruro di sodio (0,44 g/100 ml), e contenente sodio azide (0,003%) quale conservante. Ad opportuni intervalli di tempo nel corso di ciascuna prova, 5,0 ml di soluzione venivano prelevati dal compartimento ricevente, sostituendoli con un volume uguale di soluzione tampone fresca.

Il contenuto in farmaco della fase ricevente, dopo filtrazione, veniva determinato mediante metodica HPLC. L'apparecchiatura utilizzata era costituita da un sistema Shimadzu LC-6A, con rivelatore UV SPD-6Av ed integratore C-R4A. La valvola di iniezione era una Rheodyne di capacità uguale a 20 μl. La colonna a fase inversa era una Bondclone 300x3,0 mm, impaccata con una fase C18 da 10 μm (Phenomenex) e la precolonna era una Guard-PaK Inserte, p-Bondapak C18 (Waters). Nel caso dell’estradiolo, la fase mobile era costituita da una miscela acetonitrile.acqua: metanolo (45:45:10) (metanolo ed acetonitrile della J.T. Baker B.V., Deventer, Olanda). Il flusso era di 1 ,0 ml/min., la lunghezza d’onda di rivelazione 280 nm ed il tempo di ritenzione circa 6 min.. Nel caso del noretindrone acetato la fase mobile era una miscela acetonitrile.acqua (60:40), il flusso era di 1,5 ml/min, la lunghezza d’onda 240 nm ed il tempo di ritenzione di circa 5 min.. Nel caso del mifepristone la fase mobile era costituita da una miscela metanolo: acqua (70:30). Il flusso era di 1,0 ml/min., la lunghezza d'onda di rivelazione 310 nm ed il tempo di ritenzione circa 5 min.. Nel caso del diclofenac, la fase mobile era costituita da una miscela metanolo:acetonitrile:tampone fosfato S0rensen pH 7,0 (30:17:53). Il flusso era di 0.8 ml/min., la lunghezza d’onda di rivelazione 275 nm ed il tempo di ritenzione circa 9 min.. L’analisi quantitativa veniva eseguita mediante confronto con una curva di taratura esterna.

Per ciascuna formulazione in prova sono stati determinati i seguenti parametri:

- flusso allo stato stazionario. J, espresso come μg di farmaco che permeano la cute nel tempo per unità di area (μg cm<-2 >h<-1>);

- coefficiente di permeabilità apparente. Papp, ottenuto dalla relazione Ρaρρ = J/Cv, dove Cv è la concentrazione iniziale del farmaco (espresso in cm h<-1 >10<3>);

- lao-time. tempo necessario al farmaco per saturare la cute e passare nel compartimento ricevente (espresso in h);

- percentuale di farmaco permeato al termine dell’esperimento, (che aveva la durata di 5 ore);

- fattore di promozione. FP, misura dell’attività dei promotori relativa al glicole propilenico (che era utilizzato come solvente nella maggior parte delle formulazioni in prova), calcolato dal rapporto tra la Papp ottenuta con il promotore in esame e quella ottenuta con glicole propilenico da solo.

ESEMPIO 1

Permeazione cutanea di estradiolo da soluzioni contenenti oli essenziali In una prima fase degli studi sull’enhancer dell’invenzione, l’attività dell’olio essenziale di niaouli quale promotore della penetrazione cutanea di estradiolo è stata confrontata con quella di altri oli essenziali, tra cui gli oli di cardamomo, melissa, arancio dolce, mirto e cajeput. È da notare che queste ultime due essenze sono anch’esse ricavate da piante della famiglia delle Myrtaceae, rispettivamente il Myrtus communis e la Melaleuca leucadendron. L’olio di mirto contiene, come componenti principali, pinene, 1,8-cineolo, dipentene e canfora, mentre l'olio di cajeput, che ha una composizione più vicina a quella del niaouli, contiene 1,8-cineolo come componente principale, e poi limonene e aterpineolo in quote notevoli e quantità minori di α-pinene. Nonostante la presenza di componenti simili, gli oli essenziali citati hanno mostrato un comportamento molto dissimile nella promozione della penetrazione cutanea di farmaci steroidei, come risulta dai dati riportati nella seguente tabella.

In tutte le prove riportate si è utilizzato glicol propilenico come solvente, e la concentrazione di 17-3-estradiolo nella soluzione era del-Γ1% in peso.

TABELLA 3

Permeazione transdermica di estradiolo da soluzioni con oli essenziali

Note: <a) >La permeazione cutanea di β-estradiolo è risultata nulla

ESEMPIO 2

Permeazione cutanea di estradiolo da soluzioni - Confronto tra niaouli e i suoi componenti principali

In una seconda serie di prove, l’attività del niaouli come promotore della penetrazione cutanea di estradiolo è stata confrontata con quella di etanolo e glicol propilenico utilizzati da soli in qualità di solventi/enhancer, e con quella di ciascuno dei tre componenti principali del niaouli, 1,8-cineolo, α-terpineolo, a-pinene, anch’essi in soluzione in glicol propilenico e presi ciascuno in concentrazione analoga a quella in cui risultano presenti nell’olio essenziale di niaouli. Specificamente, le concentrazioni utilizzate per le tre soluzioni di confronto erano quelle suggerite dall’analisi gas-cromatografica per l'olio NIA (Tabelle 1 e 2):

Le prove sono state eseguite secondo il protocollo sopra riportato, utilizzando 17-β-estradiolo della Sigma Chemical Co. (St. Louis, USA) in concentrazione pari al'% in peso, 1,8-cineolo della A.C.E.F. S.p.A. (Piacenza, Italia), α-terpineolo della Sigma Chemical e a-pinene della Fluka Chemie AG (Buchs, Svizzera). I risultati ottenuti sono mostrati più avanti, nella Tabella 4 (formulazioni Ni. 1 L-6L).

Come si può notare dalla tabella, sia l'etanolo che il glicoi propilenico, utilizzati da soli come solventi/enhancer (formulazioni Ni. 1 L e 2L) sono risultati poco efficaci nel promuovere la permeazione dell'estradiolo attraverso la pelle di topo hairless. In contrasto con la notevole attività mostrata dall'olio essenziale di niaouli (al 10% in peso, formulazione No. 3L) ciascuno dei singoli componenti del NIA, nelle concentrazioni in cui esso è presente in una parti quantità di olio di niaouli (formulazioni Ni. 4L, 5L e 6L) ha dato risultati sorprendentemente inferiori rispetto all’olio di niaouli. L’aspetto più notevole risiede nel fatto che la somma teorica dei flussi ottenuti con ciascuna delle formulazioni Ni. 4L, 5L e 6L, (4,902±0,54 pg cm<-2 >h<-1>) è pari a meno della metà del flusso che si ottiene con l’olio essenziale.

In un'altra serie di prove, i cui risultati sono anch'essi mostrati nella Tabella 4, l’attività dell’olio NIA (formulazione No. 3L) è stata confrontata con quella di pari quantità (10% in peso) di ciascuno dei suoi tre componenti principali (formulazioni Ni. 7L, 8L e 9L). Anche in questo caso, il NIA si è rivelato il più efficace promotore per l’estradiolo: il flusso J è risultato ancora sensibilmente superiore (p<0,001 ) a quello ottenuto con la stessa quantità di 1 ,8-cineolo, il suo componente principale. L'a-pinene e Γα-terpineolo, al contrario, hanno dato valori di flusso notevolmente bassi. I profili di permeazione ottenuti in questa serie di prove sono anche mostrati nella Figura 1.

Confrontando poi i valori di flusso ottenuti con i singoli terpeni a diversa concentrazione, si nota che la formulazione No. 4L, contenente il 5,06% di 1 ,8-cineolo, ha dato un flusso circa 27 volte più basso rispetto alla formulazione No. 7L (1,8-cineolo al 10%), mostrando quindi un effetto promotore crescente con la concentrazione dell'agente. Al contrario, Γα-pinene al’1,64% (formulazione No. 5L) ha dato un flusso circa 2,7 volte superiore rispetto a quello ottenuto con una quantità circa 6 volte superiore dello stesso agente (formulazione No. 8L, apinene al 10%). Nel caso dell’a-terpineolo allo 0,83% (formulazione No.

6L), il flusso è solo la metà di quello ottenuto con una formulazione (la No. 9L, al 10%) che ne contiene una quantità 12 volte superiore.

In un’ulteriore serie di prove, l’olio essenziale NIA è stato confrontato con quello denominato NIA* (formulazione No. 11 L), proveniente da altra fonte, e con una composizione ternaria preparata in laboratorio, con 1,8-cineolo, α-terpineólo e α-pinene combinati nella percentuale stabilita dall’analisi gas-cromatografica (miscela denominata “niaouli simile”, formulazione No. 10L). Come si può rilevare dalla Tabella 4, il confronto con un olio essenziale di niaouli di diversa provenienza (NIA*) non ha evidenziato differenze statisticamente significative (p>0.05) nella permeazione cutanea di estradiolo, e anche la miscela “niaouli simile” ha dato un valore di flusso non statisticamente differente (p>0.05) da quello ottenuto col NIA (e comunque pari a circa al doppio di quello calcolato teoricamente sommando i flussi dei tre componenti presi singolarmente).

Benché l’utilizzo del NIA rispetto alla miscela “niaouli simile” risulti comunque vantaggioso in ragione del lag-time inferiore (e statisti; camente differente, p<0.05) rispetto alla miscela “niaouli simile”, almeno per quanto riguarda la permeazione dell’estradiolo la miscela ternaria di 1,8-cineolo, α-pinene ed a-terpineolo così formulata è comunque molto vantaggiosa rispetto all'uso di ciascuno dei tre terpeni considerati. Pertanto tale formulazione “niaouli simile" forma un’ulteriore oggetto della presente invenzione.

ESEMPIO 3

Permeazione cutanea di noretindrone acetato da soluzioni - Confronto tra niaouli e i suoi componenti principali

In un'altra serie di prove è stata valutata l’attività dell’olio essenziale di niaouli come promotore della penetrazione cutanea di un altro farmaco steroideo, il progestinico noto come noretindrone o noretisterone acetato. Anche in questo caso il confronto è stato effettuato dapprima con glicol propilenico da solo (in qualità di solvente/enhancér) e con ciascuno dei tre componenti principali del niaouli, 1,8-cineolo, aterpineolo, a-pinene, preso nella stessa concentrazione in cui è presente nel niaouli (secondo i dati delle Tabelle 1 e 2). Le procedure di prova erano le stesse già descritte, e il noretindrone acetato (della Sigma Chemical Co., St. Louis, USA) era incluso nelle soluzioni di glicol propilenico in concentrazione pari all’1% in peso. I risultati ottenuti sono mostrati più avanti, nella Tabella 5 (formulazioni Ni. 12L-16L).

I risultati mostrati nella tabella, pur differenti rispetto al caso dell’estradiolo, confermano comunque la netta superiorità del niaouli o.e. rispetto ai suoi componenti principali usati individualmente. In questo caso, la somma teorica dei flussi ottenuti con ciascuna delle formulazioni Ni. 14L, 15L e 16L (1,263±0,2736 μg cm<-2 >h<-1>) è pari a poco più della metà del flusso che si ottiene con l'olio essenziale.

Nella successiva serie di prove, anch'esse riassunte nella Tabella 5, l'attività del niaouli al 10% in peso (formulazione No. 13L) è stata confrontata con quella dei singoli terpeni in pari concentrazione (formulazioni Ni. 17L, 18L e 19L), dimostrando che l’olio essenziale secondo l'invenzione è il promotore più efficace anche per quanto riguarda il noretindrone acetato. Il fattore di promozione, calcolato rispetto alla formulazione di glicol propilenico di riferimento, No. 12L, è anche maggiore del fattore di promozione ottenuto per l’estradiolo. Il confronto in forma grafica fra i profili di permeazione ottenuti con niaouli, 1,8-cineolo, α-pinene e a-terpineolo, tutti al 10% in peso, è riportato nella Figura 2.

Sempre con riferimento ai dati della Tabella 5, confrontando i valori di flusso ottenuti con ì sìngoli terpeni a diversa concentrazione, si nota che la formulazione No. 14L, con il 5,06% di 1,8-cineolo, ha dato un flusso circa 11 volte più basso rispetto alla formulazione No. 17L (1,8-cineolo al 10%), e che, analogamente, Γα-terpineolo allo 0,83% (formulazione No. 16L) ha dato un flusso circa 7 volte inferiore a quello ottenuto con una concentrazione circa 6 volte superiore dello stesso agente (formulazione No. 19L, α-terpineolo al 10%). Con un comportamento opposto, Γα-pinene all' 1,64% (formulazione No. 15L) ha dato un flusso ben maggiore (quasi 3 volte) di quello ottenuto con una formulazione (la No. 19L, al 10%) che ne contiene una quantità 12 volte superiore.

Il dato ottenuto nell’ultima serie di prove, relativo alla miscela “niaouli simile" (preparata come nell’esempio precedente), è compietamente diverso da quello ottenuto con l’estradiolo: in questo caso, il valore del flusso transdermico della miscela “niaouli simile” è decisamente inferiore sia rispetto a quello ottenuto col NIA (formulazione No.

13L), sia rispetto al valore calcolato teoricamente sommando i flussi prodotti dai tre terpeni presi singolarmente (formulazioni Ni. 14L, 15L e 16L), cioè 1,251 ±0,2245 pg cm<-2 >h<-1>. Il fatto che la miscela preparata in laboratorio e definita “niaouli simile" non porti in questo caso a risultati analoghi a quelli riscontrati con il NIA suggerisce che l’efficacia dell’olio essenziale sia da ricercare anche nella sua complessa composizione, e non dipenda soltanto dalla presenza dei tre composti terpenici considerati.

ESEMPIO 4

Permeazione cutanea di estradiolo da veicoli in gei

Allo scopo di verificare l’efficacia dell’olio essenziale di niaouli quale promotore della permeazione transdermica di 17-β-estradiolo da formulazioni in gel del tipo di quelle già descritte, è stata applicata la stessa procedura sperimentale degli esempi precedenti ponendo il gel (in luogo di una soluzione) nel compartimento donatore dei dispositivo sperimentale descrìtto. Il gel di estradiolo contenente olio essenziale di niaouli come enhancer era prodotto a partire dai seguenti ingredienti:

Come già descritto, i primi tre ingredienti venivano mescolati a dare una soluzione acquosa gelificante, gli altri tre erano mescolati a dare una soluzione alcoolica e poi le due miscele venivano unite ad ottenere un prodotto semisolido omogeneo.

Per confronto, lo stesso gel di cui sopra è stato prodotto omettendo l’olio di niaouli, e i risultati delle prove di permeazione condotte con le due formulazioni sono riportati nella seguente tabella. I corrispondenti profili di permeazione sono anche illustrati nella Figura 3.

TABELLA 6

Permeazione transdermica di estradiolo da veicoli in gel

Dai dati che precedono, e in maniera ancor più immediata dai profili di permeazione mostrati a confronto nella Figura 3, risulta evidente che l'aggiunta di olio essenziale di niaouli alla formulazione in gel favorisce marcatamente la penetrazione del farmaco attraverso la pelle.

ESEMPIO 5

Permeazione cutanea di mifepristone da soluzioni L’effetto promotore dell’olio essenziale di niaouli è stato verificato su un farmaco steroideo diverso da estrogeni e progestinici, il mifepristone. Questo, noto anche come RU 486, è uno steroide sintetico ottenuto nel 1980 (Roussel Uclaf), che ha un’elevata affinità di legame per il recettore del progesterone, ed è quindi attivo come antagonista recettorìale competitivo del progesterone. Di conseguenza, l’uso del prodotto ha una dimostrata efficacia come metodo non chirurgico per l’interruzione di gravidanza ed anche come contraccettivo di emergenza. Più recentemente, il campo di applicazione del mifepristone si è ampliato, in quanto esso si è dimostrato utile anche in malattie quali l’endometriosi, il tumore deH'endometrio, disfunzioni uterine e sindromi premestruali (Hodgen G.D. Williams R.F., Grow D., Treatment of ovarian estrogen dependent conditions, Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu CN 1144486 A5 Mar. 1997, 15 pp.; Kettel L.M., Treatment of endometriosis with mifepristone , Int. Congr. Symp. Semin. Ser., 13 (Endometriosis Today) 334-338, 1997).

Per le prove di permeazione, sono state confrontate due diverse soluzioni, una (formulazione No. 21 L) costituita da 0,3 g di mifepristone e glicol propilenico q.b. a 30,0 g, e l’altra (formulazione No. 22L) costituita da 0,3 g di mifepristone, 3,0 g di olio essenziale di niaouli e glicol propilenico q.b. a 30,0 g. I risultati delle prove di permeazione, condotte secondo lo stesso protocollo delle precedenti, sono riportati nella seguente tabella, mentre i corrispondenti profili di permeazione sono illustrati nella Figura 4.

TABELLA 7

Permeazione transdermica di mifepristone da soluzioni

Note: <1) >In entrambe le formulazioni il solvente era glicol propilenico

<2) >Come solvente/enhancer

Come risulta dai dati che precedono, anche nel caso del mifepristone l’attività promotrice del NIA è apprezzabile: con la formulazione No. 22L si ottiene infatti un fattore di promozione (FP) di oltre 9 rispetto alla soluzione di riferimento (formulazione No. 21 L, con glicol propilenico in qualità di solvente/enhancer).

ESEMPIO 6

Permeazione cutanea di diclofenac da soluzioni L’effetto promotore dell’olio essenziale di niaouli è stato inoltre verificato su un farmaco antiinfiammatorio ed analgesico non steroideo, il diclofenac. Questo farmaco, rappresentante dei FANS, è il sale sodico dell'acido o-[(2,6-diclorofenil)amino]-fenilacetico, ottenuto per sintesi nel 1966. Esso è utilizzato per la sua notevole azione antiflogistica, analgesica e antipiretica, che si manifesta elettivamente nella terapia delle affezioni reumatiche con spiccata componente infiammatoria, nonché in stati dolorosi derivanti da flogosi di origine extra-reumatica o posttraumatica. Il diclofenac è anche attivo come inibitore della prostaglandina sintetasi (ciclo-ossigenasi) (R. Menassé et al., Scand. J. Rheumatology, 22, 5-16 (1978); P.D. Fowler et al., J. Clin. Pharmacol., 25, 389 i(1983); P.A. Todd e E.M. Sorkin, Drugs, 35, 244 (1988)).

Per le prove di permeazione sono state confrontate due diverse soluzioni, una (formulazione No. 23L) costituita da 0,3 g di diclofenac e glicol propilenico q.b. a 30,0 g, e l’altra (formulazione No. 24L) costituita da 0,3 g di diclofenac, 3,0 g di olio essenziale di niaouli e glicol propileinico q.b. a 30,0 g. I risultati delle prove di permeazione, condotte secondo lo stesso protocollo delle precedenti, sono riportati nella Tabella 8, mentre i corrispondenti profili di permeazione sono illustrati nella Figura 5.

TABELLA 8

Permeazione transdermica di diclofenac da soluzioni

Note: <1) >In entrambe le formulazioni il solvente era glicol propilenico

<2) >Come solvente/enhancer

Come si constata dai dati che precedono, l’attività promotrice del NIA nei confronti del diclofenac è notevole: con la formulazione No.

24L si ottiene infatti un fattore di promozione (FP) di 560 rispetto alla soluzione di riferimento (formulazione No. 23L, contenente glicol propilenico in qualità di solvente/enhancer).

La presente invenzione è stata descritta con riferimento ad alcune sue forme di realizzazione specifiche, ma è da intendersi che variazioni o modifiche potranno essere ad essa apportate dagli esperti nel ramo senza per questo uscire dal relativo ambito di protezione.

Claims (22)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione per la somministrazione transdermica e dermica di principi attivi farmaceutici comprendente quantità terapeuticamente efficaci di uno o più di detti principi attivi, uno o più promotori di permeazione cutanea ed eventuali altri coadiuvanti ed eccipienti farmacologicamente accettabili, caratterizzata dal fatto che detti uno o più promotori di permeazione cutanea includono l’olio essenziale di niaouli.
2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detti principi attivi farmaceutici sono steroidi o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).
3. 3. Composizione secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui detto olio essenziale di niaouli contiene dal 40 al 65% in peso di 1,8-cineolo, dal 6 al 30% in peso di α-terpineolo e dall’l al 20% in peso di a-pinene.
4. 4. Composizione secondo la rivendicazione 3 in cui detto olio essenziale di niaouli contiene dal 50 al 55% in peso di 1 ,8-cineolo, dal 7 al 14% in peso di α-terpineolo e dal 12 al 18% in peso di a-pinene.
5. 5. Composizione secondo ognuna delle rivendicazioni 2-4 in cui detti steroidi sono scelti nel gruppo consistente in estrogeni, androgeni, progestinici, antiprogestinici steroidei, antiandrogeni steroidei e corticosteroidi.
6. 6. Composizione secondo ognuna delle rivendicazioni 2-4 in cui detti FANS sono scelti nel gruppo consistente in diclofenac, piroxicam, ibuprofene, naproxene, ketoprofene, indometacina e nimesulide.
7. 7. Composizione per la somministrazione transdermica e dermica di estrogeni comprendente quantità terapeuticamente efficaci di uno o più di deti estrogeni, uno o più promotori di permeazione cutanea ed eventuali altri coadiuvanti ed eccipienti farmacologicamente accettabili, caratterizzata dal fato che deti uno o più promotori di permeazione cutanea includono una miscela ternaria di terpeni contenente dal 55 all’85% in peso di 1 ,8-cineolo, dall’8 al 40% in peso di α-terpineolo e dall’1 ,5 al 25% in peso di a-pinene.
8. 8. Composizione secondo ognuna delle rivendicazioni 1 -7 comprendente inoltre, come solvente ed ulteriore promotore di permeazione, glicol propilenico.
9. 9. Composizione secondo ognuna delle rivendicazioni 1-8 comprendente dallo 0,5% al 40% in peso di detto olio essenziale di niaouli o di deta miscela di terpeni.
10. 10. Composizione secondo ognuna delle rivendicazioni 1-9 presentata in forma di gel.
11. 11. Composizione secondo ognuna delle rivendicazioni 1-9 presentata in un sistema terapeutico transdermico (STT o TTS).
12. 12. Composizione secondo la rivendicazione 11, inclusa in un STT del tipo a matrice solida, in miscela con uno o più opportuni adesivi a pressione.
13. 13. Sistema per la somministrazione transdermica e dermica di principi attivi farmaceutici comprendente una quantità terapeuticamente efficace di uno o più di deti principi ativi e l'olio essenziale di niaouli in qualità di promotore di permeazione cutanea.
14. 14. Sistema per la somministrazione transdermica secondo la rivendicazione 13 in cui detti principi attivi farmaceutici sono steroidi o tarmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).
15. 15. Sistema per la somministrazione transdermica secondo le rivendicazioni 13 o 14 costituito da un laminato comprendente: uno strato di supporto impermeabile ai costituenti dello strato adiacente; una matrice costituita da una miscela solida contenente una quantità terapeuticamente efficace di detti uno o più principi attivi farmaceutici, uno o più promotori di permeazione cutanea di cui uno è detto olio essenziale di niaouli ed uno o più adesivi a pressione, nonché eventua li altri coadiuvanti ed eccipienti farmacologicamente accettabili; uno strato di protezione facilmente distaccabile da detta matrice prima dell'applicazione.
16. 16. Sistema per la somministrazione transdermica secondo la rivendicazione 15 in cui detto olio essenziale di niaouli contiene dal 40 al 65% in peso di 1,8-cineolo, dal 6 al 30% in peso di α-terpineolo e dall’1 al 20% in peso di a-pinene.
17. 17. Sistema per la somministrazione transdermica secondo la rivendicazione 16 in cui detto olio essenziale di niaouli contiene dal 50 al 55% in peso di 1,8-cineolo, dal 7 al 14% in peso di α-terpineolo e da) 12 al 18% in peso di a-pinene.
18. 18. Sistema per la somministrazione transdermica secondo ognuna delle rivendicazioni 14-17 in cui detti steroidi sono scelti nel gruppo consistente in estrogeni, androgeni, progestinici, antiprogestinici steroidei, antiandrogeni steroidei e corticosteroidi.
19. 19. Sistema per la somministrazione transdermica secondo ognuna delle rivendicazioni 14-17 in cui detti FANS sono scelti nel gruppo consistente in diclofenac, piroxicam, ibuprofene, naproxene, ketoprofene, indometacina e nimesulide.
20. 20. Sistema per la somministrazione transdermica secondo ognuna delle rivendicazioni 15-18 in cui detta miscela solida della matrice contiene dallo 0,5% al 40% in peso di olio essenziale di niaouli.
21. 21. Sistema per la somministrazione transdermica di estrogeni comprendente una quantità terapeuticamente efficace di uno o più di detti estrogeni e, in qualità di promotore di permeazione cutanea, una miscela ternaria di terpeni contenente dal 55 all’85% in peso di 1,8-cineolo, dall’8 al 40% in peso di α-terpineolo e dall’1,5 al 25% in peso di a-pinene.
22. 22. Composizione per la somministrazione transdermica e dermica di principi attivi farmaceutici e relativo sistema di somministrazione transdermica secondo le rivendicazioni 1-21, sostanzialmente come sopra descritti.