WO2002034294A1 - Verwendung von terpenen als enhancer der transmucosalen resorption und terpene enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

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WO2002034294A1
WO2002034294A1 PCT/EP2001/012047 EP0112047W WO0234294A1 WO 2002034294 A1 WO2002034294 A1 WO 2002034294A1 EP 0112047 W EP0112047 W EP 0112047W WO 0234294 A1 WO0234294 A1 WO 0234294A1
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terpenes
acid
pharmaceutical preparation
terpene
mixtures
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PCT/EP2001/012047
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Walter Schwankl
Reinhard MÄRZ
Heinz-Walter Joseph
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Bionorica Ag
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite

Definitions

  • terpenes as enhancers of transmucosal absorption and pharmaceutical preparations containing terpenes
  • the present invention relates to the use of terpenes as enhancers of transmucosal absorption (i.e. absorption via mucous membranes) and to pharmaceutical preparations for application via the mucous membranes which contain one or more terpenes as absorption enhancers.
  • active ingredients always plays a role if the drug is not or cannot be applied directly into the bloodstream or in the place of the actual effect.
  • Absorption of an active ingredient is understood to mean its absorption from the surface of the body, including the mucous membranes such as those of the gastrointestinal tract, the nasal cavity, the pharynx, etc. or from localized areas inside the body. After absorption, the active substance enters the bloodstream, from where it is distributed throughout the organism. The absorption can take place via the passive mechanism of diffusion but also via active transport mechanisms.
  • an active substance can only be effective if it reaches the actual place of action in sufficient concentration, adequate absorption is the prerequisite for a therapeutic effect, provided that the drug is not injected directly into the bloodstream or applied at the site of action itself.
  • the rate of absorption, the rate of absorption, ie the ratio of the amount absorbed to the amount applied, and ultimately the achievable blood plasma level, ie the bioavailability of an active ingredient depend, among other factors, on sufficient water solubility, its dissolution, other chemical properties and the physiological conditions of the application - or absorption site.
  • the dissolution of a drug in a molecularly disperse form is a prerequisite for its effectiveness.
  • the extent and speed of the dissolution become the determining factor for liberation and absorption in the case of poorly soluble active ingredients and thus the decisive criterion for biological availability in general.
  • the acidity of a drug which has a quantitative expression in the pK_ value, largely determines its behavior in the organism.
  • the rate of dissolution is also determined by the degree of dissociation in the aqueous environment, because ions are hydrophilic and water-soluble.
  • the pKa value is therefore equally important for the release, pharmacokinetics and pharmacodynamics of the active substance.
  • a low pKa corresponds to a relatively high acidity. This acidity is also the reason why these substances are essentially ionized in the physiologically neutral range (pH 7.4).
  • the compounds In the acidic environment of the stomach contents (pH 1.9 to 2.6) the compounds are practically undissociated.
  • both ionized and neutral molecules are present. From this it can be concluded that the absorption rate in the stomach is only very low due to the poor solubility of the neutral substances, while in the acidic range the dissolution rate can become a determining factor.
  • the object of the invention is therefore to make the absorption difficult to absorb, i.e. to improve mostly poorly water-soluble or water-insoluble active ingredients and thus enable their application via the mucous membranes or to allow a better absorption rate for these active ingredients.
  • the object of the invention is achieved by using Te ⁇ enen as an enhancer of transmucosal absorption, ie absorption via the mucous membranes.
  • pharmaceutical preparations for application via mucous membranes containing at least one active ingredient, one or more terpenes as absorption enhancers and optionally conventional pharmaceutical auxiliaries and excipients.
  • terpenes according to the invention as enhancers of absorption via mucous membranes surprisingly permits an increase in the absorption rate of active substances which have hitherto been regarded as poor or not absorbable.
  • this use enables a formulation of preparations for application via mucous membranes, which contains one or more terpenes and at least one active ingredient and optionally auxiliaries and carriers, to surprisingly improve the absorption of these active ingredients.
  • the invention thus makes these application forms accessible even for active ingredients which have hitherto been poorly absorbable or not absorbable.
  • the terpenes to be used according to the invention are in principle essential oils and / or their terpenoid constituents in the form of the pure substances, their derivatives or mixtures thereof, the latter mixtures not necessarily having to exist as natural essential oils. Mixtures of essential oils or oils and pure substances can of course also be used.
  • Terpenes are widespread in the flora. They appear primarily as components of the essential oils that can be obtained from flowers, leaves, fruits, barks and roots. All of these natural essential oils can be used according to the invention and can be used individually and in the form of mixtures.
  • the essential oils include thyme oil, eucalyptus oil, pine needle oil, tea tree oil, Cajeput oil, cardamon oil, mint oil, sage oil and rosemary oil, preferably thyme oil.
  • the degree of purity of the oils does not play an important role.
  • the main constituent of these oils are the terpenes.
  • the terpenes can be formally understood as polymerization products of the hydrocarbon isoprene (Cs).
  • the terpenes are biosynthesized according to the isoprene rule, the terpenes being able to be named and or classified according to the number of multiples of the isoprene units or the resulting number of carbon atoms. From the acyclic hydrocarbons formed in this way, substitutions, oxidative ons, cyclizations, rearrangements, etc. a large number of connections are formed. Accordingly, many terpenes occur in nature. An overview can be found, for example, at E. Breitmaier "Terpenes, Flavors, Fragrances, Pharmaceuticals, Pheromones", BG Teubner Stuttgard, 1999.
  • terpene means both the hydrocarbons and any oxygen-containing compounds derived therefrom and the alcohols, ketones, aldehydes and esters derived therefrom.
  • the one or more terpenes can be hemiterpenes (Cs), monoterpenes (Cio), sesquiterpenes (C15), diterpenes (C20), sesterterpenes (C25), triterpenes (C30), tetraterpenes (Cto), polyterpenes , Derivatives thereof or mixtures thereof.
  • Exemplary basic structures of suitable connections are as follows:
  • the hemiterpenes such as, for. B. isoprene, tiglinic acid, angelica acid, isovaleric acid; the monoterpenes, including the acyclic monoterpenes such as e.g. B. 2,6-Dimethylococtan, ⁇ -myrcene, (E) -ß-Ocimen, Perillen, Linalool, Geranial, (S) - (+) Citronellal and the monocyclic monoterpenes such as cyclopropane and cyclobutane monoterpenes such as chrysanthemic acid or Junionon , Cyclopentane monoterpenes such as. B.
  • iridoids or nepetalactones or (-) -USDoganin and (-) - oleuropein cyclohexane monoterpenes such as o-menthan, eis or trans-p-menthan, (R) - (+) - limonene, terpinolene (-) - Menthol, (-r -) - perilla aldehyde, (-) - menthone or (+) - carvone, bicyclic monoterpenes such as the oxygen-bridged 1, 4-cineol, 1,8-cineol, or ascaridol; the cyclopropane bicycles caran and thujan, the cyclobutane bicyclus pinan, and the bicycloheptanes camphane and fenchane; the sesquiterpenes such as farnesane, bisabolane, germacrane and elemane, as well as humulans. Thymol, ment
  • the terpenes as individual substances can be isolated from these naturally occurring essential oils, but can also be prepared by synthetic means. The procedures for this are known.
  • enhancing effect (enhancer effect) of the terpenes on the absorption over or through the mucous membranes can be used for the administration of Active substances are used, for example, via the nasal mucosa, the oral mucosa, the gastrointestinal mucosa, the vaginal mucosa or the ureter mucosa.
  • Appropriate pharmaceutical preparations for these applications are known to the person skilled in the art.
  • the invention therefore relates to a pharmaceutical preparation for application via the mucous membranes, containing at least one active ingredient, one or more terpenes as absorption enhancers and, optionally, customary pharmaceutical auxiliaries and excipients.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention can be formulated for enteral, nasal, buccal, vaginal or urethral administration. Enteral, more preferably oral dosage forms, in particular enteric formulations, retarded formulations of oral forms are particularly preferred. However, rectal dosage forms such as suppositories, vaginal dosage forms such as suppositories, and nasally applicable preparations, for example nasal sprays, are also possible.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention can therefore be in the form of tablets, dragees, drops, solutions, juices, syrups, nasal sprays, vaginal suppositories or tablets, capsules, granules, pellets, microtablets, powders, rectal suppositories or rectal capsules.
  • Hard or soft gelatin capsules are particularly preferred, optionally with an enteric coating, hardened soft gelatin capsules are very particularly preferred. All of these preparations are characterized in that they contain one or more of the terpenes as defined above as absorption enhancers.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention contain an active ingredient.
  • This active ingredient can in principle be any desired active ingredient. However, it is preferably an active substance whose gastrointestinal absorption or absorption can be improved, such as, for example, in the case of poorly water-soluble or water-insoluble active substances.
  • Active substances of plant origin used according to the invention, very particularly preferably pure substances as active substances of plant origin.
  • active ingredients of synthetic origin could also be used.
  • the active substances include, for example, phenolic compounds such as phenol carboxylic acids and their derivatives (esters and glycosides, acylated with flavonoids), flavonoids (chalcones, flavones, flavanones, flavanols, flavanediols, flavan-3-ols as free aglycons or as glycosides, glycosyls, Glucuronides, potassium sulfate esters, or substituted by isoprene, the free phenolic hydroxyl groups completely or partially methylated, anthocyanins and proanthocyanides, cumin, pyrones, lignans, tannins and anthranoids), isoprenoid compounds (iridides, sesquiterpenes, diterpenes, triterpenes, including steroids , Phytosterols, tetraterpenes) or alkaloids.
  • phenolic compounds such as phenol carboxylic acids and their derivatives (esters and
  • extracts as active ingredients are milk thistle extract, horse chestnut seed extract, willow bark extract, chaste tree extract, black cohosh candy herb extract, butcher's broom extract, gingko extract, St. John's wort extract, crataegus extract, Echelblocken extract and eel flower extract
  • silymarin silymarin, aescin, salicin, casticin, genistein, salicylic acid derivatives, gallotarmines, procyanidins, primulasaponins, ivy saponins, steroids, quinic acid derivatives, vitamins and minerals are preferred.
  • Antidiabetic drugs ethinyl estradiol
  • Chemotherapy drugs chlordiazepoxide immunosuppressants chloroquine ibuprofen chlorothiazide imipramine
  • the pharmaceutical preparations of the present invention may also contain suitable pharmaceutical auxiliaries and carriers, such as, for example, acrylic and methacrylic derivatives, alginic acid, sorbic acid derivatives such as alpha-octadecyl-omega-hydroxypoly- (oxyethylene) -5-sorbic acid, amino acids and their derivatives, in particular amine compounds such as Choline, lecithin and phosphatidylcholine, gum arabic, flavorings, ascorbic acid, carbonates such as sodium, potassium, magnesium and calcium carbonate and hydrogen carbonate, hydrogen phosphates and phosphates of sodium, potassium, calcium and magnesium, carmellose sodium, dimeticone, colorants, flavorings, Preservatives, thickeners, plasticizers, gelatin, glucose syrups, highly disperse silicon dioxide, hydromellose, benzoates, especially sodium and potassium benzoate, macrogol, magnesium oxide, fatty acids and their derivatives and salts such as stearic acid and stearates, especially magnesium and calcium
  • the pharmaceutical preparations according to the invention can be provided with one or more coatings.
  • the solid oral dosage forms are preferably provided with an enteric coating. Most preferably they are in the form of an enteric, hardened soft gelatin capsule.
  • the pharmaceutical preparations according to the present invention contain active ingredient and terpene in a ratio, based on weight, in a range of 1000: 1 to 1:50.
  • the ratio is preferably in a range from 500: 1 to 1:50, very particularly preferably from 100: 1 to 1:10.
  • the ratio of active ingredient to terpene actually to be selected depends both on the choice of the active ingredient and on the one to be used Terpenes. Optimal conditions can easily be determined by a person skilled in the art according to known methods.
  • the combination according to the invention of poorly absorbable active substances with terpenes enables an improvement in the absorption (absorption) or permeation of the poorly soluble active substances.
  • the terpene (s) contained in the formulation as absorption enhancers, cause a higher bioavailability of the active ingredient.
  • absorption enhancers cause a higher bioavailability of the active ingredient.
  • the dosage of the active ingredient can possibly also be reduced compared to the conventional dosage, or an improved effect can be achieved with the dosage remaining the same.
  • the preparation according to the invention is produced in a manner known to the person skilled in the art.
  • a hardened soft gelatin capsule is made from the following substances:
  • Thyme oil (30 mg / capsule),
  • Gelatin shell gelatin
  • the capsule is manufactured and filled in a manner known per se.
  • the total mass of the finished hardened soft gelatin capsule is approximately 1370 mg with an active substance content of 478 mg or 30 mg.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Terpenen als Enhancer der Resorption über Schleimhäute sowie pharmazeutische Zubereitungen zur Applikation über die Schleimhäute, die ein oder mehrere Terpene als Resorptionsenhancer enthalten.

Description

Verwendung von Terpenen als Enhancer der transmucosalen Resorption und Terpene enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Terpenen als Enhancer der transmucosalen Resorption (d.h. der Resorption über Schleimhäute) sowie pharmazeutische Zubereitungen zur Applikation über die Schleimhäute, die ein oder mehrere Terpene als Resorptionsenhancer enthalten.
Die Resorption von Arzneimittelwirkstoffen (im folgenden Wirkstoffen) spielt immer dann eine Rolle, wenn der Arzneistoff nicht unmittelbar in die Blutbahn oder an die Stelle der eigentlichen Wirkung appliziert wird oder appliziert werden kann. Unter Resorption eines Wirkstoffes versteht man dessen Aufnahme von der Körperoberfläche, einschließlich der Schleimhäute wie derjenigen des Magen-Darm-Traktes, des Nasenin- nenraumes, des Rachens etc. oder aus örtlich begrenzten Stellen im Körperinneren. Nach der Resorption gelangt der Wirkstoff in die Blutbahn, von wo aus die Verteilung in den gesamten Organismus erfolgt. Die Resorption kann über den passiven Mechanismus der Diffusion aber auch über aktive Transportmechanismen erfolgen.
Da ein Wirkstoff nur dann wirksam werden kann, wenn er in ausreichender Konzentration an den eigentlichen Ort der Wirkung gelangt, ist eine ausreichende Resorption die Voraussetzung für einen therapeutischen Effekt, sofern der Arzneistoff nicht direkt in die Blutbahn injiziert oder an dem Wirkungsort selbst appliziert wird. Die Resorptionsgeschwindigkeit, die Resorptionsquote d. h. das Verhältnis von resorbiertem Anteil zu ap- plizierter Menge und letztlich die erzielbaren Blutplasmaspiegel d.h. die biologische Verfügbarkeit eines Wirkstoffes hängen neben anderen Faktoren unter anderem von der ausreichenden WasserlÖslichkeit, seiner Dissolution, anderen chemischen Stoffeigenschaften und den physiologischen Gegebenheiten am Applikations- bzw. Resorptionsort ab. Viele Arzneimittelwirkstoffe sind aufgrund ihrer schlechten Wasserlöslichkeit bis Wasserunlöslichkeit schwierig über Schleimhäute zu resorbieren, was gegen deren Applikation über eben diese Schleimhäute beispielsweise auf enteralem (oralem und rektalem), nasalem, bukkalem, vaginalem oder urethralem Wege spricht.
Wie beschrieben ist die Auflösung eines Arzneistoffes in molekulardisperser Form eine Voraussetzung für seine Wirksamkeit. Ausmaß und Geschwindigkeit der Dissolution werden bei schwerlöslichen Wirkstoffen zum determinierenden Faktor für die Liberation und Resorption und damit zum entscheidenden Kriterium for die biologische Verfügbarkeit überhaupt. Daneben bestimmt die Azidität eines Arzneistoffes, die im pK_- Wert ihren quantitativen Ausdruck hat, zu einem Großteil sein Verhalten im Organismus. In Abhängigkeit vom pH des vorliegenden wäßrigen Milieus (Magen- und Darminhalt etc.) und dem pK-Wert der Substanz stellt sich ein Gleichgewicht zwischen undissoziier- ten (neutralen) und dissoziierten (ionisierten) Molekülen ein. Zur Membranpermeation (= Resorption) sind nur die neutralen Arzneistoffmoleküle befähigt (non-ionic diffusion). Die Löslichkeit und z. T. auch die Auflösungsgeschwindigkeit werden dagegen vom Dissoziationsgrad im wäßrigen Milieu bestimmt, denn Ionen sind hydrophil und wasserlöslich. Der pKa-Wert ist demnach in gleicher Weise bedeutsam für die Freisetzung, die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Wirkstoffes.
Beispiele für derart schlecht lösliche Substanzen sind u.a. Phenolische Verbindungen wie z.B. das Silymarin, die niedrige pKa-Werte aufweisen (pKasn marin = 6,4; pKpheπoi = 9,9). Ein niedriger pKa entspricht einer verhältnismäßig hohen Azidität. Diese Azidität ist auch der Grund dafür, dass diese Substanzen im physiologisch neutralen Bereich (pH 7,4) im wesentlichen ionisiert vorliegen. Im sauren Milieu des Mageninhalts (pH 1 ,9 bis 2,6) sind die Verbindungen praktisch undissoziiert. Im Dünndarm, wo ein pH von 6,3 bis 7,6 herrscht, sind sowohl ionisierte als auch neutrale Moleküle vorhanden. Daraus ist zu schließen, dass die Resorptionsrate im Magen wegen der Schwerlöslichkeit der neutralen Substanzen nur sehr gering ist, während im sauren Bereich die Auflösungsgeschwindigkeit zum determinierenden Faktor werden kann.
Beim pH des Dünndarmmilieus ist die Konzentration an ionisierter und molekular gelöster Substanz wesentlich höher. Deshalb ist in diesem Bereich des Gastrointestinaltraktes mit einer Resorption zu rechnen. Diese Aussage steht im Einklang mit der in vivo beobachteten Resorption nach peroraler Verabreichung von Silymarin
Für die parenterale Anwendung eines Arzneistoffes, ebenso wie für die pharmakologi- schen und biochemischen Untersuchungen, ist jedoch eine gute Wasserlöslichkeit Voraussetzung. Arzneistoffe, deren Löslichkeit unter 0,3 % (FDA-Regulations on Bioavaila- bility geben 0.5 % an) liegt, gelten als Problemarzneistoffe. Bei solchen Substanzen muß versucht werden, dass die Auflösung des Wirkstoffes im Magen-Darm-Trakt durch geeignete Maßnahmen wie Mikronisierung, Salzbildung, Derivatisierung u. dgl. beschleunigt wird. Als Alternative hierzu besteht die Möglichkeit der Verabreichung auf parente- ralem Wege.
Andererseits ist eine solche Verabreichung über die Schleimhäute für den Patienten im Gegensatz zur parenteralen Verabreichung über Injektionen erheblich angenehmer, können die Präparate selbständig appliziert werden und sind daher mit einer höheren Patien- ten-Compliance verbunden. Dies gilt insbesondere für die enterale Verabreichung d. h. die Verabreichung auf oralem oder rektalem Wege.
Die Aufgabe der Erfindung besteht daher darin, die Resorption schwer resorbierbarer, d.h. meist schlecht wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe zu verbessern und so deren Applikation über die Schleimhäute zu ermöglichen beziehungsweise eine bessere Resorptionsquote für diese Wirkstoffe zu gestatten.
Gelöst wird die erfindungsgemäße Aufgabe durch die Verwendung von Teφenen als Enhancer der transmucosalen Resorption, d.h. der Resorption über die Schleimhäute. Dementsprechend werden gemäß der vorliegenden Erfindung auch pharmazeutische Zubereitungen zur Applikation über Schleimhäute bereitgestellt, enthaltend mindestens einen Wirkstoff, ein oder mehrere Terpene als Resorptionsenhancer sowie wahlweise übliche Arzneimittelhilfs- und -trägerstoffe. Die erfindungsgemäße Verwendung von Terpenen als Enhancer der Resorption über Schleimhäute gestattet überraschenderweise eine Erhöhung der Resorptionsquote von Wirkstoffen, die bislang als schlecht oder nicht resorbierbar betrachtet wurden. Damit ermöglicht diese Verwendung eine Formulierung von Zubereitungen zur Applikation über Schleimhäute, die ein oder mehrere Terpene sowie mindestens einen Wirkstoff und wahlweise Hilfs- und Trägerstoffe enthält, eine überraschende Verbesserung der Resorption dieser Wirkstoffe. Die Erfindung macht somit diese Applikationsformen auch für bisher schlecht oder nicht resorbierbare Wirkstoffe zugänglich.
Bei dem oder den erfindungsgemäß zu verwendenden Terpenen handelt es sich grundsätzlich um etherische Öle und/oder ihre terpenoiden Bestandteile in Form der Reinsubstanzen, deren Derivaten oder Mischungen derselben, wobei letztere Mischungen nicht notwendigerweise als natürliches etherisches Öl vorkommen müssen. Selbstverständlich können auch Mischungen von etherischen Ölen oder Ölen und Reinsubstanzen verwendet werden.
In der Pflanzenwelt sind Terpene weit verbreitet. Sie treten vor allem als Bestandteile der aus Blüten, Blättern, Früchten, Rinden und Wurzeln gewinnbaren etherischen Öle in Erscheinung. Alle diese natürlichen etherischen Öle sind erfindungsgemäß verwendbar und können einzeln und in Form von Gemischen eingesetzt werden. Insbesondere sind unter den etherischen Ölen zu nennen Thymianöl, Eukalyptusöl, Kiefernnadelnöl, Teebaumöl, Cajeputöl, Cardamonöl, Minzöl, Salbeiöl und Rosmarinöl, vorzugsweise das Thymianöl. Der Reinheitsgrad der Öle spielt keine wesentliche Rolle.
Hauptbestandteil dieser Öle sind die Terpene. Grundsätzlich lassen sich die Terpene formal als Polymerisationsprodukte des Kohlenwasserstoffs Isopren (Cs) auffassen. Die Biosynthese der Terpene erfolgt gemäß der Isopren-Regel, wobei die Terpene nach der Anzahl der Vielfachen der Isopreneinheiten bzw. der sich daraus ergebenden Anzahl an Kohlenstoffatomen benannt und oder klassifiziert werden können. Aus den auf diese Weise gebildeten acyclischen Kohlenwasserstoffen können durch Substitutionen, Oxidati- onen, Zyklisierungen, Umlagerungen usw. eine Vielzahl von Verbindungen gebildet werden. Dementsprechend viele Terpene kommen in der Natur vor. Eine Übersicht findet sich beispielsweise bei E. Breitmaier „Terpene Aromen, Düfte, Pharmaka, Pheromo- ne" , B.G. Teubner Stuttgard, 1999.
Erfindungsgemäß sind unter dem Begriff Terpen jedoch sowohl die Kohlenwasserstoffe sowie hiervon abgeleitete ggf. Sauerstoff enthaltende Verbindungen als auch die sich hiervon ableitenden Alkohole, Ketone, Aldehyde und Ester zu verstehen. Bei dem oder den Terpenen kann es sich je nach Anzahl der Kohlenstoffatome um Hemiterpene (Cs), Monoterpene (Cio), Sesquiterpene (C15), Diterpene (C20), Sesterterpene (C25), Triterpene (C30), Tetraterpene (Cto), Polyterpene, Derivate davon oder Mischungen derselben handeln. Beispielhafte Grundstrukturen geeigneter Verbindungen sind folgende:
Übersicht bedeutender Terpen-Grundskelette
Monoterpen-Grundskelette
Figure imgf000007_0001
o-Menthan
Iridoid
Ochtodan p-Menthan m~Menthan
Figure imgf000007_0002
CaraA tran rhm.n Pinan GamP anFenchan
Sesquiterpen-Grundskelette
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
Für die Terpene als Substanzen sind insbesondere zu nennen die Hemiterpene wie z. B. Isopren, Tiglinsäure, Angelicasäure, Isovaleriansäure; die Monoterpene, einschließlich der acyclischen Monoterpene wie z. B. 2,6-Dimethylococtan, α-Myrcen, (E)-ß-Ocimen, Perillen, Linalool, Geranial, (S)-(+)Citronellal und der monozyklischen Monoterpene wie z.B. Cyclopropan- und Cyclobutan-Monoterpene wie Chrysanthemumsäure oder Junionon, Cyclopentan-Monoterpene wie z. B. Iridoide oder Nepetalactone oder (-)- Secologanin und (-)-Oleuropein, Cyclohexan-Monoterpene wie o-Menthan, eis- oder trans-p-Menthan, (R)-(+)-Limonen, Terpinolen(-)-Menthol, (-r-)-Perillaaldehyd, (-)- Menthon oder (+)-Carvon, bizyklische Monoterpene wie die Sauersto ff-überbrückten 1 ,4-Cineol, 1,8-Cineol, oder Ascaridol; die Cyclopropan-Bicyclen Caran und Thujan, der Cyclobutan-Bicyclus Pinan, sowie die Bicycloheptane Camphan und Fenchan; die Sesquiterpene wie Farnesane, Bisabolane, Germacrane und Elemane, sowie Humulane. Besonders bevorzugt sind Thymol, Menthol, Cineol, Borneol, Carvon, Limenon und Pinan, am meisten bevorzugt ist Thymol.
Die Terpene als Einzelsubstanzen können aus diesen natürlich vorkommenden etherischen Ölen isoliert, aber auch auf synthetischen Wege hergestellt werden. Die Verfahren hierzu sind bekannt.
In jüngerer Zeit wurde bereits die resorptionsverbessernde Wirkung von Terpenen bei transdermaler Applikation von Wirkstoffen untersucht und in der Literatur beschrieben. Die transdermale Applikation von Wirkstoffen ist jedoch für den Patienten ebenfalls häufig mit Unannehmlichkeiten verbunden, bzw. nur für einen kleinen Teil der Wirkstoffe zugänglich. Aufgrund des unterschiedlichen Aufbaus und der unterschiedlichen Funktionen von Haut und Schleimhäuten war nicht zu erwarten, dass sich diese Wirkung übertragen lässt.
Die nun überraschend gefundene verstärkende Wirkung (Enhancerwirkung) der Terpene auf die Resorption über bzw. durch die Schleimhäute kann für die Verabreichung von Wirkstoffen beispielsweise über die Nasenschleimhaut, die Mundschleimhaut, die Magendarmschleimhäute, die Vaginalschleimhaut oder auch die Harnleiterschleimhaut ausgenutzt werden. Entsprechende pharmazeutische Zubereitungen für diese Applikationen sind dem Fachmann bekannt.
Gleichermaßen betrifft die Erfindung daher eine pharmazeutische Zubereitung zur Applikation über die Schleimhäute, enthaltend mindestens einen Wirkstoff, ein oder mehrere Terpene als Resorptionsenhancer sowie wahlweise übliche Arzneimittelhilfs- und -träger- stoffe. Die pharmazeutische Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung kann für die enterale, nasale, buccale, vaginale oder urethrale Verabreichung formuliert werden. Besonders bevorzugt sind enterale, noch stärker bevorzugt orale Darreichungsformen, insbesondere magensaftresistente Formulierungen, retardierte Formulierungen oraler Formen. Möglich sind aber auch rektale Arzneiformen wie Zäpfchen, vaginale Arzneiformen wie Suppositorien, sowie nasal anwendbare Zubereitungen, beispielsweise Nasensprays.
Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können daher in Form von Tabletten, Dragees, Tropfen, Lösungen, Säften, Sirupen, Nasensprays, Vaginalzäpfchen, oder -tabletten, Kapseln, Granulat, Pellets, Mikrotabletten, Pulver, Rektalzäpfchen oder Rektalkapseln vorliegen. Besonders bevorzugt sind Hart- oder Weichgelatinekapseln, gegebenenfalls mit magensaftresistenter Beschichtung, ganz besonders bevorzugt sind gehärtete Weichgelatinekapseln. Alle diese Zubereitungen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie ein oder mehrere der wie oben definierten Terpene als Resorptionsenhancer enthalten.
Zusätzlich enthalten die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung einen Wirkstoff. Bei diesem Wirkstoff kann es sich grundsätzlich um jeden gewünschten Wirkstoff handeln. Vorzugsweise handelt es sich jedoch um einen Wirkstoff, dessen gastrointestinale Absorption oder Resorption verbessert werden kann wie beispielsweise bei schlecht wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffen. Bevorzugt werden er- findungsgemäß Wirkstoffe pflanzlichen Ursprungs eingesetzt, ganz besonders bevorzugt Reinsubstanzen als Wirkstoffe pflanzlichen Ursprungs. Es könnten jedoch genauso Wirkstoffe synthetischen Ursprungs eingesetzt werden. Unter den Wirkstoffen sind beispielsweise phenolische Verbindungen wie Phenolcarbonsäuren und deren Derivate (Ester und Glykoside, mit Flavonoiden acyliert), Flavonoide (Chalkone, Flavone, Flavanone, Fla- vanole, Flavandiole, Flavan-3-ole als freie Aglykone oder als Glykoside, Glykosyle, Glucuronide, Kaliumsulfatester, oder durch Isopren substituiert, die freien phenolischen Hydroxylgruppen ganz oder partiell methyliert, Anthocyane und Proanthocyanide, Cu- marine, Pyrone, Lignane, Gerbstoffe und Anthranoide), Isoprenoide Verbindungen (Iri- doide, Sesquiterpene, Diterpene, Triterpene, einschließlich Steroide, Phytosterole, Tetraterpene) oder Alkaloide zu nennen.
Bevorzugte Beispiele für Extrakte als Wirkstoffe sind Mariendistelextrakt, Rosskasta- niensamenextrakt, Weidenrindenextrakt, Mönchspfefferextrakt, Traubensilberkerzen- krautextrakt, Mäusedornextrakt, Gingkoextrakt, Johanniskrautextrakt, Crataegusextrakt, Primelblüten- und -wurzelextrakt, Artischockenextrakt, Echinaceaextrakt, Rotwein- Trockenextrakt, Eichenrindenextrakt, Hamamelisextrakt, Sojaextrakt.
Unter Reinsubstanzen pflanzlichen Ursprungs sind bevorzugt Silymarin, Aescin, Salicin, Casticin, Genistein, Salicylsäurederivate, Gallotarmine, Procyanidine, Primulasaponine, Efeusaponine, Steroide, Chinasäurederivate, Vitamine und Mineralstoffe zu nennen.
Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über mögliche verwendbare synthetische Wirkstoffe. Übersichtstabelle
Synthetische Wirkstoffe
Acetazolamid Digitalisglycoside
Acetylsalicylsäure Dihydralazin
Allopurinol Dihydroergotamin
Alprenol Diltiazem
Amilorid
Amitriptylin Eisensalze
Antiarrhythmika Ergotamin
Antibiotika Etacrynsäure
Antidiabetika Ethinylestradiol
Antiepileptika Ethoxzolamid
Antikoagulantien
Antimykotika Fenoterol Atenolol Fludrocortison + Ester Fluphenazin
Bendroflumethiszid Flurosemid Benzbromaron Benzthiazid Gallopamil Betamethason + Ester Guanethidin Bronchodilatoron Buphenin Hormone Bupranolol Hydrochlorothiazid Hydrocortiso + Ester Hydroflumethiazid
Chemotherapeutika Chlordiazepoxid Immunsuppresiva Chloroquin Ibuprofen Chlorothiazid Imipramin
Chlorpromazin Chlortalidon Indometacin Clenbuterol Clomipramin Koronartherapeutika Clonidin Co-Dergoerin Levodopa Cortison+Ester Lithiumsalze
Dexa ethason + Ester Magnesiumsalze
Dextropropoxyphen Medroxyprogesteron acetat
Diazepam Menadion
Diazoxid Methaqualon
Diclofenac 8-Methoxypsoralen
Diclofenamid Methyclothiazid Methyldopa Rescinnamin Methylprednisolon Reserpin Methyltestosteron Methylthiouracil Secbutabarbital Methylxanthine Secobarbital Metipranolol Spironolacton Molsidomin Sulfasalazin Morphin Sulfonamide
Naproxen Thioridazin Nicergolin Triamcinolon-f- Ester Nifedipin Triamteren Norfenefrin Trichlormethiazid Trifluoperazin
Oxyphenbutazon Triflupromazin Tuberkulostatika
Papaverin
Paramethason + Ester Verapamil
Pentobarbital Virustatika
Perphenazin
Phenobarbital Zytostatika
Phenylbutazon
Phytomenadion
Pirenzepin
Polythiazid
Prazosin
Prednisolon + Ester
Prednison+ Ester
Probeneeid
Propranolol
Propylthiouracil
Die pharmazeutische Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können außerdem geeignete pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe enthalten wie beispielsweise Acryl- und Methacrylderivate, Alginsäure, Sorbinsäurederivate wie Alpha-octadecyl-omega— hydroxypoly-(oxyethylen)-5-sorbinsäure, Aminosäuren und deren Derivate, insbesondere Aminverbindungen wie Cholin, Lecithin und Phosphatidylcholin, Gummi arabicum, Aromastoffe, Ascorbinsäure, Carbonate wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumcarbonat und -hydrogencarbonat, Hydrogenphosphate und Phosphate von Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, Carmellosenatrium, Dimeticon, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, Weichmacher, Gelatine, Glucosesirupe, hochdisperses Siliziumdioxid, Hydromellose, Benzoate, insbesondere Natrium- und Kaliumbenzoat, Macrogol, Magnesiumoxid, Fettsäuren und deren Derivate und Salze wie Stearinsäure und Stearate, insbesondere Magnesium- und Calciumstearat, Fettsäureester sowie Mono- und Diglyceride von Speisefettsäuren, natürliche und künstliche Wachse wie Bienenwachs, gelbes Wachs und Montanglycolwachs, Chloride, insbesondere Natriumchlorid, Polyvidon, Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon, Povidon, Öle wie Rizinusöl, Sojaöl, Cocosnussöl, Palmkernöl, Zucker und Zuckerderivate, insbesondere Mono- und Disaccharide wie Glucose, Fructose, Mannose, Galactose, Lactose, Maltose, Xylose, Saccharose, Dextrose und Cellulose und deren Derivate, Schellack, Stärke und Stärkederivate, insbesondere Maisstärke, Talkum, Titandioxid, Weinsäure, Zuckeralkohole wie Mannit, Sorbit und Xylit und deren Derivate, und Mischungen derselben. Bevorzugt sind lipophile und amphiphile Hilfsstoffe wie Öle, Wachse, Polyethy- lenglykol und Lecithin.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können mit einer oder mehreren Beschichtungen versehen sein. Vorzugsweise sind die festen oralen Darreichungsformen mit einer magensaftresistenten Beschichtung versehen. Am meisten bevorzugt liegen sie in Form einer magensaftresistenten, gehärteten Weichgelatinekapsel vor.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten Wirkstoff und Terpen in einem Verhältnis, bezogen auf Gewicht, in einem Bereich von 1000: 1 bis 1 :50. Vorzugsweise liegt das Verhältnis in einem Bereich von 500: 1 bis 1 :50, ganz besonders bevorzugt von 100: 1 bis 1 : 10. Selbstverständlich hängt das tatsächlich zu wählende Verhältnis von Wirkstoff zu Terpen sowohl von der Wahl des Wirkstoffs als auch des zu verwendenden Terpens ab. Optimale Verhältnisse können vom Fachmann gemäß bekannter Verfahren leicht bestimmt werden.
Die erfindungsgemäße Kombination von schelcht resorbierbaren Wirkstoffen mit Terpenen) ermöglicht eine Verbesserung der Resorption (Absorption) oder Permeation der schlecht löslichen Wirksubstanzen. Das oder die in der Formulierung enthalte(n) Ter- pen(e) bewirkt/bewirken hier als Resorptionsenhancer eine höhere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes. Trotz der schlechten Wasserlöslichkeit kann somit über diese Wirkung des Terpens eine befriedigende Resorption mit allen therapeutischen Konsequenzen erzielt werden. Aufgrund der Wirkung des Terpens als Resorptionsenhancer kann die Dosierung des Wirkstoffs gegebenenfalls auch gegenüber der herkömmlichen Dosierung gesenkt bzw. bei gleichbleibender Dosierung eine verbesserte Wirkung erzielt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung erfolgt auf dem Fachmann bekannte Weise.
Herstellungsbeispiel
Auf üblichem Wege wird eine gehärtete Weichgelatinekapsel aus den folgenden Substanzen hergestellt:
Füllgut: Mariendistel-Extrakt (478 mg/Kapsel),
Thymianöl ( 30 mg/Kapsel),
Lecithin,
Sojaöl,
Cocosnussöl,
Palmkernöl, gelbes Wachs
Härtefilm: Hypromellosephthalat,
Dibutylphthalat,
Wasser,
Ethanol,
Aceton
Gelatinehülle: Gelatine,
Glycerin,
Sorbit,
Wasser,
Eisenoxid rot und Eisenoxid schwarz
Die Herstellung der Kapsel und deren Befüllung erfolgen auf an sich bekannte Weise. Die Gesamtmasse der fertigen gehärteten Weichgelatinekapsel beträgt etwa 1370 mg bei einem Wirkstoffgehalt von 478 mg bzw. 30 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Terpenen als Enhancer der transmucosalen Resorption.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 in pharmazeutischen Zubereitungen zur enteralen Applikation.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem oder den Terpen(en) um Hemiterpene, Monoterpene, Sesquiterpene, Diterpene, Sesterterpene, Triterpene, Tetraterpene, Polyterpene, Derivate davon oder Mischungen derselben handelt.
4. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem oder den Terpen(en) um Terpene natürlichen oder synthetischen Ursprungs handelt.
5. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Terpen(e) in Form eines etherischen Öls oder von Gemischen derselben eingesetzt werden.
6. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Terpene ausgewählt sind unter Isopren, Tiglinsäure, Angelicasäure, Iso- valeriansäure; 2,6-Dimethylococtan, α-Myrcen, (E)-ß-Ocimen, Perillen, Linalool, Geranial, (S)-( -)Citronellal, Chrysanthemumsäure, Junionon, Iridoide, Nepetalac- tone, (-)-Secologanin, (-)-Oleuropein, Cyclohexan-Monoterpene wie o-Menthan, cis- oder trans-p-Menthan, (R)-(+)-Limonen, Terpinolen(-)-Menthol, ( + )- Perillaaldehyd, (-)-Menthon, ( +)-Carvon, 1 ,4-Cineol, 1 ,8-Cineol, Ascaridol; Caran, Thujan, Pinan, Camphan, Fenchan, Farnesanen, Bisabolanen, Germacranen, Elema- nen und Humulane Derivaten derselben oder Mischungen davon.
7. Pharmazeutische Zubereitung zur Application über Schleimhäute, enthaltend mindestens einen Wirkstoff, ein oder mehrere Terpene als Resorptionsenhancer sowie wahlweise übliche Arzneimittelhilfs- und -trägerstoffe.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7 zur enteralen Verabreichung.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Tabletten, Dragees, Tropfen, Lösungen, Säften, Sirupen, Nasenspray, Inhalationen, Gels, Salben, Vaginalzäpfchen, kapslen, -kugeln, -o- vula oder -tabletten, Kapseln, Granulat, Pellets, Mikrotabletten, Pulver, Rektalzäpfchen oder Rektalkapseln vorliegt.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem oder den Terpen(en) um Hemiterpene, Monoterpene, Sesquiterpene, Diterpene, Sesterterpene, Triterpene, Tetraterpene, Polyterpene, Derivate davon oder Mischungen derselben handelt.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem oder den Terpen(en) um Teφene natürlichen oder synthetischen Ursprungs handelt.
12. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Terpen(e) in Form eines etherischen Öls oder als Gemisch solcher Öle eingesetzt werden.
13. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Terpene ausgewählt sind unter Isopren, Tiglinsäure, Angelicasäure, Iso- valeriansäure; 2,6-Dimethylococtan, α-Myrcen, (E)-ß-Ocimen, Perillen, Linalool, Geranial, (S)-(+)Citronellal, Chrysanthemumsäure, Junionon, Iridoide, Nepetalac- tone, (-)-Secologanin, (-)-Oleuropein, Cyclohexan-Monoterpene wie o-Menthan, cis- oder trans-p-Menthan, (R)-(+)-Limonen, Teφinolen(-)-Menthol, (+)- Perillaaldehyd, (-)-Menthon, ( + )-Carvon, 1,4-Cineol, 1,8-Cineol, Ascaridol; Caran, Thujan, Pinan, Camphan, Fenchan, Farnesanen, Bisabolanen, Germacranen, Elema- nen und Humulane Derivaten derselben oder Mischungen davon.
14. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff der Zubereitung ausgewählt ist unter phenolische Verbindungen wie Phenolcarbonsäuren und deren Derivate (Ester und Glykoside, mit Flavonoiden acyliert), Flavonoide (Chalkone, Flavone, Flavanone, Flavanole, Fla- vandiole, Flavan-3-ole als freie Aglykone oder als Glykoside, Glykosyle, Glucuronide, Kaliumsulfatester, oder durch Isopren substituiert, die freien phenolischen Hydroxylgruppen ganz oder partiell methyliert, Anthocyane und Proanthocyanide, Cumarine, Pyrone, Lignane, Gerbstoffe und Anthranoide), isoprenoide Verbindungen (Iridoide, Sesquiteφene, Diteφene, Triteφene, einschließlich Steroide, Phy- tosterole, Tetrateφene) oder Alkaloide oder Mischungen davon.
15. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Wirkstoff zu Teφen, bezogen auf Gewicht, im Bereich von 1000 : 1 bis 1 : 50 liegt.
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