JPS61280424A - 創傷治癒剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 作用（ｖａｓｃｕｌｏｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ａｃｔｉ
ｖＨｙ）を有する化合物とともにコエンチームＱ　１０
を含有してなる血管保護剤に関する。

前記知られた血管保護作用を存する化合物の例としては
、エスシン、ルチン、トロキセルチン−ジオスミン（ｄ
ｉｏｓｍｉｎ）　、アシアチコシド（ａｓｔａｔｉｃｏ
ｓｌｄｅ）、ヘスペリジンもしくはトリベノシドなどの
ようなフラボノイド、テルペン、グリコシドもしくはヘ
パリノイド（ｈｅｐａｒｌｎｏｉｄ）構造を有する化合
物があげられる。

本発明による血管保護剤の成分は、血管の作用と透過性
の調節において相乗効果を示す。

さらに本発明による血管保護剤は、血管新生が損なわれ
たことによる、無酸素状態からの組織変化と同様に栄養
的および代謝的な組織変化を保護する。

血管保護剤のうちでとくに知られているのはフラボノイ
ドであり、血管の疾患における毛細管保護剤、抗浮腫剤
および廠痕形成剤としてのその有効性は文献に広く記載
されている（ボーア　ディー・エフ（Ｂｏｈｒ　Ｄ、Ｆ
、）の［ジャーナルオブ　ファーマコロジカル　イクス
ペリメンタル　セラピー、９７−２４３−１９４９Ｊ　
、ガグラーアール（Ｇｕｇｌｅｒ　Ｒ，）の「ゲス　ア
ーチ　イクスプ　バソル　ファルム（Ｇｅｓ、Ａｒｃｈ
、Ｅｘｐ、Ｐａｔｈｏｌ　。

Ｐｈａｒｍ、）、２７４−Ｒ４５−１９７２Ｊ　、ヘー
ガー　ケー（Ｈａｅｇｅｒ　Ｋ、）の「ツエントラルブ
ラット　フレボロイー、８−５２８−１９６７Ｊ　、ロ
ツコッホ　カー（Ｒｏｚｋｏｃｈ　Ｋ。）の「ヨーロピ
アン　ジャーナルオブ　クリニカル　ファーマコロジー
、３−２４３−１９７１Ｊおよびアレン　ニス（Ａｌｉ
ｅｎ　Ｓ、）の「ブラクショナ−（Ｐｒａｃｔｌｏｎｅ
ｒ）、２０５−２２１−１９７０Ｊ参照）。

同様の作用がヘパリンおよびヘパリノイドについて開示
されている（ウィツト　ニス（ＷｉｔｔｅＳ、）の「ト
ロンボシス　ダイアセ−シス　アンド　へモリッジ、２
−１４８−１９５８Ｊ　、ジャック　エル　ピーＵａｃ
ｑｕｅｓ　Ｌ、Ｂ、）の「アニュアルズ　オブ　ザ　ニ
ュー　ヨーク　アカデミ−オブサイエンスイズ、１１５
−７８１−１９８９Ｊ　、−およびニュレード　ニー　
エフ（Ｎｌｃｏｌａｌｄｅ　Ａ、Ｎ、）の「ランセット
（Ｌａｎｃｅｔ）、２−ＨＯ−１９７２Ｊ参照）。

すべてのフラボノイドは血管レベルにおいて、細胞中に
カルシウムが入るのを調節しくルードビッヒ　オー（Ｌ
ｕｄｗｌｇ　Ｏ，）の「メディツィーネベルト、１Ｂ−
１１８１−１９４２Ｊ参照）、病理学的状態に関連して
リソソーム酵素の作用のいかなる増加をも抑制するよう
ににッチイズ　ピー（Ｎｉｃｈｅｓ　Ｐ、）の「アンジ
オロジカ（Ａｎｇｉｏｌｏｇｉｃａ）　、８−２９７−
１９７１Ｊ参照）働く。

さらに、血管壁の主要成分の１つであり血管壁のイオン
通過と同様に血管壁の水分保持作用（ｈｙｄｒｏｐｅｘ
ｉｃ　ａｃｔｉｏｎ）を制御しているグリコサミノグリ
カン（ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｅａｎｅｓ）の合
成は主としてゴルジ装置の活性化によっておこり、該コ
ルジ装置の機能はコエンチームＱ　１０の関係した呼吸
鎖が利用できるかどうかによって制約される（バラス　
イー（Ｂａｌａｓｚ　Ｅ、）の［アルツリティスーアル
ツローゼ（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ−Ａｒｔｈｒｏｓｅ）、
発行バーン　ツーバー（Ｈａａｎ　Ｈｕｂｅｒ）、ベル
ン、ウィーン、４Ｂ−１９７１Ｊ　、クレーン　エフ　
エル（Ｃｒａｎｅ　Ｆ、Ｌ、）の「バイオメディカル　
アンドクリニカル　アスペクツ　オブ　コエンチームＱ
　（ＢＩｏａ＋ｅｄｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｃｌ１ｎｉｃａ
ｌ　Ａｓｐｅｃｔｓ　ｏｆ’Ｃｏｅｎｚｙａ＋ｅ　Ｑ）
　、フォーカー　ケー（Ｆｏｌｋｅｒｓ　Ｋ、）編、巻
１、エルセビエ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）アムステルダム、
１９７７．３頁」およびリーナツ　ジー（ＬｅｎａｚＧ
、）の「ドラッグズ　アンダー　イクスペリメンタル　
アンド　クリニカル　リサーチ、１０−４８１−１９８
４４参照）。

組織の低酸素状態と同様に酸素の拡散および利用の欠乏
もまた、血管の疾患およびアテローム性動脈硬化症の原
因であることが示されている（ロバートスン　ニー　エ
ル（ＲｏｂｅｒｔｓｏｎＡ、ｆ、、）の「プログレス　
イン　バイオケミカルファーマコロジー、巻４．３０５
頁、カーガー（Ｋａｒｇｅｒ）、バーゼル、１９８８Ｊ
　、ツェンブレニーテ４−　　（Ｚｅｍｐｌｅｎｙ　Ｔ
−）の「シンポジア　アンジオロジ力　サントリアナ−
４インターナショナル　シンポジウム（Ｓｙａ＋ｐｏｓ
ｉａ　ＡｎｇｌｏｌｏｇｉｃａＳａｎｔｏｒｌａｎａ−
４１ｎｔ、Ｓｙｍｐ、）　ｓフライブルグーニオン（Ｐ
ｒｌｂｏｕｒｇ−Ｎｙｏｎ）　１９７２Ｊおよび「アン
ジオロジカ、９−４２９−１９７２Ｊ参照）。

コエンチームＱ　Ｉｏはミトコンドリア電子の輸送を制
御し、したがって酸素の利用および組織の代謝において
役割を演じることが知られており、組織および細胞のエ
ネルギー的な過程は水素イオンの輸送が関係する（モー
トン　アール工−（Ｍｏｒｔｏｎ　Ｒ，Ａ、）の「ネー
チャー、１８２−Ｊ、７８４−１９５８Ｊお１よびゲー
ル　ビー　エイチ（Ｇａｌｅ　Ｐ、Ｈ，）の「アーチー
ブス　オブ　バイオケミストリー　アンド　バイオフィ
ジックス、９３−２１１−Ｊ、９６ＬＪ参照）。

事実、コエンチームＱ　Ｉｏは細胞のりボパ〜オキシデ
ーション（１１ｐｏｐｅｒｏｘｙｄａｔ　ｔｏｎ）、細
胞内のカルシウムの増加およびリソソーム酵素の放出に
よってひきおこされる損傷を防ぎ、このような損傷は細
胞の正常な血管機能に顕著な影響をおよぼす（レヘデブ
　ニー　ブイ（ＬｅｈθｄｅｖＡ。Ｖ、）の「ジャーナ
ル　オブ　モレキュラーセルラ・−ファーマコロジ〜、
■４（補遺３）９９−１９ＤＪおよびリッタル　ジー　
ビー（ｌｌｔｔａｒｒｕ　Ｇ、Ｐ、）の「ドラッグズ　
アンダーイクスベリメンタル　アンド　クリニカル　リ
サーチ、１．０−４９１−１９８４　Ｊ参照）。

いまや驚くべきことにコエンチームＱ　Ｉｏが知られた
血管保護剤、とりわけカローン、オーロン、フラボン、
フラバノン、フラバノール、フラバノノール、フラバン
ジオール （ｆｌａｖａｎｅｄｌｏｌｓ）、ロイコアントシアニジ
ン、クマリン、ヘスペリジン、カテキン、アントシアニ
ジン、それらの天然もしくは半合成誘導体、またはそれ
らを含有する植物抽出物の作用を相乗的に高めることが
見出された。

本発明によるコエンチームＱ　Ｉｏと知られた血管保護
剤との組み合わせにより、毒性作用または副作用もなく
、各成分を単独で用いたばあいに比べて治療効果が顕著
に増加する。

つぎに本発明の血管保護剤の利点を説明するために、薬
物毒物学的試験を行なったのでこれについて記載する。

コエンチームＱ　１０は毒性が低いことで知られており
、ラットおよびマウスにおけるＬＤｓｏ値は腹腔内投与
したばあいそれぞれ５００ＩＩ１ｇ／ｋｇおよび２５０
ｍｇ／ｋｇよりも高く、皮下投与したばあいには４ｇ／
ｋｇよりも高い。

フラボノイドおよびヘパリノイドもまた毒性が低いこと
で知られており、それらをコエンチームＱ　Ｉｌ＋と組
み合わせても各成分の毒性値に変化はみられない。コエ
ンチームＱ　Ｉｏとアントシアン、ヒドロキシエチルル
トシド （ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｒｕｔｏｓｌｄｅ）もしく
はカテキンとの１；１の組み合わせは、経口投与したば
あいにラットおよびマウスの両方においてＩｇ／）ｃｇ
よりも高いＬＤｓｏ値を示した。

コエンチ一ムＱ　Ｉｏとアントシアン、ヒドロキシエチ
ルルトシドもしくはカテキンとの１：１の組み合わせを
３０日間毎日経口投与することによってラットにおいて
行なりた慢性毒性試験もまた、体重および血液学的およ
び生化学的パラメーターにおいていかなる病的変化も示
さながった。

反対にコエンチームＱ　Ｉｏとアントシアン、ヒドロキ
シエチルルトシドもしくはカテキンとの１：１の組み合
わせは、たとえばウサギの実験的な創傷における創傷治
癒時間、マウスにおける廠痕の破裂抵抗、ラットにおけ
る抗浮腫作用、ラットにおける毛細管の透過性およびエ
ルゴタミン動脈炎に対する作用のような異なる薬理試験
において驚くほど効果的であることが証明された。

斜上のすべての試験においてコエンチームＱ　Ｉｏと他
の血管保護作用を存する化合物とのあいだの顕著な相乗
効果が立証され、それからえられた結果は各単独の成分
を用いてえられた結果よりも驚くほど有利なものであっ
た。

これらの試験はコエンチームＱ　１０を０−（β−ヒド
ロキシエチルルトシド）、エスシン（エスクルス　ヒポ
力スタヌム（Ｅｓｃｕｌｕｓｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕ
ｍ）からのサポニン）、トリベノシド（エチル３．５．
６−トリ　−〇−ベンジルーδ−グリコフラノシド）、
デルフィニジン（アントシアニシン）またはセンテラ　
アシアチカ （Ｃｅｎｔｅｌｌａ　ａｓｉａｔｉｃａ）の総抽出物（
アジアチコシド）と組み合わせたものについて行なった
。

本発明の血管保護剤の創傷治癒作用についての試験は、
ジエー　ジエー　モートン（Ｊ　、　Ｊ　。

Ｍｏｒｌｏｎ）の手順にしたがい、プレドニゾロンで経
口的に処理したラットにおける皮膚の創傷について行な
った（モートン　ジエー　ジエーピ−（Ｍｏｒｔｏｎ　
Ｊ、Ｊ、Ｐ、）およびマロン　エム　エイチ（Ｍａｌｏ
ｎｅ　Ｍ、１１．）の「アーチーブスオブインターナシ
ョナル　ファーマコダイナ°ミックス、１９Ｂ−１１７
−１９７２４参照）。

前もって屠殺されたラットの背中の皮膚の廠痕形成は、
プレドニゾロン０．２５ａ＋ｇ／）ｃｇを経口的に処理
することによって遅れた。

供試化合物は異なる濃度の適当な懸濁液にしたのち創傷
に塗布した。

処理後３日目の創傷の面積を測定した。結果を第１表に
示すが、これは化合物の顕著な相乗効果を立証している
。

第　　１　　表 （注）Ａ：コエンチームＱ　１０ Ｂ：デルフィニジン Ｃ：エスシン Ｄ：トリベノシド Ｅ：アシアチコシド また本発明の血管保護剤を経口投与すると、驚くべきこ
とに背中の皮膚を切開することによってマウスにひきお
こされた廠痕の破裂抵抗が増加した。創傷を外科的に縫
合したのち３日間連続して処理を続け、この期間ののち
廠痕を含む皮膚の部分を取り出し、その一方の端を支持
体に固定し、もう一方の端を連続的に牽引した（１１０
ｇ／分）。えられた破裂強度の結果を第２表に示す。

第　　２　　表 （注）Ａ：コエンチームＱ　１０ Ｂ：デルフィニジン Ｃ：エスシン Ｄ＝トリベノシド Ｅ：アシアチコシド チャーリエ　アール（ＣｈａｔＩｅｒ　Ｒ，）の方法に
したがい（チャーリエ　アール、ホスレット　ニー（Ｈ
ｏｓｓｌｅｔ　Ａ、）およびコロット　エム（Ｃｏｌｏ
ｔＭ、）の「アーチーブス　インテルナシオナールド　
フィジオロイー　エ　ド　ビオヘミ−１７１−１−１９
６３Ｊ参照）、ビタミンＰを欠く食餌であらかじめ２週
間育てられたラットを３日間続けて経口的に処理するこ
とによって毛細管抵抗試験を行なった。

毛細管抵抗の増加を水銀真空度計（Ｍｅｒｃｕｒｙｖａ
ｃｕｏｌＩｌｅｔｅｒ）を用いて測定した。結果を第３
表に示す。

［以下余白］ 第　　３　　表 （注）Ａ：コエンチームＱ　ｔ。

Ｂ：デルフィニジン Ｃ：エスシン Ｄ：　トリベノシド Ｆ：ヒドロキシエチルルトシド この試験においてもまた顕著な相乗効果が立証された。

本発明による血管保護剤は、製剤学的に許容しうる賦形
剤または希釈液を用い、製剤技術の通常の方法にしたが
って製剤されてよい。

本発明の血管保護剤中に含まれるコエンチームＱ　１０
と他の知られた血管保護作用を有する化合物との比は１
：１〜１　：　１０００の範囲である。

本発明の血管保護剤のヒトに対する１日あたりの有効投
与量は、経口投与のばあいコエンチームＱ　１０が０．
１〜０．５ｍｇ／檀体重でこれにエスシン０．１〜０．
５ｍｇ／ｋｇ、ヒドロキシエチルルトシド４〜ｆｌａｇ
　／　ｋｇ−アシアチコシド０．１〜０．５ａ＋ｇ／）
ｃｇ、ｈリベノシド５〜７ｍｇ／ｋｇもしくはデルフィ
ニジン　１〜３ｍｇ／ｋｇをそれぞれ組み合わせた投与
量、非経口投与のばあいコエンチームＱ　＋ｏが０゜５
〜１．５ｍｇ／ｋｇでこれにエスシン０．１〜０．７ａ
＋ｇ／ｋｇ、ヒドロキシエチルルトシド４〜８ａ＋ｇ／
ｋｇ、アシアチコシド０．１〜０．７ｍｇ／　ｋｇ。

トリベノシド７〜ｉ４ｒａｇ／）ｃｇもしくはデルフィ
ニジン１〜６ｍｇ／ｋｇをそれぞれ組み合わせた投与量
である。

本発明の血管保護剤はカプセル剤、錠剤、シロップ、顆
粒剤、無菌液、軟膏、クリーム剤、ローション剤、ゲル
剤または半割の形態であってよく、経口、非経口、直腸
経由または局所投与で用いられる。

つぎに本発明を実施例を用いてさらに詳しく説明するが
、本発明はもとよりこれらに限られるものではない。

実施例１ 錠剤の製造 つぎの成分からなる錠剤を製造した。

コエンチームＱ１０　　ｌＯｎｇ＋エスシン　２０　ｍ
ｇコエンチームＱＩ０　５０ｍｇ＋エスシン　２０　ｍ
ｇコエンチームＱ＋ｏ　　１０ｍｇ＋ヒドロキシエチル
ルトシド　３００　ｉｏｇ コエンチームＱ＋ｏ　　５０ａ＋ｇ＋ヒドロキシエチル
ルトシド　５００　ｍｇ コエンチームＱＩ０　１０ｍｇ＋アシアチコシド１０＋
ｎｇコエンチームＱＩ０　５０＋ｎｇ＋アシアチコシド
１０＋ｎｇコエンチームＱＩＯｌＯ＋ｎｇ＋トリベノシ
ド４００　ｍｇコエンチームＱ＋ｏ　　５０ｍｇ＋）リ
ベノシド５００　ｒｎＫコエンチームｒＱ１０　　ＬＯ
ｍｇ＋デルフィニジン１００　ｍｇ コエンチームＱ＋ｏ　　５０ｍｇ＋デルフィニジン２０
０　ａ＋ｇ 実施例２ 糖衣火剤の製造 つぎの成分からなる糖衣火剤を製造した。

コエンチームＱＩＯＬｏｍｇ＋エスシン　２０ｍｇコエ
ンチームＱＩ０　５０ｍｇ＋ヒドロキシエチルルトシド
　５００　ｌｌ１ｇ コエンチームＱＩ０　１０ｍｇ＋）リベノシド　５００
　ｍｇコエンチームＱＩ０　５０ｍｇ＋トリベノシド　
５００　ｍｇ実施例３ カプセル剤の製造 つぎの成分からなるカプセル剤を製造した。

コエンチームＱ＋ｏ　　ＬＯｍｇ＋エスシン　２０ｍｇ
コエンチームＱＩＯｌｏｍｇ＋トリベノシド４００　ｍ
ｇコエンチームＱＩ０　５０ｍｇ＋）リベノシド　５０
０　ｍｇ実施例４ クリーム剤の製造 っぎの成分からなるクリーム剤を製造した。

コエンチームＱ＋ｏ１％十エスシン　１％コエンチーム
ＱＩＯ１％モヒドロキシエチルルチシド　２％ コエンチームＱ＋ｏ１％＋アシアチコシド１％コエンチ
ームＱＩＯＩ％十トリベノシド　　１％コエンチームＱ
ＩＯＩ％＋デルフィニジン　１％実施例５ 軟膏の製造 つぎの成分からなる軟膏を製造した。

コエンチームＱＩＯＩ％十エスシン　１％コエンチーム
Ｑ＋ｏ１％＋ソディウムヘパリン１００００１Ｕ／１０
０ｇ軟膏 コエンチームＱＩＯＩ％十天然のヘパリノイド７０００
０１０／　ｇ コエンチームＱ＋ｏ１％＋サルフェートグルクロニルグ
リコサミノグリ カン （ｓｕｌｒａｔθ ｇｌｕｃｕｒｏｎｙｌｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｉｃ
ａｎｅ）（ヘパリノイド）　　２００ｍｇ （４００ＵＨＣに等しい） 実施例６ 半割の製造 つぎの成分からなる半割を製造した。

コエンチームＱ＋ｏ　　５Ｇｍｇ＋エスシン　５０ｍｇ
コエンチームＱ＋ｏ　　４００ｍｇ＋ヒドロ、キシエチ
ルルトシド　５００　ｍｇ コエンチームＱＩ０　５０ｍｇ＋センテラセンシアチカ
の総抽出物（アシ アチコシド１０ａ＋Ｈに等 しい）　　５０ｍｇ コエンチームＱ　＋ｏ　　１００１０ｇ　＋　）リベノ
シド０００ｍｇ コエンチームＱ＋ｏ　　１００ｍｇ＋デルフィニジン４
００　ｍｇ 本発明の血管保護剤は、患者の年齢、体重および全般的
な状態に応じた投与量で、長期にわたる治療においてさ
えも日に２〜４回投与され手続補正書印釦 昭和６１年７月４８ １事件の表示 昭和６１年特許願第９９３０２号 ２発明の名称 血管保護剤 ３捕正をする者 事件との関係　　　　特　許　出　願　人任　所　　リ
ヒテンシュタイン公国、ファズツ、アウシトラッセ　２
７ 名　称　　シイレフ拳アクチェン・ゲゼルシャフト代表
者　イボ・ベック ４代　　理　　人　　　　　　　〒　５４０住　所　　
大阪市東区谷町２丁目３７番地電話（０８）　９４３−
８９２２　（代）はか１名 ５補正の対象 （１）明細書の「発明の詳細な説明」の欄６補正の内容 （１）明細書１５頁の第３表をつぎのとおり補正する。

第　　３　　表 （注）Ａ：コエンチームＱ　ｔ。

Ｂ：デルフィニジン Ｃ：エスシン Ｄ：トリベノシド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　コエンチームＱ＿１＿０と他の知られた血管保護作
   用を有する化合物とを含有してなる血管保護剤。 ２　知られた血管保護作用を有する化合物がフラボノイ
   ド、ヘパリノイド、テルペンもしくはグリコシド構造を
   有する化合物から選ばれたものである特許請求の範囲第
   １項記載の血管保護剤。 ３　知られた血管保護作用を有する化合物がルチン、Ｏ
   −（β−ヒドロキシエチルルトシド）、デルフィニジン
   、ヘスペリジン、ジオスミン、アシアチコシド、カテキ
   ン、ヘパリン、ヘパリノイド、エスシン、ルスコゲニン
   、トリベノシド、ソディウム　２−フェニル−５，７−
   ジオキシアセテートおよびベンゾ−γ−ピロンよりなる
   群から選ばれたものである特許請求の範囲第１項または
   第２項記載の血管保護剤。 ４　コエンチームＱ＿１＿０と血管保護作用を有する化
   合物とが１：１〜１：１０００の比で含まれる特許請求
   の範囲第１項、第２項または第３項記載の血管保護剤。 ５　経口、非経口、直腸経由または局所投与に用いられ
   る特許請求の範囲第１項、第２項、第３項または第４項
   記載の血管保護剤。 ６　カプセル剤、錠剤、シロップ、顆粒剤、無菌液、軟
   膏、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤または坐剤の形
   態である特許請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４
   項または第５項記載の血管保護剤。