JPH06504529A - 架橋環状ケタール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 架橋環状ケタール誘導体 本発明はコレステロール低下作用、脂質低下作用および／または抗真菌作用をも つ新規化合物、それらの製造方法、それらを含有する薬剤組成物、およびそれら の医薬品への使用に関し、特に、アテローム硬化症およびそれに付随する心臓血 管の疾患の治療および／または予防に関する。本発明はまた、コレステロール低 下作用、脂質低下作用および／または抗真菌作用をもつ化合物を製造する際の中 間体として有用な新規化合物に関する。

血中のコレステロールや脂質のレベルが高い状態は、血管壁の疾患の発症と関係 があるとされている。したがって、血漿コレステロールのレベルを効果的に低下 させる方法に高い関心が持たれている。コレステロールの濃度は、例えばステロ ールの食事による摂取を減らしたり、ステロールの新陳代謝や排出を高めたり、 あるいはステロールの生合成率を下げることにより減少させることができる。生 理的コレステロールのレベルを低下させるためのもっとも効果的なアプローチは 、おそらく成分としてのコレステロールの生合成の抑制を含むものであろう。

なぜなら、コレステロフルの生合成はフィードバック調節に従うので、コレステ ロールのレベル低下は、生合成が増加することで埋め合わされる傾向にあるから である。

コレステロールの生合成率を抑制する方法の一つとしては、３−ヒドロキシ−３ −メチルグルタリルコエンチームＡ（ＨＭＧＣｏＡ）からのメバロン酸の生成が あり、ＨＭ　Ｇ　Ｃｏ　Ａ還元酵素阻害剤であるメビニン酸類を用いることによ り、高コレステロール血症の治療において臨床的に良い結果が得られている。し かしながらメバロン酸は、動物中のコエンチームＱ１ヘムＡおよびドリコール類 を含む全てのイソプレニル誘導体に共通の全躯体である。

ステロールのみを導く生合成の第一段階、すなわちビロリン酸ファルネシルが二 つ縮合してスクアレンを生成するのは、調節の第二のケ所である。ビロリン酸フ ァルネシルからのスクアレンの合成には、不溶性中間体であるピロリン酸プレス クアレンが含まれ、一連の合成全体は、膜結合酵素であるスクアレンシンターゼ にリン酸ファルネシル：ニリン酸ファルネシルファルネシルトランスフェラーゼ 、ＥＣ２，５，１，２１）により触媒作用を受ける。したがって、スクアレンシ ンターゼ酵素を阻害する作用を持つ薬剤は、コレステロールの生成を強力に規制 する薬である。このような薬剤の使用は、非ステロイド系の経路への影響が最少 となるので魅力的である。

菌類の細胞膜の主要なステロール成分であるエルゴステロールの生合成は、ヒト を含む哺乳類におけるコレステロールの生合成に類似しており、したがってスク アレンシンターゼ酵素が中間体となる。したがって、菌類の細胞におけるスクア レンシンターゼ酵素を阻害する作用を持つ薬剤は、抗真菌化学療法用の強力な薬 である。

我々は今回、スクアレンシンターゼ酵素の阻害剤として作用する、および／また はスクアレンシンターゼ酵素の阻害剤として作用する化合物の製造に用いること のできる中間体である一連の新規化合物群を発見した。

したがって本発明の第一の見地において、我々は一般式（１）で表される化合物 、およびその塩を提供する。

ここでＲ１は水素原子、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、カーボネート基、カ ルバメート基、またはエーテル基を表し、 Ｒ２は水素原子、ヒドロキシル基、−０ＣＯＲ’　基または一０ＣＯ２Ｒ’基（ ここでＲ７はＣ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキルおよびＣ ３−８シクロアルキルから選ばれる基である）を表し、−ＣＨ・・・ＣＲ’　Ｃ Ｒ’　Ｒ”ＣＨＲ”　（ＣＨ２）、Ｐｈ。

ＣＨ２Ｃ（−ＣＨ２）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ。

−ＣＨ２Ｃ（−ＣＨ２）ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ。

および （ここで点線は単結合が存在するかしないかを表し、Ｒ８は水素原子、ヒドロキ シル基、アシルオキシ基、Ｃｌ−６アルコキシ基またはＣ１−４アルキル基を表 し、Ｒ９は水素原子を表し、Ｒ”は水素原子、ヒドロキシル基、ＣＩ＝。アルコ キシ基またはアシルオキシ基を表すか、あるいはＣＲ９ＲＩＯがＣ−０基を形成 し、Ｒ目は水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、Ｒ１２は水素原子または メチル基を表し、Ｒ１３は水素原子またはヒドロキシ・ル基を表し、ｍは１また は２を表し、ｎは０または１を表す。）から選ばれる基を表し、 Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子またはメチル基を表し、 Ｒ６は水素原子またはヒドロキシメチル基を表す。但し、Ｒ１とＲ２の両方が水 素原子を表すことはできない。

式（１）のＲ１、Ｒ２および／またはＲ３中に存在するいかなる二重結合または キラル中心もその配置が定義されていない場合は、本発明には式（１）の化合物 のジアステレオ異性体を含むあらゆる幾何および光学異性体が含まれるものとす る。

また、ケト基を有する本発明の化合物は対応するエノール形として存在すること ができるものと解される。

適切なＲ３群において点線が単結合が存在しないことはそれぞれ−ＣＨ２ＣＨＲ ’　ＣＲ９Ｒ”ＣＨＲ”　（ＣＨ２）、Ｐｈおよび−ＣＨ２Ｃ）ＩＲ１２ＣＨＲ ”ＣＲ’　Ｒ”ＣＨＲ目（ＣＨ２）、Ｐｈを表し、また点線が単結合の存在を表 す場合には、ｉ、ｔそれ（’１−ＣＨ−ＣＲ’　ＣＲ９ＲＩ’ＣＨＲＩｌ　（Ｃ Ｈ２）＠　ｐｈおよび−ＣＨ２ＣＲ”−ＣＲＩＩＣＲ’　ＲＩ’ＣＨＲ’ｌ　（ ＣＨ２）、Ｐｈを表すものと解される。

Ｒ１で表されるアシルオキシ基の例としては、０ＣＯ−Ｘ　ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３ ）ＣＨ２ＣＨｘＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）−１ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）　Ｃ Ｈ２−または −ＣＨｚ　ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）　）　、７にヵ）’Ｉ’　ルオキシ、アルケノ イルオキシ、アロイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、アリールアルケノ イルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、シクロアルキルアルカノイルオキシお よびシクロアルキルアルケノイルオキシが挙げられる。

Ｒ′で表されるカーボネート基の例としては、アルキルカーボネート、アルケニ ルカーボネート、アリールカーボネート、アリールアルキルカーボネート、アリ ールアルケニルカーボネート、シクロアルキルカーボネート、シクロアルキルア ルキルカーボネートおよびシクロアルキルアルケニルカーボネートが挙げられる 。

Ｒ１がカルバメート基を表す場合、この基は例えば−ＯＣＯＮ　Ｒ”Ｒ１５であ る。ここでＲ”は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ”は水素原子または、ア ルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルから選ば れる基を表す。

Ｒ１で表されるエーテル基の例としては、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリ ールアルコキシ、アリールアルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロア ルキルアルコキンおよびシクロアルキルアルケニルオキシが挙げられる。

Ｒ１の基の一部としての「アルキル」という語は、炭素原゛ｆを１個から１０個 含むアルキル鎖であり、ヒドロキシル基、含酸素基（−０）　、または１個また はそれ以上の０１−４アルキル基で置換されていてもよい。適当なアルキル基と しては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｌ−プロピル、ローブチル、Ｓ−ブチ ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチルおよびｎ−ノニル が挙げられる。

Ｒ１の基の一部としての「アルケニル」という語は、炭素原子を２個から１０個 含むアルケニル基であり、１個またはそれ以上のＣｌ−４アルキル基で置換され ていてもよい。アルケニル部がアリールアルカノイルオキシ基の一部である場合 には、それは、例えばエチニル基を表す。

基または基の一部としての「アリール」という語は、フェニル、または例えばハ ロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−３アルキル基およびＣ３−、アルコキシ基 のような１個またはそれ以上の基で置換されているフェニルを意味する。

基または基の一部としての「シクロアルキル」という語は、Ｃ３−８シクロアル キル基を意味する。適当なシクロアルキル基の例としては、シクロペンチル、シ クロヘキシルおよびアダマンチルが挙げられる。

Ｒ２における「アルキル」という語は、直鎖または枝分かれ状のアルキル鎖を意 味する。適当なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ− プロピル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ヘプチルが挙げられ る。

式（１）の化合物のうち、Ｒ４およびＲ５が水素原子または生理学的に許容され るカチオンを表すものが一般的に好ましい。

Ｒ′は好ましくはアシルオキシ基を表す。

Ｒ１て表されるアシルオキシ基の好ましい例としてはおよびアルケノイルオキシ が挙げられる。Ｒ１て表されるアルケニルオキシ基の具体的なものには、ＯＣＯ （ＣＨ２）　２ＣＨ３、ＯＣＯ（ＣＨ２）ｓ　ＣＨ３、−０ＣＯ（ＣＨ２）７　 ＣＨｉおよび 一０ＣＯ（ＣＨ２）２　ＣＨ（ＣＨ３）２がある。

Ｒ２は好ましくはヒドロキシル基、アセトキシ基または一〇ＣＯ，ＣＨ，基を表 す。

Ｒ８および／またはＲ”がアシルオキシ基を表す場合には、これは、例えばＣ１ −６フルカノイルオキシ基であり、好ましくはアセトキシである。

から選ばれる基を表す。

Ｒ３中の−ＣＨ・・・ＣＲ８基は、好ましくは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および −ＣＨ２Ｃ（−Ｑ）−から選ばれる基を表す。

Ｒ３中の−ＣＲ９ＲＩＯ基は、好ましくは−ＣＨ（ＯＨ）−１−ＣＨ２−および −ＣＨ（ＯＣＯＣＨｉ　）−から選ばれる基を表す。

本発明の化合物の一つのグループは、式（１）においてＲ１からＲ５が上記のよ うに定義されたものであり、Ｒ″が水素原子を表す化合物である。

本発明の化合物の他のグループは、式（１）においてＲ１からＲ５が上記のよう に定義されたものであり、Ｒ６がヒドロキシメチル基を表す化合物である。

本発明には上記の具体的な、あるいは好ましいグループのいかなる組合せも含ま れるものとする。

本発明の特に好ましい化合物は以下のものである。

［ＩＳ−［１α（４Ｒ’、５Ｓ”　）、３α１４β、５α。

６α（４Ｓ”　、６Ｒ”）、７β））１−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３− メチレン−６−フェニルヘキシル）＝３−ヒドロキシメチル−４，６，７−トリ ヒドロキシー２゜８−ジオキサビシクロ（３，２，１）オクタン−４，５−ジカ ルボン酸、６−（４，６−シメチルオクタノエート）；（ＩＳ−Ｃ１α（４Ｒ” 　、５Ｓ”　）、４β、５α、６α（２Ｅ、４Ｒ”、６Ｒ”）、７β））１−（ ４−アセチルオキシ−５−メチル−３−メチレン−６−フェニルヘキシル）　− ４，６，７−）ジヒドロキシ−２，８−ジオキサビシクロ（３，２，１，）オク タン−４，５−ジカルボン酸。

６−（４，６−シメチルー２−オクテノエート）；ＥＬＳ−［１α（４Ｒ”、５ Ｓ”）、３α、４β、５α。

６α（２Ｅ、４Ｒ”、６Ｒ”）、７β））１−（４−アセチルオキシ−５−メチ ル−３−メチレン−６−フェニルヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４，６， ７−ドリヒドロキシー２．８−ジオキサビシクロ［３，２，１］オクタン−４， ５−ジカルボン酸、６−　（４，６−ジメチル−２−オクテノエート）； ［Ｒ５−（１α（４Ｒ”　、５Ｓ’　）、３α、４β、５α。

６α（４Ｓ”、６Ｒ”）、７β〕１ｌ−（４−アセチルオキシ−５−メチル−３ −メチレン−６−フェニルヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４，６，７−ト リヒドロキシー２．８−ジオキサビシクロ（３，２，１）オクタン−４゜５−ジ カルボン酸、６−　（４，６−シメチルオクタノエート）； （１，５−（１α（４Ｒ”、５Ｓ”）、３α、４β、５α。

６α（２Ｅ、４Ｒ”、６Ｒ”）、７β））１−（４−ヒドロキシ−５−メチル− ３−メチレン−６−フェニルヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４，６，７− ドリヒドロキシー２，８−ジオキサビシクロ（３，２，１）オクタン−４，５− ジカルボン酸、６−　（４，６−シメチルー２−オクテノエート）； ［］、Ｓ−［１α　（４Ｒ”、５Ｓ”）、３α、４β、５α。

６α、７β］）１−（４−アセチルオキシ−５−メチル−３−メチレン−６−フ ェニルヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４，６，７−１−ジヒドロキシ−２ ，８−ジオキサビンクロＣ３，２，１）オクタン−４，５−ジカルボン酸。

６−ヘブタノエート； （Ｉｓ−［１α（４Ｒ”、５Ｓ”）、３α、４β、５α。

６α、７β））１−（４−アセチルオキシ−５−メチル−３−メチレン−６−フ ェニルヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４，６，７−）リヒドロキシー２， ８−ジオキサビシクロ〔３，２，１〕オクタン−４，５−ジカルボン酸。

６−ノナノエート； ［１，５−（ｌα　（４Ｒ’、５Ｓ”）、３ａ、４β、５α。

６α（４Ｒ”　Ｓ”　）、７β））１−（４−アセチルオキシ−５−メチル−３ −メチレン−６−フェニルヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４，６，７−ト リヒドロキシー２゜８−ジオキサビシクロ（３，２，１）オクタン−４，５−ジ カルボン酸、６−（４−メチル）ペンタノエート；ＥＬＳ−［１ｃｙ　（４Ｒ” 、５Ｓ”）、３ａ、４β、５α。

６α（４Ｓ”　、６Ｒ”　）、７β））１−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３ −オキソ−６−フェニルヘキシル）−３＝ヒドロキシメチル−４，６，７−トリ ヒドロキシー２゜８−ジオキサビシクロ（３，２，１）オクタン−４，５−ジカ ルボン酸、６−　（４，６−シメチルオクタノエート）；およびそれらの生理学 的に許容される塩。

式ＣＩ）の化合物のうち％Ｒ’がヒドロキシル基を表すものは、スクアレンシン ターゼ阻害作用をもつ関連構造体を製造するための中間体として特に有用である 。

本発明の化合物は無機および有機塩基と共に塩を形成する。生理学的に許容され る塩としては、アルカリ金属塩（例えば、二ナトリウム塩およびニカリウム塩を 含むナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム 塩）、アンモニウム塩、およびアミノ酸塩（例えば、ジーＬ−リジン塩を含むリ ジン塩およびアルギニン塩）のような無機塩基の塩が挙げられる。

適当な有機塩基の塩としては、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン） 塩、ジアルキルアミン（例えばジシクロヘキシルアミン）塩、任意に置換された ベンジルアミン（例えばｐ−ブロモベンジルアミン）塩およびトリス（ヒドロキ シメチル）メチルアミン塩のようなアミン塩が挙げられる。

本発明の化合物はスクアレンシンターゼ酵素およびコレステロールの生合成を阻 害することが分かった。したがって本発明の化合物は、薬剤として、特に動物（ 特にヒト）において血漿コレステロールのレベルの低下が有効であるようなさま ざまな症状に対して有用である。このような症状の例としては、高コレステロー ル血症や高脂血症に伴う疾病、特にアテローム硬化症および心臓血管の疾患（心 臓虚血性疾患、大脳虚血性疾患、末梢動脈疾患など）が挙げられる。

スクアレンシンターゼを阻害する本発明の化合物はまた、ヒトを含む動物におけ る菌類による感染症を治療するのにも有用である。例えば、Ｃａｎｄｉｄａ　（ 例えば、Ｃａｎｄｒｆｆｌａｎｓ　、＾ｓｐｅｒｇｆｌｌｕｓ　Ｓｐ　（例えば 、八ｓｐｅｒｇｆｌｌｕｓ　ｆ’１ａｖｕｓおよび＾ｓｐｅｒｇｔｌｌｕｓ　ｆ ’ｕｍｉｇａｔｕｓ）　、Ｃｏｃｃｊｄｉｏｉｄｅｓ（例え旧５ｔｏｐ［ａｓｍ ａ　ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）または旧ａｓｔｏｍｙｃｅｓ（例えば肚ａｓｔｏＢ ｅｅｓ　ｄｅｒｍａｔｌｔｉｄｆｓ）により生じる全身の感染症のる。

本発明の化合物の抗真菌作用についての生体外における評価は、最少阻止濃度（ ＭＩＣ）、すなわち特定の微生物を増殖させないような、適当な培地中の試験化 合物の最少濃度を測定することによりおこなうことができる。

スクアレンシンターゼを阻害する本発明の化合物は、その抗真菌治療における抗 力から、ヒトおよび動物におけるさまざまな菌類感染症の治療に有効である。こ のような感染症には、カンジダ症および慢性粘膜カンジダ症（例えば鵞口癒およ び膣カンジダ症）のような真菌性の感染症、および菌類により生じる皮膚の感染 症、皮膚および粘膜のカンジダ、０癖を含む皮膚糸状菌症、水虫、爪囲炎、でん 風、紅色陰癖、間擦疹、菌性ナツプ発疹、カンジダ性外陰炎、カンジダ性亀頭炎 、および外耳炎などがある。本発明の化合物はまた、菌類による全身および局所 感染の予防薬としても用いることができる。予防薬としては、例えば、免疫無防 備状態の患者が感染しないようにするための選択的腸除染養生の一部として用い るのが適当である。抗生物質による治療中に菌類が増殖しすぎないようにするの も、ある種の症候群または医原性の状態において望ましい。

本発明の化合物の、哺乳類におけるスクアレンシンターゼ酵素および菌類を阻害 する作用は、生体外で〔２−１４Ｃ〕ビロリン酸フアルネシルを基質として用い 、Ｊ、　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　３１（１０）、１８６９−１８ ７１（１９８８）（Ｓ、　Ａ、　Ｂ１１Ｉｅｒ等）に記載されているのと類似の 試験条件下で実証することができる。［＋４（：）スクアレンを未反応基質から 薄層クロマトグラフィー板上に分離し、液体シンチレーション計数計により測定 する。本発明の化合物のコレステロール生合成阻害作用は、雄のウィスターラッ トの肝臓片におけるＭ４Ｃ）酢酸塩についての阻害を、Ｂｌｏｃｈｅ＋ｇ、　Ｂ ｌｏｐｈｙｓ、＾ｅｔａ、　Ｖｏｌｕｍｅ　８７７、５Ｏ−Ｇｏ（１９８Ｂ）　 （Ｙ、　Ｔｓｕｊ　ｉ　ｔａ等）に記載されているのと類似の方法で、しかも高 速液体クロマトグラフィー（ｂ、ｐ、１．ｃ、）でコレステロールの測定をおこ なうように変更を加えた方法により実証することができる。

スクアレンシンターゼを阻害する本発明の化合物を治療に用いる場合、化合物を そのままの形で投与することもできるが、医薬組成物の有効成分とするのが好ま しい。

したがって本発明はさらに、スクアレンシンターゼを阻害する本発明の化合物を 、一種またはそれ以上の薬学的に許容されるそのキャリアー、および任意の成分 として他の治療および／または予防成分と共に含有する医薬組成物を提供する。

キャリアーは製剤の他の成分と相溶性があるという意味で「許容される」もので なければならず、またその受容体に有害であってはならない。

本発明の組成物には、経口、舌下、非経口、移植、直腸、局所、眼、または性尿 器投与用に製剤化したもの、あるいは吸入または吹込みによる投与に適した形態 としたものが含まれる。

経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤のような通常の賦形剤、例えばシロ ップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、澱粉粘液またはポリ ビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、砂糖、微結晶性セルロース、ト ウモロコシ澱粉、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑剤、例えばステアリ ン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはソリ カ；崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉またはグリコール酸ナトリウム澱粉；または ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を含有することができる。錠剤は当業者 に良く知られている方法に従ってコートすることができる。口腔用液状製剤は、 例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキ シルの形態とすることもできるし、使用前に水または他の適当な溶剤と混ぜ合わ せるよう乾燥した生成物とすることもできる。このような液状製剤は、通常の添 加剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シ ロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース 、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加した食用脂肪のような懸濁剤； 乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性溶 剤（食用油を含む）、例えばアーモンドオイル、分留したココナツオイル、油状 エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；および防腐剤、例え ばメチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートま たはソルビン酸を含有することができる。本発明の組成物は、例えばココアバタ ーまたは他のグリセリドのような通常の座薬基剤を含有した座薬とすることもで きる。

本発明の組成物は、舌下投与用には、通常の方法で製剤化した錠剤またはロゼン ジの形態をとることができる。

本発明による組成物は、注射または連続注入による非経口投与用に製剤化するこ とができる。注射用製剤はアンプルに封入して単位投与形態とすることもできる し、防腐剤と共に多回投与容器に封入した形態とすることもできる。本発明の組 成物は、懸濁液、溶液、あるいは油性または水性溶剤を用いたエマルジョンとす ることができ、また懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤化剤を 含有することができる。あるいは、有効成分を粉状にして、使用前に適当な溶剤 、例えば、無菌で発熱物質を含まない水と混ぜ合わせるようにしてもよい。

吸入による投与用には、本発明による組成物を、適当な噴射剤、例えばジクロロ ジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン 、二酸化炭素または他の適当な気体と共に、加圧容器に入れてエアゾールスプレ ィの形態としてもよいし、あるいは噴霧器から噴霧する形態としてもよい。加圧 エアゾールの場合、−回の投与量は、計量した量を噴射できるバルブを取り付け ることにより測定できる。

あるいは、吸入投与用として、本発明による組成物を乾燥粉末組成物の形態、例 えば、本発明の化合物とラクトースまたは澱粉のような適当な粉末基剤との混合 粉末とすることもできる。この粉末組成物は単位投与形態、例えば、ゼラチン製 のカプセルまたはカートリッジに封入した形態としてもよいし、吸入器または吹 込み器により粉末が投与されるブリスター容器に封入した形態としてもよい。

本発明の組成物は、例えば通常の座薬基剤を含有した座薬とすることもでき、あ るいは例えば通常のペッサリー基剤を含有したペッサリーとすることもできる。

本発明の組成物はまた、軟膏、クリーム、ジェル、ローション、シャンプー、パ ウダー（スプレィパウダーを含む）、ペッサリー、タンポン、スプレィ、ディッ プ、エアゾール、点滴薬（例えば目、耳、算用の点滴薬）あるいは滴下薬の形に して、局所投与用に製剤化することもできる。軟膏およびクリームは、例えば、 水性または油性の基剤と、適当な増粘剤および／またはゲル化剤とを用いて製剤 化することができる。目につけるための軟膏は、無菌成分を用いて無菌方法によ り製造する。滴下薬は、例えば、任意成分として安定化剤および可溶化剤のよう な製剤化剤を入れた有機溶媒を含むオイルとして、動物用に製剤化することがで きる。膣挿入用のペッサリーおよびタンポンは通常の方法により作ることができ 、適当ならば起泡性の溶剤を含有することができる。これらの組成物はまた、コ ルチコステロイド、抗生物質または駆虫薬のような他の有効成分を適宜含有する こともできる。

鼻腔用の液状製剤は、溶液または懸濁液の形態をとることができ、例えば塩化ナ トリウム、デキストロースまたはマンニトールのような張度調節剤；例えば塩化 ベンズアルコニウム、チオメルサール、フェニルエチルアルコールのような防腐 剤；および懸濁剤、緩衝剤、安定化剤および／または分散剤のような他の製剤化 剤、のような通常の賦形剤を含有することができる。

経皮投与は、皮膚を通しての有効成分の吸収を促進させ゛るような適当な系のデ ザインにより影響を受け、通常裏張りフィルム、膜および剥離ライナーからなる 粘着性の絆創膏中に入れた基剤製剤からなる。

本発明による組成物はまたデボ−剤とすることもできる。このように長期にわた って作用する製剤は、体内移植（例えば皮下または筋肉内）または筋肉注射によ り投与することができる。したがって、例えば、本発明の化合物を適当な高分子 物質または疎水性物質と共に製剤化することもでき（例えば許容される油を用い たエマルジョン）、あるいはイオン交換樹脂と共に製剤化してもよく、また例え ば気泡性可溶塩のような気泡性で溶解性のある誘導体として製剤化してもよい。

本発明の組成物が投与量単位となっていてそれを経口投与する場合、それぞれの 単位は有効成分を好ましくは０．００１ｍｇから１０００ｍｇ、有利な量として は０゜０１ｍｇから４００ｍｇ含有する。成人の治療に用いる場合の一日の投与 量は、有効成分として好ましくは０゜００１、　ｍ　ｇから５０００ｍｇの範囲 、もっとも好ましくは０．０１ｍｇから２０００ｍｇの範囲であり、これを例え ば投与経路、患者の状態、および治療すべき疾患により、−日に１回から４回に 分けて投与する。

本発明の化合物は、例えば５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　／日量下のａ効成分を静 脈注入により投与することができる。治療期間は、日数によるよりも、反応率に よって指示される。

スクアレンシンターゼを阻害する本発明の化合物はまた、他の治療薬と組み合わ せて使用することもできる。

したがって本発明は、さらに別の見地において、スクアレンシンターゼを阻害す る本発明の化合物と、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンチームＡ　 （ＨＭＧＣｏＡ）還元酵素阻害剤、または漿液コレステロールを低下させ、およ び／またはコレステロールの生合成を阻害する他の薬剤、例えば胆汁酸隔離剤、 またはプロブコール、ジェムフィブロジル、クロフィブレート、デキストロチロ キシンまたはそのナトリウム塩、コレスチラミンまたはその塩酸塩、コレスチラ ミン、ニコチン酸、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ＤＥＡ Ｅ−セファデックス、ポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、イオネンまたは塩 化ポリ（ジアリルメチルアンモニウム）のような抗高リボ蛋白血症剤または抗高 脂血症剤のような他の治療薬とを含む組合せを提供する。

上記の組合せは医薬製剤の形態として使用するのが便利である。したがって、上 記のように定義された組合せをその薬学的に許容されるキャリアーと共に含む医 薬製剤は、本発明のさらに別の見地といえる。このような組合せの個々の成分は 、連続的にまたは同時に、別々のまたは混合した医薬製剤として投与することが できる。

本発明の化合物を、同一の症状に対する第二治療薬と組み合わせて用いる場合、 それぞれの化合物の投与量は、その化合物を単独で用いた場合の投与量とは異な る。適切な投与量については、当業者は容易に判断できるであろう。

本発明の別の見地において、我々は治療、特に動物（特にヒト）における血漿コ レステロールのレベルの低下が有効であるような症状の治療、または動物（特に ヒト）における菌類による感染症の治療に用いる式（１）の化合物またはその生 理学的に許容される塩、または上で定義したような式（１）の化合物またはその 生理学的に許容される塩を含有する薬剤組成物を提供する。

本発明は特に、高コレステロール血症および／または高リボ蛋白血症に伴う疾患 、特にアテローム硬化症および心臓血管の疾患（心臓虚血性疾患、大脳虚血性疾 患、末梢動脈疾患など）の治療に用いる式（１）の化合物またはその生理学的に 許容される塩、または上で定義したようなの式（１）の化合物またはその生理学 的に許容される塩を含有する薬剤組成物を提供する。

本発明のさらに別の見地によれば、我々は式（１）の化合物またはその生理学的 に許容される塩の、高コレステロール血症および／または高リボ蛋白血症に伴う 疾患、特にアテローム硬化症および心臓血管の疾患（心臓虚血性疾患、大脳虚血 性疾患、末梢動脈疾患など）の治療用の薬剤の製造への使用を提供する。

本発明のまた別の見地によれば、我々は式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に 許容される塩の、ヒトまたはヒト以外の動物における菌類による感染症の治療用 薬剤の製造への使用を提供する。

本発明のさらに別の見地によれば、我々は、ヒトまたはヒト以外の動物における 高コレステロール血症および／または高リボ蛋白血症に伴う疾患、特にアテロー ム硬化症および心臓血管の疾患（心臓虚血性疾患、大脳虚血性疾患、末梢動脈疾 患など）の治療、または菌類による感染症の治療の方法を提供する。この治療方 法は、式（１）の化合物またはその生理学的に許容される塩を、患者に有効量投 与することからなる。

本明細書中における治療に関する記述は、慢性の症状または感染症の治療のみな らず、予防にも拡大解釈できることは当業者の容易に知るところである。

本発明の化合物は下記の方法により製造することができる。

式（１）の化合物のうちＲ６が水素原子を表すものの一般的な製造方法（Ａ）は 、式（ＩＩ）の化合物（ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は前に定義した通り、Ｒ” およびＲ５°は保護基）を反応させ、還元により遊離基の状態てｔ−Ｂｕ０３　 Ｃを除去し、その後存在する保護基を除去することからなる。

還元による脱カルボキシル化は、例えば、芳香族炭化水素（例えばトルエン）の ような不活性溶剤中で、適当なアルキルメルカプタン（例えばｔ−ブチルメルカ プタン）のような水素ラジカルドナーの存在下、１２５ｗの中圧水銀ランプを用 いて光化学的な方法によりおこなうことができる。

式（Ｉ）の化合物のうちＲ６がヒドロキシメチル基を表すものの一般的な製造方 法（Ｂ）は、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物 （：こでＲ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ”お、Ｊ−びＲ”は前に定義した通り）を反応 させて、３−カルボキシル基を還元してヒドロキシメチル基とし、その後存在す る保護基を除去することからなる。

この反応は、３−カルボキシル基を活性化し、その後エーテル（例えばテトラヒ ドロフラン）のような溶剤中、所望に応じて水の存在下、適当な温度、例えばＯ ｏから５０℃（例えば室温付近）の範囲の温度で、ホウ水素化物（例えばホウ水 素化ナトリウム）のような適当な還元剤を用いて還元することによりおこなうこ とができる。

３−カルボキシル基の活性化は、例えば、エーテル（例えばテトラヒドロフラン ）のような適当な溶剤中、０″から２０℃の範囲の温度で、カルボジイミド［例 えば１−シクロへキシル−３−（２−モルフォリノエチル）カルボジイミドメト −ｐ−トルエンスルホン酸塩〕の存在下、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのよう な試薬と反応させるか、またはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）の ような適当な溶剤中、トリエチルアミンのような非求核性有機塩基の存在下、０ ″から２０℃の範囲の温度で、四フルオロホウ酸２−クロロー３−エチルベンズ オキサシリウムと反応させて活性エステルに転換することによりおこなうことが できる。

式（１）の化合物のうぢＲ１がヒドロキシル基を表すものは、式（Ｉ　ｌ）また は（１１Ｎ）の化合物のうち上の式（１）で定義したようにＲ１がアシルオキシ 基を表すものを、方法（Ａ）で遊離基を除去した後、または方法（Ｂ）で還元反 応をおこなった後、保護基を除去する前または除去した後に、脱アシル化（後述 する条件下で）することにより得られる。

式（ＩＩ）の化合物は、ジメチルホルムアミド中で式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物を 塩化オキサリルのようなカルボキシル活性化剤と反応させ、その後トリエチルア ミンのような第三アミン塩基の存在下、所望に応じて４−ジメチルアミノピリジ ンの存在下、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドと反応させることにより得られる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物（ここで、ＲＩＳＲ２およびＲ３ は上の式（１）で定義した通り）から、標準的なカルボン酸保護方法により得る ことができる。

式（１）の化合物のうちＲ３が −ＣＩ（−ＣＲ８ＣＲ’　Ｒ”ＣＨＲ”　（Ｃ１（２）、Ｐｈ基またはＣＨ２Ｃ Ｒ”　−ＣＲ”　ＣＲ’　Ｒ’°ＣＨＲ”　（ＣＨ２）、Ｐｈ基（ここでＲ８は 水素またはＣ１−４アルキル）を表すものの製造方法（Ｃ）は、式（Ｖ）の化合 物 （ここでＲ３°はＣＨＯまたはＣＨ２ＣＯＲ１２のうち適当なものを表し、Ｉｊ ＋およびＲ２は前に定義した通りであり、Ｒ４°およびＲ”は上記Ｒ４およびＲ ５についての定義と同じか、または保護基を表し、Ｒ６°は上記Ｒ６についての 定義と同じか、または保護されたヒドロキシメチル基を表す）を、式（Ｖｉａ） または（ＶＩｂ）の化合物 （ここでＲ”は前に定義した通り、Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキル、ＣＲ’ 　Ｒ’°はＣ−Ｏ基を形成し、ＲはＣ１−６アルキル基、例えばメチル、または アリール基、例えばフェニルを表す）のうち適当なものとＷａｄｓｗｏｒｔｈ− ＥｌｌｌｏｎＳの条件下で反応させ、その後適当ならば、Ｃ−０基であるＣ　Ｒ ９ＲＩ　Ｏを後述の一般的な手順に従ってＣＨＲＩＯ基ＣＲＩ　Ｏはヒドロキシ 、０１−６アルコキシまたはアシルオキシ）に転換し、その後存在する保護基を すべて除去することからなる。

式（Ｖ）の化合物と式（Ｖｉａ）または（Ｖ　ｉ　ｂ）の化合物との反応は、エ ーテル溶剤（例えばテトラヒドロフラン）中、アルカリ金属の水素化物（例えば 水素化ナトリウム）のような強塩基の存在下、０°から２０℃の範囲の温度でお こなうことができる。

他の一般的な方法（Ｄ）は、式（１）の化合物またはその保護された誘導体に転 換し、その後必要ならば存在する保護基をすべて除去することからなる。具体的 な相互転換反応の例については後で述べる。

式（１）の化合物のうちＲ３が ＣＨ２ＣＨＲ’　ＣＲ’　Ｒ”ＣＨＲ”　（ＣＨ２）−Ｐｈ基または−ＣＩ（２ ＣＨＲＩ２ＣＨＲ”ＣＲ９ＲＩＯＣＩ（Ｒ”　（ＣＨ２”）、Ｐｈ基を表すもの は、式（Ｉ）の対応する化合物でＲ３が−ＣＨ−ＣＲＩ″ＣＲ’　Ｒ’°ＣＨＲ ”　（ＣＨ２）、Ｐｈ基または−ＣＨｚ　ＣＲ”−ＣＲ”ＣＲ’　Ｒ”ＣＨＲ” 　（ＣＨ２）、Ｐｈ基、あるいはそれらの保護された誘導体を表すものを、適当 な還元条件下で、例えば触媒を使用して水素化〔例えば、炭素に担持されたパラ ジウムの存在下、エステル（例えば酢酸エチル）またはアルコール（例えばエタ ノール）のような適当な溶剤中での水素化〕をおこない、その後適当ならば、存 在する保護基をすべて除去することからなる。

式（Ｖｉａ）および（Ｖ　Ｉ　ｂ）の化合物は両方とも公知の化合物であるか、 または式（Ｖｌａ）および（ＶＩｂ）で表される公知の化合物の製造に用いられ るのと類似の方法により得ることができる。

式（Ｖ）の化合物のうちＲｏがＣＨＯを表すものは、式（Ｖｉｌ）の化合物 （ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ”、Ｒ”およびＲ”＋よ前１こ定義した通り）のオゾン 分解により得ること力（できる。したがって、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物を 、ｌ＼ロゲンイヒ炭化水素溶剤（例えばジクロロメタン）中、低温（伊１えば一 ７０℃から０℃）でオゾンで処理し、その後ト１ノフェニルホスフィンのような トリア１ノールホスフィン、または硫化ジメチルのような硫化ジアルキル（ｖ） の所望の化合物を得ることができる。

式（Ｖｌｌ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）のイし合物（二：でＲ’　、Ｒ２、Ｒ ”、Ｒ１およびＲ”は前に定義した通り）の異性化により得ることができる。こ の異性化は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、アルコール水溶液溶剤（例えばメタノ ール水溶液）中で、三塩化ロジウムのような適当な遷移金属触媒と共に加熱する ことによりおこなうことができる。

式（１）の化合物のうちＲ３が 基（ここでＣＲ９ＲＩＯはＣ−Ｏ基を形成する）を表すものは、式（ＶＩＩＩ） の化合物であるか、または式（ＶＩ　Ｉ　Ｉ）の化合物から存在する保護基をす べて除去したものである。式（１）の化合物のうちＲ９が水素で、ＲＩＯがヒト ０キシル基であるものは、例えば、０℃から２０℃の範囲の温度で、アルコール 性溶剤（例えばメタノール）中で、ホウ水素化ナトリウムを用いるか、またはエ ーテル水溶液（例えばテトラヒドロフラン水溶液）中で亜鉛粉末を用いて式（Ｖ ＩＩＩ）中のケト基を還元し、その後必要ならば存在する保護基をすべて除去す ることにより得られる。式（１）の化合物のうちＲ９が水素で、Ｒｌｏがアシル オキシ基であるものは、Ｒ９が水素でＲ”がヒドロキシル基である対応する化合 物、またはその保護された誘導体を、後述する通常のアシル化方法により処理し 、その後必要ならば存在する保護基をすべて除去することにより得られる。式（ １）の化合物のうちＲ９が水素で、Ｒ”が０１−６アルコキシ基であるものは、 Ｒ９が水素でＲＩＯがヒドロキシル基である対応する化合物、またはその保護さ れた誘導体を、後述する通常のエーテル化方法により処理し、その後必要ならば 存在する保護基をすべて除去することにより得られる。

式（Ｉ）の化合物のうちＲ３が 基（ここでＣ　Ｒ　９　Ｒ　Ｉ　ＯはＣ−０基を形成する）を表すものは、式（ ＶＩＩ）の化合物であるか、または式（ＶＩＩ）の化合物から存在する保護基を すべて除去したものである。式（Ｉ）の化合物のうちＲ９が水素で、Ｒｌｏ力（ ヒドロキシル基であるものは、例えば、０℃から２０℃の範囲の温度で、アルコ ール性溶剤（例えばメタノール）中で、ホウ水素化ナトリウムを用いるか、また はエーテル水溶液（例えばテトラヒドロフラン水溶液）中で亜鉛粉末を用いて式 （Ｖｌｌ）中のケト基を還元し、その後必要ならば存在する保護基をすべて除去 することにより得られる。式（＋）の化合物のうちＲ９が水素て、Ｒ１０がアシ ルオキシ基であるものは、Ｒ９が水素でＲ”がヒドロキシル基である対応する化 合物、またはその保護された誘導体を、後述する通常のアシル化方法により処理 し、その後必要ならば存在する保護基をすべて除去することにより得られる。式 （１）の化合物のうちＲ９が水素で、Ｒ１’が０１−６アルコキシ基であるもの は、Ｒ９が水素でＲＩｏがヒドロキシル基である対応する化合物、またはその保 護された誘導体を、後述する通常のエーテル化方法により処理し、その後必要な らば存在する保護基をすべて除去することにより得られる。

式（＋）の化合物のうちＲ３が 基（ここてＲ８はＣ２−４アルキル％Ｒ９は水素原子、Ｒ１０はヒドロキシル基 またはアシルオキシ基、あるいはＣＲ９ＲＩ０はＣ−０基を形成する）を表すも のは、式（ＶＩＩＩ）の化合物から得ることができる。したがって、ＣＲ９ＲＩ ＯかＣ−Ｏ基を表す化合物は、式（Ｖｌｌｌ）の化合物を、エーテル溶剤（例え ばテトラヒドロフラン）中、低温（例えば−２０℃から＋１０℃）で、適当な銅 酸リチウムＬ　ｉｃｕ　（Ｒ’６）２　（ここでＲ１６はＣ１−３ア存在する保 護基をすべて除去することにより得られる。

得られた式（１）のケト化合物またはその保護された誘導体を上記のように還元 して、Ｒ８が０２−４アルキル、Ｒ９が水素、ＲＩ。がヒドロキシル基、Ｃｌ− ６アルコキシ基またはアシルオキシ基である式（１）の対応する化合物に転換す ることがでる。その後適当ならば後述のようにエーテル化またはアシル化し、そ の後必要ならば存在する保護基をすべて除去する。

式（Ｉ）の化合物のうちＲ３が 基（ここてＲ９は水素原子を表し、ＲＩＧはヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキ シ基またはアシルオキシ基を表すか、あるいはＣＲ９Ｒ１０がＣ−０基を形成す る）を表すものは、式（ＩＸ）の化合物 （こ、ｌ：、でＲ１、Ｒ’　１．Ｒ”、Ｒ５ａおよびＲ”ｊ；ｉ前に定義した通 り）から得ることができる。したがって、ＣＲ９Ｒ１０がＣ−０を表す化合物は 、式（ＩＸ）の化合物を、高温（例えば還流温度）でアルコール水溶液（例えば メタノール水溶液）のような適当な溶剤中でロジウム錯体、例えばＲｈＣＩ　（ ＰＰｈｓ　）３のような適当な遷移金属試薬で処理するか、あるいは室温で有機 溶剤、例えばエステルまたはアルコール中で、炭素に担持されたパラジウムのよ うな適当な金属触媒を用いて処理し、その後必要ならば存在する保護基をすべて 除去することにより得ることができる。得られた式（１）のケト化合物またはそ の保護された誘導体を、上記のように還元して、Ｒ９が水素、ＲＩＯがヒドロキ シル基％Ｃ１−６アルコキシ基またはアシルオキシ基である式（１）の対応する 化合物に転換することができる。その後適当ならば後述のようにエーテル化また はアシル化し、その後必要ならば存在する保護基をすべて除去する。

上記のＣＨＯＨとしてのＣＲ９ＲＩＱのＣＨＲＩ’（ここでＲ”はＣ２−６アル コキシ基）への転換は、エーテルを形成するための通常の条件下での反応により おこなうことができる。したがって、この転換は、例えば、好ましくはアルカリ 金属の水酸化物（例えば水酸化カリウム）、アルカリ金属の水素化物（例えば水 素化ナトリウム）またはアルカリ金属のアルコキシド（例えばカリウム１−ブト キシド）のような適当な塩基の存在下、エーテル（例えばテトラヒドロフラン） またはジアルキルアミド（例えばジメチルホルムアミド）のような溶剤中で、ハ ロゲン化物ＲＩ７Ｈａｌ（ここでＨａｌは臭素またはヨウ素のようなハロゲン原 子、Ｒ”は０１−６アルキル基）と反応させることによりおこなうことができる 。

上記のＣＨＯＨとしてのＣＲ９ＲＩ　ＯのＣＨＲ’°（ここでＲ”はアシルオキ シ基）への転換は、通常の条件下で適当なアシル化剤と反応させることによりお こなうことができる。したがって、この転換は、例えば、４−ジメチルアミノピ リジンを第三アミン（例えばトリエチルアミン）のような適当な塩基と共にまた はこのような塩基なしに存在させるか、またはハロゲン化炭化水素（例えばジク ロロメタン）のような溶剤中で、アルカリ金属の炭酸塩またはアルカリ土類金属 の炭酸塩（例えば炭酸カルシウム）を用いて、ハロゲン化アシル、例えば塩化ア シルと反応させることによりおこなうことができる。

式（Ｉ）の化合物のうちＲ）が 基を表すものは、アルコール（例えばエタノール）のような適当な溶剤中で、硫 酸バリウムに担持されたパラジウムのような適当なパラジウム触媒を用いて式（ ＩＸ）の化合物を水素化分解し、その後必要ならば存在する保護基をすべて除去 することにより得ることができる。

式（１）の化合物のうちＲ３が を表すものは、式（Ｘ）の化合物 （ここてＲＩ　、Ｒ２、Ｒ”、Ｒ”およびＲ”は前に定義した通り）を、（Ｒｈ ｚ　Ｐ）　２　Ｐ　ｄ　ＣＩ□のような適当なパラジウム触媒の存在下、エーテ ル（例えばジオキサン）のような適当な溶剤中でギ酸アンモニウムと共に加熱し 、その後必要ならば存在する保護基をすべて除去することにより得ることができ る。

式（１）の化合物のうちＲ３が を表すものは、式（１）の化合物のうちＲ３かを表すものを、例えば、エーテル （例えばジオキサン）のような溶剤中で、ハロゲン化水素（例えば塩化水素）を 用いて異性化することにより得ることができる。

式（１）の化合物のうちＲ３が を表すものは、式（Ｉ）の化合物のうちＲ３がを表すものまたはその保護された 誘導体を、ハロゲン化炭化水素溶剤（例えばジクロロメタン）中でクロロクロ（ ここでＲ９およびＲｌｏは前に定義した通り、但しＣＲム酸ピリジニウムのよう な適当な酸化剤を用いて酸化し、その後必要ならば存在する保護基をすべて除去 することにより得ることができる。

式（Ｉ）の化合物のうちＲ１が を表すものは、Ｒ３が を表す対応する化合物を、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン ）のような溶剤中、低温（例えば−７０℃から０℃）でオゾンを用いてオゾン分 解し、その後トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン、または 硫化ジメチルのような硫化ジアルキルで処理し、その後必要ならば存在する保護 基をすべて除去することにより得ることができる。

式（１）の化合物のうちＲ３が 素（例えばジクロロメタン）の混合物を用いて水素化す９ＲＩＯはＣ−０を表さ ない）を表すものは、Ｒ３がるか、あるいはすぐ上で述べた条件下で上記のよう な適当なパラジウム触媒を用い、所望に応じて水素の存在下（ここでＲ１、Ｒ２ 、Ｒ４°、Ｒ５°およびＲ”は前に定義した通り）を、例えば、ハロゲン化炭化 水素（例えばジクロロメタン）のような溶剤中、低温（例えば−７０℃から０℃ ）でオゾンを用いてオゾン分解し、その後トリフェニルホスフィンのようなトリ アリールホスフィンまたは硫化ジメチルのような硫化ジアルキルで処理すること により得られる。

式（ＸＩ）の化合物のうちＲ４°と２５ｍが保護基を表すものは、Ｒ”とＲ５° が水素原子を表す式（ＸＩ）の対応する化合物から、カルボン酸基を保護する標 準的な方法を用いて得ることができる。このようなＲ”とＲ”″が水素原子を表 す式（ＸＩ）の化合物は、Ｒ４°とＲ”が水素原子を表す式（ＩＸ）の化合物を 、アルコール（例えばエタノール）のような適当な溶剤中で、硫酸バリウムに担 持されたパラジウムを触媒として用いて水素化分解することにより得られる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を、例えば、ハロゲン化炭化水 素溶剤（例えばジクロロメタン）中で、クロロクロム酸ピリジニウムのような適 当な酸化剤を用いて酸化することにより得られる。

Ｒ１が二重結合を一つまたは二つ含む化合物に対しては、上記の反応（例えば水 素化、オゾン分解および異性化）のうちのあるものは不適当であることが分かる 。そのような場合には、反応条件下で安定なＲ１基を含む化合物について反応を おこない、その後本明細書中に記載した適当な方法により、所望のＲ１基を導入 すればよい。

式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物のうちＲ４“とＲ”の一方または両方が保護基 を表すものは、標準的な保護方法を用い、式（ＩＸ）または（Ｘ）の対応するカ ルボン酸から得ることができる。

別の方法（Ｅ）によると、Ｒ２が一〇ＣＯＲ’基または一〇Ｃ０２Ｒ’基を表す 式（１）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物 （ここでＲ’　ＳＲ”％　Ｒ”およびＲ６”は前に定義した通り、Ｒ”は上でＲ ３について定義した通りかまたはその保護された誘導体）をエステルおよびカー ボネートを形成するための通常の条件下で反応させ、その後存在する保護基を除 去することにより得ることができる。したがってこの反応は、例えば、式（Ｘｌ ｌ）の化合物を、Ｒ７Ｃ０Ｈａ　ｌおよびＲ’　０ＣＯＨａ　ｌ　（ここでＨａ ｌは塩素または臭素のようなハロゲン原子を表す）のうちの適当な化合物で処理 することによりおこなうことができる。

化合物Ｒ’　Ｃ０Ｈａ　ｌまたはＲ’　０ＣＯＨａ　ｌとの反応は、４−ジメチ ルアミノピリジンを第三アミン（例えばトリエチルアミン）のような適当な塩基 と共に、またはそのような塩基なしに存在させておこなうか、またはハロゲン化 炭化水素（例えばジクロロメタン）のような溶剤中でアルカリ金属の炭酸塩また はアルカリ土類金属の炭酸塩（例えば炭酸カルシウム）を用いておこなうことが できる。

式（Ｘｌｌ）の化合物においてＲ１がヒドロキシル基を表す場合は、このヒドロ キシル基もエステルおよびカーボネートの形成に影響されやすいことが分かる。

したがって、Ｒ１がヒドロキシル基を表す式（Ｉ）の化合物の製造においては、 式（ＸＩＩ）の化合物のＲ１ヒドロキシル基を保護するか、Ｒ１がアシルオキシ 基である式（Ｘｌｌ）の化合物を利用し、７位にエステル基またはカーボネート 基を形成した後保護基を除去するか、または脱アシル化してＲ１がヒドロキシル 基である所望の式（１）の化合物を得る。

式（１）の化合物のうちＲ２がアセトキシ基を表すものは、式（Ｘｌｌ）の化合 物を無水酢酸と反応させ、その後必要ならば存在する保護基をすべて除去するこ とにより得られる。このアセチル化反応は、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロ ロメタン）のような溶剤中で、第三アミン（例えばトリエチルアミン）のような 適当な塩基の存在下でおこなうことができる。

別の方法（Ｆ）によれば、Ｒ′がアシルオキシ基、カーボネート基、カルバメー ト基またはエーテル基を表す式（１）の化合物は、式（Ｘｌｌｌ）の化合物（こ こでＲ２°は上でＲ２について定義した通りがまたは保護されたヒドロキシル基 、Ｒ３°、Ｒ”、Ｒ５°およびＲ６°は前に定義した通り、Ｒ”はヒドロキシル 基または保護されたヒドロキシル基）を反応させ、６位のヒドロキシル基を転換 してアシルオキシ、カーボネート、カルバメートまたはエーテルを形成し、その 後存在する保護基をすべて除去することにより得ることができる。

したがって、例えば、このアシル化反応は、４−ジメチルアミノピリジンを第三 アミン（例えばトリエチルアミン）のような適当な塩基と共に、またはそのよう な塩基なしに存在させるか、またはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン ）のような溶剤中でアルカリ金属の炭酸塩またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例 えば炭酸カルシウム）を用いて、式（ＸＩＩＩ）の化合物をハロゲン化アシル（ 例えば塩化アシル）で処理することによりおこなうことができる。

カーボネートを形成する反応は、ジメチルアミノピリジンを第三アミン（例えば トリエチルアミン）のような適当な塩基と共に、またはそのような塩基なしに存 在させるか、またはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）のような溶剤 中でアルカリ金属の炭酸塩またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例えば炭酸カルシ ウム）を用いて、式（Ｘｌｌｌ）の化合物を適当なハロギ酸エステル（例えばク ロロギ酸エステル）で処理することによりおこなうことができる。

式（１）の化合物のうちＲ１が−ＯＣＯＮ　Ｒ”Ｒ”基を表すものは、通常の条 件下、式（Ｘｌｌｌ）の化合物を適当なカルバモイル化剤と反応させ、その後存 在する保護基を除去することにより得られる。

したがって、例えば、Ｒ１が−ＯＣＯＮ　Ｒ１４Ｒ１５基（ここでＲ”およびＲ ”のうち少なくとも一つは水素原子である）を表す式（１）の化合物は、ハロゲ ン化炭化水素（例えばジクロロメタン）のような溶剤中で、０″から２０℃の範 囲の温度で、式（Ｘｌｌｌ）の化合物を適当なイソシアネートで処理することに 得られる。Ｒ１が一〇ＣＯＮＨ２を表す場合には、適当な混合条件下で、式（Ｘ ＩＩＩ）の化合物を、所望の化合物を生成することのできるイソシアネートと反 応させればよい。適当なイソシアネートには、例えばクロロスルホニルイソシア ネートおよびクロロアセチルイソシアネートがある。Ｒ】が−０ＣＯＮＨＲ”（ ここでＲＩ５は水素原子以外）の化合物は、イソシアネートＲ”Ｎ　Ｇ　Ｏを用 いて得ることができる。

式（Ｉ）　の化合物のうちＲ’　が　０ＣＯＮＲ”Ｒ”基を表すものは、式（Ｘ ＩＩＩ）の化合物を、６−ＯＨ基を−ｏｃｏｘ基（ここでＸはハロゲン原子、例 えば塩素、またはイミダゾールのような脱離基）に転換できる試薬で処理し、そ の後アミンＲＩ’Ｒ１５ＮＨ（アンモニアを含む）で処理することによっても得 られる。Ｒ′を一〇ｃＯＸへ所望に応じて転換できる試薬として適当なものには 、ホスゲンとカルボニルジイミダゾールがある。この反応は、エーテル（例えば テトラヒドロフラン）またはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）のよ うな溶剤中、低温（例えば−４０℃から０℃）でおこなうことができる。ホスゲ ンのような試薬を用いる場合には、反応は、ピリジンのような非求核的な有機塩 基の存在下でおこなうのがよい。

式（１）の化合物のうちＲ１が−ＯＣＯＮ　Ｒ’４Ｒ１５基（ここでＲ”および Ｒ”が両方井水素原子以外）を表すものは、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、ハロゲ ン化炭化水素（例えばジクロロメタン）のような溶剤中、有機塩基（例えばピリ ジン）の存在下で、Ｈａ　Ｉ　Ｃ０ＮＲ”Ｒ１５理することによっても得られる 。

エーテルを形成する反応は、式（Ｘｌｌｌ）の化合物を、スルホキシド（例えば ジメチルスルホキシド）のような溶剤中、アルカリ金属の水酸化物（例えば水酸 化カリウム）のような適当な塩基の存在下で、／〜ロゲン化物（例えばハロゲン 化アルキル）で処理することによりおこなうことができる。

式（ＸＩＩＩ）の化合物から、Ｒ２がヒドロキシル基を表す式（Ｉ）の化合物を 得ようとする場合１こ４．ｔ、式（ＸＩＩＩ）の化合物中の７位のヒドロキシル 基を保護する必要がある。適当な保護基および脱保護の方法（こついては後で述 べる。

式（Ｘｌｌ）の化合物のうちＲ１がアシルオキシ基、カーボネート基、カルバメ ート基、またはエーテル基を表すものは、Ｒ”が保護されたヒドロキシル基を表 す式（Ｘｌ１１）の化合物を上記の方法（Ｄ）で述べｔコ手１１＠で処理し、そ の後存在する保護基を除去すること１こより得ることができる。

式（Ｘｌ１１）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物（ここでＲハ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ °、Ｒ５°、Ｒ”およびＲ”は上の式（ＸＩＩＩ）で定義した通り）を、所望に より適当な塩基（例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン）の存在 下、ジメチルホルムアミドのような溶剤中で、ヒドロキシルアミン（例えば塩酸 Ｎ−メチルヒドロキシルアミン）で処理することにより得られる。

式（Ｘｌｌ）の化合物のうちＲ１がヒドロキシル基を表すものは、式（Ｘ　Ｉ　 Ｖ）の化合物から式（ＸＩＩＩ）の化合物を得るための上記の脱アシル化方法に 従って、Ｒ”およびＲ′８がヒドロキシル基を表し、Ｒ３ｂＳＲ４ｍ、Ｒ”およ びＲ”が前に定義した通りである式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の化合物から得ることができ る。

式（ＸＩＶ）の化合物のうちＲ”およびＲ１８が保護されたヒドロキシル基を表 し、および／またはＲ３ｂが保護されたＲ３基を６表し、および／またはＲ”が 保護されたヒドロキシメチル基を表すものは、Ｒ２１およびＲ１８がヒドロキシ ル基を表し、および／またはＲ３″′がＲ３基を表し、および／またはＲ６“が ヒドロキシメチル基を表す式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の対応する化合物から得られる。適 当なヒドロキシ保護基については、後で述べる。

式（Ｘ　Ｘ　Ｖ）の化合物のうちＲ”が−〇ＣＯＲ’基または一〇ＣＯ□Ｒ７基 を表すものは、式（Ｘｌりの化合物から式（１）の化合物を得るための上記の一 般的な方法に従って、Ｒ２°がヒドロキシル基を表す式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の対応す る化合物から得ることができる。

式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の化合物のうちＲ２“およびＲ１８がヒドロキシル基を表し、 Ｒ”がＲ３を表し、またＲ”がＲ６を表すものは、式（Ｘ、Ｖ）の化合物 （ここてＲ３からＲ６は上の式（１＞で定義した通り）から、標準的なカルボン 酸の保護方法により得ることができる。

式（ＸｒＩＩ）の化合物のうちＲ２°およびＲ１８がヒドロキシル基を表し、Ｒ ３５はＲ３について定義した通りであり、またＲ６°がＲ６を表すものは、式（ ＸＶｉ）の化合物 （ここでＲ′からＲ６は上の式（Ｉ）で定義した通り）から、標準的なカルボン 酸の保護方法により得ることもできる。

Ｒ”およびＲ”の適当なカルボン酸保護基、およびヒドロキシル保護基には、必 要に応じて通常のあらゆる保護基、例えば哩ｒｏｔｅｃｔｔｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ 　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、　Ｅｄ、　Ｊ、　Ｐ、　Ｌ　 ＭｃＯｍｉｅ　（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　１９７３）またはＴｈｅｏｄｏ ｒａ　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅによる　’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　１ ｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ　ｗｌｌｅｙ　ａｎｄ　５ ｏｎｓ、　１９８１）に記載されているものが含まれる。適当なカルボン酸保護 基の例としては、ｔ−ブチル、２−メトキシエトキシメチルのようなアルキル基 、またはベンジル、ジフェニルメチルまたはｐ−ニトロベンジルのようなアラル キル基が挙げられる。適当なヒドロキシル保護基の例としては、２−メトキシエ トキシメチルのような基が挙げられる。

これらの保護基は、通常の手法により除去することができる。したがって、ｔ− ブチルのようなアルキル基は、例えば、無水酢酸の状態で（例えば、エーテル、 例えばジオキサン、のような溶剤中で塩化水素を使用して）除去できる。アラル キル基は、例えば炭素に担持されたパラジウムのような適当な金属触媒を用いて 水素化することにより除去できる。あるいは、ｐ−ニトロベンジル基は、エーテ ル（例えばテトラヒドロフランまたはテトラヒドロフラン水溶液）のような溶剤 中で、金属亜鉛および塩酸を用いて除去することができる。ジフェニルメチル基 または２−メトキシエトキシメチル基は、ギ酸水溶液またはトリフルオロ酢酸水 溶液を用いて除去できる。

式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物は、上記の方法（Ａ）および（Ｂ）に記し た方法により、式（ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物から得ることができる。

式（ＩＶ）の化合物をエステル化して対応するメチルエステルとするには、アミ ド（例えばジメチルアセトアミド、または好ましくはジメチルホルムアミド）の ような適当な有機溶剤中で、重炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウム）のような塩基 の存在下、ハロゲン化メチル（例えばヨウ化メチル）または硫酸ジメチルのよう なメチル化剤で処理すればよい。反応は０℃から１００℃、好ましくは２０℃か ら３０℃の範囲の温度でおこなうのが良い。

あるいは、メタノールのような適当な溶剤中で、ジアゾメタンのエーテル溶液で 処理することによりエステル化をおこなうこともできる。また、鉱酸（例えば塩 酸）のような適当な酸の存在下、室温付近でメタノールで処理することによって もエステル化をおこなうことができる。

式（ＩＶ）の成るメチルエステルから別のメチルエステルへの転換は、適当なエ ステル化／脱エステル化方法によりおこなうことができる。脱エステル化は、標 準的な条件下で、例えば塩基を用いた加水分解によりおこなうことかできる。

式（ＩＶ）の化合物のうちＲ１が水素原子、ヒドロキシル基、および−０ＣＯ− Ｘ　ＣＨ２ＣＨ（ＣＨｉ　）ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）　 −１−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−または ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）　）がら選ばれる基を表し、Ｒ２が水素原子または ヒドロキシル基を表し、Ｒ３が （ここてＲＩｏはヒドロキシル基またはアセトキシ基）、ＣＲ２Ｃ（−ＣＨｚ　 ）　ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ（ＣＲ２０Ｈ）　ＣＲ２Ｐ　ｈ。

ＣＲ２Ｃ（−ＣＨ２）　ＣＨ（ＮＨＣ０ＣＨｉ　）　ＣＨ（ＣＨＩ　）　ＣＨｚ 　Ｐ　ｈ。

または を表すものは、後述の醗酵方法に従って得るが、あるいはその醗酵方法により得 られた生成物を、前述のアシル化および脱アシル化方法により６位をアシル化ま たは脱アシル化することにより得ることができる。式（ＩＶ）の他の化合物は、 式（ＩＶ）の化合物を醗酵したもの、またはそのアシル化または脱アシル化した 誘導体を、上述の一般的な手法に従ってＲ３基を変性することにより得ることが できる。

式（ＩＶ）の化合物を生成することのできる微生物は、小規模のテストをおこな い、標準的な方法により微生物を醗酵させて得たテストサンプルを分析すること により、容易に同定することができる。

特に通常用いられる微生物は、Ｇｌａｘｏ　ＧｒｏｕｐＲｅｓｅａｒｃｈ　Ｌｉ ｍ１ｔｅｄ　（Ｇｒｅｅｎｒｏｒｄ　Ｒｏａｄ、　Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ、　Ｍｌ ｄｄｌｅｓｅｘ、　Ｅｎｇｌａｎｄ、　ＵＢ６０８Ｅ）の微生物学部の培養菌収 集（Ｔｈｅ　Ｗｏｒｌｄ　Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ　ｏｒＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ　 ｏｒＣｕｌｔｕｒｅｓｏ［’Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ　（１９８２年）に おける収集番号２０２、管理者：　Ｍｉｓｓ　Ａ　Ｍ　ｌ１ａｒｒｉｓ　）に、 １９８９年５月３１日に受入れ番号Ｃ２９３２で寄託された微生物の菌種または その変異種である。上記の培養菌収集センターは、英国特許法第１７条に従って 培養菌収集センターに有効な申請をおこなったいかなる個人に対しても、寄託さ れている微生物の使用を無条件かつ無変更で承諾しているものと理解されている 。

Ｇｒｅｅｎｒｏｒｄに受入れ番号Ｃ２９３２で寄託された菌種は、ＣＡＢ　Ｉｎ ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｍｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　（Ｆ ｅｒｒｙＲｏａｄ、　Ｋｅｙ、　５ｕｒｒｅｖ、　Ｅｎｇｌａｎｄ）の永久培養 菌収集にも寄託された。この菌種は同所に１９８９年５月２５日に受け入れられ 、受入れ番号ＩＭ１３３２９６２が付され、寄託臼は１９８９年６月２７日（生 存能力の確認された日）とされた。寄託されたこの菌種は、本明細書中において は同所の受入れ番号１Ｍｌ３３２９６２を用いて表す。ＩＭＩ　３３２９６２に ついて確認された性質は、後述の実施例３２に示す。

所望の中間体はＩＭｌ　３３２９６２の変異種からも得られることが分かる。

ＩＭｌ　３３２９６２の変異種は突然変異により生じるか、あるいは＝Ｒａｄｉ ａｔｌｏｎ　ａｎｄ　Ｒａｄｌｏｆｓｏｔｏｐｅｓ　ｒｏｒ　Ｉｎｄｕｓｔｒｌ ａｌ　Ｍ［ｃｒｏｏｒｇａｎｆｓｍｓ”　（シンポジウム予稿集、ウィーン、１ ９７３年、ｐ、　２４１、国際原子力機関）中のＨｌｌ、＾旧ｅ「による　”Ｔ ｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｒｏｒ　ｔｈｅ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｌ’　Ｍｌ ｃｒｏ。

「ｇａｒｌ＋ｓｍｓ”に概略の記されている方法を含む種々の方法により生成す ることができる。このような方法には、電Ｍ線照射、化学的な方法、例えばＮ− メチル−Ｎ′　−二トローＮ−ニトロソグアニジン（ＮＴＧ）で処理する方法、 加熱、組み換えや変換のような遺伝学的手法、および突然変異種に関する選択的 手法が含まれる。

適当な微生物の醗酵により得られる式（ＩＶ）の化合物の製造は、通常の手段、 すなわち同化可能な炭素、窒素および無機酸源の存在下で微生物を培養すること によりおこなうこができる。

同化可能な炭素、窒素および無機酸源は、単一または複合栄養素により得ること ができる。炭素源は一般的にはグルコース、マルトース、澱粉、グリセロール、 モラッセ、デキストリン、ラクトース、サッカロース、フルクトース、ガラクト ース、マイオーイノシトール、Ｄ−マンニトール、大豆油、カルボン酸、アミノ 酸、グリセリド、アルコール、アルケンおよび植物油などである。

炭素源は一般的に、醗酵媒体を０．５から１０重量％含ａする。フルクトース、 グルコースおよびサッカロースは炭素源として好ましい。

窒素源は一般的には大豆粉、穀物アルコール液、蒸留溶解物、酵母抽出物、綿実 粉、ペプトン、落花生粉、麦芽抽出物、モランセ、カゼイン、アミノ酸混合物、 アンモニア（気体または溶液）、アンモニウム塩および硝酸塩などである。尿素 およびその他のアミドを使用することもてきる。窒素源は一般的に醗酵媒体をＯ ｌｌから１Ｏ重量９６含有する。

培地に添加することのできる富栄養無機酸は一般的に用いられる塩で、ナトリウ ム、カリウム、アンモニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛、ニッケル、コバルト、 マンガン、バナジウム、クロミウム、カルシウム、銅、モリブデン、ホウ素、リ ン酸塩、硫酸塩、塩酸塩および炭酸塩イオンを生成することのできるものである 。

微生物の培養は通常２０から４０℃、好ましくは２０から３５℃、特に２５から ２８℃付近でおこない、例えば振とうまたは攪拌により通気、攪拌するのが望ま しい。

培地には、始めに少量の菌糸体および／または胞子を接種する。得られた休止期 の接種物を醗酵媒体、または一種またはそれ以上の種載物に移して、メインの醗 酵培地に移す前にさらに増殖させる。醗酵は通常ｐＨ３，５から９．５、好まし くは４，５から７．５の範囲でおこなう。ｐＨをこの望ましい範囲に保つために 、醗酵培地に塩基または酸を添加する必要がある場合もある。醗酵培地に添加す ることのできる適当な塩基は、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水 溶液のようなアルカリ金属の水酸化物である。適当な酸は、塩酸、硫酸またはリ ン酸のような無機酸である。

醗酵は４−３０日間、好ましくは約７−１８日問おこなう。過剰の泡立ちを抑制 するために、必要に応じて適当な間隔て消泡剤を添加してもよい。炭素源および ／または窒素源を必要に応じて醗酵培地に添加することもできる。

式（ＩＶ）の化合物は醗酵液および菌糸体画分の両方に存在し、ろ過または遠心 分離により該化合物を分離することができる。醗酵液は、所望に応じてこの後、 有機溶剤の存在下ｐＨが６以下（例えばｐａ約３）となるまで硫酸のような酸で 処理してもよい。

式（ＩＶ）の化合物は通常の単離および分離方法により醗酵液から分離すること ができる。単離方法の選択の幅は広いことが分かるであろう。

式（ＩＶ）の化合物はさまざまな分別方法、例えば吸着−溶離、沈澱、分別結晶 化、溶媒抽出、および液−液分離により単離および精製することができる。これ らの方法はさまざまに組み合わせることができる。

本発明の化合物を単離、精製するには、固体の支持体に吸着させた後、溶離する のが適当であることが分かった。

式（ＩＶ）の化合物は、ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメ チルイソブチルケトン）、１１０ゲン化炭化水素、アルコール、ジオール（例え ばプロパン−１，２−ジオールまたはブタン−１，３−ジオール）またはエステ ル（例えば酢酸メチルまたは酢酸エチル）のような適当な有機溶剤を用いて、細 胞および水性相から抽出することができる。一般的に、最適な回収をおこなうに は一回より多く抽出をおこなうのが望ましい。

水と混和しない溶剤抽出液は塩基性水溶液を用いて抽出し、この塩基性溶液を酸 性化した後、所望の化合物を水と混和しない有機相中に再抽出する。有機性抽出 液から溶剤を（例えば蒸発により）除去することにより、所望の化合物を含有す る物質が得られる。

シリカ；非官能マクロ網状吸着樹脂、例えばＡＩＩｂｅｒｌｌｔｅＸ　Ａ　Ｄ　 −２、ＸＡＤ−４、ＸＡＤ−１６またはＸＡＤ−１１８０樹脂（Ｒｏｈｗ　＆　 Ｈａａｓ　Ｌｔｄ、）またはにａｓｔｅｌｌｓ　１１２　（Ｍｏｎｔｅｄｉｓｏ ｎ）のような架橋スチレンジビニルベンゼンポリマー樹脂；置換スチレンジビニ ルベンゼンポリマー、例えばＤｉａｊｏｎ　Ｓ　Ｐ　２０７　（三菱）のような ハロゲン化（例えば臭素化）スチレンジビニルベンゼンポリマー；アニオン交換 体（例えばＩＲＡ−３５またはＩ　ＲＡ　−６８）　、５ｅｐｈａｄｅｘＬ　Ｈ ２０（Ｐｈａｒ＋５ａｃｌａ［ＩＫ　Ｌｉｄ、）のような有機溶剤と相溶性のあ る架橋デキストランのような適当な支持体、または炭化水素結合シリカ、例えば ＣＩ８結合シリカのような逆相支持体を用いてクロマトグラフィー（高速液体ク ロマトグラフィーを含む）にかける。式（ＩＶ）の化合物の精製／分離をおこな うための他のクロマトグラフ法は、多層コイル抽出器のようなコイル状の抽出器 を用いる向流クロマトグラフィーである。

式（ＩＶ）の化合物は、ＬＡ２のような液体アニオン交換体を用いて単離、精製 することもできる。

固体の吸着剤としてＩＲＡ−６８、または特にＩＲＡ−３５を使用する場合は、 細胞抽出液の溶剤を除去せずに直接充填することができる。抽出液をｐＨ約３で 吸着剤に直接充填してもよいし、固体の不純物をろ別した後ｐＨ約８として充填 してもよい。

式（ＩＶ）の化合物をクロマトグラフィーにより精製／分離するための溶剤／溶 離剤として適当なものは、当然のことながらカラムや支持体の性質により異なる 。向流クロマトグラフィーを用いる場合には、酢酸エチル、ヘキサン、メタノー ルおよび酸の水溶液（例えば硫酸水溶液）からなる溶剤系が特に適当であること が分かった。

ＩＲＡ−３５のようなアニオン交換体を用いる場合には、樹脂をアセトン水溶液 で洗浄した後、硫酸を含むアセトン水溶液を用いて溶離する。

抽出／単離操作をおこなう間、式（ＩＶ）の化合物の存在はり、ｐ、１．ｃ、ま たはＵＶ分先のような通常の手法によって、あるいは化合物の性質を利用してモ ニターすることができる。

式（ＩＶ）の化合物が有機溶剤中に溶解した形で得られる場合は、例えば、クロ マトグラフィーで精製した後、溶剤を通常の手段、例えば蒸発により除去して必 要な化合物を得る。所望に応じ、この化合物を上記のクロマトグラフ法でさらに 精製してもよい。

式（ＸＶ）の化合物を得るためのアシル化は、式（ＸＶｌ）の対応する化合物ま たはその保護した誘導体を、通常のエステル化の条件下で、式（ＸＶＩＩ）の酸 、または対応する酸塩化物のようなその活性化した誘導体で処理し、その後存在 する保護基をすべて除去することによりおこなうことができる。アシル化反応は 、４−ジメチルアミノピリジンを第三アミン（例えばトリエチルアミン）のよう な適当な塩基と共に、またはそのような塩基なしに存在させるか、またはハロゲ ン化炭化水素（例えばジクロロメタン）のような溶剤中アルカリ金属の炭酸塩ま たはアルカリ土類金属の炭酸塩（例えば炭酸カルシウム）を用いておこなうこと ができる。

式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（Ｘ　Ｖ）の化合物の加水分解、例えば、アルコ ール（例えばメタノール）のような溶剤中で、水酸化ナトリウム水溶液のような 塩基を触媒として用いる加水分解により得ることができる。

式（ＩＸ）、（Ｘ）および（Ｘ　Ｖ）の化合物の脱アシル化は、酸または塩基を 触媒として用いて加水分解することによりおこなうことができる。適当な塩基は 水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのような水酸化物、およびアルコキシド（例 えばメトキシド）などである。塩基を触媒として使用する加水分解は、水中で、 場合によってはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）またはアルコール（例え ばメタノール）のような有機共溶剤の存在下、０℃から１００℃の範囲の温度、 好ましくは高温でおこなうことができる。塩基としてアルコキシドを用いる場合 には、反応はアルコール溶剤（例えばメタノール）中で、０℃から１００℃の範 囲の温度でおこなうのが良い。

適当な酸としては鉱酸（例えば塩酸）および有機酸（例えばｐ−トルエンスルフ ォン酸）が挙げられる。酸を触媒として使用する加水分解は、水中で、場合によ ってはエーテル（例えばジオキサンまたはテトラヒドロフラン）またはケトン（ 例えばアセトン）のような有機共溶剤の存在下、０℃から１００℃の範囲の温度 、好ましくは室温でおこなうことができる。

Ｒ１がヒドロキシル基を表す式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物は、前に式（１） で定義したＲ１がアシルオキシ基を表す対応する化合物から、下記の手順に従っ て製造することができる。したがって、例えば、Ｒ１が置換２（Ｅ）−オフテノ イル基を表す場合、この基は塩基（例えばトリエチルアミンのような有機塩基） の存在下、アミド（例えばジメチルホルムアミド）のような適当な有機溶剤中で 、例えば０℃から５０℃、好ましくは２０℃から３０℃の範囲の温度で、ヒドロ キシルアミン（例えばＮ−メチルヒドロキシルアミン）で処理することにより、 ヒドロキシル基に転換することができる。

このアシル化または脱アシル化、およびエステル化方法は、適当に組み合わせて 連続反応としてもよいし、同時反応としてもよい。

式（１）の化合物の塩は、式（１）の化合物を適当な塩または塩基で処理するこ とにより生成することができる。したがって例えば、式（１）の化合物を、水酸 化ナトリウムまたはカリウム、炭酸水素塩、炭酸塩または酢酸塩（例えば、水酸 化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは酢酸カリウム）、酢 酸アンモニア、酢酸カルシウムおよびＬ−リジンから選ばれる適当な塩または塩 基で適宜処理することにより、塩を得ることができる。塩は、例えば、適当な塩 または塩基を（必要ならば水溶液として）、例えば０℃から８０℃の温度、便宜 的にはほぼ室温で、式（Ｉ）の化合物の水および／またはアルコール（例えばメ タノール）、ニトリル（例えばアセトニトリル）またはケトン（例えばアセトン ）のような共溶剤に溶解または懸濁して得た溶液または懸濁液に添加することに より得られる。

式（１１）、（Ｖ）および（Ｖｌｌ）から（ＸＶＩ）の化合物は、新規中間体で あり、本発明のさらに別の能様を形成する。

以下の実施例により本発明を説明する。しかしながら以下の実施例は、いかよう にも本発明を限定するものではない。

セチルオキシ−５−メチル−３−メチレン−６−フェニルヘキシル）−４，６， ７−ドリヒドロキシー２．８−ジオキサビシクロＣ３，２，１３オクタン−３， ４，５−トリカルボン酸、６−　（４，６−シメチルー２−オクテノエート） （ａ）以下の組成をもつ寒天平板上でＩＭＩ　３３２９６２を増殖させた。

麦芽抽出物（オキソイドＬ３９）　３０ｇ菌学的ペプトン（オキソイドＬ４０） 　５ｇ酵母抽出物（オキソイドＬ２１）　０．５ｇ寒天（オキソイドＮｏ、３） 　２０ｇ 全体が１リツトルとなる量の蒸留水 加圧減菌する前の培地のｐＨは５．３−５．５の範囲にあった。菌を接種した寒 天平板を、２８℃で１４日間インキュベートした。菌類の菌糸体でおおわれた直 径６ｍ　ｎｌの寒天片を、菌が増殖しつつある培地の端から数個切り取り、無菌 の蒸留水を１．６ｒｎ１入れた凍結用試験管数個にそれぞれ２個づつ移した。こ の試験管に栓をし、必要となるまで室温で保存した。

２５０ｍ１のエレンマイヤーフラスコに入れた種培地（Ａ）の５０ｍ１のアリコ ツト８個に、それぞれ寒天片２個を用いて閑を接種した。

種培地（Ａ）　二 ペプトン（オキソイドＬ３４）　１０ｇ麦芽抽出物（オキソイドＬ３９）　２１ ｇグリセロール　４０ｇ シュンロン１１０　（ｔ（ｏｎｅｙｖｆｌｉ　＆　５ｔｅｉｎＬｔｄ、、　Ｗａ ｌｌ！ｎｇｔｏｎ、　５ｕｒｒｅｙ）　１　ｇ全体が１リツトルとなる量の蒸留 水 加圧減菌する前に、培地のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で６．３−６．５に調 整した。

菌を接種した種培地を入れたフラスコを、振どう器の台に載せ、直径５０ｒｎｍ で旋回させながら２５Ｏｒｐｍで回転させ、２５℃で５０間インキュベートした 。

フラスコの中身を集めて均質化した。均質化した種培養物ヲ、２５０　ｍ　ｌの エレンマイヤーフラスコに入れた醗酵培地（Ｂ）の５０ｍ１のアリコート１２０ 個に、それぞれ３％（Ｖ／Ｖ）接種した。

醗酵培地（Ｂ）： 綿実粉（Ｓｉｇｍａ）　１０　ｇ 全体か１リツトルとなる量の蒸留水 加圧減菌する前の培地のｐＨは６．１−６．３の範囲にあった。フラスコを振と うさせて８日間、上記のようにインキュベートした。

８日間インキュベートしたフラスコから得た醗酵液（約６Ｌ）をろ過して菌糸体 を除去し、ろ液のｐＨを硫酸（２０％ｖ　／　ｖ　）で２．８に調整し、２倍の 体積の酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出液を集め、炭酸水素ナトリウ ムの水溶液（１％ｗ　／　ｖ　）で逆抽出した（２ｘ４００ｍｌ）。逆抽出水溶 液を集めて上記のようにしてｐＨを２．８とし、酢酸エチル中に再抽出した（２ ｘ８００ｍｌ）。これらの抽出液を合わせて蒸発乾固し、褐色のオイルを得た。

このオイルをさらに、ＩｔＯ多層コイル抽出器（Ｐ、　Ｃ，Ｉｎｃ、、　Ｐｏｔ ｏｗａｃ、　Ｍａｒｙｌａｎｄ。

ＵＳＡ）を用いて向流クロマトグラフィーにかけた。使用したコイルは標準的な 分離コイルで、内径が２．６ｍｍのＰＴＦＥ管約７０メーターからなり、全体積 が約３８０ｍ１であるものである。使用した溶剤系は、酢酸エチル、ヘキサン、 メタノールおよびＮ／１００硫酸（体積比６：５：５：６）の混合物である。下 方の相は静止したままとした。コイルは、Ｇｌｌｓｏｎ３０３型ポンプおよび８ ０４　Ｃ型マノメーター　（Ｇｌｌｓｏｎ、　Ｖｌｌｌｆｅｒｓ　Ｌｅ　Ｂｅ１ ．　Ｆｒａｎｃｅ）を使用して下相の液で満たした。オイル（上相４ｍｌ十下相 ４ｍｌ中に４９７ｍｇ）をカラムの末端に注入した。その後８００ｒｅｖ／ｍｉ ｎで遠心分離をおこない、移動（上）相をカラムの末端から４　ｍ　ｌ　／　ｍ 　ｉ　ｎでポンプで流した。画分２０ｍ１を集めて、スクアレンシンターゼの阻 害を測定することによりモニターした。

スクアレンシンターゼに対する作用を示す一連の両分を集めた。初期の両分を蒸 発乾固し、標題の化合物（９０ｍｇ）を薄黄色のオイルとして得た。

（ｂ）上記（ａ）における手順に従って８日間インキュベートしたフラスコから 得た液６Ｌから分離した菌糸体を、メタノールで抽出（２ｘ３Ｌ）してろ過した 。ろ液を蒸発により濃縮して約５００ｍ１とし、ギ酸でｐＨを３．０とし、酢酸 エチルで抽出した（３ｘ５００ｍｌ）。

酢酸エチル抽出液を集め、炭酸水素ナトリウム溶液（１％ｗ　／　ｖ　）で逆抽 出した（２ｘ２００ｍｌ）、逆抽出水溶液を集めてｐＨを３．０とし、酢酸エチ ル中に再抽出した（２ｘ５００ｍｌ）。有機性の画分をすべて合わせ、ロータリ ーエバポレーターを用いて濃縮したところ、褐色のオイルが得られた。このオイ ル（５７８ｍｇ）をさらに、ギルラン溶剤配送ポンプ（３０３型）３個、ダイナ ミックミキサー８１１、およびマノメーター８０２Ｃからなるギルラン自動分離 システムを用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）にかけた。クロ マトグラフィーはＤｙｎａｓａｘ　Ｍｌｃｒｏｓｏｒｂ　Ｃ１８（５ｕ　ｍ　） 半分離カラム（２５０ｘｌＯｍｍ）上で実施した。移動相は、アセトニトリルお よび０．１％ｗ　／　Ｖのギ酸からなり、酢酸アンモニウムでｐＨ３，１５とし た濃度勾配のあるもので（１：３−４：１→１：３）、１ランを６５分とし、２ ．８−５．６ｍｌ／ｍｉｎの速度でポンプで流した。

この方法を１６回繰り返した。１３ｘ４．９５分の画分を集め、スクアレンシン ターゼ阻害を測定することによりモニターした。それぞれのランから５番目の両 分を集め、ギ酸でｐＨ３，０とし、酢酸エチルで抽出した（２ｘ　１．　ＯＯｍ 　１．　）。有機相を除去して蒸発乾固し、標題の化合物（１７２ｍｇ）を薄黄 色のオイルとして得た。

（ｃ）（ｉ）上記（ａ）で５日間醗酵させた０、５ｍｌのアリコート８個を、２ ５０ｒｎｌのエレンマイヤーフラスコに入れた種培地（Ａ）の５０ｍ１のアリコ ート８個に接種した。フラスコを振とう器の台に載せ、直径５０ｍｍで旋回させ ながら２５Ｏｒ　ｐｍで回転させて、２５℃で４日間インキュベートした。フラ スコの中身を集めてホモゲナイズした。

ホモゲナイズした種培養物を、２５０ｍ１のエレンマイヤーフラスコに入れた醗 酵培地（Ｂ）の５０ｍ１のアリコート１２０個に３％（Ｖ　／　Ｖ　）接種した 。フラスコを上記のように振とうさせながら１０日間インキュベートした。

（Ｃ）（ｉ　ｉ）上記（ｃ）（ｉ）で得たホモゲナイズした種培養物を、醗酵培 地（Ｂ）を３リツトル入れた容積が５リツトルの醗酵容器２個に３％（Ｖ　／’ ｙ　）接種した。

接種した培地を２５℃に保ち、６枚羽根のタービンインペラー（直径７０ｍｍ） 二枚を５００　ｒ　ｐｍで回転させて攪拌した。培養物は無菌の空気を３Ｌｐｍ で吹き込んで通気した。但し、培養物の過剰の泡立ちはシリコン消泡剤（Ｄｏｗ 　Ｃｏｒｎｌｎｇ　１５２０）を添加して抑制した。１１日間増殖させた後、培 養容器２個の中身を合わせ、（ａ）での手順に従ってさらに向流クロマトグラフ ィーにかけて、標題の化合物（１３７ｍｇ）を得た。重水素化メタノール中での ５００　Ｍ　Ｈｚプロトンｎｍｒに含まれるシグナルはほぼ以下の通り：６０． ８４−０．９０　（ｍ。

９Ｈ）、１．０３　（ｄ、７，３Ｈ）、１．０９−１．１９　（ｍ、２Ｈ）、２ ゜１０　（ｓ、３Ｈ）、２．２４　（ｍ。

１、Ｈ）、２．３４　（ｍ、ＩＨ）、２．６８　（ｄｄ、１３゜６、］、ＩＨ， ４，０４（ｄ、２．ＩＨ）、４．９７　（ｓ。

ＩＨ）、５．０２　（ｓ、ＩＨ）、５．０８　（ｄ、５．ＩＨ）、５．２７　（ ｓ、ＩＨ）、５．８０　（ｄ、１６．ＩＨ）、６．３１　（ｄ、２．ＩＨ）、６ ．８５　（ｄｄ、１６．８．ＩＨ）、７．１．４　ｃｔ、７．ＩＨ）、７．１９ （ｄ、７．２Ｈ）、７．２６　（ｔ、７．２Ｈ）；重水素化メタノール中での１ ２５．７５ＭＨｚ”Ｃｎｍｒをデカップリングした複合パルスに含まれるピーク はほぼ以下の通り：δ１７２．５　（０）、１７２．１　（０）、１７０．１　 （０）、１６８．５　（０）、１６６．５　（０）。

１５７．６　（１）、１４７．７　（０）、１４１．６　（０）、１３０．２　 （１）、１２９．３　（１）、１２６．９（１）、１１９．８　（１）、１１１ ．　５　（２）、１０６゜８　（０）、９１．　１　（０）、８２．　５　（１ ）、８１．、　０（，１）、８０．　１　（１）、７６．６　（１）、７５．６ （０）、４４．４　（２）、４０．　９　（２）、３７．７（１）、３５．６　 （１）、３４．　９　（２）、３３．　１（１）、３０．８　（２）、２６．　 ５　（２）、２０．　９（３）、２０．　５　（３）、１９．２　（３）、１４ ．　１（３）、１　１．　４　（３）　。

（ｄ）（ｉ）上記（ａ）で５日間醗酵させたものから、接種物の冷凍貯蔵物を調 製した。培養物のサンプルを１０分間遠心分離にかけ、菌糸体を１５％のグリセ ロールおよび０，０１％のＴｗｅｅｎ　８０に再懸濁させて元の体積とした。菌 糸体を回転して降下させ再懸濁させた後、プラスチック製の試験管に１．８ｍｌ 入れて一２０℃で保存した。冷凍した接種物の０．５ｍｌのアリコート８個を、 ２５０ｍ１のエレンマイヤーフラスコに入れた種培地（Ａ）の５０ｍ１のアリコ ート８個に接種した。フラスコを振とう器に載せ、直径５０ｍｍで旋回させなが ら２５Ｏｒ　ｐｍで回転させて、２５℃で４日間インキュベートした。フラスコ の中身を集めて、２５０ｍ１のエレンマイヤーフラスコに入れた醗酵培地（Ｂ） の５０ｍ１のアリコート１２０個に３％（ｖ　／　ｖ　）接種した。これらのフ ラスコを上記のように振とうして９日間インキュベートした。

（ｄ）（ｉｆ）上記（ｄ）（ｉ）において増殖の最終段階にある４個のフラスコ の中身を７日間培養した後集め、ホモゲナイズして、上記（ｃ）（ｉ）および（ ｄ）（ｔ）で８日間培養した醗酵培地（Ｂ）の５０ｍ１のアリコート１２０個に 使用するための種を得た。８日間インキュベートしたフラスコからの醗酵液（約 ６Ｌ）をろ過して菌糸体を除去した。ろ液のｐＨを硫酸（２０％ｖ　／　ｖ　） で２．８とし、酢酸エチルに抽出して炭酸水素ナトリウムに逆抽出し、上記（ａ ）に記したようにｐＨ２，８で酢酸エチルに再抽出した。酢酸エチル抽出液を減 圧下濃縮したところ黄色のオイルが得られた。このオイルをメタノール（１０ｍ 　ｌ）に溶解した。この溶液を蒸発させて３ｍｌとした後、ＯＤ　Ｓ　−３（Ｖ ｈａｔｍａｎ　Ｐａｒｔｉｓｉｌ　Ｂｉ。

ｐｒｅｐ　４０．７５オングストローム、アセトニトリル−水（２０：　８０） に浸漬したスラリー）のカラム（３２ｘ２．５ｃｍ）に入れた。このカラムを、 アセトニトリルと水からなり、アセトニトリルの割合が１：４．３ニア、２：３ ．１：１．３：２と増加するような段階的な濃度勾配をもった混合物で溶離した 。両分をＨＰＬＣでモニターし、標題の化合物を含む両分を蒸発させてアセトニ トリルを除去した。得られた水性懸濁液を集めて一晩冷凍乾燥させ、標題の化合 物（５９ｍｇ）を灰白色の固体として得た。

（ｅ）集めた種を、７リツトルの醗酵器に入れた種培地（Ａ）４リツトルに３％ （Ｖ／Ｖ）で接種する以外は（ｄ）（ｉ）の手順に従った。培養物を前記のよう に５００　ｒ　ｐ　ｍで攪拌し、４リットル／分で通気しながら２日間培苑した 。培養物を１．２９・ソトル取り出して、７０リツトルの醗酵器に入れた種培地 （Ａ）４０す・ソトルに接種した。この培養物を前記のように５００　ｒ　ｐｍ で攪拌し、４０リットル／分で通気しながら２日間培養した。培養物を１５リッ トル取り出して、醗酵培地（Ｃ）５００リツトルを入れた７８０す・ソトルの醗 酵器に加えに　。

醗酵培地（Ｃ） 綿実油（ＳｉｇＬｇａ）　２０　ｇ そのままのｐＨ 培養物を前記のように２００　ｒ　ｐｍで攪拌し、５００リットル／分で通気し ながら４５０時間振とうさせてｔ合養し、１２０時間後にフルクトースの５０％ （Ｗ／Ｖ）溶液を５　ｇ／Ｌ／日で導入し、これを１６２時間後までに７．５ｇ ／Ｌ／日に増加させた。４５０時間後の培養液を分析したところ、標題の化合物 が１０５６　ｍ　ｇ　／　’）ソトル生成していることが分かった。

上記の手順を、フルクトースをグルコース、ガラクトース、サンカロース、マル トース、ラクト−ス、マイオーイノシトール、Ｄ−マンニトールおよび大豆油か ら選ばれる炭素源に変え、スケールを小さくして繰り返した。

それぞれの実験で４５０時間後に得られた培養液を分析したところ、標題の化合 物の滴定量を示した。

上記の手順に従って得た標題の化合物は、以下の特徴的な性質を有する生成物で ある。

大体の分子量は６９０；−ＦＡＢ質量分析（Ｍ−Ｈ）−６８９，２７８９；＋Ｆ ＡＢ質量分析（Ｍ十Ｎａ）＋７１３．２７５３；分子式Ｃ、、Ｈ４６Ｑ　、４゜ 重水素化クロロホルム中での５００　Ｍ　Ｈｚプロトンｎｍ「スペクトル〔δ値 、括弧内は多重度、結合定数（Ｈ２）および積分値）：０．７９から０．８５　 （ｍ、９Ｈ）、１．００　（ｄ、７．３Ｈ）、１．０４から１．１５（ｍ、２Ｈ ）、２．０９　（ｓ、３Ｈ）、２．４０　（ｍ。

ＩＨ）、２．６９　（ｄｄ、１３，５．ＬＨ）、４．０５（ｓ、１．Ｈ）、４． ９４　（ｓ、ＬＨ）、４．９６　（ｓ。

］、ＩＨ，５，０６（ｄ、４．ＬＨ）、５．３０　（ｓ、ＩＨ）、５．７８　（ ｄ、１６．ＩＨ）、５．９２　（ｓ、ＩＨ）、６．８８　（ｄｄ、１６，８．Ｉ Ｈ）、７．１１（ｄ、７，２Ｈ）、７．１４　（ｔ、７，１．Ｈ）、７゜２４　 （ｔ、７，２Ｈ）。

重水素化クロロホルム中での１２５．　７５ＭＨｚ　Ｉ３Ｃｎｍｒスペクトルを デカップリングした複合ノ々ルス〔δ値、括弧内は結合プロトン数）：１７１． ５　（０）、１７１、．０　（０）、１６９．　１．（０）、１６７．０　（０ ）。

１６６、　７　（０）、１５７．　９　（１）、１４５．４　（０）、１４０． 　１　（０）、１２８．　９　（１）、１２８．　１（１）、１２５．　８　（ １）、１１７．　８　（１）、１１１゜４　（２）、１０５．　８　（０）、８ ８．　５　（０）、８１゜６　（１）、８０．　７　（１）、７９．　３　（１ ）、７５．　１（１）、７４．　２　（０）、４２．　９　（２）、３９．　７ （２）、３６．　７　（１）、３４．　２　（１）、３３．　６（２）、３１． 　６　（１）、２９．４　（２）、２５．　４（２）、２０．　９　（３）、１ ９．　８　（３）、１８．　８（３）、１３．　５　（３）、１０．　９　（３ ）　。

ヘキシル）−４，，６，７−ドリヒドロキシー２．８−ジ凍結乾燥した生成物で ある中間体１　（９４０ｍｇ）のメタノール（１５ｍ　ｌ）溶液を、ジアゾメタ ンのジエチルエーテル溶液（０，４Ｍ、１．６ｍ１）で処理した。過剰のジアゾ メタンを酢酸（０，１ｍ１）で急冷し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ ゲル（、Ｍｅｒｋ　７７３４．５０ｇ）を用いてクロマトグラフィーにかけ、ジ クロロメタンから２％のメタノール／ジクロロメタンで溶離し、標題の化合物（ ９０６ｍｇ）を得た。δ（ＣＤＣＩＩ）：０２　）、３．７６．３．８１および ３．９３　（３ｓ、Ｃ８１（ｄ、Ｊ２Ｈｚ、６−Ｈ）、６．８４　（ｄｄ、Ｊ＋ １６Ｈｚ、Ｊ　２８．５Ｈｚ、ＣＨ−ＣＨＣＯ２）、７゜１．３−７．　２８　 （ｍ、芳香族性）。

中間体２　（１７３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を、室温で水酸 化ナトリウム水溶液（０，ＩＮ。

２．３６ｍ　ｌ）で処理した。１０分後、真空中ではとんどの有機溶剤を除去し た。得られた水溶液を水（２０ｍｌ）で希釈し、エーテルで洗浄した（２Ｘ）。

この水溶液を０，５Ｍの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出しく３ｘ）、 硫酸マグネシウム上で乾燥させた後ろ過した。溶剤を除去したところ、薄褐色の ゴム状の標題の化合物（１４５，２ｍｇ）が得られた。δ（ＣＤＣＩＩ）（プロ ーＦ’ｓ、ＩＨ，ＯＨ）、４．０６　（ｄ、ＩＨ，Ｃルヘキシル）−４，５−ビ ス（メトキシカルボニル）−４，６，７−）ジヒドロキシ−２，８−ジオキサビ シクロ［３，２，１）オクタン−３−ベルオキシカルボン酸。

６−　（４，６−シメチルー２−オクテノエート）、１゜１−ジメチルエチルエ ステル 中間体３　（５，９５２ｇ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍ　ｌ）とアセトニト リル（１０ｍｌ）に溶解して得た溶液を、フィルスマイヤー塩〔乾燥ジメチルホ ルムアミド（０，７７ｍ１）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に塩化オキサリ ル（１，３ｍ　ｌ）を０℃で滴下し、３０分間攪拌して蒸発乾固して得たもの〕 に１．０℃で窒素下で添加した。１．５時間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルヒド ロペルオキシド（２，２，４−１リメチルペンクン中３　Ｍ、６．１ｍ１）を添 加し、その後４−ジメチルアミノピリジン（０，１ｇ）および乾燥トリエチルア ミン（３，５ｍ１）を添加した。この混合物を０℃から室温で１８時間攪拌し、 炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出しく３ｘ）、硫酸 マグネシウム上で乾燥させてろ過した。溶媒を除去したところ、泡状物質が得ら れた。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／１：４から２： ３酢酸エチル−シクロヘキサン）にかけて、白色の泡状の標題の化合物（４，０ ２２ｇ）を得た。δ（ＣＤＣ１３）値：０．８−ＣＣＨＭｅ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１ ．　３　（ｓ、９Ｈ，ｔＢＪ　＝２Ｈｚ）、４．９６および４．９９　（２ｓ、 ２Ｈ。

中間体１　（ｄ）（ｉ　ｉ）（Ｉｇ）を水（１００ｍｌ）に懸濁したものを、重 炭酸カリウム（４３０ｍｇ）の水（１０ｍ　ｌ　）溶液で処理した。得られた溶 液を凍結乾燥させて標題の化合物（１，０８ｇ）をベージュ色の固体として得た 。υＭＡＸ　（ヌジョール）、３４９１−３１６７（ブロードＯＨ）、１７３１ 　ＣＬステルｃ−０）、１６１４ｃｍ−’（カルボン酸塩Ｃ−ＯおよびＣ−Ｃ） 。

分析測定値：Ｃ，４ｇ、６５；Ｈ，５，７０；に、１４゜１　；Ｈｚ　ｏ、６． 　２％ Ｃ３５Ｈ４３に３０１４’　３Ｈ２０として：ｃ、４８．９３；Ｈ，５，７５； に、１３．６５　；Ｈ２０，６，２９％テノエート）、４．５−ビス（１，１− ジメチルエチル）エステル、３−メチルエステル 中間体５　（１５，６ｇ）をメタノール（ＩＬ）に懸濁したものを攪拌しながら 、濃塩酸（１３ｍ　ｌ）を滴下した。得られた透明な溶液を室温で２４時間攪拌 した。その後固体の炭酸水素ナトリウム（１３，２ｇ）で処理し、減圧下で溶剤 をほとんど蒸発させた。残渣を塩酸水溶液（２Ｍ、５００ｍ１）で処理し、酢酸 エチルで抽出した（ＩＬＸ３）。有機性抽出液を水（ＩＬ）で洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。残差を乾燥トルエン（１３０ｍｌ ）に溶解し、窒素気流下で８０℃に加熱し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジ− ｔ−ブチルアセタール（３８ｍｌ）を３０分かけて滴下して処理した。この反応 混合物を８０℃で３１／４時間攪拌し、その後冷却した。これをエーテル（７０ ０ｍｌ）で希釈し、食塩水（６００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ ム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　 ９３８５．９００ｇ）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、５：１ から１＝１のシクロヘキサン：酢酸エチルで溶離した。適当な両分を合わせて溶 剤を蒸発させ、黄色の泡状の標題の化合物（５，９３ｇ）を得た。δ（ＣＤＣＩ 、）値：９湛ＣＯ２ＣＨ３）、５．７７　（ｄ、１）１．ＣＨ−Ｃ旦ＣＯ２、Ｊ −１６，２Ｈｚ）、５．　９７　（ｄ、ＩＨ，ＣＨＯＣＯＣＨ−ＣＨ，Ｊ＝２Ｈ ｚ）、６．９１　（ｄｄ。

ｔ、１．ｃ、（ＳｉＯ２）酢酸エチル／シクロヘキサン（１：　１）ＲｆＯ，５ ３゜ 中間体６（１，ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を０℃で攪拌しなが ら、水酸化ナトリウム（１，０２５Ｍ、１．３ｍ１）で処理した。この反応混合 液を０℃で４時間攪拌し、その後２Ｍの塩酸水溶液（１，２ｍ１）で酸性化した 。この反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１２５ｍｌ）と塩酸水 溶液（２Ｍ１５０ｍｌ）に分配した。有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥させ、ろ過した。減圧下で溶剤を蒸発させて、無色の泡状の 標題の化合物（９５２ｍｇ）を得た。δ（ＣＤ、ＯＤ）値：０．ｓ−ｏ、９（ｍ 、９Ｈ，３ＣＨｙ　）、１．　０２　（ｄ、３Ｈ，−ＣＨトン１個、Ｊ−１３， ７および６．２Ｈｚ）、４．０９１５および８．７Ｈｚ）、７．１−７．３　（ ｍ、５Ｈ。

Ｐｈ）　。

分析測定値：Ｃ，６４，６４％、Ｈ，７，８０％Ｃ，３Ｈ６２０，４として：（ ：、６４．３２％：Ｈ＋　７．７８シル）−３−ヒドロキシメチル−４，６，７ −ドリヒドロキシー２．８−ジオキサビシクロ［３，２，’ｌ〕オクタンー４， ５−ジカルボン酸、６−　（４，６−シメチルオクタノエー１−）、４．５−ビ ス（〕、〕１１−ジメチルニ間体７（５００ｍｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシ ンイミド（７８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍ　ｌ）溶液に、１−シクロへ キシル−３−（２−モルフォリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンス ルホン酸塩（２９０ｍｇ）を室温で添加した。２時間後、Ｎ−ヒドロキシスクシ ンイミド（４０ｍｇ）および１−シクロへキシル−３−（２−モルフォリノエチ ル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１４８ｍｇ）を０８ｍｇ ）を添加してさらに３．５時間攪拌した。室温で１時間攪拌した後、攪拌せずに 〜４℃で１７時間反応を続け、その後室温で攪拌しながらさらに７時間反応させ た。反応混合液をクエン酸水溶液（１０％ｗ　／　ｖ　ｓ　６０ｍ１）で処理し 、酢酸エチルと共に振り（３ｘ５０ｍｌ）、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄 しく４ｘ３０ｍｌ）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。得 られた褐色のゴム状物の一部をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーに かけ、酢酸エチル−シクロヘキサン（１：　２）で溶離して精製し、１インチの ５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　０ＤＳ−２カラムを用いて分離逆相ＨＰＬＣにかけ、９ ０％のアセトニトリル／水で溶離してさらに精製した。適当な両分を減圧下で蒸 発乾固し、標題の化合物（０，０６３７ｇ）を白色の固体として得た。δ（ＣＤ 　ＣＩ　３　）値：０．８−０．９　（ｍ、　１２Ｈ，４Ｃｚ、Ｊ−２Ｈｚ）、 ７．１０−７．３０　（ｍ、５Ｈ，Ｐｈ）。

分析ｉｐｊ定値：Ｃ，６５゜４３％；Ｈ，８，６８％（：　４．Ｈ６６０、、と して：　Ｃ，６５，３０９６；Ｈ，８，４１６−（４，６−シメチルー２−オク テノエート）、４゜５−ジメチルエステル 上記の実施例５の生成物（３，４５２ｇ）のジクロロエタン（５５ｍｌ）溶液を 、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４，３ｍ１）で処理し、その後塩化２ −メトキシエトキシメチル（２，８０ｍ１）で処理した。この混合液を８５℃に ２０時間加熱した後冷却した。この溶液を酢酸エチル（３００ｒｎ＋）で希釈し 、塩酸水溶液（２Ｍ、２５０ｍ１）で二回、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２５ ０ｍｌ）で二回、そして水（３００ｍｌ）で−同順に洗浄した。その後乾燥させ （ＭｇＳＯ４）　、ろ過し、真空中で濃縮したところ、薄褐色のゴム状物が得ら れた。これをシリカゲル上でフラッシュカラムクロマＩ・グラフィーにかけ、酢 酸エチル：シクロヘキサン〔（３コア）、（９：１．１．）、（１，＋１．）） で溶離して精製し、適当な両分を合わせて濃縮して、標題の化合物（３，２３ｇ ）を無色のフィルムとして得た。δ（ＣＤ６２．４．８２および４．９２（ｓお よび２ｄ、Ｊ７Ｈ旦）、４．９５および４．９９　（２ｓ、Ｃ−Ｃ旦２）。

分析測定値：Ｃ，６１，４４，Ｈ，８，１０Ｃ４５Ｈ６８０ＭＦとして：Ｃ，６ １，３５；Ｈ，７，７８％中間体９　（３，ＯＯｇ）の乾燥ジメチルホルムアミ ド（４０ｍｌ）溶液を、塩酸Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（０，５６８ｇ）お よびトリエチルアミン（２，９ｍ１）で処理し、混合物を５５℃に８時間加熱し た後冷却した。この混合物を水（１，００ｍ　ｌ　）および塩化ナトリウム飽和 溶液（１，００ｍ　ｌ　）で希釈し、その後酢酸エチル（４００ｍｌ）で２回抽 出した。有機性抽出液を合、わせで塩酸水溶液（２Ｍ、３００ｒｎｌ）で洗浄し 、その後乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、ろ過し、真空中で濃縮して無色のゴム状物 を得た。これをシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、酢 酸エチル：シクロヘキサン［（３：　７）、（１：　１）、（１：　Ｏ’）　） で溶離して精製し、適当な画分を合わせて蒸発させ、無色透明なゴム状の標題の 化合物（２，１２ｇ）を得た。δ３．４．７３および４．８８　（ｓおよび２ｄ 、Ｊ７Ｈｚ。

分析測定値：Ｃ，５６，９５，Ｈ，７，３７Ｃ、、Ｈ，２０，６・０．４Ｈ２０ として：Ｃ，５７，１１；Ｈ，７，２３％ ヒドロキシ−７−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕−３−ＣＣ２−メトキ シエトキシ）メトキシ〕メチル〕−２，８−ジオキサビシクロ〔３，２，１〕オ クタン−中間体１．０　（０，４６６ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍ　ｌ） 溶液を、４−ジメチルアミノピリジン（小さいスパチュラ１杯）および無水へブ タン酸（０，５０ｍ１）で処理した。室温で２時間放置後、無水へブタン酸（０ ，１７ｍ１）をさらに添加し、室温でさらに１゜５時間放置した後、混合物を炭 酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）で処理した。この混合物を酢酸エチル （１５ｍｌ）で２回抽出し、有機性抽出液を合わせて乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ ４）　、ろ過して真空中で濃縮したところ無色のゴム状物が得られた。これをシ リカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：シクロ ヘキサン［（１：４）、（１：　１）、（１３ニア）、（１７：３））で溶離し て精製し、適当な画分を合わせて蒸発させ、標題の化合物（０，５７４ｇ）を無 色透明な液体として得た。δ（ＣＤＣｌ２）：２．０９　（ｓ。

、４．６１，４．７８および４．８９　（ｓおよび２ｄ。

よび５Ｈｚ、３−Ｈ）、４．９５および５．００　（２ｓ。

−３−〔Ｃ（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕メチル〕中間体１０　（０，２ ８２ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１１ｍｌ）溶液を、４−ジメチルアミノピリジ ン（小さいスパチュラｌ／２杯）、トリエチルアミン（０，１２ｍ１）および塩 化ノナノイル（０，０７１ｍ１）で処理し、混合物を室温で攪拌した。１時間後 に、４−ジメチルアミノピリジン（小さいスパチュラ１杯）をさらに添加し、１ ７時間後およびその後１．５時間後に、塩化ノナノイル（０，０３２ｍ１および ０．０１９ｍ１）をそれぞれ添加した。室温で合計２２時間放置した後、混合物 を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）で処理した。この混合物を酢酸エ チル（５０ｍｌ）で２回抽出し、有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ 過し、真空中で濃縮したところ無色のゴム状物が得られた。これをシリカゲル上 でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：シクロヘキサン（ （，１：４）、（３：　７）　、（２二　３　）　、（１：　１）　、（３：　 ２）　）　で溶離して精製し、適当な画分を合わせて蒸発させ、標題の化合物（ ０，３００ｇ）を無色透明なフィルムとして得た。δ（ＣＤＣ１ｔ　）：　２． ０９　（Ｓ、０２　ＣＣ旦、）、２．７１　（ｄｄ、Ｊ１３および５Ｈｚ、ＣＨ Ｐｈ）。

３．３５および３．３９　（２ｓ、２ｘＯＣＨ２ＣＨ，０１，４，７９および４ ．９０　（ｓおよび２ｄ、Ｊ７Ｈｚ。

、５．１０　（ｄ、Ｊ５Ｈｚ、ＣＨＯＡｃ）、６．４０分析９ｊ定値・Ｃ，６０ ，９８；Ｈ，ｓ、１４Ｃ４４Ｈ６，Ｏ、、としてＩＣ，６０，８１、Ｈ，７，８ ９％ムニ晃二ムｉ見二ｌニム二とヱニ旦ニヱ土三上会土之Ａ去−４，６−シヒド ロキシー７−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−３−（［（２−メトキシ エトキシ）メトキシコメチル）−２，８−ジオキサビシクロ［３，２゜１］オク タン−４，５−ジカルボン酸、６−（４−メチル）ペンタノエート、４，５−ジ メチルエステル中間体１０　（０，２９８ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１４ｍｌ ）溶液を、４−ジメチルアミノピリジン（小さいスパチュラ１杯）、１−シクロ へキシル−３−（２−モルフォリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−１ルエン スルホン酸塩（０，３８２ｇ）および４−メチルペンタン酸（０，１１２ｍ１） で処理した。３．５時間後、混合液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３ ０ｍｌ）で三回、塩化ナトリウム飽和溶液（３０ｍｌ）で−回顧に洗浄した。そ の後乾燥させ（ＭｇＳＯ＜）、ろ過して真空中で濃縮したところ、無色のゴム状 物が得られた。これをシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにか け、酢酸エチル：シクロへ牛サン〔（１：４）、（９：　１１）、（３：１）］ で溶離して精製し、適当な両分を合わせて蒸発させ、無色透明なゴム状の標題の 化合物（０，２０６ｇ）を得た。δ（ＣＤＣ１ｉ）　二Ｊ　２Ｈｚ、７−Ｈ）、 ４．６２，４．７９および４，８６６　（ｄ　ｄ、Ｊ　７１．／２および５Ｈｚ 、３−Ｈ）、４．９ルオキシ−５−メチル−３−メチレン−６−フェニルヘキシ ル）−４，６，７−ドリヒドロキシー２．８−ジオキサビシクロ（３，２，１） オクタン−４，５−ジカルボン酸、６−　（４，６−シメチルー２−オクテノエ ート）、４．５−ジメチルエステル 中間体４　（２，９７ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルメルカプタン（５０ｍｌ）との混 合物をトルエン（４２０ｍｌ）に入れたものに、バイレックスの浸漬溜反応器中 の１２５Ｗの中圧水銀ランプの光を、室温で窒素中で３１時間照射した。この反 応混合物をロータリーエノくボレーターを用いて蒸発させたところ、オイルが得 られた。これをマルチプルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０２／１ ．：４から２：３の酢酸エチル−シクロヘキサン）にかけて、標題の化合物（７ ４２，４ｍｇ）を白色の固体として得た。δ（ＣＤＣ１３）：　０．８２−０． ９０（ｒｎ、９Ｈ，３Ｍｅ）、１．　０５　（ｄ、３Ｈ，０２ＣＣ（２Ｈ）およ び１．２４−１．４３　（３Ｂ）（２ｍ、ＭＪ＝２．５Ｈｚ）、３．８０および ３．８８　（２ｓ、　６個、Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．０３　（ｔ、ＩＨ，Ｃ旦ＯＨ 。

Ｊ””２．５Ｈｚ）、４．６１　（ｄ、ＩＨ，ＣＨ２０の他のプロトン１個、Ｊ −１，３Ｈｚ）、４．９５および４゜び９Ｈｚ）、７．１．−７．２１および７ ．２３−７．２１０　（ＣＨ３ＣＨ２）、１３．８７　（ＣＨ３ＣＨＣＨ２（Ｐ ｈのバラＣ）、１２８．３０　（ＰｈのメタＣ２個）。

１２９．１１　（ＰｈのオルトＣ２個）、１４０．３５４７％Ｈ；分析測定値６ ３．７４％Ｃ，７，４４％Ｈ０（ＩＳ−（１α　（４Ｒ”　、５Ｓ”　）、４β 、　５α、　６α。

実施例１の化合物（１５３，７ｍｇ）と水酸化ナトリウム水溶液Ｃ３Ｍ、、３ｍ １）との混合物をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に入れたものを、還流しながら ２６時間加熱した。真空中で有機溶剤を除去した。得られた溶液を水で希釈し、 ２Ｍの塩酸水溶液でｐＨを６に調整してエーテルで抽出しく３ｘ）、酸性化して ｐＨを２とした。この酸性溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出 しく４ｘ）、硫酸マグネシウム上で乾燥させてろ過した。ロータリーエバポレー ターにかけ、得られた残渣を逆相分離ＨＰＬＣ（１インチの５ｐｈｅｒｌｓｏｒ ｂ　０ＤＳ−２上で、流速１．５　ｍ　ｌ　／　ｍ　ｉ　ｎで、１リツトルにつ き濃硫酸を０．１５ｍ１含み濃度勾配が１５％から９５％のアセトニトリル−水 で２３分かけて溶離）にかけて、適当な画分を得、これを合わせてロータリーエ バポレーターにかけ、アセトニトリルをほとんど除去した。この水溶液を塩化ナ トリウムで飽和させて酢酸エチルで抽出しく４ｘ）、硫酸マグネシウム上で乾燥 させてろ過した。

溶剤を除去したところ、標題の化合物（１７，４ｍｇ）が得られた。δ（ｄ’− ＭｅＯＨ）０．８１　（ｄ、３Ｈ。

Ｍｅ　ＣＭ、Ｊ　＝７Ｈｚ）、１．９−２．１および２．ｌＣＨ２およびＰ　ｈ 　ＣＨ２のプロトン１個）、２．７７０トン１個、Ｊ−１２．７Ｈｚ）、３．９ １　（ｄ、ＬＨ。

δ（１３Ｃ，ｄ’−ＭｅＯＨ）１６．６　（ＣＨＣＨ３）。

２８．７　（ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ２）、３８．４　（ＣＨ２ＣＨ２Ｃ−ＣＨ２）、４ １．９　（ＣＨＣＨ３）　、４４　（ＣＨ（ｐｈのメタＣ２個）、１３３（Ｐｈ のオルトＣ２個）。

１４５．５　（ＰｈのクオタナリーＣ）　、１．５５．　２　（Ｃ実施例３ 実施例１の化合物（３７２，９ｍｇ）　、ヨウ化リチウム（２３６，１ｍｇ）お よび水（０，２３ｍ１）の混合物をジメチルスルホキシド（４ｍｌ）に入れたも のを、窒素下、１４１−１５０℃に２２時間加熱した。この混合物を冷却し、塩 化ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出しく５ｘ）、硫 酸マグネシウム上で乾燥させてろ過した。溶剤を除去したところ、ゴム状物が得 られた。これを逆相分離ＨＰＬＣ（１インチの５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　０ＤＳ− ２上で、流速１５ｍ１／ｍｉｎで、１リツトルにつき濃硫酸を０．１５ｍ１含み 濃度勾配が１５％から９５％のアセトニトリルー水で２３分かけて溶離）にかけ て、適当な画分を得、これを合わせてロータリーエバポレーターにかけ、アセト ニトリルをほとんど除去した。この水溶液を塩化ナトリウムで飽和させて酢酸エ チルで抽出しく４ｘ）、硫酸マグネシウム上で乾燥させてろ過した。溶剤を除去 したところ、標題の化合物１．　（１１６，８ｒｒ＋ｇ）δ（ｄ’　−ＭｅＯＨ ）　０．８０８−１．．２および１．２−１．４５　（２ｍ、５Ｈ，Ｍトン１個 、Ｊ−１４，３および７．６Ｈｚ）、２．７０３および６．７Ｈｚ）、３．７８ 　（ｄ、ＩＨ，ＣＨ２０のプロトン１個、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、４．０２　（ｄ 。

ＩＨ，Ｃ旦ＯＨ，Ｊ−２，５Ｈｚ）　、　４．６５　（ｄ、　ＩＨ，ＣＨ，Ｏの 他のプロトン、Ｊ−１２，５Ｈｚ）、４゜（ｄ、ＬＨ，０２ＣＣＨ−ＣＨ，Ｊ− １６，５１１１Ｚ）　。

Ｊ−１６，５および９Ｈｚ）、７．１２−７．２１　（ｍ。

３Ｈ，Ｐｈのメタプロトン２個およびバラプロトン１個）、７．２４−７．３１ 　（ｍ、２Ｈ，Ｐｈのオルトプロト１　］、０．２　（Ｃ−Ｃ１（２）、１１８ ．６　（ＣＨ−ＣＨＣ０２）、１２５．８　（ＰｈのバラＣ）、１２８　（Ｐｈ のメタＣ２個）、１２９　（Ｐｈのオルト０２個）、１４０゜（、ＨＯＣＣＯ２ Ｈ）、１７２　（ＭｅＣＯ２）；標題の化合物２　（２６，５ｍｇ）、６　（Ｃ ＤＣ１３）０．８　０゜９　（ｍ、９Ｈ，３Ｍｅ）、１．　０５　（ｄ、３Ｈ， ０２Ｃ個、Ｊ−］、３．５および９Ｈｚ）、２．６９　（ｄｄ、１１２．７Ｈｚ ）、４．９６および４．９８　（２ｓ、２Ｂ。

Ｃ＝ＣＨ２）、５．１３　（ｄ、ＬＨ，ＣＨＯＡｃ、Ｊ　−Ｊ＝１６Ｈｚ）、６ ．　９２　（ｄｄ、ＩＨ，Ｏｚ　ＣＣＨ−ＣＨ，Ｊ−１６および８．５Ｈｚ）、 ７．１−７．３（ｍ、５Ｈ，Ｐ　ｈ）　；　υＭＡＸ　（ＣＨＢ　ｒｘ　）３６ ６２゜３５５１および３４６５　（ＯＨ）および１７２９ｃｍ−’（Ｃ−０）； および標題の化合物３　（４９，２ｍｇ）。

−７Ｈｚ）、１．０−１．．２および１．２−１．４（２−１３および５．５Ｈ ｚ）、３．８２　（ｓ、３Ｈ，ＱＣＣ１０）、３．８７　（、ｄ、ＬＨ，ＣＨ２ ０のプロトン１個。

Ｊ＝ｉ２．５Ｈｚ）、４．３−５．５　（極めてブロードｓ、３Ｈ，ＣＯ２Ｈお よび２０Ｈ）、４．６５（ｄ、ＩＨ，ＣＨ２Ｏの他のプロトン、Ｊ＝１２．５Ｈ ｚ）、４゜（ｄ、ＩＨ，０２ＣＣＨ−ＣＨ，Ｊ−１６Ｈｚ）、５゜ＨＢ　ｒｓ　 ）３６６９．３５５０および３４３０　（ＯＨ）。

１７６７および１７２６ｃｍ−’　（Ｃ−０）が得られた。

ボン酸、６−　（４，６−シメチルー２−オクテノエート）、ニカリウム塩 実施例３の化合物１　（１１３，４ｍｇ）のジオキサン（１４ｍｌ）溶液に、炭 酸水素ナトリウム（，３５，１ｍｇ）の脱イオン水（１０ｍ　ｌ）溶液を添加し た。１０分間攪拌した後、真空中で有機溶剤をほとんど除去したところ濁った溶 液が得られた。この水溶液をエーテルで抽出しく３ｘ）、−晩凍結乾燥させて標 題の化合物を軽くてふわふわした白色の固体として得た。δ（Ｄ２０）Ｏ。

３Ｈ，０２ＣＣＨ−ＣＨＣＨＭｅ、７Ｈｚ）、１．　０＝１．２および１．２− １．４６　（２ｍ、５Ｈ，ＭｅＣＨＣＨ２Ｃ旦ＣＨ２Ｍｅ）、１．　７３　１． ９　（ｍ、２Ｈ。

ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝ＣＨｚ　）、２．　０　２．３８　（ｍ、３Ｈｚ）、４．９７ および５．０３　（２ｓ、２Ｈ，Ｃ−ＣＪ−１５，５および８．２Ｈｚ）、７． １７−７．３７（ｍ、５Ｈ，Ｐｈ）　；　Ｃ３４Ｈ４４に２　０１２”　２．　 ９Ｈ２０として５２．６８％Ｃ，６，４８％Ｈ，６゜７４％Ｈ２０：分析測定値 ５２．３２％Ｃ，６，１１％Ｈ，６，４％Ｈ２０゜ ルヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４，６，７一ト中間体３　（５００ｍｇ ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（８８ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン （７ｍｇ）に入れたものを、室温で１−シクロへキシル−３−（２−モルフォリ ノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホン酸塩（３２４ｍｇ）で処 理した。２時間後、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（４０ｍｇ）および１−シク ロへキシル−３−（２−モルフォリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエ ンスルホン酸塩（１４７ｍｇ）をさらに添加した。この混合物にホウ水素化ナト リウム（１３２ｍ　ｇ　）を添加してさらに１．５時間攪拌し、その後クエン酸 水溶液〔（１０％ｗ／ｖ）、５０ｍ１〕を加えてさらに１時間攪拌した。得られ た混合液を酢酸エチルと共に振り（３ｘ５０ｍｌ）、有機相を合わせて飽和食塩 水で洗浄しく４ｘ３０ｍｌ）、硫酸マグネシウム上で乾燥させてろ過した。ろ液 を蒸発させたところゴム状物が得られた。これを、シリカゲルを用いてカラムク ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−シクロヘキサン（（３：　７）、（１＋ １．）、（１１：９））で溶離して、標題の化合物（２７０ｍｇ）を白色の固体 として得た。δ（ＣＤＣＩ、）値：　０．８−０．９　（ｍ。

個、Ｊ−１３，７および６．２Ｈｚ）、３．７４　（ｂ。

２Ｈ，ＣＨ２０Ｈ）、３．８０および３．８８　（２ｓ。

６Ｈ，２ＣＯ２秩ヱ）、４．０３　（ｂ、ＩＨ，Ｃ旦０Ｈ）Ｈｚ）、６．　８５ 　（ｄｄ、ＬＨ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ２、Ｊ−１，５，５および８．７Ｈｚ）、７． １−７．４　（ｍ。

５Ｈ，Ｐｈ）、分析ＨＰＬＣ，保持時間２１．５１分［５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　 ０ＤＳ−２、濃硫酸を０．１５ｍ１／Ｌ含有するアセトニトリル−水（１４，２ ５−９０，２５％、２５分間）溶剤］。

サビシクロ［３，２，１）オクタン−４，５−ジカルボＺ！ 実施例５の化合物（１１８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に入れたもの を、水酸化ナトリウム水溶液［（３Ｍ）　、２．２５ｍ　ｌ）と共に加熱した。

この混合物を、窒素下、８０℃に２４時間加熱した後、溶剤を蒸発により除去し 、水（１０ｍｌ）を添加した。この後濃硫酸を加えてｐＨ５−６とした。この水 溶液をジエチルエーテルと共に振り（４ｘ２０ｍｌ）、濃硫酸を加えて酸性化し た。このようにして得られた白色のエマルジョンを酢酸エチルと共に振り（３ｘ ５０ｍｌ）　、有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した。溶 剤を除去したところ標題の化合物（４７，５ｍｇ）が白色の固体として得られた 。δ（’　Ｈ，ＣＤ、ＯＤ）値ニア、１０−７．３０　（ｍ、５Ｈ，Ｐｈ）；重 水素化クロロホルム中での１２５．７５Ｍ）ｉｚ１３０ｎｍｒスペクトルをデカ ップリングした複合パルス〔δ値、括弧内は結合プロトン数）：１４．Ｏ（３） 、２６．０　（２）、３５．６　（２）、３９．１　（１）、４１．３　（２） 、６２゜２　（２）、７５．８　（０）、７６．７　（１）、７８．９（１）、 ７９．４　（１）、８４．４　（１）、９３．０（０）、１０６．７　（０）、 １１０．３　（２）、１２６゜６　（１）、１２９．１　（１）、１３０．１　 （１）、１４２．５　（０）、１５２．３　（０）、１６９．８　（０）。

オクタン−４，５−ジカルボン酸、６−　（４，６−シメチルー２−オクテノエ ー！−）、４−メチルエステル〔化合物２〕 実施例５の化合物（２００ｍｇ）の２．４．６−）リメチルビリジン（１０ｍｌ ）溶液を、窒素をゆっくり流しながら４５℃に加熱した。これに無水ヨウ化リチ ウム（７５９ｍｇ）を添加した。７日後、減圧下で溶剤を蒸発させ、飽和食塩水 （５０ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテルと共に振った（３ｘ５０ｍｌ ）。有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した。

減圧下で溶剤を蒸発させて得た生成物を分離ＨＰＬＣ〔１インチの５ｐｈｅｒｌ ｓｏｒｂ　０ＤＳ−２のカラムを用い、濃硫酸（０，１５ｍ１／Ｌ）を含み濃度 勾配が４０％から９５％のアセトニトリル−水で２３分かけて溶離〕にかけて、 適当な画分を得た。減圧下でアセトニトリルを蒸発させた後、酢酸エチルで抽出 し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固して白色の固体として標題 の化合物１　（９０，２ｍｇ）：δ（Ｉ　Ｈ，ＣＤ３０Ｄ）値：０．８　０．９ 　（ｍ、　９Ｈ，３Ｃｋ１３）　、　１．０５（ｄ、３Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＨＣＨ ３，Ｊ−７Ｈｚ）、２゜１　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．６５　（ｄｄ、 ＩＨ。

９４　４、　９６　（２ｓ、２Ｈ，Ｃ＝ＣＨ２）、５．　０７７０Ｈｚ）、７． １−７．３　（ｍ、５Ｈ，Ｐｈ）；重水素化クロロホルム中での１２５．７５Ｍ Ｈｚ”Ｃｎｍｒスペクトルをデカップリングした複合パルス〔δ値、括弧内は結 合プロトン数］　：　１１．３９　（３）、１４．１５　（３）、１９．２５　 （３）、２０．４８　（３）、２０゜８７　（３）、２６．７１．（２）、３０ ．７４　（２）、３３．１．４　（１）、３５．４３　（２）、３５．５３　（ １）。

３７．７６　（１）、４０．９５　（２）、４４．４　（２）。

６２゜４４　（２）、７６．０　（０）、７７．０３　（１）。

８０．１７　（１）、８１．６３　（１）、８３．１４　（１）、９１．１　（ ０）、１０６．４１　（０）、１１１．３９（２）、１２０．１１　（１）、１ ２６．９０　（１）、１２９．２７　（１）、１３０．１３　（１）、１４１． ６（０）、１４７．９６　（０）、１．５７．２　（１）、１６７．１２　（０ ）、１．７０．０　（０）、１７２．０　（０）。

１７４．５　（０）。−ＦＡＢ質量分析値：６７５．８（Ｍ　−Ｈ）および６３ １．．６　（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）；および白色の固体として標題の化合物２　（１１ ，５ｍｇ）：δ（ＣＤＣｌ２）値：０゜８−０．９　（ｍ、　９Ｈ，３Ｃ旦３） 、１．０５　（ｄ、３Ｈ，ＣＨ−ＣＨＣＨ３，Ｊ−７Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．９ ４および４．９６　（２ｓ、２Ｈ，Ｃ＝ＣＨｚ　）　、　５．　１　０　（ｄ、 Ｉ　Ｈ，Ａｃ０ＣＨ。

Ｊ　＝５Ｈｚ）、５．　７４　（ｄ、ＩＨ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ２。

Ｊ−１５，５Ｈｚ）、５．　７４　（ｓ、ＩＨ，ＣＨＯＣＯＣＨ−ＣＨ）、６． 　８５　（ｄｄ、ＩＨ，ＣＨ−ＣＨＣＯ２、Ｊ−１５，５および８．７０Ｈｚ） 、７．１−７゜４　（ｍ、５Ｈ，Ｐｈ）；分析ＨＰＬＣ，保持時間１８゜７０分 （Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　０ＤＳ−２，、濃硫酸を０．１５ｍ１／Ｌ含有するア セトニトリル−水（１４，２５−９０，２５％、２５分間）溶剤〕を得た。

セチルオキシ−５−メチル−３−メチレン−６−フェニルヘキシル）−３−ヒド ロキシメチル−４，６，７−ドリヒドロキシー２．８−ジオキサビシクロ（３， ２，１３オクタン−４，５−ジカルボン酸、６−　（４，６−シメチルー２−オ クテノエート）、ニカリウム塩実施例７の化合物１　（８３，２ｍｇ）をジオキ サン（１０ｍｌ）および脱イオン水（４ｍｌ）に溶解して得た溶液に、炭酸水素 カリウム（２４，６ｍｇ）の脱イオン水（２ｍｌ）溶液を添加した。この混合物 を凍結乾燥させて標題の化合物を白色の固体として得た。δ（Ｄ２０）値：０． ７−０．８５　（ｍ、　９Ｈ，３Ｃ旦３）、０゜９５　（ｄ、３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ ＣＨＣ旦３　、Ｊ−７Ｈｚ）。

ＯＨの１つ）、３．８８　（ｓ、ＩＨ，Ｃ旦ＯＨ）、４゜ｓ、２Ｈ，Ｃ−ＣＨｚ 　）、５．８３　（ｄ、ＩＨ，ＣＨ−＝ＣＨＣＯ２，Ｊ−１５，５および８．７ ０Ｈｚ）、７゜１−７．３　（ｍ、５Ｈ，Ｐｈ）；分析ＨＰＬＣ，保持時間１７ ．７５分［３１）ｈｅｒｌｓｏｒｂ　０ＤＳ−２、濃硫酸を０．１５ｍ　ｌ　／ 　Ｌ含有するアセトニトリル−水（１４，２５−９０，２５％、２５分間）溶剤 〕。

−３−メチレン−６−フェニルヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４，６，７ −ドリヒドロキシー２，８−ジ実施例５の化合物（８３２ｍｇ）の２．４．６− トリメチルピリジン（４２ｍｌ）溶液を、窒素をゆっくり流しながら４５℃に加 熱した。これに無水ヨウ化リチウム（］、、５５８ｇを添加した。１０日後、減 圧下で溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に取り、希塩酸（２Ｍ ）と飽和食塩水との混合液（１：　１）　（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、その後 チオ硫酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した（１ｘ１．００ｍ１）。有機相を合わせ て硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。

この混合物を、７５＝のＩ）ａｒｔｉｓｌｌ　Ｉ）ｒｅｐ　４００ＤＳ−３充填 剤を用いて逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、アセトニトリル／水（３０ニ ア０）で溶離して精製した。適当な両分から溶剤を蒸発させて得た生成物を、１ インチの５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　００Ｓ−２カラムを用いて分離逆相ＨＰＬＣに かけ、ａ硫酸（０，１５ｍ１／Ｌ）を含み濃度勾配が３０％から９５％のアセト ニトリル／水で２０分かけて溶離してさらに精製した。適当な両分を合わせて減 圧下で蒸発させてアセトニトリルを除去した。このようにして得られた物を酢酸 エチルに抽出し、その後硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、蒸発乾固して標 題の化合物（１，１，６ｍｇ）を白色の固体として得た。δ（ＣＤ。

ＯＤ）値：　０．８５　（ｄ、　３Ｈ，ＣＨｉ　、　Ｊ−７Ｈｚ）　。

（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ）、２．７８　（ｄｄ、ＩＨ，ＰｈＰｈ）、分析ＨＰ　Ｌ 　Ｃ，保持時間９．４７分［５ｐｈｅｒ１ｓ。

ｒｂ　０ＤＳ−２、濃硫酸を０．１５ｍ１／Ｌ含有するアセトニトリル−水（１ ，４，２５−９０，２５％、２５分間）溶中間体８　（０，０６３７ｇ）のジオ キサン（塩化水素ガスで飽和したもの）溶液を、室温で１日攪拌した。減圧下で 溶剤を蒸発させ、得られた粗生成物を１インチの５ｐｈｅｒｌｓｏｒｂ　０ＤＳ −２カラムを用いて分離逆相ＨＰＬＣにかけ、濃硫酸（０，１５ｍ１／Ｌ）を含 み濃度勾配が４０％から９５％のアセトニトリル−水で２４分かけて溶離して精 製した。適当な両分を合わせ、減圧下でアセトニトリルを蒸発させ、残りを酢酸 エチルで抽出した（５ｘ２５ｍｌ）。この抽出液を乾燥させ（硫酸マグネシウム ）、ろ過し、蒸発乾固したところ灰白色の固体が得られた。この物質を、ジオキ サン（４ｍｌ）と脱イオン水（１，５ｍ１）との混合液に溶解し、炭酸水素カリ ウム（６，２８ｍｇ）の脱イオン水（２ｍ１．）溶液で処理した。この混合液を 凍結乾燥させて、標題の化合物（２６゜０ｍｇ）を白色の固体として得た。δ（ Ｄ２０）値：０゜９５および５．０５　（２ｓ、２Ｈ，Ｃ＝ＣＨ２）、６゜〔Ｌ Ｓ−（１α　（４Ｒ’、５Ｓ”）、３　α、　４β、　５α。

実施例７の化合物１　（０，２３１ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に濃塩酸 （０，５ｍ１）を添加した。

室温で３日間攪拌した後、溶剤を減圧下で蒸発させて除去した。残渣を酢酸エチ ル（５０ｍｌ）に取り、溶液を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫 酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発乾固した。得られた粗生成物を７５ ＝のｐａｒｔｉｓｉｌ　ｐｒｅｐ　４００ＤＳ−３充填剤を用いて逆相カラムク ロマトグラフィーにかけ、アセトニトリル／水（４０：６０）で溶離して精製し た。適当な両分から溶剤を蒸発させて、標題の化合物（８１，５ｍｇ）を白色の 固体として得た。δ（ＣＤ３０Ｄ）値：ＣＨＣＨ２０Ｈ）、４．９５および５． １０　（２ｓ、２Ｃｏ２．Ｊ−１５，５および８．７０Ｈｚ）、７．１−７、　 ３　（ｍ、５Ｈ，Ｐｈ）　。

分析測定値ＩＣ，６０，８８％；Ｈ１７，４７９６゜Ｃ３］Ｈ４６０１□・０． ７２Ｈ２０として：Ｃ，６１，２０％　、Ｈ，７，３８％ 実施例１１の化合物（７３，］、ｍｇ）をジオキサン（１０ｍ　ｌ　）と脱イオ ン水（４ｍｌ）との混合物に溶解した溶液に、炭酸水素カリウム（２３，０６ｍ ｇ）の脱イオン水（２ｍｌ）溶液を添加した。この混合物を凍結乾燥させて、標 題の化合物（９０，６ｍｇ）を白色の固体としてｆ５た。δ（Ｄ２０）値：　０ ．７−０．９　（ｍ。

ＨＣＨ３、Ｊ　＝７Ｈｚ）、２．　７１　（ｄｄ、ＬＨ，Ｐｂ０旦の１つ、Ｊ− １３，７および６．２Ｈｚ）、３．５１　（ｍ、ＩＨ，Ｃ旦２０Ｈの１つ）、３ ．６９　（ｍ、ＩＨ，ＣＨ，ＯＨの１つ）、３．９４　（ｄ、ＩＨ，ＣＨ２−Ｃ Ｃ旦ＯＨ，Ｊ−５Ｈｚ）、３．　９９　（ｓ、ＩＨ，Ｃ旦ＯＨ）、４．５２　（ ｍ、Ｉ　Ｈ，ＣＨＣＨ２０Ｈ）、５゜実施例５の化合物（８，９４ｇ）のメタノ ール（１０００ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１５ｍ　ｌ）を添加した。室温で６日間 攪拌した後、減圧下で蒸発により溶剤を除去した。残渣を酢酸エチル（１，００ ０ｍ　ｌ　）に取り、溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した（３ｘ２０ ０ｍｌ）。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた 。得られた粗生成物を７５＝のｐａｒｔｌｓｌｌ　ｐｒｅｐ　４００ＤＳ−３充 填剤を用いて逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、アセトニトリル／水（１： 　１）で溶離して精製した。適当な両分を合わせ、減圧下でアセトニトリルを蒸 発させて除去し、飽和食塩水（２５０ｍｌ）を加え、混合液を酢酸エチルと共に 振った（３ｘ３００ｍｌ）。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、 ろ過し、溶剤を減圧下で蒸発させて除去したところ白色の泡状物が得られた。こ の生成物を２インチの５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　０ＤＳ−２カラムを用いて分離Ｈ ＰＬＣにかけ、アセトニトリル／水（６３：３７）で溶離してさらに精製した。

適当な両分を合わせ、減圧下でアセトニトリルを蒸発させて除去し、飽和食塩水 （５００ｍｌ）を加え、混合液を酢酸エチルと共に振った（５ｘ３００ｍｌ）。

有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させて除 去して標題の化合物（３゜７５ｇ）を白色の固体として得た。δ（ＣＤＣＩ、） 値：０．７５　０．９５　（ｍ、９Ｈ，３ＣＨｓ　）、１．．０５（ｄ、３Ｈ， ＣＨ−ＣＨＣＨＣＨｑ　、Ｊ−７Ｈｚ）、２゜７３　（ｄｄ、ＩＨ，ＰｈＣ旦の １つ、Ｊ−１３，７および６．２Ｈｚ）、３．７２　（ｂ、２Ｈ，Ｃ旦２０Ｈ） 。

３．８０および３．８４　（２ｓ、６８．２ＣＯ２秩ヱ）。

−ＣＨＣＯ２，Ｊ−１５，５および８．７Ｈｚ）、７゜１−７．３　（ｍ、５Ｈ ，Ｐｈ）　。

分析ａ１定値：Ｃ，６３，１０％；Ｈ，７，７５％。

Ｃ３５Ｈ９００１２として：Ｃ，６３，４３％、）Ｉ、７．　６０％ 実施例５の化合物（１００ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、硫酸銅（Ｉ 　Ｉ）水溶液（ＩＭ、０．１４ｍ１）を添加した。この溶液を０℃に冷却した後 、ホウ水素化ナトリウム（２６，８ｍｇ）を１分間にわたって少しずつ添加した 。得られた黒色の懸濁液を２時間攪拌し、室温に温め、減圧下で有機溶剤を蒸発 させた。黒色の固体を酢酸エチル（１０ｍｌ）、次に希塩酸（０，１Ｍ、１０ｍ １ｘ５）と共に振って可溶化した。溶液を合わせて、有機相を分離した。水性相 を酢酸エチルと共１こ振り（４ｘ２０ｍｌ）、有機相をすべて合わせて硫酸マグ ネシウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させたところ褐色のゴム状物が得 られた。これをシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ ル−シクロヘキサン（ｌ］、）で溶離して精製して標題の化合物ｃ、　５３　ｍ 　ｇ　）を白色の固体として得た。δ（ＣＤＣＩ３）値：　０．８−０．９　（ ｍ、　１．２Ｈ，４Ｃ旦、）。

２．１　（ｓ、３Ｂ、Ｃ旦３　ＣＯ２）、２．６９　（ｄｄ。

］、Ｈ，ＰｈＣＨの１−）、Ｊ　−１，３，７および６．２Ｈｚ）、３．７２　 （ｂ、２Ｈ，ＣＨ２０Ｈ）、３．７８および−，３，８５（２ｓ、６Ｈ，２ＣＯ ２Ｍｅ）、３．９７　（ｂ。

ＩＨ，ＣＨＯＨ）、４．５８　（ｔ、ＩＨ，Ｃ旦ＣＨ２０Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４ ．９４および４．９６　（２ｓ、２Ｈ，Ｃ＝ＣＨ２）、５．１０　（ｄ、ＩＨ， Ａｃ０Ｃ旦。

Ｊ　＝５Ｈｚ）、５．７８　（ｄ、Ｉ　Ｈ，ＣＨＯＣＯＣＨ２ＣＨ２、Ｊ−２Ｈ ｚ）、７．１．０−７．３０　（ｍ、５Ｈ。

見上）・ 分析測定値：Ｃ，６２，９６％；Ｈ，７，３６％Ｃ３フＨ，４０口として：Ｃ， ６２，８８％；Ｈ１７，７０％ 中間体１．１　（０，５００ｇ）のギ酸（２１，，３ｍ１）溶液を水（７，１ｍ １）で処理し、混合液を７０℃に４時間加熱し、その後冷却した。この溶液を酢 酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および固体 の炭酸水素ナトリウムで段階的に中和した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチ ルで抽出した（１００ｍｌ）。有機相を合わせて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶 液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、ろ過して真空中で濃縮し たところ、無色のゴム状物が得られた。これをメタノール（２，５ｍ１）に溶解 し、炭酸水素カリウムの水性スラリー（１２，５ｍＩ中に０．５９６ｇ）で処理 した。室温に２時間放置した後、この混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）および塩 化ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）で希釈した。水性相を分離し、酢酸エチ ルで抽出しく１５ｍ１）、有機相を合わせて塩化ナトリウムの飽和水溶液（２０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　、ろ過して真空中で濃縮し たところ、無色で透明なゴム状物が得られた。これをシリカゲルを用いてフラッ シュカラムクロマトグラフィーにかけ、メタノール：酢酸エチル：シクロヘキサ ンＣ（０：１：４）、（０：　２　：　３）、（０：　３　：　２）、（０：４ ：１）、（１：１９：０））で溶離して精製し、適当な両分を合わせて蒸発させ 、無色の泡状の標題の化合物（０，２５２ｇ）を得た。δ（ＣＤＣＩ、）：　２ ゜２０Ｈ）、３．８０および３．８８　（２ｓ、２ｘＣＯ□４　ｃ　ｍ　％５ｐ ｈｅｒｉｓｏｒｂ　０ＤＳ−２）により、濃Ｈ２ＳＯ４０゜１５ｍ１ｌ−’で酸 性化したアセトニトリル−水（１４゜２５％から９０．２５％、２５分間）で溶 離。保持時間６α、７β１１１−（４−アセチルオキシ−５−メチル−３−メチ レン−６−フェニルヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４，６，７−ドリヒド ロキシー２．８−ジ４５℃の実施例１５の化合物（０，１８０ｇ）の２゜４．６ −コリジン（８ｍｌ）溶液を、フラスコの上部に窒素を流しながらヨウ化リチウ ム（０，３６２ｇ）で処理した。２３時間後、混合液を冷却し、酢酸エチル（１ ３０ｍｌ）で希釈し、塩酸水溶液（２Ｍ、１００ｍ１）で二回、チオ硫酸ナトリ ウム飽和溶液（１００ｍｌ）で−回、塩化ナトリウム飽和溶液（１００ｍｌ）で −同順に洗浄し、その後乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、ろ過して真空中で濃縮した ところ、ベージュ色の粉状のフィルムが得うレタ。コレラ逆相ＨＰ　Ｌ　Ｃ（１ インチ５ｐｈｅｒｌｓｏｒｂ　０ＤＳ−２）にかけ、濃硫酸０．１５ｍ１．ｌ− ’で酸性化したアセトニトリル−水（３８，００％から９０．２５％、２０分間 ）で溶離して精製した。適当な画分を合わせて真空中で濃縮してアセトニトリル を除去した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて塩化ナトリウ ムの飽和水溶液で一回洗浄して乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　）、ろ過し、濃縮 して無色のゴム状の標題の化合物ＣＯ，Ｏ９５ｇ）を得た。６　（ＣＤ３０Ｄ） ：　２．１０　（８，０３、９８（ｄ、Ｊ２Ｈｚ、７−Ｈ）、４．　６４　ｃｔ 、ＪＳｐｈｅｒｔｓｏｒｂ　０ＤＳ−２）により、濃Ｈ２ＳＯ４０，１５ｍ１】 −１で酸性化したアセトニトリル−水（１４，２５％から９０．２５９６．２５ 分間）で溶離。保持時間１５．３６α、７β））１−（４−アセチルオキシ−５ −メチル実施例１６の化合物（０，０５１ｇ）の１，４−ジオキサン（７ｍ　ｌ ）溶液を、炭酸水素カリウム水溶液（０゜０８１Ｍ、２．０ｍ　ｌ）で処理した 。室温で０．５時間放置後、この溶液を凍結乾燥させて標題の化合物（０゜０６ ７ｇ）を白色の固体として得た。δ（Ｄ２０）：　２゜６、　１０−６．　１７ 　（ｂｓ、６−Ｈ）、７．　２−７．　４Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　０ＤＳ−２） により、濃Ｈ２Ｓ　Ｏａ　０．　１５ｍ　１１−１で酸性化したアセトニトリル −水（１４，２５％から９０．２５％、２５分間）で溶離。保持時間１５．２ル ボン酸、６−ノナノエート、４，５−ジメチルエステ中間体１２　（０，２９６ ｇ）のギ酸（１２，３ｍ１）溶液を水（４，１，ｍｌ）で処理し、混合液を７０ ℃に４時間加熱し、その後冷却した。この溶液を酢酸エチル（１５０ｍ　ｌ）で 希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および固体の炭酸水素ナトリウムで段 階的に中和した。有機Ｉｌｌを分離し、水性相を酢酸エチルで二回抽出した（７ ０ｍｌ）。有機相を合わせて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍｌ）で 洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、ろ過して真空中で濃縮したところ、無色のゴ ム状物か得られた。これをメタノール（１，４ｍ１）に溶解し、炭酸水素カリウ ムの水性スラリー（０，７０ｍ１中に０．３５０ｇ）で処理した。室温に１時間 放置した後、この混合物を酢酸エチル（１５ｍ　ｌ）および塩化ナトリウムの飽 和水溶液（１０ｍｌ）で希釈した。水性相を分離し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で 二回抽出し、有機相を合わせて塩化ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍｌ）で洗浄 し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、ろ過して真空中で濃縮したところ、無色で透明な ゴム状物が得られた。これをシリカゲルを用いてフラッシュカラムクロマトグラ フィーにかけ、酢酸エチル：シクロヘキサン（（１：　４）、（３ニア）、（２ ＋　３）、（１：　１）、（７：　３）　）で溶離して精製し、適当な画分を合 わせて蒸発させて、標題の化合物（０，１０２ｇ）を無色のフィルムとして得た 。δ（ＣＤＣｌｉ　）：　２．１０　（ｓ、Ｏ□ＣＣ旦、）、２．６９　（ｄｄ 、Ｊ−１３および５Ｈｚ、Ｃ旦Ｐｈ）。

、５．１．０　（ｄ、Ｊ　５Ｈｚ、ＣＨＯＡｃ）、５．７７（ｄ、Ｊ２．５Ｈｚ 、６一旦）、７．１−７．３　（ｍ。

Ｃ６Ｈ３）；逆相ＨＰＬＣ（１５ｘＯ，４ｃｍ、５ｐｈｅｒｌｓｏｒｂ　０ＤＳ −２）により、１ｌｌｆｌＨ２５０４０，１５ｍ１　ｌ−１で酸性化したアセト ニトリル−水ｉ４．２５％から９０゜２５％、２５分間）で溶離。保持時間２２ ．１６分。

分析測定値：（：、６２．２２；Ｈ，７゜２１Ｃ３６Ｈ５□００．として：Ｃ， ６２，４１、Ｉ（，７，５６％４５℃の実施例１８の化合物（０，１０２ｇ）の ２゜４．６−コリジン（４ｍｌ）溶液を、フラスコの上部に窒素を流しながらヨ ウ化リチウム（０，１９７ｇ）で処理した。２７．５時間後、この混合液を冷却 し、酢酸エチル（１３０ｍ　ｌ）で希釈し、塩酸水溶液（２Ｍ、２０ｍ１）で二 回、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍｌ）で−同、塩化ナトリウム飽和溶液 （２０ｍ　ｌ）で−同順に洗浄し、その後乾燥させ（ＭｇＳ０４）　、ろ過し、 真空中で濃縮したところ褐色のフィルムが得られた。これを逆相ＨＰＬＣ（１イ ンチ５ｐｈｅｒｌｓｏｒｂ　０ＤＳ−２）にかけ、濃硫酸０．１５ｍ１ｌ−’で 酸性化したアセトニトリル−水（５７，００％から９０．２５％、１３分間）で 溶離して精製した。適当な両分を合わせて真空中で濃縮してアセトニトリルを除 去した。この水溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで三回抽出し、有 機相を合わせて塩化ナトリウムの飽和水溶液で一回洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　 Ｓ　Ｏ４）　、ろ過し、濃縮して標題の化合物（０゜０４４ｇ）を灰白色のフィ ルムとして得た。δ（ＣＤ。

Ｃ（１５ｘ　Ｏ，４ｃ　ｍ、　５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　０ＤＳ−２）により、濃 Ｈ２Ｓ　０４０．　１５ｍ　ｌ　＋−’で酸性化しタアセトニトリルー水（１４ ，２５％から９０．２５％、２５分間）で溶離。保持時間１７．５８分。

分析７１Ｐ１定値：Ｃ，６１，６６、Ｈ，７，４９Ｃ，４Ｈ４，Ｏ□、として： Ｃ，６１，４３；Ｈ，７，１３％実施例１９の化合物（０，０３０ｇ）の１，４ −ジオキサン（４ｍｌ）溶液を、炭酸水素カリウム水溶液（０゜０９０Ｍ、１． ０ｍ１）で処理した。室温で１．５時間放置後、この溶液を凍結乾燥させて標題 の化合物（０゜０’４４ｇ）を白色の固体として得た。δ（Ｄ、０）：　２゜４ 　ｃ　ｍ　、　５ｐｈｅｒ１ｓｏｒｂ　０ＤＳ−２）により、濃８２５０４０゜ １．５ｍ１１−’で酸性化したアセトニトリル−水（１４゜２５９６から９０． ２５％、２５分間）で溶離。保持時間シー５−メチル−３−メチレン−６−フェ ニルヘキシル）中間体１３　（０，１９０ｇ）のギ酸（８，４ｍ１）溶液を水（ ２，３ｍ１）で処理し、混合液を７０℃に４時間加熱し、その後冷却した。この 溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液お よび固体の炭酸水素ナトリウムで段階的に中和した。

有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（１５０ｍ　ｌ）で抽出した。有機相を合 わせて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍｌ）および塩化ナトリウムの 飽和水溶液（２００ｍｌ）で順に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、ろ過して真 空中で濃縮したところ、無色の泡状状物が得られた。これをメタノール（１，２ ｍ　ｌ）に溶解し、炭酸水素カリウムの水性スラリー（０，６ｍｌ中に０゜２７ ６ｇ）で処理した。室温に１．２５時間放置した後、この混合物を酢酸エチル（ ３０ｍｌ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍ　１．　）で希釈した。

水性相を分離し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて塩化ナト リウムの飽和水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、ろ過し て真空中で濃縮したところ、透明な無色のフィルムが得られた。これをシリカゲ ルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：シクロヘ キサン［（３：　７）、（１：１）、（７：　３）　）で溶離して精製し、適当 な両分を合わせて蒸発させて、標題の化合物（０，１１２ｇ）をベージュ色の固 体として得た。δ（ＣＤＣｌ２）：０．９ｚ、ＣＨＰｈ）、３．７−３．８　（ ｍ、Ｃ旦２０１１）　。

５ｐｈｅｒｊｓｏｒｂ　０ＤＳ−２）により、７１１Ｈ２Ｓ　０４０．　１５　 ｍ　１１−１で酸性化したアセトニトリル−水（１４，２５％から９０．２５％ 、２５分間）で溶離。保持時間１７．７９分。

分析測定値：Ｃ，６０，９１、Ｈ，７，２８Ｃ３３Ｈ４６０１３として：Ｃ，６ ０，９１、Ｈ，７，１２％４５℃の実施例２１の化合物（０，１，０ｇ）の２， ４゜６−コリジン（５ｍ　ｌ）溶液を、フラスコの上部に窒素を流しながらヨウ 化リチウム（０，２０６ｇ）で処理した。２．５日後、この混合液を冷却し、室 温に３日放置した後酢酸エチル（２５ｍ１．）で希釈し、塩酸水溶液（２Ｍ、２ ０ｍ１）で二回、チオ硫酸ナトリウム／塩化ナトリウム飽和溶液（２０ｍｌ）で 二回、塩化ナトリウム飽和溶液（２０ｍ１．）で−回の順で洗浄し、乾燥させ（ Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　、ろ過して真空中で濃縮したところ、ベージュ色の固体 フィルムが得られた。これを逆相ＨＰＬＣ（１インチ５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　０ ＤＳ−２）にかけ、濃硫酸０．１５ｍ１ｌ−’で酸性化したアセトニトリル−水 （４７，５Ｑ　９６から７８．８５％、１２分間）で溶離して精製した。

適当な両分を合わせて真空中で濃縮してアセトニトリルを除去した。この水溶液 を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで三回抽出し、有機相を合わせて塩化 ナトリウムの飽和水溶液で一回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、ろ過し、濃縮 して標題の化合物（０，０４３ｇ）を無色のフィルムとして得た。δ（ＣＤ３０ Ｄ）：０．８９（ｄ、Ｊ　５Ｈｚ、ＣＢ　（ＣＨ３）２）、２．１０　（ｓ。

５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　０ＤＳ−２）により、濃Ｈ２Ｓ　０４０．　１５ｍ　１ １−１で酸性化したアセトニトリル−水（１４，２５％から９０．２５％、２５ 分間）で溶離。保持時間１４．３ンー５−メチル−３−メチレン−６−フェニル ヘキシル）実施例２２の化合物（０，０３０ｇ）の１．４−ジオキサン（４ｍｌ ）溶液を、炭酸水素カリウム水溶液（０゜０７１Ｍ、１．３０ｍ１）で処理した 。室温に１時間放置後、この溶液を凍結乾燥させて標題の化合物（０，０４６ｇ ）を白色の固体として得た。δ（Ｄ２０）：　２゜５ｏｒｂ　０ＤＳ−２）によ り、４Ｈ２Ｓ０．０．１５ｍ１ｌ刊で酸性化したアセトニトリル−水（１４，２ ５％から９０゜２５％、２５分間）で溶離。保持時間１３．８７分。

−２，８−ジオキサビシクロ（３，２，１）オクタン−４，５−ジカルボン酸、 ６−　（４，６−シメチルオクタノエート）、４．５−ジメチルエステル実施例 １３の化合物（１ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、硫酸鋼（ＩＩ）水溶 液（ＩＭ、１．５ｍ１）を添加した。この溶液を０℃に冷却した後、ホウ水素化 ナトリウム（２８５ｍｇ）を１分間にわたって少しずつ添加した。得られた黒色 の懸濁液を４時間攪拌して室温に温め、減圧下で有機溶剤を蒸発させた。黒色の 固体を２Ｍのアンモニア水溶液（２００ｍｌ）と共に振って可溶化し、得られた 濃青色の溶液を酢酸エチルで抽出した（　３　ｘ　３００　ｍ　Ｊ　）。有機相 を合わせて２Ｍの塩酸水溶液（５０ｍｌ）および、重炭酸ナトリウム飽和水溶液 （５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて減圧下で蒸発乾固した。得られたゴム状物を 用いて上記の反応を繰り返した。

得られた生成物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ チル−シクロヘキサン（１：　１）で溶離して精製し、標題の化合物（０，４０ ｇ）を白色ノ固体とシテ得た。６　（ＣＤＣ１３）：Ｑ、ｓ−ｏ、９、　５．８ ９　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、６−Ｈ）、７．　１−７゜３　（ｍ、Ｃｂ　Ｈｓ　）　 ｃ。

分析Ｍ１定値：　Ｃ，６３，４９；Ｈ，８，１，８゜Ｃ３％Ｈｅ、２０１２とし て：Ｃ，６３，２４：Ｈ，７，８８％実施例２４の化合物（４００ｍｇ）の２． ４．６−トリメチルピリジン（２０ｍｌ）溶液を、窒素をゆっくり流しながら４ ５℃に加熱した。これに無水ヨウ化リチウム（０，８ｇ）を添加した。１４日後 、減圧下で溶剤を蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、混合物を塩酸 水溶液（ＩＭ、２ｘ５０ｍｌ）とチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍｌ） で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過して減圧下で溶剤を 蒸発させたところ、粗生成物が得られた。これを、２インチの５ｐｈｅｒｉｓｏ ｒｂ　０ＤＳ−２カラムを用いて分＠ＨＰＬＣにかけ、濃硫酸（０，１５ｍ１／ Ｌ）を含有する５７％のアセトニトリル／水で溶離して精製した。適当な両分を 合わせて、減圧下でアセトニトリルを除去した。得られた水性相を酢酸エチルで 抽出し、乾燥させ、蒸発乾固して標題の化合物（１００ｍｇ）を灰白色の固体と して得た。δ（ＣＤ３０Ｄ）＋　０．８　０．９　（ｍ、１２Ｈ。

７−Ｈ）、４．６４　（ｂ　ｒ　ｔ、３−Ｈ）、４．９７およ分析測定値：　Ｃ ，６０，９４、Ｈ，７，８１゜Ｃ３３Ｈ４８０１□・０．７５Ｈ２０として：Ｃ ，６０，９５；Ｈ，７，６７％ ４．５−ジカルボン酸、６−　（４，６−シメチルオクタ実施例２５の化合物（ ９，８ｍｇ）をジオキサン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解した溶液を、重 炭酸カリウム（３，０８２ｍｇ）で処理し、この混合物を凍結乾燥させて標題の 化合物（１３ｍｇ）を白色の粉末として得た。δ（Ｄ２０）：　０．７５　０． ９　（ｍ、１２Ｈ。

、４−００　（ｂｒｓ、７−Ｈ）、４．５７　（ｂｒ、３−Ｈ）、５．０８およ び５．１３　（２ｓ、　Ｃ−ＣＨ２）　。

６．１２　（ｂｒｓ、６−Ｈ）、７．２−７．４　（ｍ、Ｃ実施例２５の化合物 （９０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を一７８℃に冷却し、溶液の色が青 くなるまで、オゾンを多く含んだ酸素を溶液に通した。この溶液に窒素ガスを通 し、その後メタノール（２ｒｎ　１　）とジクロロメタン（０，５ｍ１）に入れ たトリフェニルホスフィン（４１ｍｇ）を添加し、溶液を２０℃に温めた。減圧 下で溶剤を除去し、残渣をエーテル（２０ｍｌ）、および０．８８０アンモニア 溶液（２ｍ　ｌ　）を含む水（２８ｍｌ）に分配した。水性相をエーテルで抽出 しく２ｘ２０ｍｌ）、希硫酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ３０ｍｌ ）。有機相を乾燥させ、ろ過し、蒸発させて透明なガラス状の標題の化合物を得 た。δ（ＣＤ３０Ｄ）：Ｑ、７７　（ｄ、Ｊ−７Ｈ，ＰｈＣＨ２ＣＨＣ旦３）、 ０．８　０．９　（ｍ、９Ｈ，３Ｃ旦、）、２．５８　（ｄｄ、Ｊ−１４および ７Ｈｚ、ＰｈＣ旦）、３．５８　（ｍ、ＣＨ２０Ｈ）、３．９８　（ｄ、Ｊ−２ Ｈｚ、７−Ｈ）、４．１０　（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｃ０ＣＨＣＨ）。

４．６０　（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、３−Ｈ）、６．２３　（ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ、６−Ｈ）、７．１−７．３　（ｍ、Ｃ６Ｈ５）；分析ＨＰＬＣ（Ｓ ｐｈｅｒｉ、５ｏｒｂ　０ＤＳ−２２５ｃｍｘ０．４ｃｍカラム、ａＨ２Ｓ０４ を０．１５ｍ１／Ｌ含む３５−９５％のアセトニトリル−水溶剤、２５分間）、 保持時間１１．２分。

シー５−メチル−３−オキソ−６−フェニルヘキシル）−３−ヒドロキシメチル −４，６，７−トリヒドロキシ実施例２７の化合物（５９ｍｇ）をジオキサン（ ８ｍｌ）および水（３ｍｌ）に溶解した溶液を、水（２ｍｌ）に入れた重炭酸カ リウム（１８，４９ｍｇ）で処理し、この溶液を凍結乾燥させて標題の化合物（ ６２ｍｇ）を白色の粉末として得た。δ（Ｄ２０）：　０．７５　０゜８８　（ ｍ、１２Ｈ，４ＣＨ３）、３．５０　（ｍ、ＣＨｚＯＨ）、３．９５　（ｓ、７ −Ｈ）、４．２７　（ｓ、Ｃ０Ｌ　Ｃ（Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　０ＤＳ−２１５ ｃ　ｍ　ｘ　Ｏ、４６ｃ　ｍカラム、濃Ｈ２Ｓｏ４を０．１５ｍ１／Ｌ含む濃度 勾配のな（１４５％のアセトニトリル−水溶剤）、保持時間５．５デルオクタノ エート）〔化合物Ａ〕および（Ｉｓ−（１６，７−ドリヒドロキシー２．８−ジ オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−４，５−ジカルボン酸、６−（４，６ −シメチルオクタノエート）〔化合物Ｂ〕実施例７の化合物１　（１００ｍｇ） のエタノール（１０ｍｌ）溶液を、触媒として炭素に担持された１０％パラジウ ム（５０ｍｇ）を用いて、２１／２日間で水素化した。５ｕｐｅｒｃｅｌ　Ｉに 通してろ過してこの触媒を除去し、ろ液を蒸発乾固したところ黄色の泡状物が得 られた。これをアセトニトリル／水（９，１，４，５ｍ１）に溶解し、５ｐｈｅ ｒｉｓｏｒｂ　０ＤＳ−２（２０ｍ　ｍ　ｘ　２５０　ｍ　ｍ　）の分離ＨＰＬ Ｃカラムに充填した。このカラムを濃硫酸（０，１５ｍ　ｌ　／　Ｌ　）を含む アセトニトリル／水（６０：４０）で、流速１５ｍ１／ｍｉｎで溶離した。必要 な画分からアセトニトリルを減圧下で蒸発させて（浴温約３５℃）除去ｊ２、ｉ ％られた水溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出しくｘ３）、乾 燥させ（ＭｇＳ０４）、蒸発乾固した。カラムから最初に溶出した成分は標題の 化合物Ａ　（８ｍｇ）であった。δＣＣＤ５　ＯＤ）：　０．７（ｍ、Ｉ　Ｈ， Ｐ　ｈ　ＣＨ２の一つ）＋　３．５５−３．６８析ＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｓｐｈｅｒｔ ｓｏｒｂ　０ＤＳ−２２５ｃ　ｍ　ｘ　Ｏ、４ｃ　ｍカラム、濃Ｈ２ＳＯ４を０ ．１５ｍ１／Ｌ含む３５−９５９６のアセトニトリル／上２０溶剤、２３分間） 、保持時間１７．６２分。カラムから二番目に溶出した成分は標題の化合物Ｂ　 （３２ｍｇ）であった。δ（ＣＤ、ＯＤ）折ＨＰＬＣ（Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　 ０ＤＳ−２２５ｃｍｘＯ，４ｃｍカラム、濃Ｈ２ＳＯ４を０．１５ｍ１／Ｌ含む ３５−９５％のアセトニトリル／上２０溶剤、２３分間）、保持時間１８．８３ 分。

メチル−４，６，７−１リヒドロキシ−２，８−ジオキサビシクロ（３，２，１ ）オクタン−４，５−ジカルポ実施例２９の化合物Ｂ　（３０ｍｇ）のジオキサ ン（１５ｍｌ）溶液を、重炭酸カリウム溶液（０，ＩＮ、０゜９６ｍ１）で処理 し、凍結乾燥させて標題の化合物（３１゜７ｍｇ）を得た。δ（Ｄ２０）：　０ ．６４−０．９０　（ｍ、Ｃ旦３　）、２．５０−２．７４　（ｍ、ＰｈＣ旦２ 　）　、　３．４５　３．７５　（ｍ、　２Ｈ，Ｃ旦２０Ｈ）。

分析ｎ１定値：Ｃ，５３，２５，Ｈ，６，８７゜Ｃｓ３Ｈ４ｇＫ　２０　＋　＋ 會２．４Ｈ２０として：Ｃ，５３，４０、Ｈ，７，１７％ （４−アセチルオキシ−３，５−ジメチル−６−フェニルヘキシル）−３−ヒド ロキシメチル−４，６，７−）ジヒドロキシ−２，８−ジオキサビシクロ（３， ２，１３オクタン−４，５−ジカルボン酸、６−　（４，６−シメチルオクタノ エート）、ニカリウム塩 実施例２９の化合物Ａ　（６，２ｍｇ）のジオキサン（３ｍｌ）溶液を、重炭酸 カリウム溶液（０，ＩＮ、０゜１８２ｍ１）で処理し、凍結乾燥させて標題の化 合物（８，８ｍｇ）を得た。δ（Ｄ２０）：０．７６　０゜５ｏｒｂ　０ＤＳ− ２２５ｃ　ｍ　ｘ　Ｏ、４ｃ　ｍカラム、濃Ｈ２ＳＯ４を０．１５ｍ１／Ｌ含む ３５−９５％のアセトニトリル／水溶剤、２３分間）、保持時間１７．６２分。

オートミール寒天上で２５℃で２−３週間増殖させると、コロニーの裏と表の色 が黒灰色から灰色（Ｒａｙｎｅｒ”ＳＭｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｏ１ｏｕｒ　 Ｃｈａｒｔ、　１９７０．　Ｃｏｌｌｍｏｎｗｅａｌｔｈ　Ａｇｒｌｃｕｌｔｕ ｒａｌ　Ｂｕｒｅａｕｘ発行）となった＠オートミール寒天上で２５℃で増殖さ せ、菌種の形態学的観察を光学顕微鏡を用いておこなった。この菌類は有性生殖 の状態にはなかったが、粉胞子器を形成していたのでＣｏｅｌｏｓｙｃｅｔｅｓ 類であることが分かった。この菌は、吻突起のある粉胞子器を形成する一方で、 菌糸、および無隔膜性および一隔膜性の分生子を遊離した。この分生子の大きさ は直径約５−９ｘ、１．５−３μＭ（通常７−９ｘｌ、５０−２．５μＭ）であ った。厚膜胞子または初期粉子器に似た多隔膜／多細胞の球形構造が数多く観察 された。網状厚膜胞子ははっきりとは存在しなかまたこのことはＣＡＢ　Ｉｎｔ ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｍｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎ５ｔｌｔｕｔｃによって 確認された。

（１）本発明の化合物のスクアレンシンターゼ酵素阻害作用は、基質として［２ −”Ｃａ　ビロリン酸ファルネシルを用い、Ｊ、　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅ ＋ｇｉｓｔｒｙ　３１（１０）、　１８６９−１８７１（１９１１８）にＳ、　 Ａ、　Ｂ１１１ｅｒ等により記載されているのと類似の試験条件を用いて実証さ れた。薄層クロマトグラフィー板上の未反応基質から（１４Ｃ）スクアレンを分 離し、液体ン〉チレーション計数計で測定した。スクアレンシンターゼの阻害は 、（２−１４Ｃ）ビロリン酸ファルネシルの／ｉ在下、さまざまな濃度の試験化 合物とう・ントの肝臓とをホモゲナイズしたものを培養することにより定量化し た。３０分の試験中、（１４Ｃ）スクアレンの生成を５０　！’ｏ阻害する化合 物の濃度をＩＣ９゜値とした。

このテストでは、実施例１０，１１．２５の化合物、実施例３の化合物１、実施 例３の化合物２、および実施例７の化合物１および２のＩＣ１゜値は１１００ｎ 未満であった。

（２）本発明の化合物の抗真菌作用の生体外評価は、適当な培地中で特定の微生 物が増殖しないような、試験化合物の最少濃度（ＭＩＣ）を測定することによっ ておこなった。実際には、試験化合物を一定の濃度添加した一連の寒天平板に、 臨床上適切な病原菌、例えばＣａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓの標準的な培養物 を接種し、それぞれを３７℃で２４時間から４８時間（病原菌により異なる）イ ンキュベートした。この寒天平板を、菌類が増殖したかしないかにって調べ、ま た適切なＭ　Ｉ　Ｃをめた。

このテストでは、実施例１９の化合物、実施例３の化合物１および実施例７の化 合物１の、臨床上関連するさまざまな病原菌に対するＭＩＣは、１から３１μｇ 　／　ｍｌの範囲であった。

調剤例 以下の実施例において「有効成分」という語は、本発明の化合物、例えば前記の 実施例において記述した化合物を指す。

実施例１−錠剤 ａ）有効成分　５．０ｍｇ ラクトース　９５．０ｍｇ 微結晶性セルロース　９０．０ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン　８，０ｍｇステアリン酸マグネシウム　２，０ｍｇ 圧縮する重量　２００．０ｍｇ 有効成分、微結晶性セルロース、ラクトースおよび架橋ポリビニルピロリドンを ５００ミクロンの篩いに通し、適当なミキサーで混合する。ステアリン酸マグネ シウムを２５０ミクロンの篩いに通し、上記の混合物と混合する。この混合物を 適当な打錠機で圧縮して錠剤とする。

ｂ）有効成分　５，０ｍｇ ラクトース　］、６６５．０ｍ ｇゼラチンしたスターチ　２Ｑ、０ｍｇ架橋ポリビニルピロリドン　８，０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　２．０ｍｇ圧縮する重ｆｆｉ　２００．０ｍｇ 有効成分、ラクトースおよびゼラチン化したスターチを混＆し、水と共に粒状化 する。この湿った塊まりを乾燥させて粉砕する。ステアリン酸マグネシウムと架 橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロンの篩いに通し、粒状物と混合する。得 られた混合物を適当な打錠機で圧縮ａ）有効成分　５．０ｍｇ ゼラチン化したスターチ　１９３．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　２．０ｍ ｇ充填ｍ　２００．Ｏｍｇ 有効成分およびゼラチン化したスターチを５００ミクロンの篩いに通し、ステア リン酸マグネシウム（２５０ミクロンの篩いに通したもの）と混合して滑性を付 与する。この混合物を適当な大きさの硬質のゼラチンカプセルに充填する。

ｂ）有効成分　５．０ｍｇ ラクトース　１７７．０ｍｇ ポリビニルピロリドン　８．０ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン　８．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　２．０ｍｇ 充填ｆｆｉ　２００．０ｍｇ 有効成分およびラクトースを混合し、ポリビニルピロリドン溶液と共に粒状化す る。　この湿った塊まりを乾燥させて粉砕する。ステアリン酸マグネシウムと架 橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロンの篩いに通し、粒状物と混合する。得 られた混合物を適当な大きさの硬質のゼラチンカプセルに充填する。

実施例３−シロップ ａ）有効成分　５．０ｍｇ ヒドロキシプロピル メチルセルロース　４５．０ｍｇ プロビルヒドロキシベゾエート　１．５ｍｇプチルヒドロキシベゾエート　０． ７５ｍｇサッカリンナトリウム　５、Ｏｍｇ ソルビトール溶液　１．．０ｍｌ 適当な緩衝液　ｑｓ 適当な香料　ｑｓ 精製水　全体を１０．０ｍｌとする量 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱精製水の一部にヒドロキシベンゾエー ト類と共に分散し、溶液を室温に冷却する。ザッカリンナトリウム、香料および ソルビトール溶液を溶液に添加する。有効成分を残りの水の一部に溶解し、溶液 に添加する。適当な緩衝液を加えて、安定性か最も良くなるｐＨ域にコントロー ルしてもよい。

溶液の全体を所定の体積としてろ過し、適当な容器に入ａ）保存性溶液 有効成分　０．１ デキストロース（無水）５．０ 塩化ベンズアルコニウム　０．０２ 適当な緩衝液　ｑｓ 精製水　全体を１００とする量 有効成分とデキストロースとを溶液の一部に溶解する。

適当な緩衝液を加えて、安定性が最も良くなるｐＨ域にコントロールしてもよい 。溶液の全体を所定の体積としてろ過し、適当な容器に入れる。

あるいは、溶液を、製剤に防腐剤を入れずに無菌性の単位投与形態としてもよい 。

ｂ）非保存性無菌溶液 デキストロース（無水）５．０ 適当な緩衝液　ｑｓ 精製水　全体を１００とする量 国際調査報告 ｋｍ　ＰｅＴｎＳａｎ’＋Ｏｌ−ｍ−−Ｉｗｌ　Ｉｌｌ　−Ｐ８１＋ｔｌ　Ｍ国 際調査報告 ＥＰ　９２０００１９ Ｓ＾　５４６８３ フロントページの続き （３１）優先権主張番号　９１００４３６．６（３２）優先臼　１９９１年１月 ９日 （３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９１００４ ３８．２（３２）優先臼　１９９１年１月９日 （３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９１００４ ３９．０（３２）優先臼　１９９１年１月９日 （３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９１００４ ４０．８（３２）優先臼　１９９１年１月９日 （３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９１００４ １９．２（３２）優先臼　１９９１年１月９日 （３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９１００４ ４２．４（３２）優先臼　１９９１年１月９日 （３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９１１６６ １３．２（３２）優先臼　１９９１年８月１日 （３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９１１６９ ８２．１（３２）優先臼　１９９１年８月７日 （３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、 ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，ＣＳ、　ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、　ＵＳ （７２）発明者　ハートレー、チャールズ　ディピッドイギリス国ミドルセック ス、グリーンフォード、バークレー、アベニュ（番地ないグラクツ、グループ、 リサーチ、リミテッド内 （７２）発明者　ブロコピウ、パナイオティス　アレクサンドロウ イギリス国ミドルセックス、グリーンフォード、バークレー、アベニュ（番地な し）グラクツ、グループ、リサーチ、リミテッド内 （７２）発明者　レスター、マイケル　ジョージイギリス国ミドルセックス、グ リーンフォード、バークレー、アベニュ（番地なし）グラクツ、グループ、リサ ーチ、リミテッド内 （７２）発明者　ワトラン、ナイジェル　ステイーブンイギリス国ミドルセック ス、グリーンフォード、バークレー、アベニュ（番地なし）グラクツ、グループ 、リサーチ、リミテッド内 （７２）発明者　カーク、バリー　ニドワードイギリス国ミドルセックス、グリ ーンフォード、バークレー、アベニュ（番地なし）グラクツ、グループ、リサー チ、リミテッド内 （７２）発明者　コックス、プライアンイギリス国ミドルセックス、グリーンフ ォード、バークレー、アベニュ（番地なし）グラクツ、グループ、リサーチ、リ ミテッド内 （７２）発明者　口パーツ、スザンヌ　イレインイギリス国ミドルセックス、グ リーンフォード、バークレー、アベニュ（番地なし）グラクツ、グループ、リサ ーチ、リミテッド内 （７２）発明者　ロス、バリー　クライブイギリス国ハートフォードシャー、ウ ェアー、パーク、ロード（番地なし）　グラクツ、グループ、リサーチ、リミテ ッド内

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）で表される化合物、およびその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここでＲ１は水素原子、ヒドロキシル 基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはエーテル基を表 し、 Ｒ２は水素原子、ヒドロキシル基、−ＯＣＯＲ７基または−ＯＣＯ２Ｒ７基（こ こでＲ７はＣ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキルおよびＣ３ −８シクロアルキルから選ばれる基である）を表し、Ｒ３は ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＣＨ■ＣＲ８ＣＲ９Ｒ１０ＣＨＲ１１（ＣＨ２）ｍＰｈ、−ＣＨ２ＣＲ１２■ ＣＲ１１ＣＲ９Ｒ１０ＣＨＲ１１（ＣＨ２）ｎＰｈ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）■ＣＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ１３）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｃ Ｈ２ＯＨ）■ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ（Ｏ Ｈ）ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ（ＮＨＣＯＣ Ｈ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３）■ＣＨ ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈおよび ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで点線は単結合が存在するかしないかを表し、Ｒ８は水素原子、ヒドロキ シル基、アシルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−４アルキル基を表 し、Ｒ９は水素原子を表し、Ｒ１０は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アル コキシ基またはアシルオキシ基を表すか、あるいはＣＲ９Ｒ１０がＣ＝Ｏ基を形 成し、Ｒ１１は水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、Ｒ１２は水素原子ま たはメチル基を表し、Ｒ１３は水素原子またはヒドロキシル基を表し、ｍは１ま たは２を表し、ｎは０または１を表す。）から選ばれる基を表し、 Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子またはメチル基を表し、 Ｒ６は水素原子またはヒドロキシメチル基を表す。但し、Ｒ１とＲ２の両方が水 素原子を表すことはできない。
2. ２．Ｒ４およびＲ５が水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｒ１がアシルオキシ基を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
4. ４．Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼および アルカノイルオキシから選ばれる基を表す、請求項３に記載の化合物。
5. ５．Ｒ２がヒドロキシ基、アセトキシ基または−ＯＣＯ２ＣＨ３基を表す、先行 するいずれか一つの請求項に記載の化合物。
6. ６．Ｒ３が−ＣＨ■ＣＲ８ＣＲ９Ｒ１０ＣＨＲ１１ＣＨ２Ｐｈまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す、先行するいずれか一つの請求項に記載の化合物。
7. ７．Ｒ３中の−ＣＨ■ＣＲ８−基が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２Ｃ （＝Ｏ）−を表す、先行するいずれか一つの請求項に記載の化合物。
8. ８．Ｒ３中の−ＣＲ９Ｒ１０−基が−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−または−ＣＨ （ＯＣＯＣＨ３）−を表す、先行するいずれか一つの請求項に記載の化合物。
9. ９．Ｒ６が水素原子を表す、先行するいずれかの請求項に記載の化合物。
10. １０．Ｒ６がヒドロキシメチル基を表す、請求項１から８のいずれか一項に記載 の化合物。
11. １１．〔１Ｓ−〔１α（４Ｒ＊，５Ｓ＊），３α，４β，５α，６α（４Ｓ＊， ６Ｒ＊），７β〕〕１−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３−メチレン−６−フ ェニルヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４，６，７−トリヒドロキシ−２， ８−ジオキサビシクロ〔３，２，１〕オクタン−４，５−ジカルボン酸，６−（ ４，６−ジメチルオクタノエート）； 〔１Ｓ−〔１α（４Ｒ＊，５Ｓ＊），４β，５α，６α（２Ｅ，４Ｒ＊，６Ｒ＊ ），７β〕〕１−（４−アセチルオキシ−５−メチル−３−メチレン−６−フェ ニルヘキシル）−４，６，７−トリヒドロキシ−２，８−ジオキサビシクロ〔３ ，２，１〕オクタン−４，５−ジカルボン酸，６−（４，６−ジメチル−２−オ クテノエート）；〔１Ｓ−〔１α（４Ｒ＊，５Ｓ＊），３α，４β，５α，６α （２Ｅ，４Ｒ＊，６Ｒ＊），７β〕〕１−（４−アセチルオキシ−５−メチル− ３−メチレン−６−フェニルヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４，６，７− トリヒドロキシ−２，８−ジオキサビシクロ〔３，２，１〕オクタン−４，５− ジカルボン酸，６−（４，６−ジメチル−２−オクテノエート）； 〔１Ｓ−〔１α（４Ｒ＊，５Ｓ＊），３α，４β，５α，６α（４Ｓ＊，６Ｒ＊ ），７β〕〕１−（４−アセチルオキシ−５−メチル−３−メチレン−６−フェ ニルヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４，６，７−トリヒドロキシ−２，８ −ジオキサビシクロ〔３，２，１〕オクタン−４，５−ジカルボン酸，６−（４ ，６−ジメチルオクタノエート）； 〔１Ｓ−〔１α（４Ｒ＊，５Ｓ＊），３α，４β，５α，６α（２Ｅ，４Ｒ＊， ６Ｒ＊），７β〕〕１−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３−メチレン−６−フ ェニルヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４，６，７−トリヒドロキシ−２， ８−ジオキサビシクロ〔３，２，１〕オクタン−４，５−ジカルボン酸，６−（ ４，６−ジメチル−２−オクテノエート）； 〔１Ｓ−〔１α（４Ｒ＊，５Ｓ＊），３α，４β，５α，６α，７β〕〕１−（ ４−アセチルオキシ−５−メチル−３−メチレン−６−フェニルヘキシル）−３ −ヒドロキシメチル−４，６，７−トリヒドロキシ−２，８−ジオキサビシクロ 〔３，２，１〕オタクン−４，５−ジカルボン酸，６−ヘプタノエート； 〔１Ｓ−〔１α（４Ｒ＊，５Ｓ＊），３α，４β，５α，６α，７β〕〕１−（ ４−アセチルオキシ−５−メチル−３−メチレン−６−フェニルヘキシル）−３ −ヒドロキシメチル−４，６，７−トリヒドロキシ−２，８−ジオキサビシクロ 〔３，２，１〕オクタン−４，５−ジカルボン酸，６−ノナノエート； 〔１Ｓ−〔１α（４Ｒ＊，５Ｓ＊），３α，４β，５α，６α（４Ｒ＊Ｓ＊）， ７β〕〕１−（４−アセチルオキシ−５−メチル−３−メチレン−６−フェニル ヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４，６，７−トリヒドロキシ−２，８−ジ オキサビシクロ〔３，２，１〕オクタン−４，５−ジカルボン酸，６−（４−メ チル）ベンタノエート； 〔１Ｓ−〔１α（４Ｒ＊，５Ｓ＊），３α，４β，５α，６α（４Ｓ＊，６Ｒ＊ ），７β〕〕１−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソ−６−フェニルヘ キシル）−３−ヒドロキシメチル−４，６，７−トリヒドロキシ−２，８−ジオ キサビシクロ〔３，２，１〕オクタン−４，５−ジカルボン酸，６−（４，６− ジメチルオクタノエート）； およびそれらの生理学的に許容される塩。
12. １２．治療に用いるための、先行するいずれか一つの請求項に記載の化合物。
13. １３．ヒトを含む動物において血漿コレステロールのレベルを低下させることが 有効であるような症状の治療に用いるための、先行するいずれか一つの請求項に 記載の化合物。
14. １４．ヒトまたはヒト以外の動物患者における細菌による感染症の治療に用いる ための、請求項１から１２いずれか一項に記載の化合物。
15. １５．ヒトまたはヒト以外の動物体における高コレステロール血症および／また は高リポ蛋白血症に伴う疾患、または感染症を治療するために、請求項１から１ ２のいずれか一項に記載のスクアレンシンターゼを阻害する化合物を、個体に有 効量投与することからなる、治療方法。
16. １６．請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物と、一種またはそれ以上 のキャリアーおよび／または賦形剤からなる、医薬組成物。
17. １７．ヒトを含む動物において血漿コレステロールのレベルを低下させることが 有効であるような症状の治療に用いるための、請求項１から１２のいずれか一項 に記載の化合物を有効量含有してなる、医薬組成物。
18. １８．ヒトまたはヒト以外の動物患者における細菌による感染症の治療に用いる ための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を有効量含有してなる 、医薬組成物。
19. １９．経口、舌下、局所、非経口、移植、直腸、眼、または性尿器投与用に適当 な形態、または吸入または吹込みによる投与に適した形態とされた、請求項１６ から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
20. ２０．単位投与形態である、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の医薬組 成物。
21. ２１．ヒトまたはヒト以外の動物患者における高コレステロール血症および／ま たは高リポ蛋白血症の治療に用いる薬剤の製造のための、請求項１から１２のい ずれか一項に記載の化合物の使用。
22. ２２．ヒトまたはヒト以外の動物患者における細菌による感染症の治療に用いる 薬剤の製造のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
23. ２３．請求項１記載の化合物の製造法であって、（Ａ）（Ｒ６が水素原子を表す 式（Ｉ）の化合物の製造において）式（ＩＩ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は請 求項１で定義した通り、Ｒ４ａとＲ５ａは保護基）を反応させて、還元により遊 離基の状態でｔ−ＢｕＯ３Ｃ基を除去し、その後存在する保護基を除去する； （Ｂ）（Ｒ６がヒドロキシメチル基を表す式（Ｉ）の化合物の製造において）式 （ＩＩＩ）の化合物▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（ここでＲ１ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ５ａは本請求項で定義した通り）を反応させ、３ −カルボキシル基を還元してヒドロキシメチル基とし、その後存在する保護基を 除去する； （Ｃ）（Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＲ８ＣＲ９Ｒ１０ＣＨＲ１１（ＣＨ２）ｍＰｈ基、ま たは−ＣＨ２ＣＲ１２＝ＣＲ１１ＣＲ９Ｒ１０ＣＨＲ１１（ＣＨ２）ｎＰｈ基（ ここでＲ８は水素またはＣ１−４アルキル）を表す式（Ｉ）の化合物の製造にお いて）式（Ｖ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（ここでＲ３ａはＣＨＯまたはＣＨ２ ＣＯＲ１２のうち適当なものを表し、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した通り 、Ｒ４ａおよびＲ５ａは請求項１でＲ４およびＲ５について定義した通り、また は保護基、Ｒ６ａは請求項１でＲ６について定義した通り、または保護されたヒ ドロキシメチル基）を、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物▲数式、化学式 、表等があります▼（ＶＩａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩｂ）（ ここでＲ１１は請求項１で定義した通り、Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキル、 ＣＲ９Ｒ１０はＣ＝Ｏ基を形成し、ＲはＣ１−６アルキル基またはアリール基を 表す）のうち適当なものと反応させ、その後存在する保護基をすべて除去する； （Ｄ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された誘導体を、式（Ｉ）の他の化合物 またはその保護された誘導体に転換し、その後もし必要ならば存在する保護基を すべて除去する； （Ｅ）（Ｒ２が−ＯＣＯＲ７基または−ＯＣＯ２Ｒ７基を表す式（Ｉ）の化合物 の製造において）式（ＸＩＩ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）（ここでＲ１は請求項１で定義し た通り、Ｒ３ｂは請求項１でＲ３について定義した通りかまたはその保護された 誘導体、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは本請求項で定義した通り）を、エステル またはカーボネートの形成条件下で反応させ、その後存在する保護基を除去する ；または（Ｆ）（Ｒ１がアシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基また はエーテル基を表す式（Ｉ）の化合物の製造において）式（ＸＩＩＩ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）（ここでＲ２ａは請求項１でＲ ２について定義した通りかまたは保護されたヒドロキシル基、Ｒ３ｂおよびＲ４ ａからＲ６ａは本請求項で定義した通り、Ｒ１８はヒドロキシル基または保護さ れたヒドロキシル基）を反応させて、６位のヒドロキシル基をアシルオキシ基、 カーボネート基、カルバメート基またはエーテル基に転換し、その後存在する保 護基をすべて除去することからなる、方法。
24. ２４．式（ＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩＩ）から（ＸＶＩ）の化合物。
25. ２５．明細書に記載の、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
26. ２６．明細書に記載の、請求項１６から２０のいずれか一項に記載の組成物。