DE10053383A1 - Verwendung von Terpenen als Enhancer der transmucosalen Resorption und Terpene enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Verwendung von Terpenen als Enhancer der transmucosalen Resorption und Terpene enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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DE10053383A1
DE10053383A1 DE2000153383 DE10053383A DE10053383A1 DE 10053383 A1 DE10053383 A1 DE 10053383A1 DE 2000153383 DE2000153383 DE 2000153383 DE 10053383 A DE10053383 A DE 10053383A DE 10053383 A1 DE10053383 A1 DE 10053383A1
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Walter Schwankl
Reinhard Maerz
Heinz-Walter Joseph
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BIONORICA AG, 92318 NEUMARKT, DE
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Terpenen als Anhancer der Resorption über Schleimhäute sowie pharmazeutische Zubereitungen zur Applikation über die Schleimhäute, die ein oder mehrere Terpene als Resorptionsenhancer enthalten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Terpenen als Enhancer der transmucosalen Resorption (d. h. der Resorption über Schleimhäute) sowie pharmazeuti­ sche Zubereitungen zur Applikation über die Schleimhäute, die ein oder mehrere Terpe­ ne als Resorptionsenhancer enthalten.

Die Resorption von Arzneimittelwirkstoffen (im folgenden Wirkstoffen) spielt immer dann eine Rolle, wenn der Arzneistoff nicht unmittelbar in die Blutbahn oder an die Stelle der eigentlichen Wirkung appliziert wird oder appliziert werden kann. Unter Re­ sorption eines Wirkstoffes versteht man dessen Aufnahme von der Körperoberfläche, einschließlich der Schleimhäute wie derjenigen des Magen-Darm-Traktes, des Nasenin­ nenraumes, des Rachens etc. oder aus örtlich begrenzten Stellen im Körperinneren. Nach der Resorption gelangt der Wirkstoff in die Blutbahn, von wo aus die Verteilung in den gesamten Organismus erfolgt. Die Resorption kann über den passiven Mechanismus der Diffusion aber auch über aktive Transportmechanismen erfolgen.

Da ein Wirkstoff nur dann wirksam werden kann, wenn er in ausreichender Konzentrati­ on an den eigentlichen Ort der Wirkung gelangt, ist eine ausreichende Resorption die Voraussetzung für einen therapeutischen Effekt, sofern der Arzneistoff nicht direkt in die Blutbahn injiziert oder an dem Wirkungsort selbst appliziert wird. Die Resorptionsge­ schwindigkeit, die Resorptionsquote d. h. das Verhältnis von resorbiertem Anteil zu ap­ plizierter Menge und letztlich die erzielbaren Blutplasmaspiegel d. h. die biologische Ver­ fügbarkeit eines Wirkstoffes hängen neben anderen Faktoren unter anderem von der aus­ reichenden Wasserlöslichkeit, seiner Dissolution, anderen chemischen Stoffeigenschaften und den physiologischen Gegebenheiten am Applikations- bzw. Resorptionsort ab. Viele Arzneimittelwirkstoffe sind aufgrund ihrer schlechten Wasserlöslichkeit bis Wasserun­ löslichkeit schwierig über Schleimhäute zu resorbieren, was gegen deren Applikation über eben diese Schleimhäute beispielsweise auf enteralem (oralem und rektalem), nasa­ lem, bukkalem, vaginalem oder urethralem Wege spricht.

Wie beschrieben ist die Auflösung eines Arzneistoffes in molekulardisperser Form eine Voraussetzung für seine Wirksamkeit. Ausmaß und Geschwindigkeit der Dissolution werden bei schwerlöslichen Wirkstoffen zum determinierenden Faktor für die Liberation und Resorption und damit zum entscheidenden Kriterium for die biologische Ver­ fügbarkeit überhaupt. Daneben bestimmt die Azidität eines Arzneistoffes, die im pKa- Wert ihren quantitativen Ausdruck hat, zu einem Großteil sein Verhalten im Organismus. In Abhängigkeit vom pH des vorliegenden wäßrigen Milieus (Magen- und Darminhalt etc.) und dem pK-Wert der Substanz stellt sich ein Gleichgewicht zwischen undissoziier­ ten (neutralen) und dissoziierten (ionisierten) Molekülen ein. Zur Membranpermeation (= Resorption) sind nur die neutralen Arzneistoffmoleküle befähigt (non-ionic diffusion). Die Löslichkeit und z. T. auch die Auflösungsgeschwindigkeit werden dagegen vom Dis­ soziationsgrad im wäßrigen Milieu bestimmt, denn Ionen sind hydrophil und wasserlös­ lich. Der pKa-Wert ist demnach in gleicher Weise bedeutsam für die Freisetzung, die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Wirkstoffes.

Beispiele für derart schlecht lösliche Substanzen sind u. a. Phenolische Verbindungen wie z. B. das Silymarin, die niedrige pKa-Werte aufweisen (pKaSilymarin = 6,4; pKPhenol = 9,9). Ein niedriger pKa entspricht einer verhältnismäßig hohen Azidität. Diese Azidität ist auch der Grund dafür, dass diese Substanzen im physiologisch neutralen Bereich (pH 7,4) im wesentlichen ionisiert vorliegen. Im sauren Milieu des Mageninhalts (pH 1,9 bis 2,6) sind die Verbindungen praktisch undissoziiert. Im Dünndarm, wo ein pH von 6,3 bis 7,6 herrscht, sind sowohl ionisierte als auch neutrale Moleküle vorhanden. Daraus ist zu schließen, dass die Resorptionsrate im Magen wegen der Schwerlöslichkeit der neut­ ralen Substanzen nur sehr gering ist, während im sauren Bereich die Auflösungsge­ schwindigkeit zum determinierenden Faktor werden kann.

Beim pH des Dünndarmmilieus ist die Konzentration an ionisierter und molekular gelös­ ter Substanz wesentlich höher. Deshalb ist in diesem Bereich des Gastrointestinaltraktes mit einer Resorption zu rechnen. Diese Aussage steht im Einklang mit der in vivo be­ obachteten Resorption nach peroraler Verabreichung von Silymarin

Für die parenterale Anwendung eines Arzneistoffes, ebenso wie für die pharmakologi­ schen und biochemischen Untersuchungen, ist jedoch eine gute Wasserlöslichkeit Vor­ aussetzung. Arzneistoffe, deren Löslichkeit unter 0,3% (FDA-Regulations on Bioavaila­ bility geben 0.5% an) liegt, gelten als Problemarzneistoffe. Bei solchen Substanzen muß versucht werden, dass die Auflösung des Wirkstoffes im Magen-Darm-Trakt durch ge­ eignete Maßnahmen wie Mikronisierung, Salzbildung, Derivatisierung u. dgl. beschleu­ nigt wird. Als Alternative hierzu besteht die Möglichkeit der Verabreichung auf parente­ ralem Wege.

Andererseits ist eine solche Verabreichung über die Schleimhäute für den Patienten im Gegensatz zur parenteralen Verabreichung über Injektionen erheblich angenehmer, kön­ nen die Präparate selbständig appliziert werden und sind daher mit einer höheren Patien­ ten-Compliance verbunden. Dies gilt insbesondere für die enterale Verabreichung d. h. die Verabreichung auf oralem oder rektalem Wege.

Die Aufgabe der Erfindung besteht daher darin, die Resorption schwer resorbierbarer, d. h. meist schlecht wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe zu verbessern und so deren Applikation über die Schleimhäute zu ermöglichen beziehungsweise eine bessere Resorptionsquote für diese Wirkstoffe zu gestatten.

Gelöst wird die erfindungsgemäße Aufgabe durch die Verwendung von Terpenen als Enhancer der transmucosalen Resorption, d. h. der Resorption über die Schleimhäute. Dementsprechend werden gemäß der vorliegenden Erfindung auch pharmazeutische Zu­ bereitungen zur Applikation über Schleimhäute bereitgestellt, enthaltend mindestens ei­ nen Wirkstoff, ein oder mehrere Terpene als Resorptionsenhancer sowie wahlweise übli­ che Arzneimittelhilfs- und -trägerstoffe.

Die erfindungsgemäße Verwendung von Terpenen als Enhancer der Resorption über Schleimhäute gestattet überraschenderweise eine Erhöhung der Resorptionsquote von Wirkstoffen, die bislang als schlecht oder nicht resorbierbar betrachtet wurden. Damit ermöglicht diese Verwendung eine Formulierung von Zubereitungen zur Applikation über Schleimhäute, die ein oder mehrere Terpene sowie mindestens einen Wirkstoff und wahlweise Hilfs- und Trägerstoffe enthält, eine überraschende Verbesserung der Resorp­ tion dieser Wirkstoffe. Die Erfindung macht somit diese Applikationsformen auch für bisher schlecht oder nicht resorbierbare Wirkstoffe zugänglich.

Bei dem oder den erfindungsgemäß zu verwendenden Terpenen handelt es sich grund­ sätzlich um etherische Öle und/oder ihre terpenoiden Bestandteile in Form der Reinsub­ stanzen, deren Derivaten oder Mischungen derselben, wobei letztere Mischungen nicht notwendigerweise als natürliches etherisches Öl vorkommen müssen. Selbstverständlich können auch Mischungen von etherischen Ölen oder Ölen und Reinsubstanzen verwendet werden.

In der Pflanzenwelt sind Terpene weit verbreitet. Sie treten vor allem als Bestandteile der aus Blüten, Blättern, Früchten, Rinden und Wurzeln gewinnbaren etherischen Öle in Er­ scheinung. Alle diese natürlichen etherischen Öle sind erfindungsgemäß verwendbar und können einzeln und in Form von Gemischen eingesetzt werden. Insbesondere sind unter den etherischen Ölen zu nennen Thymianöl, Eukalyptusöl, Kiefernnadelnöl, Teebaumöl, Cajeputöl, Cardamonöl, Minzöl, Salbeiöl und Rosmarinöl, vorzugsweise das Thymianöl. Der Reinheitsgrad der Öle spielt keine wesentliche Rolle.

Hauptbestandteil dieser Öle sind die Terpene. Grundsätzlich lassen sich die Terpene for­ mal als Polymerisationsprodukte des Kohlenwasserstoffs Isopren (C5) auffassen. Die Bio­ synthese der Terpene erfolgt gemäß der Isopren-Regel, wobei die Terpene nach der An­ zahl der Vielfachen der Isopreneinheiten bzw. der sich daraus ergebenden Anzahl an Kohlenstoffatomen benannt und oder klassifiziert werden können. Aus den auf diese Weise gebildeten acyclischen Kohlenwasserstoffen können durch Substitutionen, Oxidationen, Zyklisierungen, Umlagerungen usw. eine Vielzahl von Verbindungen gebildet werden. Dementsprechend viele Terpene kommen in der Natur vor. Eine Übersicht fin­ det sich beispielsweise bei E. Breitmaler "Terpene Aromen, Düfte, Pharmaka, Pheromo­ ne", B. G. Teubner Stuttgard, 1999.

Erfindungsgemäß sind unter dem Begriff Terpen jedoch sowohl die Kohlenwasserstoffe sowie hiervon abgeleitete ggf. Sauerstoff enthaltende Verbindungen als auch die sich hiervon ableitenden Alkohole, Ketone, Aldehyde und Ester zu verstehen. Bei dem oder den Terpenen kann es sich je nach Anzahl der Kohlenstoffatome um Hemiterpene (C5), Monoterpene (C10), Sesquiterpene (C15), Diterpene (C20), Sesterterpene (C25), Triterpene (C30), Tetraterpene (C40), Polyterpene, Derivate davon oder Mischungen derselben han­ deln. Beispielhafte Grundstrukturen geeigneter Verbindungen sind folgende:

Übersicht bedeutender Terpen-Grundskelette

Monoterpen-Grundskelette

Sesquiterpen-Grundskelette I

Für die Terpene als Substanzen sind insbesondere zu nennen die Hemiterpene wie z. B. Isopren, Tiglinsäure, Angelicasäure, Isovaleriansäure; die Monoterpene, einschließlich der acyclischen Monoterpene wie z. B. 2,6-Dimethylococtan, α-Myrcen, (E)-β-Ocimen, Perillen, Linalool, Geranial, (S)-(+)Citronellal und der monozyklischen Monoterpene wie z. B. Cyclopropan- und Cyclobutan-Monoterpene wie Chrysanthemumsäure oder Junionon, Cyclopentan-Monoterpene wie z. B. Iridoide oder Nepetalactone oder (-)- Secologanin und (-)-Oleuropein, Cyclohexan-Monoterpene wie o-Menthan, cis- oder trans-p-Menthan, (R)-(+)-Limonen, Terpinolen(-)-Menthol, (+)-Perillaaldehyd, (-)- Menthon oder (+)-Carvon, bizyklische Monoterpene wie die Sauerstoff-überbrückten 1,4-Cineol, 1,8-Cineol, oder Ascaridol; die Cyclopropan-Bicyclen Caran und Thujan, der Cyclobutan-Bicyclus Pinan, sowie die Bicycloheptane Camphan und Fenchan; die Sesquiterpene wie Farnesane, Bisabolane, Germacrane und Elemane, sowie Humulane. Besonders bevorzugt sind Thymol, Menthol, Cineol, Borneol, Carvon, Limenon und Pinan, am meisten bevorzugt ist Thymol.

Die Terpene als Einzelsubstanzen können aus diesen natürlich vorkommenden etheri­ schen Ölen isoliert, aber auch auf synthetischen Wege hergestellt werden. Die Verfahren hierzu sind bekannt.

In jüngerer Zeit wurde bereits die resorptionsverbessernde Wirkung von Terpenen bei transdermaler Applikation von Wirkstoffen untersucht und in der Literatur beschrieben. Die transdermale Applikation von Wirkstoffen ist jedoch für den Patienten ebenfalls häu­ fig mit Unannehmlichkeiten verbunden, bzw. nur für einen kleinen Teil der Wirkstoffe zugänglich. Aufgrund des unterschiedlichen Aufbaus und der unterschiedlichen Funktio­ nen von Haut und Schleimhäuten war nicht zu erwarten, dass sich diese Wirkung über­ tragen lässt.

Die nun überraschend gefundene verstärkende Wirkung (Enhancerwirkung) der Terpene auf die Resorption über bzw. durch die Schleimhäute kann für die Verabreichung von Wirkstoffen beispielsweise über die Nasenschleimhaut, die Mundschleimhaut, die Ma­ gendarmschleimhäute, die Vaginalschleimhaut oder auch die Harnleiterschleimhaut aus­ genutzt werden. Entsprechende pharmazeutische Zubereitungen für diese Applikationen sind dem Fachmann bekannt.

Gleichermaßen betrifft die Erfindung daher eine pharmazeutische Zubereitung zur Appli­ kation über die Schleimhäute, enthaltend mindestens einen Wirkstoff, ein oder mehrere Terpene als Resorptionsenhancer sowie wahlweise übliche Arzneimittelhilfs- und -träger­ stoffe. Die pharmazeutische Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung kann für die enterale, nasale, buccale, vaginale oder urethrale Verabreichung formuliert werden. Be­ sonders bevorzugt sind enterale, noch stärker bevorzugt orale Darreichungsformen, ins­ besondere magensaftresistente Formulierungen, retardierte Formulierungen oraler For­ men. Möglich sind aber auch rektale Arzneiformen wie Zäpfchen, vaginale Arzneifor­ men wie Suppositorien, sowie nasal anwendbare Zubereitungen, beispielsweise Nasen­ sprays.

Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können daher in Form von Tabletten, Dragees, Tropfen, Lösungen, Säften, Sirupen, Nasensprays, Vaginalzäpf­ chen, oder -tabletten, Kapseln, Granulat, Pellets, Mikrotabletten, Pulver, Rektalzäpfchen oder Rektalkapseln vorliegen. Besonders bevorzugt sind Hart- oder Weichgelatinekap­ seln, gegebenenfalls mit magensaftresistenter Beschichtung, ganz besonders bevorzugt sind gehärtete Weichgelatinekapseln. Alle diese Zubereitungen sind dadurch gekenn­ zeichnet, dass sie ein oder mehrere der wie oben definierten Terpene als Resorptionsen­ hancer enthalten.

Zusätzlich enthalten die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung einen Wirkstoff. Bei diesem Wirkstoff kann es sich grundsätzlich um jeden gewünschten Wirkstoff handeln. Vorzugsweise handelt es sich jedoch um einen Wirkstoff, dessen gastrointestinale Absorption oder Resorption verbessert werden kann wie beispielsweise bei schlecht wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffen. Bevorzugt werden erfindungsgemäß Wirkstoffe pflanzlichen Ursprungs eingesetzt, ganz besonders bevorzugt Reinsubstanzen als Wirkstoffe pflanzlichen Ursprungs. Es könnten jedoch genauso Wirk­ stoffe synthetischen Ursprungs eingesetzt werden. Unter den Wirkstoffen sind beispiels­ weise phenolische Verbindungen wie Phenolcarbonsäuren und deren Derivate (Ester und Glykoside, mit Flavonoiden acyliert), Flavonoide (Chalkone, Flavone, Flavanone, Fla­ vanole, Flavandiole, Flavan-3-ole als freie Aglykone oder als Glykoside, Glykosyle, Glucuronide, Kaliumsulfatester, oder durch Isopren substituiert, die freien phenolischen Hydroxylgruppen ganz oder partiell methyliert, Anthocyane und Proanthocyanide, Cu­ marine, Pyrone, Lignane, Gerbstoffe und Anthranoide), Isoprenoide Verbindungen (Iri­ doide, Sesquiterpene, Diterpene, Triterpene, einschließlich Steroide, Phytosterole, Tetraterpene) oder Alkaloide zu nennen.

Bevorzugte Beispiele für Extrakte als Wirkstoffe sind Mariendistelextrakt, Rosskasta­ niensamenextrakt, Weidenrindenextrakt, Mönchspfefferextrakt, Traubensilberkerzen­ krautextrakt, Mäusedornextrakt, Gingkoextrakt, Johanniskrautextrakt, Crataegusextrakt, Primelblüten- und -wurzelextrakt, Artischockenextrakt, Echinaceaextrakt, Rotwein- Trockenextrakt, Eichenrindenextrakt, Hamamelisextrakt, Sojaextrakt.

Unter Reinsubstanzen pflanzlichen Ursprungs sind bevorzugt Silymarin, Aescin, Salicin, Casticin, Genistein, Salicylsäurederivate, Gallotannine, Procyanidine, Primulasaponine, Efeusaponine, Steroide, Chinasäurederivate, Vitamine und Mineralstoffe zu nennen.

Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über mögliche verwendbare synthetische Wirk­ stoffe.

Übersichtstabelle Synthetische Wirkstoffe

Acetazolamid
Acctylsalicylsäure
Allopurinol
Alpronolol
Amilorid
Amitriptylin
Antiarrhythmika
Antibiotika
Antidiabetika
Antiepileptika
Antikoagulantien
Antimykotika
Atenolol
Bendroflumethiazid
Bonzbromaron
Benzthiazid
Betamethason + Ester
Bronchodilatatoren
Buphenin
Bupranolol
Chemotherapeutika
Chlordiazepoxid
Chloroquin
Chlorothiazid
Chlorpromazin Chlortalidon
Clenbuterol
Clomipramin
Clonidin
Co-Dergoerin
Cortison + Ester
Dexamethason + Ester
Dextropropoxyphen
Diazepam
Diazoxid
Diclofenac
Diclofenamid
Digitalisglycoside
Dihydralazin
Dihydroergotamin
Diltiazem
Eisensalze
Ergotamin
Etacrynsäure
Ethinylestradiol
Ethoxzolamid
Fenoterol
Fludrocortison + Ester
Fluphenazin
Furosermid
Gallopamil
Gusnethidin
Hormone
Hydrochlorothiazid (Hydrocortison + Ester)
Hydroflumethiazid
Immunsuppresiva
Ibuprofen
Imipramin
Indometacin
Koronartherapeutika
Levodopa
Lithiumsalze
Magnesiumsalze
Medrxyprogesteron aceotat
Menadion
Melhaqualon
8-Methoxypsoralen
Methyclothiazid
Methyldopa
Methylprodnisolon
Methyltestosteron
Methylthiouracil
Methylxanthine
Metipranolol
Molsidomin
Morphin
Naproxen
Nicergolin
Nifedipin
Norfenefrin
Oxyphenbutazon
Papaverin
Paramethason + Ester
Pentoharbital
Perphenazin
Phenobarbitail
Phenylbutazon
Phytomenadion
Pirenzepin
Polythiazid
Prazosin
Prednisolon + Ester
Prednison + Ester
Probenecid
Propranolol
Propylthiouracil
Rescinnamin
Reserpin
Secbutabarbital
Secobarbital
Spironolacton
Sulfasalazin
Sulfonamide
Thioridazin
Triamcinolon + Ester
Triamteren
Trichlormethiazid
Trifluoperazin
Triflupromazin
Tuberkulostatika
Verapamil
Virustatika
Zytostatika

Die pharmazeutische Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können außerdem ge­ eignete pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe enthalten wie beispielsweise Acryl- und Methacrylderivate, Alginsäure, Sorbinsäurederivate wie Alpha-octadecyl-omega­ hydroxypoly-(oxyethylen)-5-sorbinsäure, Aminosäuren und deren Derivate, insbesondere Aminverbindungen wie Cholin, Lecithin und Phosphatidylcholin, Gummi arabicum, Aro­ mastoffe, Ascorbinsäure, Carbonate wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumcarbonat und -hydrogencarbonat, Hydrogenphosphate und Phosphate von Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, Carmellosenatrium, Dimeticon, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, Weichmacher, Gelatine, Glucosesirupe, hochdisperses Siliziumdioxid, Hydromellose, Benzoate, insbesondere Natrium- und Kaliumbenzoat, Macrogol, Magnesiumoxid, Fettsäuren und deren Derivate und Salze wie Stearinsäure und Stearate, insbesondere Magnesium- und Calciumstearat, Fettsäureester sowie Mono- und Diglyceride von Speisefettsäuren, natürliche und künst­ liche Wachse wie Bienenwachs, gelbes Wachs und Montanglycolwachs, Chloride, insbe­ sondere Natriumchlorid, Polyvidon, Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon, Povidon, Öle wie Rizinusöl, Sojaöl, Cocosnussöl, Palmkernöl, Zucker und Zuckerderivate, insbe­ sondere Mono- und Disaccharide wie Glucose, Fructose, Mannose, Galactose, Lactose, Maltose, Xylose, Saccharose, Dextrose und Cellulose und deren Derivate, Schellack, Stärke und Stärkederivate, insbesondere Maisstärke, Talkum, Titandioxid, Weinsäure, Zuckeralkohole wie Mannit, Sorbit und Xylit und deren Derivate, und Mischungen der­ selben. Bevorzugt sind lipophile und amphiphile Hilfsstoffe wie Öle, Wachse, Polyethy­ lenglykol und Lecithin.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können mit einer oder mehre­ ren Beschichtungen versehen sein. Vorzugsweise sind die festen oralen Darreichungs­ formen mit einer magensaftresistenten Beschichtung versehen. Am meisten bevorzugt liegen sie in Form einer magensaftresistenten, gehärteten Weichgelatinekapsel vor.

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten Wirk­ stoff und Terpen in einem Verhältnis, bezogen auf Gewicht, in einem Bereich von 1000 : 1 bis 1 : 50. Vorzugsweise liegt das Verhältnis in einem Bereich von 500 : 1 bis 1 : 50, ganz besonders bevorzugt von 100 : 1 bis 1 : 10. Selbstverständlich hängt das tatsächlich zu wählende Verhältnis von Wirkstoff zu Terpen sowohl von der Wahl des Wirkstoffs als auch des zu verwendenden Terpens ab. Optimale Verhältnisse können vom Fachmann gemäß bekannter Verfahren leicht bestimmt werden.

Die erfindungsgemäße Kombination von schelcht resorbierbaren Wirkstoffen mit Ter­ pen(en) ermöglicht eine Verbesserung der Resorption (Absorption) oder Permeation der schlecht löslichen Wirksubstanzen. Das oder die in der Formulierung enthalte(n) Ter­ pen(e) bewirkt/bewirken hier als Resorptionsenhancer eine höhere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes. Trotz der schlechten Wasserlöslichkeit kann somit über diese Wirkung des Terpens eine befriedigende Resorption mit allen therapeutischen Konsequenzen erzielt werden. Aufgrund der Wirkung des Terpens als Resorptionsenhancer kann die Dosierung des Wirkstoffs gegebenenfalls auch gegenüber der herkömmlichen Dosierung gesenkt bzw. bei gleichbleibender Dosierung eine verbesserte Wirkung erzielt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung erfolgt auf dem Fachmann bekannte Weise.

Herstellungsbeispiel

Auf üblichem Wege wird eine gehärtete Weichgelatinekapsel aus den folgenden Substan­ zen hergestellt:

Füllgut

Mariendistel-Extrakt (478 mg/Kapsel),
Thymianöl (30 mg/Kapsel),
Lecithin,
Sojaöl,
Cocosnussöl,
Palmkernöl,
gelbes Wachs

Härtefilm

Hypromellosephthalat,
Dibutylphthalat,
Wasser,
Ethanol,
Aceton

Gelatinehülle

Gelatine,
Glycerin,
Sorbit,
Wasser,
Eisenoxid rot und Eisenoxid schwarz

Die Herstellung der Kapsel und deren Befüllung erfolgen auf an sich bekannte Weise. Die Gesamtmasse der fertigen gehärteten Weichgelatinekapsel beträgt etwa 1370 mg bei einem Wirkstoffgehalt von 478 mg bzw. 30 mg.

Claims (15)

1. Verwendung von Terpenen als Enhancer der transmucosalen Resorption.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 in pharmazeutischen Zubereitungen zur enteralen Applikation.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem oder den Terpen(en) um Hemiterpene, Monoterpene, Sesquiterpene, Diterpene, Sesterterpene, Triterpene, Tetraterpene, Polyterpene, Derivate davon oder Mischun­ gen derselben handelt.
4. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem oder den Terpen(en) um Terpene natürlichen oder synthetischen Ur­ sprungs handelt.
5. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Terpen(e) in Form eines etherischen Öls oder von Gemischen derselben eingesetzt werden.
6. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Terpene ausgewählt sind unter Isopren, Tiglinsäure, Angelicasäure, Iso­ valeriansäure; 2,6-Dimethylococtan, α-Myrcen, (E)-β-Ocimen, Perillen, Linalool, Geranial, (S)-(+)Citronellal, Chrysanthemumsäure, Junionon, Iridoide, Nepetalac­ tone, (-)-Secologanin, (-)-Oleuropein, Cyclohexan-Monoterpene wie o-Menthan, cis- oder trans-p-Menthan, (R)-(+)-Limonen, Terpinolen(-)-Menthol, (+)- Perillaaldehyd, (-)-Menthon, (+)-Carvon, 1,4-Cineol, 1,8-Cineol, Ascaridol; Caran, Thujan, Pinan, Camphan, Fenchan, Farnesanen, Bisabolanen, Germacranen, Elema­ nen und Humulane Derivaten derselben oder Mischungen davon.
7. Pharmazeutische Zubereitung zur Application über Schleimhäute, enthaltend minde­ stens einen Wirkstoff, ein oder mehrere Terpene als Resorptionsenhancer sowie wahlweise übliche Arzneimittelhilfs- und -trägerstoffe.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7 zur enteralen Verabreichung.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekenn­ zeichnet, dass sie in Form von Tabletten, Dragees, Tropfen, Lösungen, Säften, Siru­ pen, Nasenspray, Inhalationen, Gels, Salben, Vaginalzäpfchen, kapslen, -kugeln, -o­ vula oder -tabletten, Kapseln, Granulat, Pellets, Mikrotabletten, Pulver, Rektalzäpf­ chen oder Rektalkapseln vorliegt.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekenn­ zeichnet, dass es sich bei dem oder den Terpen(en) um Hemiterpene, Monoterpene, Sesquiterpene, Diterpene, Sesterterpene, Triterpene, Tetraterpene, Polyterpene, De­ rivate davon oder Mischungen derselben handelt.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekenn­ zeichnet, dass es sich bei dem oder den Terpen(en) um Terpene natürlichen oder synthetischen Ursprungs handelt.
12. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekenn­ zeichnet, dass das oder die Terpen(e) in Form eines etherischen Öls oder als Ge­ misch solcher Öle eingesetzt werden.
13. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Terpene ausgewählt sind unter Isopren, Tiglinsäure, Angelicasäure, Isovaleriansäure; 2,6-Dimethylococtan, α-Myrcen, (E)-β-Ocimen, Perillen, Linalool, Geranial, (S)-(+)Citronellal, Chrysanthemumsäure, Junionon, Iridoide, Nepetalac­ tone, (-)-Secologanin, (-)-Oleuropein, Cyclohexan-Monoterpene wie o-Menthan, cis- oder trans-p-Menthan, (R)-(+)-Limonen, Terpinolen(-)-Menthol, (+)- Perillaaldehyd, (-)-Menthon, (+)-Carvon, 1,4-Cineol, 1,8-Cineol, Ascaridol; Caran, Thujan, Pinan, Camphan, Fenchan, Farnesanen, Bisabolanen, Germacranen, Elema­ nen und Humulane Derivaten derselben oder Mischungen davon.
14. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 13, dadurch gekenn­ zeichnet, dass der Wirkstoff der Zubereitung ausgewählt ist unter phenolische Ver­ bindungen wie Phenolcarbonsäuren und deren Derivate (Ester und Glykoside, mit Flavonoiden acyliert), Flavonoide (Chalkone, Flavone, Flavanone, Flavanole, Fla­ vandiole, Flavan-3-ole als freie Aglykone oder als Glykoside, Glykosyle, Glucuroni­ de, Kaliumsulfatester, oder durch Isopren substituiert, die freien phenolischen Hydroxylgruppen ganz oder partiell methyliert, Anthocyane und Proanthocyanide, Cumarine, Pyrone, Lignane, Gerbstoffe und Anthranoide), isoprenoide Verbindun­ gen (Iridoide, Sesquiterpene, Diterpene, Triterpene, einschließlich Steroide, Phy­ tosterole, Tetraterpene) oder Alkaloide oder Mischungen davon.
15. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 14, dadurch gekenn­ zeichnet, dass das Verhältnis von Wirkstoff zu Terpen, bezogen auf Gewicht, im Be­ reich von 1000 : 1 bis 1 : 50 liegt.
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