DE60019314T2

DE60019314T2 - Ein antioxyrierungsmittel auf basis von pflanzenextrakten zur behandlung von kreislaufs- und fettsuchtproblemen

Info

Publication number: DE60019314T2
Application number: DE60019314T
Authority: DE
Inventors: Gianfranco Merizzi
Original assignee: Ceteris Holding Amsterdam BV; Ceteris Holding Bv-Amsterdam (olanda) - Succursale Di Lugano
Current assignee: Ceteris Holding Amsterdam BV; Ceteris Holding Bv-Amsterdam (olanda) - Succursale Di Lugano
Priority date: 1999-09-10
Filing date: 2000-09-08
Publication date: 2006-04-27
Anticipated expiration: 2020-09-09
Also published as: DE60019314D1; AU7418800A; WO2001019158A2; EP1214084A2; BR0014262A; JP2003509344A; ATE292469T1; AU776037B2; US6756065B1; WO2001019158A3; EP1214084B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Präparat auf der Basis von Pflanzenextrakten, das eine antioxidative Wirkung besitzt und besonders bei der Behandlung von Kreislaufproblemen wie Phlebitis, varikösen Venen, Arteriosklerose, Hämorrhoiden und hohem Blutdruck sowie bei der Prävention und Behandlung von überschüssigem Fett nützlich ist.
Das Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines oral einzunehmenden Präparats auf der Basis einer Kombination von Wirkstoffen natürlichen und pflanzlichen Ursprungs, die bei Verabreichung durch den Mund hinsichtlich der Verhinderung und Behandlung der obengenannten Probleme besser wirken.
Dieses Ziel wird erfindungsgemäß erreicht, indem ein Präparat bereitgestellt wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß seine Wirkstoffe eine Kombination von Ginkgo-biloba-Biflavonen, Catechin und/oder Epicatechin, Cumarin und Derivaten davon, Iod und eines Bestandteils, gewählt unter Asiaticosid, Asiatischer Säure, Madekassischer Säure und Mischungen davon, umfassen.
Das Präparat wird durch Mischen von Pflanzenextrakten erhalten, welche die obigen Wirkkomponenten enthalten.
Es ist bekannt, daß Extrakte aus den Blättern von Gingko biloba wichtige Wirkkomponenten und insbesondere Flavonolglucoside, Lactonterpene und dimere Biflavone oder Flavone enthalten. Die Flavonolglucoside und die Lactonterpene bilden die Wirkkomponenten der gegenwärtig auf dem Markt erhältlichen standardisierten Ginkgo-biloba-Extrakte; jedoch enthalten diese Extrakte nicht die Biflavon-Komponente, die bei üblicher Aufarbeitung nicht extrahiert wird. Der Ginkgo-biloba-Extrakt, welcher in Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist mit der Biflavon-Komponente hoch angereichert und, als mögliche Option, mit Extrakten, die Flavonolglucoside und Lactonterpene enthalten. Insbesondere sind fünf Biflavone in der Biflavon-Komponente von Ginkgo biloba identifiziert worden: Diese sind insbesondere Amentoflavon, Bilobetin, Isoginkgetin, Ginkgetin und Sciadopisitin; die fünf genannten Verbindungen unterscheiden sich nur durch die Anwesenheit von Methylgruppen an einigen Positionen und sind, wie alle Flavone, starke Antioxidantien. Sie sind jedoch aus pharmakologischer Sicht durch ihre phosphodiesterase-hemmenden, antiinflammatorischen, vaskulokinetischen und antiallergischen Eigenschaften gekennzeichnet. Phosphodiesterasen (PDE) sind zelluläre Enzyme, die für die Wechselwirkung mit cyclischen Nucleotiden zu deren Linearisierung verantwortlich sind. Cyclische Nucleotide sind als sekundäre Botenstoffe an der Übertragung interzellulärer Signale beteiligt und sind daher für einige Phänomene verantwortlich, die aus biochemischer Sicht sehr wichtig sind. Sie wirken beim Sehprozeß und bei der Relaxation glatter Muskeln mit, sie stimulieren Lipolyse bei Adipositas und Gefäßbewegung bei kapillären Arteriolen. Insbesondere läßt sich berichten, daß bei der Hemmung von cAMP-abhängiger PDE diese Biflavone einen IC50 von 1,2 Mikromol zeigen.
Die antiinflammatorischen Eigenschaften von Biflavonen und insbesondere jene von Amentoflavon sind sowohl in vitro durch Messen der Wechselwirkungen dieser Biflavone mit Cyclooxigenase, Lipooxigenase und Phospholipase A2 als auch in vivo mittels verschiedener Modelle von Entzündung bei Tieren (Carrageen-Ödem, Crotonöl-Entzündung etc.) nachgewiesen worden. Die antiinflammatorische Wirkung der Biflavone wurde sowohl in Modellen, die lokale Applikation verwendeten, als auch in jenen, in denen sie peritoneal verabreicht wurden, bestätigt. In diesen Modellen zeigten die Biflavone immer eine antiinflammatorische Wirkung, die der von Indomethacin oder Prednisolon entsprach. Dieser Wirksamkeitsgrad läßt sich durch Analyse des IC50 der Cyclooxygenase-Hemmung erklären, der für Amentoflavon 3 Mikromol beträgt.
Hinsichtlich der mikrovaskulokinetischen Wirksamkeit von Biflavonen ist zu berichten, daß diese Substanzen nach akuter Behandlung die Größe der arteriellen Pulswelle steigern und sie nach chronischer Behandlung die kapilläre Dichte in Geweben mit trophisch-konnektiven Problemen wie solchen, die von Pannikulopathie und/oder verschiedenen Graden der Sklerodermie betroffen sind, erhöhen. Biflavone besitzen außerdem deutliche antiallergische Eigenschaften; sie hemmen die Freisetzung von Histamin durch allergenstimulierte Mastzellen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist gezeigt worden, daß bei oraler Verabreichung die Wirksamkeit der vorgenannten Biflavone, gegebenenfalls in Kombination mit Flavonolglucosiden und Lactonterpenen, die normalerweise in Standardextrakten von Ginkgo biloba vorhanden sind, erhöht ist, wenn letztere mit den vorgenannten Wirkstoffen kombiniert werden.
Die Extrakte werden vorzugsweise in einer Phytosomform verwendet, in der die Wirkkomponenten mit Phospholipiden gemischt sind.
Im Rahmen der Erfindung ist es zweckmäßig, einen Leucocyanidin- oder Leucoanthocyanin-Extrakt zu verwenden, der aus Vitis vinifera als Catechin- oder Epicatechinquelle gewonnen wurde. Leucoanthocyanine sind procyanidolische Oligomere, die aus der Kondensation monomerer Einheiten von Flavan-3-olen und Flavan-3,4-diolen stammen, wobei diese entweder frei oder mit Gallussäure verestert sind. Leucocyanine sind starke antioxidative Substanzen mit der Fähigkeit, Kapillaren durch erhöhten Sauerstoff zum Gewebe zu schützen; diese Wirkstoffe haben sich als biologisch wirksam erwiesen, sogar wenn sie oral verabreicht werden, und es ist gezeigt worden, daß sie für das kardiovaskuläre System und für alle Gewebe wie etwa Arterienwände, die reich an Glucosaminoglycan sind, tropisch sind. Vorzugsweise werden Phytosomformen von Extrakten verwendet, wodurch die Bioverfügbarkeit der Wirkprinzipien weiter erhöht wird. In dieser Form sind die Procyanidine mit Phospholipiden, insbesondere Distearylphosphatidylcholin aus Soja, ergänzt.
Die vorzuziehende Quelle für Cumarin ist ein Melilotus-Extrakt (Melilotus officinalis), wobei Cumarin und seine Derivate dessen Hauptwirkstoffe sind; die Hauptwirkstoffe dieses Extrakts sind Melilotin (3,4-Dihydrocumarin), Melilotsäure (Hydroxycumarinsäure), Melilotosid (ein Melilotinglucosid) und einige Flavonoide, die ähnlich dem Vitamin P wirken; die in dem Extrakt enthaltenen Wirkstoffe sind besonders wirksam hinsichtlich einer Erhöhung der Kapillarfestigkeit, einer Verringerung der vaskulären Permeabilität, einer Stimulierung venöser Zirkulation und einer Verbesserung lymphatischer Zirkulation.
Melilotus-Extrakt kann als Quelle für Cumarin und seine Derivate durch einen Extrakt aus Aesculus hippocastanum (Roßkastanien) in gleicher Dosierung oder bis zu etwa der zweifachen Dosis des Melilotus-Extrakts ersetzt oder unterstützt werden.
Das am reichlichsten vorhandene Wirkprinzip des Aesculushippocastanum-Extrakts, das aus der Rinde, dem Fruchtperikarp, den Blättern oder den Knospen gewonnen wird, ist Cumaringlucosid, Aesculosid (6-O-Glucosyl-7-hydroxycumarin). Weitere Cumarine, die in dem Extrakt enthalten sind, sind Fraxin (8-O-Glucosyl-7-hydroxy-6-methoxycumarin) und die Aglycone Aesculetin (6,7-Dioxycumarin) und Fraxetin (7,8-Dioxy-6-methoxycumarin).
Die bevorzugte Quelle von Asiaticosid, Asiatischer Säure und Madekassischer Säure ist ein Extrakt, der eine Triterpen-Fraktion von Centella (Centella asiatica) enthält, welche eine Kombination der obigen drei Wirkprinzipien enthält. Der Extrakt sollte vorzugsweise in einer Phytosomform verwendet werden, die durch eine Reaktion zwischen der Triterpen-Fraktion von Centella asiatica mit einem Phospholipid gewonnen wird. Eine Hauptwirkung der Triterpen-Fraktion von Centella besteht darin, die Aufnahme und den Metabolismus von Lysin und Prolin zu beschleunigen, wodurch die Synthese und Freisetzung von Tropocollagen gesteigert wird und der Stoffumsatz von sauren Mucopolysaccharid-Säuren in Bindegewebe stimuliert wird. Dank dieser Eigenschaften sind die Wirkprinzipien besonders wirksam bei der Reduzierung lokalisierter Adipositas.
Die bevorzugte Quelle für Iod ist ein Extrakt aus Fucus vesiculosus, ein Tang aus der Familie der Fucaceae. Die Rolle des Iods in Fucus vesiculosus ist jetzt gut beschrieben; es wird durch Komplexierung mit einer Proteinfraktion des Extrakts leichter verfügbar gemacht; es steigert die Synthese von Schilddrüsenhormonen und verstärkt indirekt die lipolytische Wirkung dieser Hormone (T3 und T4) dank einer lokalen thermogenetischen Wirkung auf Fettgewebe. Der Fucus-Extrakt enthält außerdem Polysaccharide wie Fucoidin, Alginsäure, Laminarin und Polyose; von diesen steigern insbesondere die Alginsäuren die Wirkung der Extrakte, da sie hydrophile Moleküle sind, die in Gegenwart von Wasser von ihrem ursprünglichen Volumen aufquellen können; dank dieser Eigenschaft verringern sie bei Aufnahme nicht nur den Appetit, sondern erhöhen auch die Geschwindigkeit des Transports von Nahrung durch die Eingeweide und stellen somit sicher, daß diese weniger gut absorbiert wird.
Die Grundzusammensetzung der Erfindung kann daher durch Mischen eines Biflavon-Extrakts aus Gingko biloba (eventuell in Kombination mit einem Ginkgo-biloba-Standardextrakt, der auch Flavonolglucoside und Lactonterpene enthält), eines Leucocyanidin-Extrakts, eines Melilotus-Extrakts, eines Centella-Extrakts und eines Extrakts aus Fucus vesiculosus erhalten werden, wobei diese Extrakte vorzugsweise in einer Phytosomform vorliegen.
Bezüglich der gewöhnlich auf dem Markt erhältlichen Extrakte besteht die Grundzusammensetzung vorzugsweise aus den folgenden prozentualen Gewichtsanteilen:
1,5 – 32% Biflavon-Extrakt aus Ginkgo biloba;
6 – 80% Leucocyanidin-Extrakt;
1,5 – 60%, vorzugsweise 1,5 – 32%, Melilotus-Extrakt
und/oder Aesculus-hippocastanum-Extrakt;
1,5 – 32% Centella-Extrakt;
1,5 – 85% Fucus-vesiculosus-Extrakt, gegebenenfalls in Kombination mit:
1,5 – 32% Ginkgo-biloba-Standardextrakt, der Flavonglucoside und Lactonterpene enthält.
Hinsichtlich des Gehalts an Wirkprinzipien enthält die Zusammensetzung der Erfindung vorzugsweise die folgenden prozentualen Gewichtsanteile:
0,2 – 12%, vorzugsweise 0,5 – 6%, Gesamtbiflavone, ausgedrückt als Ginkgetingehalt;
0,2 – 12%, vorzugsweise 0,5 – 8%, Catechin und/oder Epicatechin, ausgedrückt als Catechingehalt;
0,15 – 7%, vorzugsweise 0,3 – 3,5%, Cumarin und dessen Derivate;
0,25 – 15%, vorzugsweise 0,5 – 7,5%, Asiaticosid;
0,25 – 22%, vorzugsweise 0,5 – 11%, Asiatische Säure und/oder Madekassische Säure;
bis zu 0,5% Iod und gegebenenfalls eine oder mehrere ihrer Komponenten:
0,25 – 12%, vorzugsweise 0,5 – 6%, Flavonolglucoside und
0,1 – 2%, vorzugsweise 0,2 – 1%, Ginkolid-Lactonterpene (Bilobalid).
Die Zusammensetzung kann auch Wirkstoffe enthalten, die aus Methylxanthin-Derivaten wie insbesondere Coffein, Theobromin oder Theophyllin; Mono- und Dicaffeoylchinasäuren, Chlorogensäuren, Eicosapentaensäure (EPA), Docohexaensäure (DHA), Gamma-Linolensäure und Kombinationen davon ausgewählt sind.
Die bevorzugte Quelle für Methylxanthin-Derivate, insbesondere für Coffein und Chlorogensäuren, ist ein Extrakt aus Ilex paraguariensis, gegebenenfalls in Phytosomform; der handelsübliche Standardextrakt kann der zuvor beschriebenen Grundmischung in einer Menge von 1,5 bis 32 Gew.-% zugesetzt werden.
Caffeoylchinasäure und ihre Derivate (wie Cynarin) werden vorzugsweise mittels eines Artischockenextrakts (Cynara scolymus) eingebracht; dieser Extrakt enthält typischerweise auch Kaffeesäure und Chlorogensäure; dieser Extrakt wird vorzugsweise in Mengen von 1,5 bis 32 Gew.-% bezogen auf 100 Teile Grundmischung verwendet.
Die vorzuziehende Quelle für Eicosapentaensäure (EPA) und für Docohexaensäure (DHA) ist Fischöl, das bezogen auf 100 Teile Grundmischung in Mengen von 5 bis 80 Gew.-% zugesetzt werden kann.
Gamma-Linolensäure wird vorzugsweise durch die Verwendung von Borretschöl, zugesetzt in Mengen von 30 bis 120 Gew.-% bezogen auf 100 Teile Grundpräparat, in die Formulierung eingebracht.
Insbesondere enthält bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung die Zusammensetzung eine oder mehrere der folgenden Komponenten:
Coffein in Mengen von 0,05 – 2,5 Gew.-% (vorzugsweise 0,1 – 1 Gew.-%) bezogen auf das Gesamtpräparat,
Caffeoylchinasäuren in Mengen von 0,05 – 4,8 Gew.-% (vorzugsweise 0,01 bis 2,5 Gew.-%),
Eicosapentaensäure in Mengen von 0,75 bis 24 Gew.-% (vorzugsweise 1,5 bis 12 Gew.-%),
Docohexaensäure in Mengen von 0,6 bis 8 Gew.-% (vorzugsweise 1,2 bis 4 Gew.-%),
Gamma-Linolensäure in Mengen von 2,5 bis 22 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 11 Gew.-%.
Eine typische Zusammensetzung könnte zum Beispiel gemäß den Daten in der untenstehenden Tabelle formuliert werden, welche die bevorzugten Mindest- und Höchstmengen angibt, ausgedrückt in Gewichtsteilen der Komponenten der Grundmischung (gekennzeichnet mit einem Stern) und von wahlfreien Bestandteilen.
In obiger Tabelle entsprechen die angegebenen Werte, ausgedrückt in Gewichtsteilen, wenn in Milligramm ausgedrückt, den empfohlenen täglichen Mindest- und Höchstdosen oder der Dosis pro Kapsel.
Die Zusammensetzung der Erfindung wird in Formen formuliert, die sich zur oralen Aufnahme eignen, wie zum Beispiel Gelatinekapseln mit weichen oder harten Hülsen, Tabletten, Pillen, Elixiere, Suspensionen und Sirupe. Die verschiedenen Formen können Hilfsstoffe und/oder Bindemittel und/oder pharmazeutisch annehmbare Träger, insbesondere Lecithin, Mono- und Diglyceride von Fettsäuren enthalten. Die Mischung von Extrakten kann oral, gegebenenfalls in einem eßbaren Träger, verabreicht werden oder kann direkt in Nahrungsmittel als Teil einer Diät eingebracht werden.
Das Präparat ist besonders nützlich bei der Behandlung lokalisierter Adipositas, insbesondere bei Männern, aber auch bei Frauen. Es ist wohlbekannt, daß sich Adipositas bei Männern und Frauen unterscheidet, durch den Bereich, in dem sie angesiedelt ist, durch die Menge, durch die funktionelle Reaktion und durch die Folgen für die Gesundheit; tatsächlich ist dieses überschüssige Fett ("Schwimmreifen" bei Männern und Cellulite bei Frauen) zumindest teilweise auf einen Tropfismus zurückzuführen, der bekanntermaßen sowohl Gefäß- als auch Bindegewebe sowie Fettgewebe betrifft. Die Zusammensetzung der Erfindung stellt eine Assoziation pharmakotoxikologisch und chemisch gut beschriebener Substanzen bereit, die völlig frei von Nebenwirkungen ist und verglichen mit pharmazeutischen Präparaten auf der Basis appetitzügelnder Verbindungen, wie sie bei herkömmlicher pharmakologischer Behandlung verwendet werden, besonders vorteilhaft ist.

Claims

Zusammensetzung, beruhend auf Pflanzenextrakten, mit einer antioxidativen Wirksamkeit, die besonders bei der Prävention und Behandlung von Kreislaufproblemen und bei der Prävention und Behandlung von Adipositas nützlich ist, dadurch gekennzeichnet, daß ihre Wirkstoffe in Assoziation Biflavone von Ginkgo biloba, Catechine und/oder Epicatechine, Cumarine oder Derivate davon, Iod und eine Komponente, gewählt unter Madekassischer Säure, Asiatischer Säure, Asiaticosid und Mischungen von diesen, umfassen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Mischen von Pflanzenextrakten erhalten wird, welche die vorgenannten Wirkprinzipien enthalten.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Extrakte in Phytosomform vorliegen.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem Flavonolglucoside und Lactonterpene enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein Wirkprinzip enthält, das aus der Gruppe bestehend aus Methylxanthinderivaten, Chlorogensäuren, Mono- und Dicaffeoylchinasäure und Derivaten davon, Eicosapentaensäure, Docohexaensäure, Gamma-Linolensäure und Mischungen davon gewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Mischen von Pflanzenextrakten in den folgenden prozentualen Gewichtsanteilen erhalten wird: 1,5–32% Biflavon-Extrakt aus Ginkgo biloba; 6–80% Leucocyanidin; 1,5–32% Melilotus- und/oder Aesculus-hyppocastanum-Extrakt; 1,5–32% Centella-Extrakt; 1,5–85% Extrakt aus Fucus vesiculosus; und wahlweise 1,5–32% standardisierter Ginkgo-biloba-Extrakt, der Flavonglucoside und Lactonterpene enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie bezogen auf 100 Teile der Grundmischung von Anspruch 6 auch eine oder mehrere der folgenden Komponenten enthält: 1,5 bis 32 Gew.-% Ilex-paraguariensis-Extrakt; 1,5 bis 32 Gew.-% Artischockenextrakt; 5 bis 80 Gew.-% Fischöl; und 30 bis 120 Gew.-% Borretschöl.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche enthält: 0,12 bis 12 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 6 Gew.-%, Gesamtbiflavone; 0,2 bis 12 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 8 Gew.-%, Catechin und/oder Epicatechin; 0,15 bis 7 Gew.-%, vorzugsweise 0,3 bis 3,5 Gew.-%, Cumarin und Derivate davon; 0,25 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 7,5 Gew.-%, Asiaticosid; 0,25 bis 22 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 11 Gew.-%, Asiatische Säure und/oder Madekassische Säure; bis zu 0,5% Iod und wahlweise 0,25 bis 12 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 6 Gew.-%, Flavonolglucoside und 0,1 bis 2 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 1 Gew.-%, Lactonterpene.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch eine oder mehrere der folgenden Komponenten enthält: 0,05 bis 2,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 1 Gew.-%, Coffein; 0,05 bis 4,8 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 2,5 Gew.-%, Caffeoylchinasäuren; 0,75 bis 24 Gew.-%, vorzugsweise 1,5 bis 12 Gew.-%, Eicosapentaensäure; 0,6 bis 8 Gew.-%, vorzugsweise 1,2 bis 4 Gew.-%, Docohexaensäure; und 2,5 bis 22 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 11 Gew.-%, Gamma-Linolensäure.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in einer pharmazeutischen Form zur oralen Verabreichung.