CH662505A5

CH662505A5 - Composizioni farmaceutiche ad azione protettiva vascolare.

Info

Publication number: CH662505A5
Application number: CH1826/85A
Authority: CH
Inventors: Pierre-Noel Brasey
Original assignee: Seuref Ag
Priority date: 1985-04-30
Filing date: 1985-04-30
Publication date: 1987-10-15
Also published as: JPH0344048B2; AT393793B; GB2174904B; FR2587212A1; JPS61280424A; GB8610588D0; US4707360A; GB2174904A; GB8610147D0; NL8601105A; ATA115186A; KR860007927A; BE904696A; FR2587212B1; DE3614278A1

Description

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RIVENDICAZIONI

1. Composizioni farmaceutiche ad attività protettiva vascolare contenenti un ubiquinone o coenzima Q e almeno una sostanza dotata di riconosciuta attività protettiva vasale.

2. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che l'ubiquinone è il coenzima Qio.

3. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui le sostanze a riconosciuta attività protettiva vasale comprendono composti a struttura flavonoide, eparinoide, ter-pernica, glicosidica.

4. Composizioni secondo la rivendicazione 3, in cui le sostanze a riconosciuta attività protettiva vasale sono scelte nel gruppo comprendente: ratina, O-(ß-idrossietilrutoside), delfini-dina, esperidina, diosmina. asiaticoside, catechina, eparina, escina, ruscogenina, tribenuside, 2-fenil-5,7-diossiacetato di sodio benzo-y-pirone.

5. Composizioni secondo una delle rivendicazioni precedenti, in cui i rapporti ponderali fra ubiquinone e sostanza protettiva vasale sono compresi tra 1:1 e 1:1000.

6. Composizioni secondo una delle rivendicazioni 1-5 atte alla sommministrazione per via orale, parenterale, rettale o topica.

7. Composizioni secondo la rivendicazione 6, sotto forma di capsule, compresse, sciroppi, granulato, soluzioni sterili, pomate, creme, lozioni, gel, supposte.

Oggetto della presente invenzione sono composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un ubiquinone oltre a note sostanze utilizzabili nella terapia vascolare. Esempi di dette sostanze vasculoprotettive sono quelle a struttura flavonoide, terpenica, glicosidica, eparinoide quali escina, rutina, troxeruti-na, diosmina, asiaticoide, epseridina, delfinidina, tribenuside ecc. I componenti delle composizioni dell'invenzione svolgono un'azione sinergica nella regolazione dell'attività e della permeabilità vascolare.

Vengono inoltre impedite da questa associazione le alterazioni trofiche e metaboliche dei tessuti e dipendenti dallo stato anossico dovute ad alterata vascolarizzazione. Fra gli agenti va-sculoprotettivi, particolarmente noti sono i flavonoidi la cui efficacia nelle disfunzioni vasali come capillaroprotettivi, antiede-matosi e cicatrizzanti è descritta in numerosi lavori sperimentali e clinici (Bohr D.F. - J. Pharmacol. Exp. Ther., 97-243-1949; Gugler R. - Ges. Arch. Exp. Pathol. Pharm. - 274-R45-1972; Haeger K. - Zbl. Phlebol., 6-526-1967; Rozkoch K. - Europ. J. Clin. Pharmacol., 3-243-1971; Allen S. - Practioner, 205-221-1970).

Analoghi risultati sono segnalati per l'eparina e gli eparinoi-di (Witte S. Thromb. Diath. Hemorrhag., 2-146-1958; Jacques L. B. - Ann. N. Y. Acad. Sci., 115-781-1969; Nicolaides A. N.

- Lancet, 2-890-1972).

Azione comune di tutti i flavonoidi a livello vasale è quella di regolare l'entrata del calcio intracellulare (Ludwig O. - Med. Welt, 16-1181-1942) e di inibire l'aumentato effetto che si rivela in condizioni patologiche degli enzimi lisosomiali (Niches P. -Angiologica, 8-297-1971).

Va tenuto inoltre presente che la sintesi dei glucosaminogli-cani che sono fra i componenti fondamentali della parete vasale e che ne condizionano l'attività idropessica ed il passaggio ionico, avviene soprattutto per l'attivazione dell'apparato di Golgi la cui funzione è condizionata dalla disponibilità della catena respiratoria legata al Coenzima Qio (Balasz E. - Arthritis-Arthrose Verlag Haan Huber, Bern Wien, 46-1971; Crane F.L.

- «Biomedicai and Clinical Aspects of Coenzyme Q», Folkers K. Ed., Vol. 1, Elsevier Amsterdam, 1977, p. 3; Lenaz G. -Drugs Exptl. Clin. Res., 10-481-1984).

Un'insufficienza della diffusione e dell'utilizzazione dell'ossigeno e gli stati di ipossia tessutali sono stati pure indicati fra le cause dei disturbi vascolari e dell'aterosclerosi (Robertson A.L. - Progr. Biochem. Pharmacol., Voi. 4, p. 305, Karger, Basel, 1968; Zempleny T. - Symposia Angiologica Santoriana -4 Int. Symp., Fribourg-Nyon 1972 - Angiologica, 9-429-1972).

Il Coenzima Qio è noto per presiedere al trasporto degli elettroni mìtocondriali e poiché i processi energetici tessutali e cellulari sono legati al trasporto idrogenionico, è evidente l'importanza del ruolo svolto dal Coenzima Qio per una normale utilizzazione dell'ossigeno e per un normale metabolismo dei tessuti (Morton R.A. - Nature, 182-1764-1958; Gale P.H. - Arch. Biochem. Biophys., 93-211-1961).

Il Coenzima Qi0 impedisce infatti i danni conseguenti alla li-poperossidazione cellulare, l'aumento del calcio intracellulare e la liberazione di enzimi lisosomiali, tutti fenomeni fortemente lesivi per la normale funzionalità cellulare e tessutale vasale (Lehedev A.V. - J. Mol. Cell. Cardiol., 14 (Suppl. 3) 99-1982; Littarru G.P. - Drugs Exptl. Clin. Res., 10-491-1984).

Si è ora sorprendentemente trovato che i composti ubiqui-nonici, ed in particolare il Coenzima Qio, potenziano sinergicamente l'attività di sostanze a riconosciuta attività protettiva vasale. Fra queste, particolarmente numeroso è il gruppo a struttura flavonoide, quali chalconi, auroni, flavoni, flavanoni, fla-vanoli, flavanonoli, flavanedioli, leucoantocianidine, Cumarine, hesperidine, cathechine, antocianidine, e loro derivati naturali o semisintetici o estratti vegetali che li contengono.

Si ottiene pertanto un notevole aumento di attività terapeutica rispetto alle sostanze impiegate singolarmente, senza concomitanti effetti tossici o collaterali.

Si descriveranno in seguito le sperimentazioni farmacotossi-cologiche a dimostrazione delle caratteristiche vantaggiose delle composizioni dell'invenzione.

Come è noto la tossicità del Coenzima Qio è assai scarsa risultando la sua DL50 per via orale nel ratto e nel topo superiore a 4 g/kg e superiore a 500 o 250 mg/kg se iniettato in questi animali per via sottocutanea o intraperitoneale.

Parimenti poco tossici risultano i flavonoidi e gli eparinoidi e la loro associazione al Coenzima Q10 non modifica i reciproci valori di tossicità. L'associazione 1:1 di Coenzima Q10 con an-tocianina, idrossietilrutoside o catechina ha indicato dei valori di DL50 superiori a 1 g/kg sia nel ratto che nel topo per somministrazione orale dell'associazione stessa.

Anche nelle prove di tossicità cronica nel ratto, eseguite somministrando le stesse associazioni prima descritte nella proporzione 1:1 ogni giorno per via orale per trenta giorni consecutivi, non ha evidenziato alcuna variazione patologica dell'accrescimento corporeo e dei diversi parametri ematobiochimici esaminati.

Sorprendenti sono stati invece i risultati ottenuti osservando l'effetto di questo tipo di associazione sui diversi tests farmacologici quali il tempo di cicatrizzazione di ferite sperimentali nel coniglio, sulla resistenza alla rottura di cicatrici nel topo, sull'azione antiedema, sulla permeabilità capillare e sull'arterite da ergotamina nel ratto.

In tutte queste esperienze è stato possibile mettere in evidenza un netto sinergismo tra il Coenzima Q10 e gli altri composti vasoattivi ottenendo risultati sorprendentemente più favorevoli ed inaspettati che con l'impiego dei singoli componenti.

Le esperienze sono state eseguite associando al Coenzima Q10 l'O-(ß-idrossietilrutoside), l'escina (saponina dello Esculus hippocastanum), il tribenuside (etil-3,5,6-tri-0-benzil-8-glico-furanoside), la delfinidina (antocianidina) e l'estratto totale di Centella asiatica (asiaticoside).

Le prove sull'attività cicatrizzante della composizione su ferite. cutanee di ratto trattato per via orale con prednisolone sono state eseguite secondo il metodo descritto da J.J. Morton (Morton J.J.P., Malone M.H. - Arch. Int. Pharmacodyn., 196-117-1972).

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La cicatrizzazione della cute del dorso di ratto asportata veniva ritardata trattando i ratti per via orale con 0,25 mg/kg di prednisolone.

La composizione in esame veniva applicata dopo sua opportuna sospensione in concentrazioni diverse sulla ferita.

La misura dell'area delle ferite al terzo giorno di trattamento rivelava una riduzione del 22% con l'impiego del solo Coenzima Qio (100 mg/cm2 di cute), del 15% con delfinidina (10 mg/cm2 di cute), dell'11% circa con escina, del 18% con 9-tribenuside e del 12% con asiaticoside, mentre se questi prodotti venivano associati negli stessi dosaggi al Coenzima Qio le riduzioni apparivano essere rispettivamente del 65%, 40%, 56% e 63%, con ciò manifestandosi un netto effetto sinergico fra questi componenti.

Anche la resistenza alla rottura di cicatrici indotte nel topo incidendo un lembo di cute nella regione dorsale viene sorprendentemente aumentata dalla somministrazione per via orale delle composizioni dell'invenzione.

Il trattamento veniva continuato per tre giorni consecutivi dopo la sutura chirurgica della ferita e dopo questo tempo veniva asportato il lembo di cute con la cicatrice che, dopo esser stata fissata ad un sostegno, veniva sottoposta all'altra estremità a trazione continua di 110 g al" minuto.

La forza di rottura valutata in grammi era superiore del 19% rispetto ai controlli nei ratti trattati con 25 mg/kg per via orale di Coenzima Qio , del 21% nei ratti trattati per via orale con 100 mg/kg di delfinidina, del 16% con 25 mg/kg di escina, del 15% con 50 mg/kg di tribenuside, del 13% con asiaticoside. Nelle prove in cui questi prodotti venivano somministrati associati i valori di aumento della forza di rottura divenivano pari al 75%, 82%, 80% e 95% rispettivamente.

Anche le prove eseguite sulla resistenza capillare di ratti mantenuti a regime privo di vitamina P secondo la tecnica indicata da Charlier R. (Charlier R., Hosslet A., Colot M. - Arch. Int. Physiol. Biochem., 71-1-1963) hanno portato a inaspettati e sorprendenti risultati.

Il trattamento degli animali veniva eseguito dopo due settimane di dieta carente di vitamina P per via orale e per tre giorni consecutivi.

La dose di Coenzima Qio era di 25 mg/kg, di 100 mg/kg quella della delfinidina, di 25 mg/kg di escina, di 50 mg/kg di idrossietilrutoside e di 50 mg/kg di tribenuside.

L'aumento della resistenza capillare valutata con un vacuometro a mercurio rispetto ai valori iniziali era del 2,5% superiore nei ratti trattati con Coenzima Qio, del 12,2% nei ratti trattati con delfinidina, del 9,5% nei ratti trattati con escina,

dell'I 1,5% per quelli trattati con idrossietilrutoside e del 12,9% per gli animali trattati con tribenuside.

La resistenza capillare così valutata diveniva sorprendentemente più elevata somministrando per via orale la composizione formata di Coenzima Qio e dagli altri composti con i dosaggi prima indicati.

In queste prove i valori di resistenza capillare aumentavano percentualmente del 35,5% (Coenzima Qio + delfinidina), del 24,3% (Coenzima Qio + escina), del 25,5% (Coenzima Qio + idrossietilrutoside), del 32,4% (Coenzima Qio + tribenuside) rivelandosi così anche in queste esperienze un sorprendente sinergismo.

Le composizioni oggetto dell'invenzione possono essere preparate con metodi convenzionali di tecnica farmaceutica, impiegando eccipienti non tossici, compatibili ed adatti alla prevista via di somministrazione.

Si riportano di seguito esempi non limitativi di composizioni oggetto dell'invenzione:

— compresse contenenti mg 10 di Coenzima Q io e 20 mg di escina;

— compresse contenenti mg 50 di Coenzima Q io e 20 mg di escina;

— confetti contenenti mg 10 di Coenzima Qio e 20 mg di escina;

— capsule contenenti mg 10 di Coenzima Qio e 20 mg di escina;

— crema o pomata contenenti 1*1% di Coenzima Qio e I' 1 % di escina

— supposte contenenti mg 50 di Coenzima Q io e 50 mg di escina;

— compresse contenenti 10 mg di Coenzima Qio e 300 mg di idrossietilrutoside ;

— compresse contenenti 50 mg di Coenzima Qio e 500 mg di idrossietilrutoside ;

— confetti contenenti 50 mg di Coenzima Qio e 500 mg di idrossietilrutoside;

— crema contenente l'l% di Coenzima Qio e il 2% di idrossietilrutoside;

— supposte contenenti 100 mg di Coenzima Qio e 500 mg di idrossietilrutoside;

— compresse contenenti 10 mg di Coenzima Qio e 10 mg di asiaticoside;

— compresse contenenti 50 mg di Coenzima Qio e 10 mg di asiaticoside;

— creme contenenti l'l% di Coenzima Qio e 1' 1 % di asiaticoside;

— supposte contenenti 50 mg di estratto totale di centella asiatica (pari a 10 mg di asiaticoside) e 50 mg di Coenzima Qio;

— compresse contenenti 10 mg di Coenzima Qio e 400 mg di tribenuside;

— compresse contenenti 50 mg di Coenzima Qio e 500 mg di tribenuside;

— confetti contenenti 10 mg di Coenzima Qio e 500 mg di tribenuside;

— confetti contenenti 50 mg di Coenzima Qio e 500 mg di tribenuside;

— capsule contenenti 10 mg di Coenzima Qio e 400 mg di tribenuside;

— capsule contenti 50 mg di Coenzima Qio e 500 mg di tribenuside;

— creme contenenti l'l% di Coenzima Qio e 1' 1 % di tribeniside;

— supposte contenenti 100 mg di Coenzima Qio e 1000 mg di tribenuside;

— compresse contenenti 10 mg di Coenzima Qio e 100 mg di delfinidina;

— compresse contenenti 50 mg di Coenzima Qio e 200 mg di delfinidina;

— supposte contenenti 100 mg di Coenzima Q]0 e 400 mg di delfinidina;

— creme contenenti l'l% di Coenzima Qio e l'l% di delfinidina;

— pomata contenente l'l% di Coenzima Qio e 10.000 unità x 100 g di pomata di eparina sodica;

— pomata contenente l'l% di Coenzima Qw e 70.000 Ul/g di eparinoide naturale;

— pomata contenente 1' 1 % di Coenzima Qio e 200 mg di glucoronilglucosaminglicano solfato (eparinoide) pari a 400 UHC.

Le composizioni dell'invenzione possono essere somministrate da 2 a 4 volte al giorno, anche per periodi prolungati di tempo, a seconda delle condizioni, del peso e dell'età del paziente.

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