KR102280309B1 - W/o/w형 트리올레인 에멀전을 이용한 간의 약물전달 증진 플랫폼 - Google Patents

W/o/w형 트리올레인 에멀전을 이용한 간의 약물전달 증진 플랫폼 Download PDF

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Abstract

본 발명은 내부수상/유상/외부수상(Water/Oil/Water; W/O/W)형 트리올레인 에멀전을 이용한 간의 약물전달 증진 플랫폼에 관한 것으로, 종래의 트리올레인 에멀전에서 물과 트리올레인 간의 큰 밀도차로 인해 유제가 빠르게 파괴되는 문제점을 해결하고, 제조 시에 입자 크기 조절이 가능하여 입자 간의 크기 편차를 줄일 수 있으며, 안정한 입자를 만들 수 있다. 본 발명은 간조직의 혈관투과성을 증가시켜 혈관에서 암조직으로 항암제가 더 많이 도달하게 하는 기법으로 항암제의 효과를 배가시키므로, 간으로의 약물 전달용 조성물로 유용하게 활용할 수 있다.

Description

W/O/W형 트리올레인 에멀전을 이용한 간의 약물전달 증진 플랫폼{Increased drug delivery platform using W/O/W triolein emulsion in the liver}
본 발명은 내부수상/유상/외부수상(Water/Oil/Water; W/O/W)형 트리올레인 에멀전을 이용한 간의 약물전달 증진 플랫폼에 대한 것이다.
간에 발병한 악성종양(원발암 및 전이암)의 치료법에는 수술, 약물요법, 하이푸, 색전요법 등이 있다. 약물요법에는 항암제의 정맥투여로 암조직에 항암제가 도달함으로써 약효를 나타내는 치료법이다. 항암제의 효과는 혈관에서 항암제가 암조직으로 얼마나 많이 들어가느냐에 영향을 받는다. 즉, 암조직의 혈관분포 정도와 암 조직 주변 정상조직의 혈관투과성에 의해 영향을 받는다.
이에, 간조직의 혈관투과성을 증가시켜 혈관에서 암조직으로 항암제가 더 많이 도달하게 하는 기법에 대한 관심이 증가되고 있다.
한국등록특허 제10-0817024호(2008.03.20 등록)
본 발명의 목적은 유상 방울이 트리올레인을 포함하고, 상기 유상 방울 내부에 물방울을 봉입한 내부수상/유상/외부수상(Water/Oil/Water; W/O/W)형 구조의 트리올레인 에멀전을 유효성분으로 포함하는 밀착 연접부를 갖는 간조직으로의 약물 전달용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 밀착 연접부를 갖는 간조직으로의 약물 전달체 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유상 방울이 트리올레인을 포함하고, 상기 유상 방울 내부에 물방울을 봉입한 내부수상/유상/외부수상(Water/Oil/Water; W/O/W)형 구조의 트리올레인 에멀전을 유효성분으로 포함하는 밀착 연접부를 갖는 간조직으로의 약물 전달용 조성물을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 트리올레인과, 계면활성제가 포함된 물을 혼합하여 1차 트리올레인 에멀전을 제조하는 단계; 및 상기 1차 트리올레인 에멀전에 폴리비닐알코올(poly vinyl alcohol)이 포함된 물을 첨가한 후, 동력원(power source)을 처리하여, 평균직경이 5 ㎛ 초과 15 ㎛ 미만인 트리올레인 방울을 포함하는 W/O/W형 트리올레인 에멀전을 제조하는 단계를 포함하는 밀착 연접부를 갖는 간조직으로의 약물 전달체 제조방법을 제공한다.
본 발명은 내부수상/유상/외부수상(Water/Oil/Water; W/O/W)형 트리올레인 에멀전을 이용한 간의 약물전달 증진 플랫폼에 관한 것으로, 종래의 트리올레인 에멀전에서 물과 트리올레인 간의 큰 밀도차로 인해 유제가 빠르게 파괴되는 문제점을 해결하고, 제조 시에 입자 크기 조절이 가능하여 입자 간의 크기 편차를 줄일 수 있으며, 안정한 입자를 만들 수 있다. 본 발명은 간조직의 혈관투과성을 증가시켜 혈관에서 암조직으로 항암제가 더 많이 도달하게 하는 기법으로 항암제의 효과를 배가시키므로, 간으로의 약물 전달용 조성물로 유용하게 활용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 이중 구조의 트리올레인 에멀전의 모습을 도식적으로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에서 제조한 붉은색 색소를 내부에 봉입한 W/O/W 이중 구조의 트리올레인 에멀전을 현미경으로 관찰한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서 제조한 W/O/W 이중 구조의 트리올레인 에멀전의 평균입경을 확인하기 위해 현미경으로 관찰한 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에서 제조한 트리판 블루를 내부에 봉입한 W/O/W 이중 구조의 트리올레인 에멀전이 간동맥을 오프닝하여 간 조직 내부로 전달되는 것을 확인한 결과이다.
도 5는 W/O/W 이중 구조의 트리올레인 에멀전를 이용한 간으로의 약물 전달 활성을 확인한 결과이다. 실험군의 간조직에서 독소루비신 농도(RFU; relative fluorescence unit, 상대적 형광 단위) 및 대조군의 간조직에서 독소루비신 농도(RFU).
도 6은 트리판 블루 염색에 의한 트리올레인 에멀전의 간동맥 오프닝 확인 결과를 나타낸다.
본 발명은 유상 방울이 트리올레인을 포함하고, 상기 유상 방울 내부에 물방울을 봉입한 내부수상/유상/외부수상(Water/Oil/Water; W/O/W)형 구조의 트리올레인 에멀전을 유효성분으로 포함하는 밀착 연접부를 갖는 간조직으로의 약물 전달용 조성물을 제공한다.
트리올레인은 임상에서 지방 색전증 신드롬을 일으키는 대표적인 지질로서, 특정 크기의 트리올레인 에멀전을 일정량 주사하면 간동맥을 느슨하게 하여 오프닝할 수 있는 바, 본 발명에 따른 W/O/W형 구조의 트리올레인 에멀전은 이러한 간동맥 오프닝 활성을 유지하면서도, 트리올레인 방울 내에 계면활성제를 포함할 수 있어 입자의 안정성이 향상되고, 트리올레인 방울 내부에 물방울이 봉입되어 있어 트리올레인과 물과의 밀도 차에 의한 제형 파괴 현상을 최소화할 수 있으므로, 밀착 연접부를 갖는 조직 중 특히 간으로의 약물 전달을 위한 조성물로 유용하게 활용될 수 있다.
이때, 상기 유상 방울의 평균 직경은 5 ㎛ 초과 15 ㎛ 미만일 수 있고, 바람직하게는, 바람직하게는 모든 유상 방울의 직경이 5 ㎛ 초과 10 ㎛ 미만일 수 있는 바, 평균 직경이 5 ㎛ 미만인 경우에는 일시적 혈관 막힘 현상을 일으킬 수 없고, 15 ㎛ 초과인 경우에는 일시적인 혈관 막힘 현상을 심하게 일으켜 안전성이 저하되므로 바람직하지 않다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 내부수상에 수용성 약물 또는 수용성 색소를 더 포함할 수 있는 바, 이와 같이 트리올레인 방울에 봉입된 내부수상에 수용성 물질을 포함함으로써 트리올레인이 간동맥을 느슨하게 하여 밀착 연접부를 갖는 간조직 내부로 침투하면, 내부수상에 포함된 약물이 간조직 내부로 효과적으로 전달될 수 있어 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 상기 약물은 동물 또는 사람의 체내에서 생리적인 기능을 촉진 또는 억제하여 목적하는 생물학적 또는 약리학적 효과를 유도할 수 있는 물질로서, 동물 또는 사람에게 투여하기 적합한 화학적 또는 생물학적 물질 또는 화합물을 의미하며, 감염 예방과 같은 원하지 않은 생물학적 효과를 예방하여 유기물에 대한 예방효과를 가지고, 질병으로 생기는 컨디션을 경감시키며, 예를 들어 질병의 결과로 생기는 고통 또는 감염을 완화시키며, 유기물로부터 질병을 완화, 감소 또는 완전히 제거할 수 있는 역할을 할 수 있다.
이때, 상기 수용성 약물은 항암제, 아미노글리코시드계 항생제, 항진균제, 항노화제 또는 항체 약물일 수 있고, 보다 바람직하게는 독소루비신(Doxorubicin), 시타라빈(cytarabine), 빈블라스틴(vinblastine), 리툭시맙(rituximab), 트라스트주맙(trastuzumab), 젠타마이신(gentamicin) 및 토브라마이신(tobramycin)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 상기 수용성 색소는 트리판블루, 에반스블루, 콩고 레드 및 메틸렌블루로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 유상에 지용성 약물을 더 포함할 수 있다.
즉, 상기 조성물은 트리올레인이 간동맥의 밀착연접을 느슨하게 만들어 약물을 간으로 전달할 수 있다.
본 발명에서 상기 약물 전달용 조성물은 약학적으로 유효한 양의 W/O/W형 구조의 트리올레인 에멀전 내지 약물 외에 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 "약학적으로 유효한 양"은 약물이 동물 또는 사람에게 투 여되어 목적하는 생리학적 또는 약리학적 활성을 나타내기에 충분한 양을 의미하며 투여 대상의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 "약학적으로 허용되는"은 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미한다.
상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
또한, 이외에도 상기 약물 전달용 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약물 전달용 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 약물의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 약물 전달용 조성물은 약물이 목적하는 효과를 상승시킬 수 있는 공지의 화합물과도 병행하여 투여될 수 있다.
더불어, 본 발명은 트리올레인과, 계면활성제가 포함된 물을 혼합하여 1차 트리올레인 에멀전을 제조하는 단계; 및 상기 1차 트리올레인 에멀전에 폴리비닐알코올(poly vinyl alcohol)이 포함된 물을 첨가한 후, 동력원(power source)을 처리하여, 평균직경이 5 ㎛ 초과 15 ㎛ 미만인 트리올레인 방울을 포함하는 W/O/W형 트리올레인 에멀전을 제조하는 단계를 포함하는 밀착 연접부를 갖는 간조직으로의 약물 전달체 제조방법을 제공한다.
종래에는 3방 주사기 밸브(3-way syringe valve)를 이용하여 트리올레인과 물을 여러 번 혼합하여 트리올레인 에멀전을 제조하였으나, 트리올레인과 물은 전혀 섞이지 않으므로 매우 빠르게 층 분리가 일어나면서 에멀전 시스템이 파괴된다는 한계가 있었다. 더욱이, 이러한 방식으로는 트리올레인 에멀전의 입자 크기를 조절하는 것 또한 매우 어렵다는 문제가 있다.
반면에, 본 발명에 따르면, 상기 제조과정에서 입자의 평균직경을 쉽게 조절할 수 있어, 가장 효과가 좋은 평균직경의 입자만을 다량 제조할 수 있으므로, 적은 양의 트리올레인으로도 충분한 간동맥 오프닝 효과를 나타낼 수 있게 되는 바, 효과적으로 밀착 연접부를 갖는 간조직으로 약물을 전달할 수 있는 W/O/W형 트리올레인 에멀전을 제조할 수 있다. 또한, 흔히 사용되는 주사기를 이용하여 용이하고 간편하게 제조할 수 있고, 재현성 또한 매우 우수하다.
이때, 상기 1차 트리올레인 에멀전은 트리올레인 100 중량부에 대하여, 계면활성제 0.2 중량부 내지 0.8 중량부 및 이를 포함하는 물 20 중량부 내지 50 중량부를 혼합하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 계면활성제가 포함된 물은 수용성 약물 또는 수용성 색소를 더 포함할 수 있다.
이때, 상기 수용성 약물은 항암제, 아미노글리코시드계 항생제, 항진균제, 항노화제 또는 항체 약물일 수 있고, 보다 바람직하게는 독소루비신(Doxorubicin), 시타라빈(cytarabine), 빈블라스틴(vinblastine), 리툭시맙(rituximab), 트라스트주맙(trastuzumab), 젠타마이신(gentamicin) 및 토브라마이신(tobramycin)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 상기 수용성 색소는 트리판블루, 에반스블루, 콩고 레드 및 메틸렌블루로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 동력원은 초음파 발생기(sonicator), 균질화기(homogenizer) 및 주사기로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 트리올레인 방울은 지용성 약물을 더 포함할 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 트리올레인 방울의 평균직경은 5 ㎛ 초과 10 ㎛ 미만일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이며 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐이므로 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> W/O/W 이중 구조의 트리올레인 에멀전 제조
도 1에 개시된 모식도와 같이, 기존의 트리올레인 에멀전(왼쪽)보다 안정화된 W/O/W 이중 구조의 트리올레인 에멀전(오른쪽)을 제조하기 위해, 먼저 계면활성제인 span 80과 수용성 색소인 콩고 레드를 넣은 소량의 물과 트리올레인(sigma aldrich)을 혼합한 후 초음파 발생기를 이용하여, 트리올레인 용액 중에 붉은색을 띠는 수상 방울이 유화되도록 함으로써 1차 에멀전을 제조하였다.
이때, 광학 현미경을 이용하여 에멀전을 관찰한 결과, 도 2A에 나타난 바와 같이, 붉은색의 수용성 색소가 방울모양으로 트리올레인 내부에 위치하는 것을 확인할 수 있었다.
이후, 상기 1차 에멀전에 1%의 폴리비닐알코올(poly vinyl alcohol)을 함유하는 물을 일정량 첨가하고, 동력원으로 주사기를 이용하여 섞어 5 ㎛ 초과 20 ㎛ 미만의 평균입경을 가지면서, 내부에 수상 방울이 포함된 트리올레인 방울을 포함하는 W/O/W 구조의 트리올레인 에멀전을 제조하였다. 이때, 콩고레드를 이용하여 이중 에멀전을 관찰한 결과 도 2B와 같았으며, 전술한 바와 같이, 수용성 색소가 대부분 트리올레인 방울 내부에 봉입되어 있는 것을 확인하였다.
이후, 실험에 사용 시에는 생리식염수에 녹여 원하는 농도로 희석하여 사용하였으며, 이때, 광학 현미경을 이용하여 에멀전을 관찰한 결과가 도 2C에 나타난 바와 같았다.
<실시예 2> W/O/W 이중 구조 트리올레인 에멀전의 평균입경 분포 측정
상기 실시예 1에서 개시한 방법대로 제조한 W/O/W 이중 구조 트리올레인 에멀전의 평균입경을 광학 현미경을 이용하여 200개 이상의 입자를 무작위로 샘플링하고 image J 프로그램을 이용하여 스케일 바(scale bar)와의 길이 비교를 통해 입자 직경을 측정, 통계 처리를 하여 측정하였다.
그 결과, 도 3 및 하기 표 1에 나타난 바와 같이, 상기 트리올레인 에멀전은 5-20 ㎛의 평균입경을 주로 나타내었으며, 평균은 약 7.58 ㎛이었다. 이때, 5-20 ㎛의 평균입경을 가지는 입자가 일시적인 BBB 오프닝에 관여하는 것으로 추정되는 바, 20 ㎛ 이상의 큰 입자가 많이 존재하는 에멀전을 사용할 경우에는 오히려 안전성에 영향을 줄 수 있다.
평균 7.58112
표준편차 3.80486
입도 분포 (%)
5 ㎛ 이하 28.1
5-7.5 ㎛ 30.8
7.5-10 ㎛ 21.2
10-20 ㎛ 18.5
20 ㎛ 이상 1.4
전체 100.0
< 실시예 3> W/O/W 이중 구조 트리올레인 에멀전의 간으로의 약물 전달 효과 확인
(1) 트리올레인 에멀전의 간동맥 오프닝 활성 확인
먼저, 상기 실시예 1에서 수행한 방법대로 트리올레인 에멀전을 제조하되, 평균직경을 8 ㎛이 되도록 하였고, 에멀전의 농도를 3%로 맞추어주었다. 셈타코에서 분양받은 토끼(2.5 Kg, 수컷)를 대상으로 미세도관을 이동맥(central auricular artery)에 주입하여 그 끝을 간동맥에 위치시킨 후 상기에서 제조한 에멀전을 토끼 한 마리당 15 ml씩 주입하였다. 이후, 곧바로 3 ml의 트리판 블루를 토끼에 주입하였고, 2시간이 지난 후 토끼 간을 적출하여 파랗게 염색된 곳을 관찰하였다. 이때 간동맥이 오프닝되는 경우, 그 오프닝되는 부위가 파랗게 염색되는 원리를 이용하였다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, 트리올레인 에멀전에 의해 간 조직의 간동맥이 오프닝된 부위가 트리판 블루로 파랗게 염색된 것으로 나타났다.
(2) 간으로의 약물 전달 활성 확인
상기와 동일한 방법으로, W/O/W 이중 구조의, 평균 입경이 8 ㎛인 트리올레인 에멀전을 제조하였다. 생리식염수 10 ml에 상기 에멀전 0.3 ml (3%)를 혼합하여 희석한 후, 샘타코에서 분양받은 2.5 kg의 수컷 토끼에, 상기 트리판 블루를 투입한 실험에서와 동일한 과정으로 희석한 에멀전 8 ml 및 수용성 약물인 독소루비신을 주입하였고, 2시간 후, 상기 토끼의 간을 적출하여 독소루비신의 농도를 플루오로메터를 이용하여 측정하였다. 이때, 간 조직을 여섯 군데 떼어내어 3번 측정하였다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 간에서 독소루비신의 농도가 대조군에 비해 독소루비신의 농도의 평균 2배 가량 더 많이 포함되어 있는 것을 확인할 수 있었다.
(3) 트리판 블루 염색에 의한 트리올레인 에멀전의 간동맥 오프닝 확인
상기와 동일한 방법으로, W/O/W 이중 구조의, 평균 입경이 8 ㎛이며 조영제가 봉입된 트리올레인 에멀전을 제조하였다. 생리식염수 10 ml에 상기 에멀전 0.3 ml (3%)를 혼합하여 희석한 후, 샘타코에서 분양받은 2.5 kg의 수컷 토끼에, 에멀전 15 ml을 주입하였고, 이어서 트리판 블루 3 ml를 주입하였다. 2시간 후, 상기 토끼의 간을 적출하였다. 이는 간동맥이 오프닝 될 경우에 간 조직으로 스며드는 염색약 트리판 블루의 성질을 이용한 촬영법이며 간 조직으로 스며든 트리판 블루는 푸르게 염색되어 나타나게 된다.
그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, 트리올레인 에멀전에 의해 열린 간동맥으로 인해 간 조직이 대조군에 비해 푸르게 염색되어 나타나는 것을 알 수 있었다(화살표).
따라서, 상기의 실험 결과들을 종합하면, 내부에 수상 방울이 봉입되어 있는 트리올레인 W/O/W 이중 방울 구조의 에멀전은 트리올레인이 간동맥을 느슨하게 하여 오프닝하는 활성을 그대로 나타내면서도 안정적인 제형으로 제조될 수 있으므로, 밀착 연접부를 갖는 조직, 즉, 간으로의 약물 전달을 효율적으로 수행할 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.

Claims (12)

  1. 계면활성제, 물 및 트리올레인으로 이루어진 W/O형 구조의 에멀전에 물을 첨가하여 유상 방울이 트리올레인을 포함하고, 상기 유상 방울 내부에 물방울을 봉입한 내부수상/유상/외부수상(Water/Oil/Water; W/O/W)형 구조의 트리올레인 에멀전을 유효성분으로 포함하며, 상기 트리올레인 에멀전의 평균직경은 5 ㎛ 초과 10 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 밀착 연접부를 갖는 간조직으로의 약물 전달용 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 내부수상에 수용성 약물 또는 수용성 색소를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 밀착 연접부를 갖는 간조직으로의 약물 전달용 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 수용성 약물은 독소루비신인 것을 특징으로 하는 밀착 연접부를 갖는 간조직으로의 약물 전달용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 유상에 지용성 약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 밀착 연접부를 갖는 간조직으로의 약물 전달용 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 트리올레인이 간동맥의 밀착연접을 느슨하게 만들어 약물을 간으로 전달하는 것을 특징으로 하는 밀착 연접부를 갖는 간조직으로의 약물 전달용 조성물.
  7. 트리올레인과, 계면활성제가 포함된 물을 혼합하여 1차 트리올레인 에멀전을 제조하는 단계; 및
    상기 1차 트리올레인 에멀전에 폴리비닐알코올(poly vinyl alcohol)이 포함된 물을 첨가한 후, 동력원(power source)을 처리하여, 평균직경이 5 ㎛ 초과 10 ㎛ 미만인 트리올레인 방울을 포함하는 W/O/W형 트리올레인 에멀전을 제조하는 단계를 포함하는 밀착 연접부를 갖는 간조직으로의 약물 전달체 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 1차 트리올레인 에멀전은 트리올레인 100 중량부에 대하여, 계면활성제 0.2 중량부 내지 0.8 중량부 및 이를 포함하는 물 20 중량부 내지 50 중량부를 혼합하여 제조되는 것을 특징으로 하는 밀착 연접부를 갖는 간조직으로의 약물 전달체 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 계면활성제가 포함된 물은 수용성 약물 또는 수용성 색소를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 밀착 연접부를 갖는 간조직으로의 약물 전달체 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 수용성 약물은 독소루비신인 것을 특징으로 하는 밀착 연접부를 갖는 간조직으로의 약물 전달체 제조방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 동력원은 초음파 발생기(sonicator), 균질화기(homogenizer) 및 주사기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 밀착 연접부를 갖는 간조직으로의 약물 전달체 제조방법.
  12. 제7항에 있어서, 상기 트리올레인 방울은 지용성 약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 밀착 연접부를 갖는 간조직으로의 약물 전달체 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 2001, Vol.189, pp.257-264.*
김영미, 부산대학교 대학원 의학과 학위논문, 2009.*

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