KR100530278B1 - 아시아트산 유도체를 유효성분으로 하는 간 보호 및치료제 - Google Patents

아시아트산 유도체를 유효성분으로 하는 간 보호 및치료제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아시아트산 유도체를 유효성분으로 하는 간 보호 및 치료제에 관한 것으로, 구체적으로는 하기 화학식 1로 표시되는 아시아트산 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 포함하는 간 보호 및 치료제에 관한 것이다.

Description

아시아트산 유도체를 유효성분으로 하는 간 보호 및 치료제
본 발명은 아시아트산 유도체를 포함하는 간 보호 및 치료제에 관한 것으로, 구체적으로는 하기 화학식 1로 표시되는 아시아트산 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 포함하는 간 보호 및 치료제에 관한 것이다.
[화학식 1]
식중 R1은 수소, 아세틸 또는 벤질기로 보호되어도 좋은 히드록시기, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 에티닐, 시아노, 아자이드, 에톡시메틸옥시, 옥틸옥시메틸옥시, 메탄술포닐옥시, 페닐티오기 또는 (메틸티오)티오카르보닐옥시기를 나타내고; R2는 수소, 아세틸 또는 벤조일기로 보호되어도 좋은 히드록시기, 메톡시 또는 에톡시기를 나타내며; R1 및 R2는 함께 옥소기를 형성할 수 있고; R3는 수소, 아세틸 또는 벤조일기로 보호되어도 좋은 히드록시기, 비닐, 메틸 또는 에틸기를 나타내며; R4는 수소, 메틸, 에틸, 비닐 또는 아세틸이나 벤조일기로 보호되어도 좋은 히드록시기를 나타내고; R2 및 R4는 함께 에폭시기를 형성할 수 있으며; R3 및 R4는 함께 옥소기를 형성할 수 있고; R5는 메틸기, 히드록시기가 아세틸 또는 벤조일기로 보호되어도 좋은 히드록시메틸기, tert-부틸디메틸실릴옥시메틸기, 카르복실기, 카르복실에스테르 잔기, 카르복실 아미드 잔기 또는 알데히드기를 나타내며; R4는 R5와 함께 -OCR6R7OCH2-를 형성할 수 있고 [여기에서 R6는 수소, 탄소수 1~4의 저급알킬 또는 페닐이고, R7은 수소, 탄소수 1~4의 저급알킬 또는 페닐이며, R6와 R7는 함께 -(CH2)5-를 형성할 수 있다.]; R8는 수소 또는 메틸기를 나타내며; R9은 -CH2COOR 또는 -COOR [여기에서, R은 수소, 탄소수 1~4의 저급알킬, 2-테트라히드로피라닐, CH(OR11)R10, CH(OR13)CH2R12 (R10은 수소, 메틸 또는 에틸기이고, R11은 탄소수 1~4의 저급알킬, 옥틸, 벤질, 메톡시메틸 또는 메톡시에틸기이며, R12은 수소, 메틸 또는 에틸기이고, R13은 메틸 또는 에틸기를 나타내며, R12과 R13은 연합하여 -CH2CH2CH2-를 형성할 수 있다), 또는 히드록시기가 아세틸 또는 벤조일로 보호되어도 좋은 글루코실 또는 람노실기이다], 히드록시기가 아세틸 또는 벤조일로 보호되어도 좋은 히드록시메틸, 메탄술포닐옥시메틸 또는 시아노메틸기를 나타내고; R14, R15은 각각 수소를 나타내거나, 함께 옥소기를 나타낸다. [단, R1이 히드록시, R2가 수소, R3이 수소, R4가 히드록시, R5가 히드록시메틸, R8이 메틸인 경우에 R은 수소나 메틸이 아니고, R10은 수소가 아니며; R1이 히드록시, R2가 수소, R3나 R4가 R5와 함께 -OC(R6)(R7)OCH2-를 형성할 수 있고 R6가 메틸인 경우에 R은 메틸이 아니다.]
아시아트산, 그의 3당류인 아시아티코사이드 및 마데카스산은 센텔라 아시아티카(Centella asiatica)에서 추출되는 물질로서, 1941년 본템스 등에 의하여 최초로 분리되고[J.E.Bontems, Bull, Sci. Pharmacol., 49, 186-91,(1941)], 폴론스키 등에 의해 구조가 결정되었다[J.Polonsky, Compt, Rend., 232, 1878-80 (1951): J.Polonsky, Bull. Soc. Chim., 173-80 (1953)].
아시아트산 및 아시아티코사이드를 포함하는 센텔라 아시아티카(Centella asiatica)의 추출물들은 오래전부터 피부 상처나 만성 궤양 등의 치료에 사용되어 왔었고 결핵이나 나병에 의한 피부 변형 치료에도 사용되었다[P.Boiteau, A. Buzas, E. Lederer and J. Polonsky, Bull. Soc.Chim., 31, 46-51 (1949)].
본 발명자들은 이미 상기 화학식 1의 구조를 가지는 아시아트산 유도체들을 제조하여 출원한 바 있으며(한국 공개특허공보 제96-22435호, 한국특허출원 제96-58175호), 이들 아시아트산 유도체에 관하여 연구를 거듭한 결과, 상기 화학식1의 아시아트산 유도체들이 간 보호 및 치료에 유용함을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 아시아트산 유도체를 유효성분으로 하는 간 보호 및 치료제를 제공하는 데 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아시아트산 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 간 보호 및 치료제에 관한 것이다.
(식중, R, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rll, R12, Rl3, Rl4 및 Rl5의 정의는 상기 정의한 바와 같다.)
상기 화학식 1의 화합물을 구체적으로 예로 들면 2-옥소아시아트산, 2-메틸아시아트산, 메틸 2α-아세톡시우르스-12-엔-23-알-3-온-28-오에이트, 테트라히드로피라닐3β,23-디아세톡시우르스-12-엔-28-오에이트, 에톡시메틸2α-히드록시-3β,23-이소프로필리덴디옥시우르스-12-엔-28-오에이트, 메틸 2,3-β-에폭시-12-엔-23-카보메톡시우르스-28-오에이트, 메틸 2,3-β-에폭시-12-엔-23-벤즈아미도우르스-28-오에이트, 1-에톡시에틸 아시아테이트 및 2',3',4',6'-테트라-O-아세틸글루코실 2,3,23-트리-O-아세틸우르스-28-오에이트 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 일반적 제법은 한국 공개특허공보 제 96-22435호에 개시되어 있지만 화학식 1의 정의가 하기의 화학식 2와 같을 시에는 그 제법은 하기 방법 1~8과 같이 합성하는 것이 좋다.
[화학식 2]
식중, Ra은 수소, 아세틸 또는 벤질로 보호되어도 좋은 히드록시, 메탄술포닐옥시, (메틸티오)티오카르보닐옥시, 할로겐, 에톡시메틸옥시, 옥틸옥시메틸옥시를 나타내고; Rb는 수소 또는 히드록시기를 나타내고; Ra 및 Rb는 함께 옥소기를 형성할 수 있고; Rc는 아세틸 또는 벤조일로 보호되어도 좋은 히드록시 또는 수소를 나타내고; Rb 및 Rc는 함께 에폭시기를 형성할 수 있으며; Rd는 아세틸 또는 벤조일로 보호되어도 좋은 히드록시메틸을 나타내고; Rc는 Rd와 함께 -OC(Rf)(Rg)OCH2-를 형성할 수 있고 [여기에서 Rf는 수소, 탄소수 1~4의 저급알킬 또는 페닐이고, Rg는 수소, 탄소수 1~4의 저급알킬 또는 페닐이며 Rf와 Rg는 함께 -(CH2)5-를 형성할 수 있다]; Re은 수소, 탄소수 1~4의 저급알킬, 탄소수 1~4의 알콕시메틸, 옥틸옥시메틸, 메톡시에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-테트라히드로피라닐을 나타낸다.
본 발명에 따르는 상기 화학식 2의 아시아트산 유도체의 제조방법을 이하에서 설명한다.
방법 1
센텔라 아시아티카의 정량추출물(TECA)를 가수분해하여 아시아트산과 마데카스산의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 산촉매와 2, 2-디메톡시프로판과 반응시킨 후 칼럼 크로마토그래피로 3, 23 디히드록시기가 보호된 3, 23-O-이소프로필리덴아시아트산(3)을 분리하고 이 화합물에 디아조메탄을 처리하여 메틸 3, 23-O-이소프로필리덴아시아테이트(4)를 합성한다.(반응식 1 참조)
[반응식 1]
방법 2
아시아트산의 3번과 23번의 디히드록시기를 다양한 케톤, 알데히드로 보호하여 일반식(5)의 화합물을 합성하고(단 Rf=H, Rg=H의 경우에는 디메틸술폭시드와 트리메틸실릴 클로라이드를 이용해서 합성한다.) 일반식(5)의 화합물에 클로로메틸옥틸에테르를 사용해서 일반식(6)의 화합물을 합성한다.(반응식 2 참조)
[반응식 2]
(식중, Rf와 Rg는 상기 정의한 바와 같다.)
방법 3
상기수득한 화합물(4)에서 2번위치의 -OH 를 수소화나트륨 및 이미다졸로 처리하여 알콕시드로 변환시킨 후, 이황화 탄소를 가하여 환류하고 메틸 요오다이드 처리하여 크산테이트(7)를 수득한 후, 이를 수소화 트리부틸주석 및 촉매량의 AIBN으로 처리하여 메틸 2-데옥시-3,23-O-이소프로필리덴 아시아테이트(8)를 수득하며, 이를 탈보호시켜 메틸 2-데옥시아시아테이트(9)를 수득한다. 상기 화합물(9)을 가수분해하여 2-데옥시아시아트산(10)을 수득한다. 2-데옥시 아시아트산(10)으로부터 2-데옥시-3, 23-O-이소프로필리덴아시아트산(11)을 합성하고, 이 화합물을 방법 2에서 언급한 조건으로 반응시켜 일반식(12)의 화합물을 합성한다.(반응식 3 참조)
[반응식 3]
방법 4
상기 수득한 화합물(4)로부터 방법 2를 이용하여 메틸 2-O-옥틸옥시메틸-3, 23-O-이소프로필리덴아시아테이트(13)를 합성한다.(반응식 4 참조)
[반응식 4]
방법 5
상기 수득한 화합물(3)에 방법 2의 조건으로 알킬 할라이드를 반응시켜 일반식(14)의 화합물을 합성한다. 일반식(14)의 화합물에서 2번 위치를 아세틸화하여 일반식(15)의 화합물을 합성한다.(반응식 5 참조)
[반응식 5]
(식중, Re는 상기에서 정의한 바와 같다.)
방법 6
방법2와 같은 조건에 반응시간을 늘려서 상기 수득한 화합물(3)로부터 에톡시메틸 2-O-에톡시메틸-3,23-O-이소프로필리덴아시아테이트(16)를 합성하고 같은 방법을 이용하되 클로로메틸벤질에테르를 써서 28번 COOH에 벤질옥시메틸기를 도입하고 아세틸화하여 벤질옥시메틸 3, 23-O-디아세틸아시아테이트(17)를 합성한다.
(반응식 6 참조)
[반응식 6]
방법 7
아시아트산의 2,3-히드록시기를 2,3-에폭시기로 변형시키고 다양한 친핵체를 반응시켜 에폭시를 개열함으로써 본 발명의 일련의 신규 화합물을 제조할 수 있다. 즉, 상기 수득한 화합물(4)에 메탄술포닐 클로라이드를 작용시켜 메틸 2-O-메탄술포닐-3, 23-O-이소프로필리덴아시아테이트(18)를 수득하고 이를 PTSA로 처리하여 메틸 2-O-메탄술포닐아시아테이트(19)를 수득한다. 다시 이를 메탄올 용매 중 탄산 칼륨으로 처리하여 메틸 2, 3-에폭시아시아테이트(20)를 합성한다. 화합물 20에 요오드화리튬 삼수화물, 아세트산을 처리하여 에폭사이드가 개열된 메틸 2-α-요오도-2-데옥시아시아테이트(21)를 합성한다.(반응식 7참조)
[반응식 7]
방법 8
아시아트산의 3번과 23번의 디히드록시기를 디메틸술폭시드와 트리메틸실릴 클로라이드를 이용하여 메틸리덴으로 보호하여 일반식(5, Rf=Rg=H)의 화합물을 합성하고, 일반식(5)의 화합물을 피리디늄 디크로메이트(PDC)로 처리하여 얻은 일반식 (22)의 화합물에 클로로메틸옥틸에테르를 반응시켜 일반식(23)의 화합물을 얻을 수 있다.(반응식 8참조)
[반응식 8]
상기 화학식 1의 화합물의 투여량은 성인 1일 0.05~150 ㎎이며, 투여 용량은증상의 정도뿐만 아니라 환자의 나이 및 체중에 따라 통상적으로 변화될 수 있다.
본 발명에 의한 간 보호 및 치료제는 통상적인 제제 제조방법에 따라 경구 투여 또는 비경구 투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 즉 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 아시아티코사이드 및 아시아트산의 대량분리 및 정제
센텔라 아시아티카의 정량추출물 5g을 직접 컬럼 크로마토그래피(실리카겔,230 - 400 메쉬; 디클로로메탄:메탄올=10:1)로 분리하여, 아시아트산 1.5g, 마데카스산 1.4g 및 아시아티코사이드와 마데카소사이드의 혼합물 2.0 g을 수득하였다. 수득된 혼합물을 100℃의 수욕에서 최소량의 60% 메탄올에 용해시킨 다음, 상온에서 냉각하여 순수한 아시아티코사이드를 침상 결정으로 수득하였다(융점: 230~240℃).
별도로, 상기 추출물 62g을 메탄올 (700ml)에 녹이고 5N-수산화나트륨 용액 (50ml)을 가하고 10시간 동안 가열환류했다. 반응 혼합액을 감압농축하고 중화, 여과, 건조하여 아시아트산과 마데카스산의 혼합물 43g을 얻었다.
실시예 2 : 3, 23-O-이소프로필리덴아시아트산(3)의 제조
아시아트산과 마데카스산의 혼합물(12g)과 p-톨루엔술폰산(200mg)을 무수 DMF (100ml)에 녹이고 2, 2-디메톡시프로판(5ml)을 주가하고 실온에서 14시간 동안 교반했다. 반응 혼합액을 중화하고, 감압농축하여 용매를 제거했다. 추출, 세척, 건조 후 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)로 분리하여 8.04g의 3, 23-O-이소프로필리덴아시아트산(3)을 얻었다.
IR (neat) : 3440, 1698, 1200 cm-1
Mass (EI) : m/e 528 (M+), 513 (M+-Me), 482 (M+-HCOOME), 452, 424, 407, 248,
203, 189, 133
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.75, 1.04, 1.06, 1.09, 1.45, 1.46 (each s, 3H),
0.85 (d, 3H, J=6.4Hz), 0.95 (d, 3H, J=6.4Hz),
2.18 (d, 1H, J=11.2Hz), 3.32 (d, 1H, J=9.6Hz), 3.46,
3.51 (ABq, 2H, J=10.8Hz), 3.78 (m, 1H), 5.24 (brt, 1H)
실시예 3 : 메틸 3, 23-O-이소프로필리덴아시아테이트(4)의 제조
3, 23-O-이소프로필리덴 아시아트산(3) 5g을 에테르에 녹이고 0℃에서 디아조메탄 에테르 용액을 천천히 적가하고 실온에서 1시간 교반했다. 에테르를 감압농축하여 제거하고 남은 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 4.9g (95%)의 메틸 3, 23-O-이소프로필리덴아시아테이트(4)를 얻었다.
IR (neat) : 3466, 1724, 1201 cm-1
Mass (EI) : m/e 542 (M+), 527 (M+-Me), 482 (M+-HCOOME), 483, 467, 451, 407,
262, 203, 189, 133
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.66, 0.97, 1.00, 1.02, 1.40, 1.39 (each s, 3H),
0.79 (d, 3H, J=6.4Hz), 0.87 (d, 3H, J=6.0Hz), 2.15 (d, 1H),
3.25 (d, 1H,J=9.6Hz), 3.41 3.43 (ABq, 2H), 3.53 (s, 3H),
3.72 (m, 1H), 5.18 (brt, 1H)
실시예 4 : 3, 23-O-알킬리덴아시아트산(5)의 제조
① Rf=H, Rg=H
THF에 디메틸술폭시드 (2.5당량), 트리메틸실릴 클로라이드(2.5당량)를 넣고 교반하며 여기에 상기 수득한 아시아트산 (2)(2.53g, 5.18mmol)을 가한 후 아르곤 기류 하에서 3일 동안 가열환류하였다. 용매를 감압증발시키고 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=20:1)로 분리 정제하여 2.01g의 연갈색 고체를 얻었다.
(수율: 79.45%)
H1 NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.75, 1.05, 1.08, 1.12 (each s, 3H),
0.85 (d, 3H, J=6.18Hz), 0.95 (d, 3H, J=5.76Hz),
2.19 (d, 1H, J=10.9Hz), 3.04, 3.76 (ABq, 2H, J=10.11Hz),
3.23 (d, 1H, J=10.23Hz), 3.87 (dt, 1H, J=4.26Hz, 10.02Hz),
4.95 (d,d, 2H, J=5.9Hz), 5.24 (t, 1H)
② Rf=H, Rg=CH3
상기 수득한 아시아트산(255mg, 0.52mmol)을 p-톨루엔술폰산과 감압건조후 무수 THF에 녹이고 CH3CH(OEt)2(0.15ml)를 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 탄산 나트륨을 반응액에 주가하고 용매를 감압하에서 증류제거하고 잔사를 에틸아세테이트로 희석, 세척, 건조하였다. 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 분리 정제하여 178mg의 화합물을 얻었다. (수율: 66.2%)
IR (neat) 2926, 1695 cm-1
Mass (EI) m/e 514 [M+]
H1 NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.14 (t, 1H), 4.64 (qt, 1H, J=4.92Hz),
3.75 (m, 1H), 3.63, 2.97 (ABq, 2H, J=10.1Hz),
3.17 (d, 1H, J=10.4Hz), 0.98, 0.95, 0.65 (each s, 3H),
0.85 (d, 3H, J=5,49Hz), 0.75 (d, 3H, J=6.39Hz)
③ Rf=H, Rg=C6H5
CH3CH(OEt)2 대신에 C6H5CH(OMe)2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 ②와 동일한 방법을 이용하였다.(수율:32.1%)
IR (neat) 3437, 1696 cm-1
Mass (EI) m/e 576 [M+] 578
H1 NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.52∼7.49 (m, 2H), 7.37∼7.35 (m, 3H),
5.53 (s, 1H), 5.24 (t, 1H), 3.90, 3.30 (ABq, 2H, J=10.11Hz),
3.47 (d, 1H, J=10.47Hz), 2.18 (d, 1H, J=11.46Hz), 1.19, 1.09, 1.07,
0.77 (each s, 3H), 0.93 (d, 3H, J=6.09Hz), 0.85 (d, 3H, J=6.33Hz)
④ Rf=CH3, Rg=C2H5
CH3CH(OEt)2 대신에 C2H5COCH3를 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 ②와 동일한 방법을 이용하였다.(수율:58.96%)
IR (neat) 3436, 1694 cm-1
Mass (EI) m/e 542 [M+]
H1 NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.18 (t, 1H), 3.68, 3.47 (ABq, 2H, J=4.26Hz),
3.48 (d, 1H, J=7.05Hz), 2.12(d, 1H,J=10.65Hz), 0.97, 0.89,
0.69 (each s, 3H)
⑤ Rf=CH3, Rg=C3H7
CH3CH(OEt)2 대신에 C3H7COCH3를 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 ②와 동일한 방법을 이용하였다.(수율:43.01%)
IR (neat) 3369, 2928, 1694 cm-1
Mass (EI) m/e 558 [M++2]
H1 NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.18 (t, 1H), 3. 79∼3.75 (m, 1H),
3.18 (d, 1H, J=10.23Hz), 3.67, 2.98 (ABq, 2H, J=9.8Hz),
2.12 (d, 1H, J=10.65Hz), 1.05, 1.01, 0.98, 0.69 (each s, 3H),
0.88 (d, 3H, J=5.55Hz), 0.79 (d, 3H, J=6.39Hz)
⑥ Rf-Rg = -(CH2)5-
CH3CH(OEt)2 대신에 시클로헥사논을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 ②와 동일한 방법을 이용하였다.
Mass (EI) m/e
H1 NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.77, 0.96, 1.07 (each s, 3H),
0.85 (d, 3H, J=6.33Hz), 2.18 (d, 1H, J=11.46Hz),
3.24 (d, 1H, J=9.51Hz), 3.41, 3.59 (ABq, 2H, J=10.47Hz),
3.76 (dt, 1H, J=8.54Hz), 5.23 (t, 1H)
실시예 5 : 옥틸옥시메틸 3, 23-O-알킬리덴아시아테이트(6)의 제조
① Rf=H, Rg=H
상기 실시예 4의 ①에서 수득한 화합물 5(258.4mg, 0.52mmol)을 무수 디클로로메탄에 녹이고 디이소프로필에틸아민(0.18ml)을 가한후 10분간 실온에서 교반했다. 0℃에서 클로로메틸옥틸 에테르(0.1ml)를 적가한 후 5분간 교반하였다. 메탄올을 가하고 잔사를 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)하여 백색고체 138mg을 얻었다. (수율: 41.6%)
H1 NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.76, 1.05, 1.09, 1.13 (each s, 3H),
0.88 (d, 3H, J=5.6Hz), 0.95 (d, 3H, J=6.36Hz),
2.25 (d, 1H, J=10.8Hz), 3.04, 3.76 (ABq, 2H, J=10.0Hz),
3.22 (d, 1H, J=10.8Hz), 3.58 (m, 2H), 4.94 (d,d, 2H, J=6.0Hz),
5.21, 5.24 (ABq, 2H, J=5.88Hz), 5.26 (t, 1H)
② Rf=H, Rg=CH3
상기 실시예 4의 ①에서 수득한 화합물 5대신에 실시예 4의 ②에서 수득한 화합물 5를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 ①과 동일한 방법을 이용하였다.
IR (neat) 3481, 2927, 1732 cm-1
Mass (EI) m/e 656 [M+]
H1 NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.22 (t, 1H), 5.20, 5.17 (ABq, 2H,J=6.21Hz),
4.69 (qt, 1H, J=4.95Hz), 3.84∼3.77 (m, 1H), 3.69,
3.03 (ABq, 2H, J=10.07Hz), 3.55 (m, 2H), 2.22 (d, 1H, J=11.16Hz),
1.05, 1.00, 0.95, 0.72 (each s, 3H), 0.84 (d, 3H, J=2.55Hz),
0.82 (d, 3H, J=2.19Hz)
③ Rf=H, Rg=C6H5
상기 실시예 4의 ①에서 수득한 화합물 5대신에 실시예 4의 ③에서 수득한 화합물 5를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 ①과 동일한 방법을 이용하였다.
(수율:23.8%)
IR (neat) 3697, 1730 cm-1
Mass (EI) m/e 719 [M++1]
④ Rf=CH3, Rg=C2H5
상기 실시예 4의 ①에서 수득한 화합물 5대신에 실시예 4의 ④에서 수득한 화합물 5를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 ①과 동일한 방법을 이용하였다.
(수율:58.96%)
IR (neat) 3469, 1733 cm-1
Mass (EI) m/e 684 [M+]
H1 NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.16 (t, 1H), 5.14, 5.11(ABq, 2H, J=6.29Hz),
3.68(m,1H), 3.48 (m, 2H,), 3.24 (d, 1H, J=9.57Hz),
2.16(d, 1H,J=11.5Hz), 1.00, 0.96, 0.91, 0.66 (each s, 3H),
0.84(d,1H,J=5.55Hz), 0.76(d,1H,J=5.73Hz)
⑤ Rf=CH3, Rg=C3H7
상기 실시예 4의 ①에서 수득한 화합물 5대신에 실시예 4의 ⑤에서 수득한 화합물 5를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 ①과 동일한 방법을 이용하였다.
(수율:80.2%)
IR (neat) 3468, 2927, 1729 cm-1
Mass (EI) m/e 698 [M+]
H1 NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.26∼5.20 (m, 2H), 5.10 (t, 1H),
3.87∼3.84 (m, 1H), 3.60∼3.56 (m, 2H), 2.27 (d, 1H),
1.08, 1.07, 1.03, 0.76 (each s, 3H), 0.94 (d, 3H, J=5.84Hz),
0.87 (d, 3H, J=5.4Hz)
⑥ Rf-Rg = -(CH2)5-
상기 실시예 4의 ①에서 수득한 화합물 5대신에 실시예 4의 ⑥에서 수득한 화합물 5를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 ①과 동일한 방법을 이용하였다.
(수율: 34%)
Mass (EI) m/e 710 [M+], 667, 596, 567, 522, 521
H1 NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.75, 0.95, 1.03 (each s, 3H),
0.87 (d, 3H, J=5.86Hz), 1.09 (d, 3H, J=3.9Hz),
2.10 (d, 1H, J=4.40Hz), 3.35 (d, 1H, J=9.77Hz),
3.48, 3.52 (ABq, 2H, J=11.24Hz), 3.58 (m, 2H), 3.8 (m, 1H),
5.21, 5.24 (dd, 2H, J=5.86Hz), 5.26 (t, 1H)
실시예 6 : 메틸 3, 23-O-이소프로필리덴-2-O-[(메틸티오)티오카르보닐]
아시아테이트(7)의 제조
메틸 3, 23-O-이소프로필리덴아시아테이트 (4) (50 mg, 0.092 mmole)에 수소화 나트륨(60% 무기오일 분산액, 18.3 mg, 0.46 mmole), 이미다졸(2 mg) 및 테트라히드로푸란(2 ml)을 가하고, 30 분간 교반한 후 이황화탄소(0.2 ml, 과량)를 가하여 2시간 동안 환류하였다. 여기에 메틸 요오다이드(0.1 ml, 과량)를 가하고 1 시간 더 가열환류하였다. 반응 혼합액을 물로 처리하고 용매를 감압제거, 추출, 세척, 건조 후 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 56 mg (수율 : 96%)의 백색 고체를 수득하였다.
IR (neat) : 1723, 1233, 1057 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 5.78(1H,m), 5.24(1H,bt), 3.80(1H,d,J=10Hz), 3.60(3H,s),
3.54, 3.58(2H,dd,J=7.2Hz), 2.51(3H,s), 2.23(1H,d,J=11.2Hz),
0.94(3H,d, J=5.2Hz), 0.84(3H,d,J=6Hz), 0.73, 1.09, 1.11, 1.14,
1.41, 1.45 (each 3H,s).
실시예 7 : 메틸 2-데옥시-3, 23-O-이소프로필리덴아시아테이트(8)의
제조
상기 수득된 크산테이트 화합물(7) (202mg, 0.32mmole)에 촉매량의 AIBN과 벤젠(10ml)을 넣고 가열환류시키면서 수소화 트리부틸주석(0.26ml, 0.96mmole)을 주가하고 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 용매를 제거하고 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 168 mg (수율 : 100%)의 백색 고체를 수득하였다. 생성물을 헥산으로 재결정하여 침상 결정을 수득하였다.
IR (neat) : 1724 cm-1
MS (EI) : 527(M++1), 512, 407, 262, 203, 133.
1H NMR (CDCl3) δ 5.25(1H,bt), 3.60(3H,s), 3.52(1H,t),
3.44, 3.54(2H,dd,J=10Hz), 2.23(1H,d,J=11.2Hz), 0.94(3H,d,J=5.6Hz),
0.86(3H,d,J=6.4Hz), 0.73, 0.97, 1.07, 1.09, 1.42, 1.45(각각 3H,s)
실시예 8 : 메틸 2-데옥시아시아테이트(9)의 제조
상기 수득된 화합물(8) (460mg, 0.87mmole)에 테트라히드로푸란(10ml)과 1N 염산 용액(1ml)을 가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류하여 완전히 제거하고 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 =3:2)로 정제하여 402mg(수율 : 95%)의 백색 고체를 수득하였다. 수득된 조 생성물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 침상의 결정을 수득하였다.
IR (neat) : 3400, 1724 cm-1
MS (EI) : 486(M+), 426, 262, 203, 133
실시예 9 : 2-데옥시아시아트산 (10)의 제조
메틸 2-데옥시아시아테이트 (9) (38mg, 0.78mmole)에 LiI-3H2O (450mg, 2.39mmole)와 2,4,6-콜리딘(5ml)를 가하고 10 시간 동안 가열환류하였다. 환류시에 플라스크를 알루미늄 박으로 씌워 차광하였다. 반응액을 감압농축시켜 콜리딘을 제거하고 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 연황색의 고체를 수득하고 이를 메탄올로 재결정하여 280mg(수율 : 76%)의 침상 결정을 수득하였다.
IR (KBr) : 3436, 1693 cm-1
MS (EI) : 472(M+), 426, 248, 203, 133
1H NMR (CDCl3 + 피리딘-d5) δ 5.21(1H,bt,J=2.8Hz,3.6Hz),
3.60(1H,t,J=7.2Hz,8.2Hz), 3.36, 3.70 (2H,dd,J=10.0Hz),
2.21(1H,d,J=11.2Hz).
실시예 10 : 2-데옥시-3, 23-O-이소프로필리덴아시아트산(11)의 제조
아시아트산과 마데카스산의 혼합물 대신에 화합물 10을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 제조방법을 이용하였다. (수율:59.9%)
IR (neat) 2928, 1697 cm-1
H1 NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.25 (d, 1H), 3.52 (t, 1H), 2.17 (d, 1H),
1.44, 1.40, 1.10, 1.04, 0.98, 0.78 (each s, 3H), 0.95 (d, 3H, J=6.4Hz),
0.87 (d, 3H, J=6.4Hz)
실시예 11 : 옥틸옥시메틸 2-데옥시-3, 23-O-이소프로필리덴아시아테이
트(12, R e =옥틸옥시메틸)의 제조
실시예 5의 ①에서 화합물 5대신에 화합물 11을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 ①과 동일한 제조방법을 이용하였다.(수율:53.9%)
IR (neat) 2929, 1733 cm-1
Mass (EI) m/e 654 [M+]
H1 NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.17 (t, 1H), 5.14, 5.12 (ABq, 2H, J=6.02Hz),
3.49∼3.48 (m, 2H), 3.46, 3.34(ABq,2H,J=6.17Hz), 2.15 (d, 1H),
1.35, 1.32, 1.01, 0.96, 0.67 (each s, 3H), 0.87 (d, 3H, J=7.04Hz),
실시예 12 : 에틸옥시메틸 2-데옥시-3, 23-O-이소프로필리덴아시아테이트(12, R e =에톡시메틸)의 제조
실시예 5의 ①에서 화합물 5 대신에 화합물 11을 사용하고, 클로로메틸옥틸 에테르 대신에 클로로메틸에틸에테를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 ①과 동일한 제조방법을 사용하였다. (수율:46%)
IR (neat) 2929, 1733 cm-1
Mass (EI) m/e 570 [M+]
H1 NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.16 (t, 1H), 5.16 (s, 2H),
3.60, 3.58 (ABq, 2H, J=1.36Hz), 3.45∼3.35 (m, 3H), 2.15 (d, 1H),
1.45, 1.38, 1.34, 1.04, 0.98, 0.70 (each s, 3H),
0.88 (d, 3H, J=6.32Hz), 0.79 (d, 3H, J=2.24Hz)
실시예 13 : 테트라히드로피라닐 2-데옥시-3, 23-O-이소프로필리덴아시아테이트 (12, R e =2-테트라히드로피라닐) 의 제조
화합물11(133mg, 0.26mmol)과 피리디니움 파라톨루엔술포네이트(촉매량)을 무수 디클로로메탄에 녹이고 디히드로피란(0.07ml)을 적가한 후 실온에서 40시간 교반하였다. 중화하고 용매를 감압제거, 추출, 세척, 건조한 후 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=8:1)하여 73mg의 화합물(12, Re=2-테트라히드로피라닐)을 얻었다. (수율:47.2%)
IR (neat) 2945, 1733 cm-1
H1 NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.96 (t, 1/2H), 5.92 (t, 1/2H), 5.28 (t, 1/2H),
5.26 (t, 1/2H), 3.88 (t, 1H), 3.67 (t, 1H), 3.52 (t, 2H),
3.46 (t, 2H), 1.45, 1.42, 1.11, 1.05, 0.96 (each s, 3H),
0.87 (d, 3H, J=6.4Hz)
실시예 14 : 메틸 2-O-옥틸옥시메틸-3,23-O-이소프로필리덴아시아테이트 (13)의 제조
실시예 5의 ①에서 화합물 5대신에 화합물 4를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 ①과 동일한 제조방법을 사용하였다.
IR (neat) 2927, 1728 cm-1
Mass (EI) m/e 684 [M+]
H1 NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.18 (t, 1H), 4.73, 4.62 (ABq, 2H, J=6.72Hz),
3.70∼3,65 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.35 (d, 1H, J=9.76Hz),
1.36, 1.33, 1.02, 1.01, 0.96, 0.66 (each s, 3H),
0.87 (d, 3H, J=6.18Hz), 0.79 (d, 3H, J=6.46Hz)
실시예 15 : 메톡시메틸 3, 23-O-이소프로필리덴아시아테이트 (14, R e =
메톡시메틸)의 제조
실시예 5의 ①에서 화합물 5대신에 화합물 3을 사용하고, 클로로메틸 옥틸에테르 대신에 클로로메틸 메틸에테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 ①과 동일한 제조방법으로 합성하였다. (수율: 19%)
mp. 104-112℃
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.77, 1.04, 1.08, 1.11, 1.45, 1.46(each s, 3H),
0.87 (d, 3H, J=6.3Hz), 0.96(d, 3H, J=5.7Hz), 2.27 (d, 1H, J=11.1Hz),
3.32 (d, 1H, J=9.6Hz), 3.45 (s, 3H), 3.47 (d, 1H, 9.6Hz),
3.55 (d, 1H, 9Hz), 3.79 (m, 1H), 5.17 (d, 1H, 6Hz),
5.20 (d, 2H, J=6Hz), 5.28 (t, 1H, J=3.5Hz)
IR (KBr) cm-1 3500, 2950, 1740, 1450, 1380, 1065, 925, 860
[α]o 23 = +10.4°(c=0.2, CHCl3)
실시예 16 : 에톡시메틸 3, 23-O-이소프로필리덴아시아테이트 (14, R e =
에톡시메틸)의 제조
실시예 5의 ①에서 화합물 5대신에 화합물 3을 사용하고, 클로로메틸 옥틸에테르 대신에 클로로메틸 에틸에테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 ①과 동일한 제조방법으로 합성하였다. (수율: 46%)
IR (neat) : 3468, 1734 cm-1
MS (EI) m/z : 586 (M+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 (t,1H), 5.23 (s,2H), 3.74 - 3.82 (m,1H),
3.66 (q,2H,J=7.6Hz), 3.53, 3.44 (ABq, 2H), 3.32 (d, 1H, J=9.6Hz),
2.25 (d , 1H), 1.46, 1.44, 1.10 (ABq, 2H), 1.07, 1.03,
0.76 (each s, 3H), 1.22 (t, 3H, J=6.8Hz), 0.95 (d, 3H, J=5.6Hz),
0.86 (d, 3H, J=6.4Hz)
실시예 17 : 메톡시에톡시메틸 3, 23-O-이소프로필리덴아시아테이트(14, R e =메톡시에톡시메틸)의 제조
실시예 5의 ①에서 화합물 5대신에 화합물 3을 사용하고, 클로로메틸 옥틸에테르 대신에 메톡시에톡시메틸 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 ①과 동일한 제조방법으로 합성하였다. (수율: 25%)
mp. 76-79℃
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.77, 1.04, 1.08, 1.11, 1.45, 1.46 (each s, 3H),
0.86 (d, 6.3Hz, J=3Hz), 0.96 (d, 3H, J=5.7Hz), 2.2-0.9 (m, 21H),
2.26 (d, 1H, J=10.2Hz), 3.32 (d, 1H, J=9.6Hz), 3.39 (s, 3H),
3.47 (d, J=9.0Hz), 3.52 (d, 1H, J=9.0Hz), 3.55 (t, 2H, J=5.1Hz),
3.77 (m, 1H), 3.77 (t, 2H, J=5.1Hz), 5.26 (t, 1H, J=3.6Hz),
5.28 (s, 2H)
IR (KBr) cm-1 3500, 2950, 1725, 1450, 1380, 1070, 940, 860
[α]o 24 = +38.7°(c=0.1, CHCl3)
실시예 18 : 메톡시메틸 2-O-아세틸-3, 23-O-이소프로필리덴아시아테이트(15, R e =메톡시메틸)의 제조
상기 수득한 화합물(14)(Re=메톡시메틸, 139mg, 0.24mmol)를 피리딘에 용해시키고 교반하면서 아세트산 무수물(0.04ml, 0.38mmol)를 가하여 2일간 교반한다. 감압농축, 희석, 세척, 건조하고 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)로 분리하여 백색고체 75mg을 얻었다. (수율: 52%)
mp. 110-115℃
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.77, 1.09, 1.11, 1.12, 1.41, 1.43,
2.01 (each s, 3H), 0.86 (d, 3H, J=6.3Hz), 0.95 (d, 3H, J=6Hz),
2.27 (d, 1H, J=10.8Hz), 3.45 (s, 3H), 3.50 (d, 1H, J=9.6Hz),
3.52 (d, 1H, J=9.6Hz), 3.56 (d, 3H, J=9Hz), 5.0 (m, 1H),
5.17 (d, 1H, J=6Hz), 5.20 (d, 1H, J=6Hz), 5.27 (t, 1H, J=3.5Hz)
IR (KBr) cm-1 2950, 2740, 1450, 1240, 1080, 1025, 950, 800
[α]o 24 = +43.6°(c=0.1, CHCl3)
실시예 19 : 에톡시메틸 2-O-아세틸-3, 23-O-이소프로필리덴아시아테이트(15, R e =에톡시메틸)의 제조
실시예 l8에서 사용한 화합물 14(Re=메톡시메틸) 대신에 화합물 14(Re=에톡시메틸)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 18과 동일한 제조방법으로 합성하였다.
(수율: 91%)
mp. 136-137℃
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.85 (d, 3H, J=6.1Hz), 0.95 (d, 3H, J=5.7Hz),
1.01, 1.06, 1.08, 1.41, 1.43, 2.01 (each s, 3H), 0.9-2.2 (m, 20H),
1.21 (t, 7.3Hz), 2.26 (d, 1H, 11.1Hz), 3.48 (d, 1H, J=9Hz),
3.53 (d, 1H, J=9Hz), 3.54 (d, 1H, J=10.7Hz), 3.66 (q, 2H, J=7.3Hz),
5.00 (dt, 1H, 4.3, 10.7Hz), 5.23 (s, 2H), 5.26 (t, 1H, J=4.2Hz)
[α]o 24 = -0.66°(c=0.34, CCl4)
실시예 20 : 에톡시메틸 2-O-에톡시메틸-3, 23-O-이소프로필리덴아시아테이트 (16)의 제조
실시예 5의 ①의 화합물 5 대신에 화합물 3을 사용하고, 클로로메틸 옥틸에테르 대신에 클로로메틸 에틸에테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 ①과 동일한 제조방법으로 합성하였다. (수율: 19%)
mp. 68-70℃
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.86 (d, 3H, J=6.3Hz), 0.95 (d, 3H, J=5.7Hz),
0.80, 1.05, 1.10, 1.41, 1.51 (each s, 3H), 0.9-2.2 (m, 20H),
1.22 (t, 3H, J=7.2Hz), 2.26 (d, 1H, J=11.1Hz), 3.35 (d, 1H, J=9Hz),
3.39 (d, 1H, J=9Hz), 3.46 (d, 1H, J=9.6Hz), 3.60 (q, 2H, J=7.2Hz),
3.76 (q, 2H, J=7.2Hz), 3.80 (dt, 1H, 4.2, 9.6Hz), 4.67 (s, 2H),
5.24 (s, 2H), 5.27 (t, 1H, J=3.6Hz)
IR (KBr) cm-1 2950, 1715, 1450, 1380, 1020, 925, 860
[α]o 24 = +33.1°(c=0.1, CHCl3)
실시예 21 : 벤질옥시메틸 3, 23-O-디아세틸아시아테이트 (17)의 제조
실시예 5의 ①의 화합물 5 대신에 화합물 3을 사용하고, 클로로메틸 옥틸에테르 대신에 클로로메틸 벤질에테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 ①과 동일한 제조방법으로 합성하고 아세틸화시켜 합성하였다. (수율: 45%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.75, 0.85, 0.99, 1.10, 2.04, 2.09 (each s, 3H),
0.89 (d, 3H, J=6.3Hz), 0.9-2.2 (m, 21H), 2.27 (d, 1H, J=12.9Hz),
3.57 (d, J=11.7Hz), 3.83 (d, J=11.7Hz), 3.90 (dt, 1H, 3.9, 10.2Hz),
4.68 (s, 2H), 5.04 (d, 1H, J=10.2Hz), 5.28 (t, 1H, J=3.6Hz),
5.32 (s, 3H), 7.34 (s, 5H)
IR (neat) cm-1 2950, 2740, 1450, 1380, 1065, 925, 860, 800
[α]o 25 = +25.25°(c=0.1, CHCl3)
실시예 22 : 메틸 2-O-메탄술포닐-3, 23-O-이소프로필리덴아시아테이트 (18)의 제조
메틸 3, 23-O-이소프로필리덴아시아트산(4) (354.7mg, 0.65mmole)를 15ml의 디클로로메탄에 용해시키고 트리에틸 아민(82.4mg, 0.72mmole)과 메탄술포닐 클로라이드(99.2mg, 0.98mmole)을 가한 후 질소 기류 하 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후 용매를 제거하고 추출, 세척, 건조한 후 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)하여 380mg(수율 : 93%)의 순수한 화합물(18)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.24(1H, m), 4.69-4.62 (1H, m), 3.60 (3H, s),
3.57 (1H, d ,J=10.5Hz), 3.53 (1H, d, J=10.5Hz),
3.49 (1H, d, J=10.5Hz), 3.01 (3H, s), 2.26-2.20 (1H, m),
2.23(1H, bs), 1.44 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.11 (3H, s),
1.09 (3H, s), 1.07 (3H, s), 0.94 (3H, d, J=6.0Hz),
0.85 (3H, d, J=7.0Hz), 0.72(3H,s)
실시예 23 : 메틸 2-O-메탄술포닐아시아테이트 (19)의 제조
상기 수득된 화합물(18) (1.2g, 1.92mmole)을 30ml의 메탄올에 용해시키고 p-톨루엔술폰산(480mg, 2.52mmole)을 가한 후 질소 기류 하에 10분간 환류시켰다. 반응물을 중화, 추출, 세척, 건조한 후 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 1.06g(수율 : 94%)의 순수한 화합물(19)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.24 (1H, m), 4.77-4.74 (1H, m), 3.69 (1H, d, J=10.5Hz),
3.61 (3H,s), 3.44 (1H, d, J=10.5Hz), 3.20 (1H, bs), 3.10 (3H, s),
1.08 (3H, s), 1.07 (3H, s), 0.95 (3H, s), 0.94 (3H, d, J=5.1Hz),
0.85 (3H, d, J=6.5Hz), 0.74 (3H, s)
실시예 24 : 메틸 2,3-에폭시아시아테이트 (20)의 제조
상기 수득된 화합물(19) (2.78g, 4.77mmole)를 60ml의 메탄올에 용해시키고 탄산 칼륨(1.32g, 9.53mmole)을 가한 후 질소 기류 하에 3일간 실온에서 교반시켰다. 반응 종결 후, 용매를 제거하고 추출, 세척, 건조한 후 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 2.05g(수율 : 89%)의 순수한 화합물(20)을 백색 고체로 수득하였다.
융점 : 230~234℃
IR (KBr) : 3400, 2920, 1730, 1430, 1450, 1200, 1040 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 5.27 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.56 (1H, m), 3.31 (1H, m),
3.27 (1H,m), 3.11 (1H, d, J=4.0Hz), 1.12 (3H, s), 1.06 (3H, s),
0.96 (3H, s), 0.94 (3H, d, J=5.1Hz), 0.86 (3H, d, J=6.4Hz),
0.74 (3H, s)
실시예 25 : 메틸 2β-요오도-2-데옥시아시아테이트(21)의 제조
화합물20(24.5mg, 0.05mmol), LiI·3H2O(98mg, 10.3eq)을 THF(5ml)에 용해시키고 교반시키며 AcOH(0.5ml)를 가하고 아르곤 기류하 실온에서 1일간 반응시킨 후 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출, brine, 10% Na2S2O3 용액으로 세척, 건조, 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)하여 무색의 고체 16.5mg을 얻었다. (수율: 53.3%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.74, 0.85, 1.02, 1.08 (each s, 3H),
0.86 (d, 3H, J=6.3Hz), 0.94 (d, 3H, J=5.13Hz),
2.24 (d, 1H, J=11.2Hz), 3.42, 3.72 (ABq, 2H, J=12.7Hz),
3.60 (s, 3H), 4.57 (dt, 1H), 5.25 (t, 1H)
Mass (EI) m/e 612 [M+], 552, 467, 407, 349
실시예 26 : 3,23-O-메틸리덴-2-옥소아시아트산(22)의 제조
화합물 5(Rf=Rg=H, 1.1g 2.2mmole)와 피리디니움 디크로메이트(0.83g, 2.2mmole)을 무수 디클로로메탄에 녹이고 아세트산 무수물 (0.62ml)을 적가한 후 2시간동안 가열환류하였다. 반응액을 에틸 아세테이트로 희석, 여과한 후 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1)하여 화합물 23(0.32g, 수율 29.2%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ
0.75, 1.02, 1.07, 1.13 (each s, 3H), 0.95 (d, 3H, J=5.9Hz),
0.85 (d, 3H, J=6.3Hz), 2.11-2.21 (m, 2H), 2.39 (d, 1H, J=12.7Hz),
3.42, 3.84 (ABq, 2H, J=10.4Hz), 4.10 (s, 1H), 4.69,
5.20 (ABq, 2H, J=5.9Hz), 5.23 (t, 1H)
실시예 27 : 옥틸옥시메틸 3,23-O-메틸리덴-2-옥소아시아테이트(23)의
제조
실시예 5의 ①에서 화합물 5 대신에 화합물 22를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 ①과 동일한 제조방법을 이용하였다.(수율 : 44%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ
0.78, 1.02, 1.10, 1.14 (each s, 3H), 0.87 (d, 3H, J=7.3Hz),
0.95 (d, 3H, J=5.9Hz), 2.13, 2.40 (ABq, 2H, J=12.7Hz),
2.27 (d, 1H, J=11.5Hz), 3.42, 3.84 (ABq, 2H, J=10.1Hz),
3.58 (dt, 2H, J=5.6Hz), 4.10 (s, 1H), 4.69, 5.24 (ABq, 2H, J=6.1Hz),
5.20-5.25 (m, 2H), 5.25 (t, 1H)
제제의 제조예 1 : 정제
2-옥소아시아트산 5.0 ㎎
락토오스 BP 150.0 ㎎
전분 BP 30.0 ㎎
전젤라틴화 옥수수 전분 BP 15.0 ㎎
스테아르산 마그네슘 1.0 mg
2-옥소아시아트산을 체질하고, 락토오스, 전분 및 전젤라틴화 옥수수 전분과 혼합한 후, 적합한 용적의 정제수를 첨가하고 분말로 과립화시켰다. 과립을 건조시킨 후 스테아르산마그네슘과 혼합하고 압착하여 정제를 얻었다.
제제의 제조예 2 : 캡슐제
2-옥소아시아트산 5.0 ㎎
전분 1500 100.0 ㎎
스테아르산마그네슘 BP 1.0 ㎎
2-옥소아시아트산을 체질하고 부형제와 혼합한 후, 젤라틴 캡슐중에 충전하여 캡슐을 수득하였다.
제제의 제조예 3 : 주사제
2-메틸아시아트산 100 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 2-메틸아시아트산을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 이어서 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 철저히 혼합하였다. 용액을 투명유리로 된 5 ㎖ 타입1 앰플중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 이어서 120 ℃로 15분 이상동안 오토클레이브시켜 살균하여, 주사제를 얻었다.
실험예 1. 갈락토사민 유발 간세포 독성에 대한 아시아트산 유도체의 간
보호 및 치료효과 실험
본 발명의 화학식 1의 화합물 중 2-옥소아시아트산, 2-메틸아시아트산, 메틸 2α-아세톡시우르스-12-엔-23-알-3-온-28-오에이트, 테트라히드로피라닐 3β,23-디아세톡시우르스-12-엔-28-오에이트, 에톡시메틸 2α-히드록시-3β,23-이소프로필리덴디옥시우르스-12-엔-28-오에이트, 메틸 2,3-β-에폭시-12-엔-23-카보메톡시우르스-28-오에이트, 메틸 2,3-β-에폭시-12-엔-23-벤즈아미도우르스-28-오에이트, 1-에톡시에틸 아시아테이트 및 2',3',4',6'-테트라-O-아세틸글루코실 2,3,23-트리-O-아세틸우르스-28-오에이트가, 갈락토사민(galactosamine)으로 독성을 유발시킨 간세포에 대하여 나타내는 간 보호 및 치료효과를 알아보고자 다음과 같은 실험을 실시하였다.
실험동물은 150-200g의 흰쥐(Wistar, male)로서, 실험 시에는 하루 전부터 굶겨 공복상태가 되도록 한 후 그 간세포를 베리(Berry)와 프렌드(Friend)의 방법[M. N. Berry, D. S. Friend and J. Cell, Biol., 43, 5006 (1969)] 을 약간 수정한 2단계 콜라겐나아제(collagenase) 관류법[D. M. Crisp and C. I. Pogson, Biochem., 126, 1009 (1972)]으로 분리하였다.
갈락토사민에 의한 간세포 독성유도는, 분리한 간세포를 1.5시간 배양한 후 1.5 mM 갈락토사민이 함유된 배양액에서 14시간동안 더 배양하여 세포독성을 유발하였다[Y. Kris, M. Tohkin and H. Hikino, J. Nat. Prod., 46, 841 (1983)].
이러한 방법으로 세포독성이 유도된 간세포를, 상기의 화합물이 5 ㎍/㎖ 또는 50 ㎍/㎖의 농도로 함유된 배양액에서 각각 배양하였다. 그후 그 배양액을 취하여 글루타민 피루빅 트랜스아미나제(Glutamic pyruvic transaminase, GPT)의 활성을 레이맨-프랭켈 (Reitman-Frankel)의 방법으로 측정하였다[S. Reitman and S. Frankel, Am, J. Cli. Pathol., 28, 56 (1957)]. 이때 독성을 입히지 않은 정상 간세포의 GPT값을 100%로 하고, 갈락토사민을 사용하여 독성을 입힌 후 화합물을 투여하지 않은 간세포의 GPT값을 0%로 하여, 화합물에 의한 간독성 회복 효과를 상대적인 보호퍼센트(protection, %)로 나타내었다. 실험결과는 표 1에 나타낸 바와 같다.
[표 1]
갈락토사민으로 독성을 유발시킨 간세포에 있어서, 5 또는 50 ㎍/㎖ 농도의 아시아트산 유도체 화합물들이 나타내는 간 보호 및 치료효과
갈락토사민으로 독성을 유발시킨 간세포에서 있어서, 본 발명의 화학식 1의 아시아트산 유도체들은 5 ㎍/㎖ 농도에서 15~79 %의, 그리고 50 ㎍/㎖ 농도에서는 1-에톡시에틸 아시아테이트를 제외하고는 21~80 %의 간 보호 및 치료효과를 나타내었다.
실험예 2. 사염화탄소 유발 간세포 독성에 대한 아시아트산 유도체의 간
보호 및 치료효과 실험
본 발명의 화학식 1의 아시아트산 유도체들이, 사염화탄소(CCl4)로 독성을 유발시킨 간세포에 대하여 나타내는 간 보호 및 치료효과를 알아보고자 다음과 같은 실험을 실시하였다.
사염화탄소를 이용하여 다음과 같은 방법으로 간세포에 독성을 유발시킨 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 실시하였다.
사염화탄소에 의한 간세포의 독성유도는, 분리한 간세포를 24시간 배양한 후 10 mM 사염화탄소를 함유한 배양액에서 1.5시간 다시 배양하여 간세포 독성을 유발시켰다[Y. Kiso, Y. Suzuki, H. Hikino, Planta. Med., 49, 222 (1983)]. 실험결과는 표 2에 나타낸 바와 같다.
[표 2]
사염화탄소로 독성을 유발시킨 간세포에 있어서, 5 또는 50 ㎍/㎖ 농도의 아시아트산 유도체 화합물들이 나타내는 간 보호 및 치료효과
사염화탄소로 독성을 유발시킨 간세포에서 있어서, 본 발명의 화학식 1의 아시아트산 유도체들은 5 ㎍/㎖ 농도에서 메틸 2,3-β-에폭시-12-엔-23-카보메톡시우르스-28-오에이트와 메틸 2,3-β-에폭시-12-엔-23-벤즈아미도우르스-28-오에이트를 제외하고는 8~42 %의 간 보호 및 치료효과를 나타내었으며, 50 ㎍/㎖ 농도에서는 메틸 2α-아세톡시우르스-12-엔-23-알-3-온-28-오에이트와 메틸 2,3-β-에폭시-12-엔-23-카보메톡시우르스-28-오에이트를 제외하고는 5~44 %의 간 보호 및 치료효과를 나타내었다.
실험예 3. 갈락토사민 유발 간세포 독성에 대한 아시아트산 유도체 간 보호 및 치료효과의 농도의존성 실험
본 발명의 화학식 1의 화합물 중 2-옥소아시아트산, 2-메틸아시아트산 및 메틸 2α-아세톡시우르스-12-엔-23-알-3-온-28-오에이트가 나타내는 갈락토사민 유발 간세포 독성에 대한 간 보호 및 치료효과의 농도의존성을 알아보고자 화합물의 농도를 1, 10, 50, 100 및 200 μM로 하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 실시하였다. 실험결과는 표 3에 나타낸 바와 같다.
[표 3]
갈락토사민으로 독성을 유발시킨 간세포에 있어서, 아시아트산 유도체 화합물들의 농도에 따른 간 보호 및 치료효과
갈락토사민으로 독성을 유발시킨 간세포에 대한 2-옥소아시아트산, 2-메틸아시아트산 및 메틸 2α-아세톡시우르스-12-엔-23-알-3-온-28-오에이트의 치료 및 보호효과는, 50 μM 까지는 화합물의 농도가 높아짐에 따라서 향상됨을 보였으나 100 및 200 μM 에서는 오히려 저하되었다.
실험예 4. 사염화탄소 유발 간세포 독성에 대한 아시아트산 유도체 간 보
호 및 치료효과의 농도의존성 실험
본 발명의 화학식 1의 화합물 중 2-옥소아시아트산이 나타내는 사염화탄소 유발 간세포 독성에 대한 간 보호 및 치료효과의 농도의존성을 알아보고자 화합물의 농도를 1, 10, 50, 100 및 200 μM로 하여 실시예 2와 동일한 방법으로 실험을 실시하였다. 실험결과는 표 4에 나타낸 바와 같다.
[표 4]
사염화탄소로 독성을 유발한 간세포에 있어서, 2-옥소아시아트산의 농도에 따른 간 보호 및 치료효과
사염화탄소로 독성을 유발시킨 간세포에 대한 2-옥소아시아트산의 치료 및 보호효과는, 2-옥소아시아트산의 농도가 1 μM로부터 200 μM로 증가함에 따라 1.6 %로부터 48.1 %로 점차 향상됨을 보였다.
실험예 5 : 독성 실험에 의한 안전성 연구
체중 20-25g의 ICR계 웅성 마우스에 다양한 농도의 2-옥소아시아트산을 복강주사하여 독성실험을 실시하였다.
실험 결과 용량 의존적으로 운동성(motor activity)이 저하되었으며, 기모(pilo-erection), 빈호흡(tachypnea), 경련(convulsion)이 유발되었다. 치사용량에서는 반궁긴장(opisthotonus) 증상을 보였으며, 독성증상과 사망 시까지의 경과시간으로 보아 전형적인 중추신경계 독성을 나타냄을 알 수 있었다. 생존동물들은 신속한 회복을 보이고 체중의 변화는 없었다. 결론적으로 LD50는 0.75 g/㎏으로 비교적 안전하였다.
상기 실험예에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 아시아트산 유도체들은 간 보호 및 치료에 있어서 우수한 효과를 나타내었다.

Claims (2)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 아시아트산 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 유효성분으로 포함하는 간 보호 및 치료제.
    {식중 R1은 수소, 아세틸기로 보호되어도 좋은 히드록시기, 메틸 또는 에틸기를 나타내고; R2는 수소, 아세틸기로 보호되어도 좋은 히드록시기를 나타내며; R1 및 R2는 함께 옥소기를 형성할 수 있고; R3는 수소 또는 아세틸기로 보호되어도 좋은 히드록시기를 나타내며; R4는 수소 또는 아세틸기로 보호되어도 좋은 히드록시기를 나타내고; R2 및 R4는 함께 에폭시기를 형성할 수 있으며; R3 및 R4는 함께 옥소기를 형성할 수 있고; R5는 히드록시기가 아세틸기로 보호되어도 좋은 히드록시메틸기, 카르복실에스테르 잔기, 카르복실아미드 잔기 또는 알데히드기를 나타내며; R4는 R5와 함께 -OC(R6)(R7)OCH2-를 형성할 수 있고 [여기에서 R6는 수소 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기이고, R7은 수소 또는 탄소수 1~4의 저급알킬기이다.]; R8는 수소 또는 메틸기를 나타내며; R9은 -COOR [여기에서, R은 수소, 탄소수 1~4의 저급알킬, 2-테트라히드로피라닐, CH(OR11)R10, (R10은 수소, 메틸 또는 에틸기이고, R11은 탄소수 1~4의 저급알킬기이다.) 또는 히드록시기가 아세틸 또는 벤조일로 보호되어도 좋은 클루코실기이다]이며; R14,R15은 각각 수소를 나타낸다. [단, R1이 히드록시, R2가 수소, R3이 수소, R4가 히드록시, R5가 히드록시메틸, R8이 메틸인 경우에 R은 수소나 메틸이 아니고, R10은 수소가 아니며; R1이 히드록시, R2가 수소, R3나 R4가 R5와 함께 -OC(R6)(R7)OCH2-를 형성할 수 있고 R6가 메틸인 경우에 R은 메틸이 아니다].}
  2. 제1항에 있어서, 유효성분이 2-옥소아시아트산, 2-메틸아시아트산, 메틸 2α-아세톡시우르스-12-엔-23-알-3-온-28-오에이트, 테트라히드로피라닐3β,23-디아세톡시우르스-12-엔-28-오에이트, 에톡시메틸2α-히드록시-3β,23-이소프로필리덴디옥시우르스-12-엔-28-오에이트, 메틸 2,3-β-에폭시-12-엔-23-카보메톡시우르스-28-오에이트, 메틸 2,3-β-에폭시-12-엔-23-벤즈아미도우르스-28-오에이트, 1-에톡시에틸 아시아테이트 및 2',3',4',6'-테트라-O-아세틸글루코실 2,3,23-트리-O-아세틸우르스-28-오에이트 중에서 선택됨을 특징으로 하는 간 보호 및 치료제.
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