CZ154898A3 - Oligonukleotidy pro inhibici růstu nádorů zprostředkovaných IL-8 a receptorem IL-8 - Google Patents

Oligonukleotidy pro inhibici růstu nádorů zprostředkovaných IL-8 a receptorem IL-8 Download PDF

Info

Publication number
CZ154898A3
CZ154898A3 CZ981548A CZ154898A CZ154898A3 CZ 154898 A3 CZ154898 A3 CZ 154898A3 CZ 981548 A CZ981548 A CZ 981548A CZ 154898 A CZ154898 A CZ 154898A CZ 154898 A3 CZ154898 A3 CZ 154898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oligonucleotides
icn
nude
seq
growth
Prior art date
Application number
CZ981548A
Other languages
English (en)
Inventor
Zbigniew Pietrzkowski
Dariusz Cieslak
Gordana Olbina
Original Assignee
Icn Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icn Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Icn Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ154898A3 publication Critical patent/CZ154898A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1136—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against growth factors, growth regulators, cytokines, lymphokines or hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oligonukleotidy pro inhibici růstu nádorů zprostředkovaných IL-8 a receptorem IL-8
Oblast techniky
Oblasti vynálezu je léčeni pomoci oligonukleotidů, konkrétněji použiti oligonukleotidů k modulaci exprese IL-8 a/nebo receptoru IL-8 ke kontrole růstu, metastáz a/nebo angiogeneze nádorů.
Dosavadní stav techniky
IL-8
Interleukin-8 (IL-8, neutrofilový aktivační protein-1, nebo NAP-1) je člen rodiny chemokinů C-X-C mající vztah k cytokinům, která je široce zapojena do zánětlivých odpovědí, poranění tkáně, růstové regulace a buněčné adheze (Ceretti, D.P., et al., Molecular Characterization of Receptors for Human Interleukin-8, GRO/Melanoma GrowthStimulatory Activity and Neutrophil Activating Peptide-2, Molecular Immunology, 30(4), 359-367, 1993, a Koch, A.E., et al., In šitu expression of cytokines and cellular adhesion molecules in the skin of patients with systemic sclerosis, Pathobiology, 61(5-6), 239-46, 1993). Přehled rodiny C-X-C je podán v práci autora Streiker, R.M., et al. (Role of C-XC Chemokines as Regulators Of Angiogenesis In Lung Cancer, J. of Leukocyte Biology, 57, 752-762, 1995). Bylo také ukázáno, že IL-8 má silný stimulační účinek na angiogenezu (viz např. Koch, A.E., Interleukin-8 as a Macrophage-Derived Mediator of Angiogenesis, Science, 258, 1798-1800, 1992).
• · ····
Je známo, že IL-8 je tvořen celou řadou normálních lidských somatických buněk včetně monocytů/makrofágů, dermálních fibroblastů, cévních endotelových buněk, keratinocvtů a buněk mesangia (Yasumoto, K., et al., Tumor Necrosis Factor Alpha and Interfěron Gamma Synergistically Induce Interleukin 8 Production in a Human Gastric Cancer Cell Line Through Acting Concurrently on AP-1 and NF-kB-like Binding Sites of the Interleukin 8 Gene, J. of Biological Chemistry, 267(31), 22506-11, 1992). Tyto buňky zjevně tvoří IL-8 pouze když jsou stresovány, a ne v podmínkách normálního růstu a homeostázy. Faktory, které indukují tvorbu IL-8, zahrnují zánět, IL-1, TNF, LPS a trombin.
Je také známo, že IL-8 je obecně secernován nádorovými buňkami. Nádor v tomto smyslu definovaný znamená nekontrolované a progresivní množení buněk, včetně benigních nádorů a všech forem novotvarů a rakoviny. V jedné studii bylo prokázáno, že IL-8 byl přítomný v 80 % zkoumaných karcinomových buněčných linií a v 83,3 % zkoumaných nádorových tkání. Bylo také ukázáno, že IL-8 je růstový faktor nádorů a že protilátka anti-IL-8 a antisense (s opačnou orientací) oligonukleotid k receptoru IL-8 jsou účinné v tlumeni růstu nádorových buněk in vitro (Ishoko, T., et al., výše, Schadendorf, D., et al., IL-8 Produced by Human Malignant Melanoma Cells in Vitro Is an Essential Autocrine Growth Factor, J. Immunol., 151(15), 2667-2674, 1993) .
Předpokládá se, že kvůli svému účinku na růst má IL-8 významnou úlohu v metastatickém šíření melanomů a dalších nádorů (Schadendorf, D., et al., výše). Bylo například dokázáno, že IL-8 je přímo zapojen do mechanismu metastazování melanomů (Singh, R.K., et al., Ultraviolet B Irradiation Promotes Tumorigenic and Metastatic Properties ♦ ♦ • ·
• · · ·
• · 9 ·· 99 ·· · · « in Primary Cutaneous Melanoma via Induction of Interleukin 8, Cancer Res., 55, 3669-3674, 1995), a také plicniho karcinomu (Greenspoon, S.A.,, et al., The expression of IL-8 during Tumorigenesis and Metastasis in a model of human nonsmall cell lung cancer/SCID mouše chiméra, Clinical Research, 42, 404A, 1994). Bylo také nalezeno, že IL-8 hraje roli v nádorové neovaskularizaci, například u karcinomů dlaždicových buněk hlavy a krku (Cohen, R.F., et al., Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 121, 202-209, 1995). IL-8 hraje tedy důležitou úlohu v nádorovém růstu, metastázách a angiogenezi.
Receptor IL-8
IL-8 je ligandem pro receptor IL-8 v buněčné membráně, a má se za to, že pro činnost IL-8 je vyžadována interakce mezi IL-8 a receptorem IL-8. Dosud byly identifikovány dva geny receptoru IL-8, receptor IL-8 typu A a typu B. Oba geny patři k rodině receptorů spojených s proteinem G, takzvané rodině se sedmi transmembránovými doménámi. Bylo prokázáno, že receptor A je aktivován IL-8 a receptor B je také aktivován IL-8, stejně jako dalšími cytokiny patřícími do rodiny C-X-C včetně růstového faktoru stimulující aktivitu melanomu (Melanoma Growth Stimulatory Activity - MGSA) . Uvádí se, že receptor B je pozoruhodný pro svou „promiskuitu, pro vazbu s růstovým regulačním genem (GRO) (také známý jako růstový faktor stimulující aktivitu melanomu - MGSA), neutrofilovým aktivačním peptidem-2 (NAP2) a neutrofilovým aktivačním peptidem-1 (CAP-1), všechny z nich jsou nakupeny na lidském chromozomu 4ql3-q21 (Ahuja, S.K, Molecular Evolution of the Human Interleukin-8 Receptor Gene Cluster, Nátuře Genics, 2, 31-36, 1992, Cerretti et al., výše). Obecné účinky vyvolané působením IL-8 a MGSA na • 4 4444 neutrofily zahrnuji mobilizaci kalcia, indukci respiračniho záchvatu, degranulaci sekrečních vezikul a zvýšení GTPázové aktivity a vazby GTP.
Receptor B IL-8 byl nalezen nejenom v neutrofilech a dalších buňkách hematopoetických linií, ale také v buňkách jiných než hematopoetických. Receptor B IL-8 byl nalezen například v buňkách responzivních na MGSA, nádorový nekrotický faktor a nádorové promotory, včetně placentárních a ledvinných buněčných linii (Mueller, S.G., et al., Melanoma Growth Stimulatory Activity Enhances the Phosphorylation of the Class II Interleukin-8 Receptor in Non-hematopoietic Cells, J. Biol. Chem., 269, 1973-1980, 1994, NF-kB Subunit-Specific Regulation of the Interleukin-8 Promotér, Mol. & Cell. Bio., 13(10), 6137-6146, 1993). Úloha a funkce receptoru B IL-8 přítomného v rakovinných a jiných nádorových buňkách není ještě plně objasněna. Existuje ale důkaz, že aktivace IL-8R B je 1) zapojena do mechanismu růstové regulace melanomových a tumorigenních fibroblastů, 2) je spojena s transformací plicních buněk azbestem, a 3) koreluje s metastatickým potenciálem melanomu.
Byly izolovány cDNA kódující alespoň dva receptory IL-8 a přiřazeny chromozomu 2q35 (Morris, S.W., et al., Assignment of the Genes Encoding Human Interleukin-8 Receptor Types 1 and 2 and an Interleukin-8 Receptor Pseudogene to Chromosome 2q35, Genomics, 14, 685-691, 1992, Murphy, P.M., and Tiffany, H.L., Cloning of Complementary DNA Encoding a Functional Human Interleukin-8 Receptor, Science, 253, 1280-1283, 1991). Byly také identifikovány biochemicky dva další receptory IL-8, které odpovídají dříve identifikovaným cDNA (Moser, et al., Expression of Transcripts for Two Interleukin Receptors in Human *···
Phagocytes, Lymfocytes and Melanoma Cells, Biochem., 285-292, 1993).
294,
Vzhledem stimulačním účinku IL-8 na růst buněk responzivnich výhodné mit (oligonukleotidy které moduluji karcinomů in na různé nádorové růstové dispozici antisense orientací opačnou ke
IL-8 expresi buď vivo. Zejména účinné by nebo bylo oligonukleotidy, které jsou a melanomu, protože každý vlastní růstové faktory.
Existuji přinejmenším dva hlavni malobuněčný plicní karcinom SCLC) a plicní karcinom malobuněčný, (non-small cell zahrnuje přibližně jednu neuroendokrinní markéry (značky) do lymfatických uzlin, mozku, zahrnuj e zahrnuje karcinom.
proti faktory by oligonukleotidy směru transkripce), receptoru IL-8 u výhodné plicnímu z těchto karcinomů bylo poskytnout karcinomu tvoři své typy plicní rakoviny, (smáli cell lung carcinoma jiný než malobuněčný, nelung carcinoma - NSCLC) . SCLC čtvrtinu případů, exprimuje , a obecně časně metastazuje kosti, plic a jater. NSCLC většinu zbývajících typů plicnich nádorů, a adenokarcinom, epidermoidní karcinom a velkobuněčný
NSCLC je charakterizován růstovými faktory a receptory podobnými epitelovým, a je lokálně invazivní.
Melanomové buňky, na rozdíl od mohou proliferovat faktorů.
růstového stimulaci, v nepřítomnosti
Tato nezávislost zjevně faktoru a cytokinů včetně TGF-A, TGF-E, normálních melanocytů, exogenních vyjadřuje autokrinní růstových produkci růstovou pro řetězců A a B destičkového růstového faktoru, základního fibroblastového růstového faktoru, IL-8, IL-6, IL-1, granulocytového a makrofágového faktoru stimulujícího kolonie, a MGSA (Guo, Y., et al., Inhibition of Human Melanoma Growth and Metastasis in Vivo
·· * · * * • · ·· ··· ·· « ·· • 999 by Anti-CD44 Monoclonal Antibody, Cancer Res., 54, 15611565, 1994).
V současnosti bylo dosaženo určitého úspěchu při použití antisense oligonukleotidů ve 20 μΜ koncentraci pro snížení exprese receptoru IL-8 ' a inhibici růstu buněk plicniho karcinomu (Ishiko, T., et al., výše) a buněk maligního melanomu (Schadendorf, D., et al., výše). Tyto publikace ale vyjadřují studie in vitro, a není vůbec jasné, ze by tytéž oligonukleotidy byly účinné in vivo. Dokonce s ohledem na práci in vitro, přinejmenším jeden vědec ohlásil úspěch pouze s modifikovanými fosforothioátovými antisense oligonukleotidy (Bargou, R.C., Regulation of Proliferation In The New Hodgkin Cell Line HD-MYZ by AntisenseOligonucleotides Against IL-6 and IL-8, Molecular Basis of Cancer Therapy)- Tedy stále trvá potřeba oligonukleotidů, které inhibují růst, metastázy a/nebo angiogenezi melanomu a plicniho karcinomu in vivo prostřednictvím interferonu s expresí IL-8 a/nebo receptoru IL-8. Kromě toho, protože se IL-8 a receptor IL-8 zdají být obecně zapojeny do mechanismů nádorového růstu, metastáz a angiogeneze, jevů, které jsou charakteristické pro většinu typů karcinomu, je potřeba se při léčení karcinomů a jiných nádorů zaměřit obvykle na jeden nebo více genů.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje oligonukleotidy, které jsou účinné v léčení nádorů, zejména melanomu, karcinomu plic, prostaty a prsu. Vynález dále poskytuje způsoby pro použití těchto oligonukleotidů v léčbě nemocí.
·♦ ···<
Popis obrázků
Nové charakteristické rysy vynálezu jsou vyloženy a rozlišeny v připojených patentových nárocích. Vynález je v souladu s výhodnými a příkladnými provedeními, spolu s jeho dalšími výhodami, konkrétněji popsán v následujícím detailním popisu společně se souvisejícími doprovodnými obrázky, ve kterých:
Obrázek 1 je histogram ukazující růstově inhibiční účinek kontrolního oligonukleotidu ICN-131, IL-8 oligonukleotidu ICN-70 (sekvence s identifikačním číslem 2) a IL-8 oligonukleotidu ICN-133 (sekvence s i. č. 3), v koncentraci 0,1 μΜ, na melanomové buňky (ATCC HTB140), buňky plicního karcinomu (ATCC HTB177), buňky karcinomu prostaty (ATCC HTB81) a buňky karcinomu prsu (T47D) během 72 hodin léčby. Označení oligonukleotidů následuje:
ICN-131 CAC CGG AAG GAA CC (sekvence s i. č. 1)
ICN-70 GAA AGT TTG TGC CTT ATG GA (sekvence s i. č. 2)
ICN-133 GGC GCA GTG TGG TCC (sekvence s i. č. 3)
Obrázek 2 je histogram ukazující růstové inhibiční účinek receptoru B IL-8 oligonukleotidu ICN-247 (sekvence s identifikačním číslem 5), ICN-107 (sekvence s i. č. 4) a
ICN-247 (sekvence s i. č. 5), v koncentraci 0,1 μΜ, na melanomové buňky (ATCC HTB140), ne-malobuněčný plicní karcinom (ATCC HTB177), buňky karcinomu prostaty (ATCC HTB81) a buňky karcinomu prsu (T47D) během 72 hodin léčby. Označení oligonukleotidů následuje:
ICN-107 CTT CCT GTC TGA TGG CTT CT (sekvence s i. č. 4)
ICN-247 TGA AAA TTT AGA TCA TC (sekvence s i. č. 5)
ICN-297 AGT GTG CGT GTG G (sekvence s i. č. 6)
φφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφ φ φφ φφφ · φφφ φ φφφφ φ φ φφφ φφ φφ φφφφ φφ φφφφ φ φ φ φ φφφφ « φ φ φ · φ φφ φφφ
Obrázek 3 je tabulka ukazující kinetiku růstu subkutánního melanomu u nahých myší „balb/c nude/nude vyjádřenou jako směrnice přímky stanovené lineární regresní analýzou pro neošetřené myši a myši ošetřené ICN-131 a ICN70 (sekvence s identifikačním číslem 2).
Obrázek 4 je tabulka ukazující kinetiku růstu subkutánního plicního karcinomu u nahých myší „balb/c nude/nude vyjádřenou jako směrnice přímky stanovené lineární regresní analýzou pro neošetřené myši a myši ošetřené ICN-131 a ICN-70 (sekvence s i. č. 2).
Příklady provedení vynálezu
Detailní popis specifických provedení
Syntéza oligonukleotidů
Diskuse níže popisuje přípravu různých oligonukleotidových sekvencí, a testování těchto sekvencí na účinnost proti plicním a/nebo melanomovým karcinomovým buňkám. Všechny testované sekvence byly syntetizovány na automatikém syntetizátoru DNA (Applied Biosystems. Model 394) jako fosfodiesterové oligonukleotidy za použití standardní fosfodiesterové metody. Výsledné oligonukleotidy byly purifikovány HPLC za použiti semipreparačních kolon C8 pro reverzní fázi (ABI) s lineárním gradientem 5% acetonitrilu v O,1 M trietylamoniumacetátu a acetonitrilu. Čistota produktů byla kontrolována HPLC za použití analytické kolony C18 (Beckman).
• • 4 ♦ ··· ·· 99
• · • * • • • • · 9 9
9 • • • · ··· • · 99
• ··· « « ♦ • • ·♦· 9 9
• • • • • • 9 9
• · · • · 99 99
Testování in vitro
Testování oligonukleotidových sekvencí se provádělo na linii velkobuněčného plicního karcinomu ATCC HTB 177, melanomových buňkách ATCC HTN 140, buňkách rakoviny prostaty ATCC HTB81 a buňkách rakoviny prsu T47D. Buňky se rutinně pasážovaly v tkáňové kultuře ve zvlhčovaném inkubátoru ve 37 °C v 5% CC>2/95% vzduchu při atmosférickém tlaku. Obě buněčné linie byly pěstovány jako adherentní kultury v 90% RPMI 1640, doplněném 10% fetálnim bovinním sérem. Buňky byly vysety na 96-jamkové mikrotitrační destičky v množství 2000 buněk na jamku a následně jednou ošetřeny s antisense oligonukleotidy nebo kontrolními oligonukleotidy v 0,1 μΜ koncentraci. Po 72 hodinách kultivace byl ke všem buňkám jednorázově přidán [3H]-thymidin v množství 1 μθί/jamka/200 μΐ, buňky byly pěstovány po další dvě hodiny, automaticky sklizeny pomocí přístroje Harvester 96 (Tomtec) a na počítači impulzů beta se určila inkorporace [3H]-thymidinu. Aby se zajistila přesnost výsledků, všechny kultivace se prováděly ve třech provedeních a alespoň třikrát opakovaly. Výsledky jsou uvedeny na obrázcích 1 a 2.
Testování in vivo
Pokusy in vivo shrnuté na obrázcích 3 a 4 se prováděly na myších kmene „Balb/c nude/nude, které mají deficit lymfocytů T, ale ne lymfocytů B či buněk NK. Podle laboratorního protokolu se subkutánně injikovalo 2,5 milionu melanomových buněk (ATCC HBT140) v Hanksově izotonickém roztoku. 10 dnů později se měřila velikost nádoru a tentýž den se do tumoru injikovaly oligonukleotidy v koncentraci 0,1 μΜ ve 100 μΐ Hanksova izotonického roztoku. Injekce se opakovala dvakrát denně po dobu 14 dnů. Velikost nádoru v mm2 se měřila 7., 10. a 14. den ošetřování. Poslední den léčení
• 99 99 9999 99 99
99 9 9 9 9 9 9 > 9 9
• 9 9 • 9 999 9 9 99
• • M 9 9 • 9 9 999 9 9
9 9 9 • 9 9 9 •
9 9« 99 • 9 999 ·· 99
(14. den) byla zvířata usmrcena, aby se odebraly nádorové tkáně a analyzovaly se na histopatologické úrovni a na expresní hladiny genu/proteinu. V případě buněk plicního karcinomu se injikovalo 0,25 milionu buněk (ATCC HBT177). Zvířata byla následně ošetřena, jak popsáno pro melanom.
Oligonukleotidové farmaceutické přípravky
Stejně jako jiné oligonukleotidy, mohou být oligonukleotidy podle předkládaného vynálezu upraveny pro podávání do těla mnoha cestami vhodnými pro vybraný způsob podávání, včetně int rámus kulami ho, Kromě toho, že způsobu perorálního, intravenózního, intraperitoneálniho, topického apod. obsahují jeden nebo více různých oligonukleotidů, mohou předmětné farmaceutické přípravky obsahovat jednu nebo více nebiologicky aktivních sloučenin, tj. excipientů, jako jsou stabilizátory (na podporu dlouhodobého uskladnění), emulgátory, pojivá, zahušťovadla, soli, konzervační látky apod.
Podávání oligonukleotidů, jak je zde popsáno, je v oboru dobře známo pro celou řadu zvířat, včetně savců, a zejména včetně lidí. Například práce Delivery Strategies for Antisense Oligonucleotide Therapeutics, CRC press (Saghir Akhtar, ed. 1995) detailně uvádí mnoho těchto cest podávání a strategií, a a je plně zahrnuta v odkazech. Pouze pro přiklad, bez omezení použitelnosti celé knihy, kapitola 5 popisuje podávání tradiční intravenózní, intraperitoneální a subkutánní cestou, spolu s neinvazivními cestami, jako je intranazální, oční, transdermální a iontoforetická (Id. 7183), z nichž každá je použitelná pro předkládaný vynález. Kapitola 6 téhož textu se zabývá modifikacemi produkce oligonukleotidových léčiv rezistentních k nukleázám a termíny nukleotid(y), oligonukleotid(y) a baze nukleové ♦♦♦ • «· • ··«9
9· ·<··· ♦ · ··«· • 9·
9999 • 99
9» ·· ♦·· ··♦· ·♦ ··
9 9 9
999
999 99
99
9999 kyseliny, jak se zde používají, zahrnuji i specificky popsané modifikace a všechny další konzervativně modifikované varianty přirozené formy takových sloučenin (Id. 85-104) . Nárokované oligonukleotidy mohou být také vázány k lipidu nebo jiné sloučenině, která je aktivně přenášena přes buněčnou membránu, buď se spojkou nebo bez ní, a podávány perorálně, jak je vyjeveno v patentu Spojených Států č. 5 411 947, který je také zahrnut v odkazech. Dále mohou být oligonukleotidy podle předkládaného vynálezu podávány v „nahé formě, enkapsulované, ve spojeni s vezikuly, lipozomy, perlami, mikrosférami, jako konjugáty, a jako aerosol přímo do plic, za použití například produktu č. SPAG 2 firmy ICN Biomedicals. Tedy oligonukleotidy předkládaného vynálezu mohou být podávány v podstatě všemi známými aplikačními cestami pro oligonukleotidy, za použití všech přijatých modifikací pro vytváření nukleotidových analogů a předléků, a včetně všech příslušných pojiv a excipientů, dávkových forem a léčebných režimů. Oligonukleotidy mohou být použity která jsou sloučeninu, v dávkách v oboru obvyklá ale přizpůsobeny vychytávání buňkou.
transport a všechny najednou nebo mohou být pro účinnější a množství, bioaktivní pro
Dávky mohou být podávány rozděleny do řady menších absorbci, dávek, které jsou poté podávány v různých časových intervalech. V současnosti nejvýhodnější podávání oligonukleotidů předkládaného vynálezu zahrnuje intravenózní podávání mezi asi 0,1 a 100 mg oligonukleotidu na kg tělesné hmotnosti pacienta, 1 až 14x týdně po dobu přibližně 40 dnů.
Tento režim je založen na pozorovaném biologickém poločase podobných oligonukleotidů in vivo, který je několik minut až několik hodin, spolu s pozorováním, že účinek na syntézu proteinů může trvat až 48 nebo 72 hodin. Specifický režim ·· léčeni daný pro každého jednotlivého pacienta záleží ovšem na zkušenosti klinického lékaře a jeho úvaze o dané nemoci, zdrávi a odpovidavosti pacienta, vedlejších účincích, a mnoha dalších faktorech, jak jsou klinickými lékaři dobře známy. Například větší nebo menší hladiny dávkování, a léčebné režimy pokrývající větší nebo menší časová období jsou závislé na úsudku ošetřujícího lékaře a mohou zahrnovat klidová období, během kterých je léčeni oligonukleotidy dočasně pozastaveno. Léčba může být také kombinována dle vhodnosti s dalšími protirakovinnými a paliativními léky. Progrese/remise léčené nemoci je určována sledováním velikosti nádoru, rozsahu metastáz a dalších faktorů prostřednictvím radiologické analýzy a dalších prostředků v oboru známých, a výskyt a rozsah vedlejších účinků se určí sledováním funkce jater a/nebo ledvin, a sledováním krevního oběhu jako například použitím EKG, což je opět v oboru dobře známo.
Oligonukleotidy mohou být podávány jakýmkoliv obvyklým způsobem, jako perorálním, intravenózním, intraperitoneálním, intramuskulárním nebo subkutánním nebo dalšími známými cestami. Ale mnohé z těchto cest mohou být pro modifikované oligonukleotidy použity výhodně pro prodloužení biologického poločasu oligonukleotidů, včetně nukleotidů s modifikací nosného řetězce a/nebo sacharidu, jak je vyloženo v patentových přihláškách Spojených Států 08/333 895 a 08/333 545, jejichž význaky jsou zahrnuty v odkazech. Pro perorální podávání jsou oligonukleotidy podávány s inertním ředidlem nebo s asimilovatelným jedlým nosičem, nebo oligonukleotidy mohou být obsaženy přímo v jídle. Perorálně podávané oligonukleotidy mohou být spojeny s excipienty a použity ve formě vstřebatelných tablet, • β · to * · • ·« « · • to to··· to to • · ·«·
·· · toto #to bukálnich tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzních sirupů, oplatek apod.
Tablety, pastilky, pilulky, kapsle a podobně mohou také obsahovat následující: pojivo, jako je tragakantová guma, arabská guma, kukuřičný škrob nebo želatina, excipienty, jako je fosforečnan vápenatý, rozvolňovadlo, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, alginová kyselina a podobně, kluznou látku, jako je stearan horečnatý, a sladidla, jako je sacharóza, laktóza nebo sacharin, příchutě, jako máta peprná, olej libavky položené nebo třešně. Když je jednotková léková forma kapsle, může obsahovat kromě látek výše zmíněných tekutý nosič. Mohou být také přítomny různé další látky, jako obaly nebo látky jinak modifikující fyzikální podobu jednotkové lékové formy. Například tablety, pilulky nebo kapsle mohou být obaleny šelakem, cukrem nebo oběma. Sirup nebo elixír může obsahovat sacharózu jako sladidlo, metylparaben a propylparaben jako konzervační látky, barvivo a příchuť jako třešeň nebo další příchutě. Tyto přídatné látky by měly být v použitých množstvích v podstatě netoxické. Kromě toho oligonukleotidy mohou být vloženy do léků a přípravků s prodlouženým uvolňováním léčiva.
Přípravky pro parenterální podávání zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze, a sterilní prášky pro nepředvídanou přípravu sterilních roztoků nebo disperzí pro injekce. Roztoky nebo disperze mohou také obsahovat pufry, ředidla a další vhodné přísady, a mohou být navrženy tak, že podporují buněčné vychytávání oliqonukleotidů z přípravku, např. oligonukleotidy mohou být enkapsulovány ve vhodných lipozomech. Výhodně jsou roztoky a disperze pro parenterální podávání sterilní a dostatečně tekuté pro řádné podávání, dostatečně stabilní z výroby a pro použití a chráněné proti ·· ···· kontaminující činnosti mikroorganismů, jako jsou bakterie a plísně. Nosič může být rozpouštědlo nebo disperzní médium obsahující například vodu, etanol, polyol (například glycerol, propylenglykol, a tekutý polyetylenglykol, a podobně), jejich vhodné směsi a' rostlinné oleje. Správná tekutost může být udržována například použitím obalů jako je lecitin, udržováním požadované velikosti částic v případě disperze a použitím povrchově aktivních látek - surfaktantů.
Sterilní roztoky pro injekce se připravují vložením aktivních sloučenin v požadovaném množství do příslušného rozpouštědla s jednou nebo více dalšími různými složkami popsanými mohou být aktivních výše, obecně složek což je následováno sterilizací, připraveny začleněním do základní
Disperze různých sterilních sterilního vehikula, které obsahuje a další požadované složky sterilních prášků použitých k pro injekce, výhodné způsoby ve vakuu a lyofilizace, které složku a jakoukoliv další médium případě roztoků disperzní vyjmenované výše. V přípravě sterilních přípravy jsou techniky sušení poskytují práškovou aktivní požadovanou složku z předtím sterilně filtrovaných roztoků.
Farmaceutické přípravky pro topické podávání mohu být užitečné zejména s určitými bioaktivními sloučeninami pro lokální léčeni. Přípravky pro topické léčení zahrnují mazání, aerodisperze, gely, suspenze, lociony, krémy a podobně. Přípravky pro topické podávání mohou obsahovat kromě předmětných oligonukleotidů, známé nosiče, jako je isopropanol, glycerol, parafin, stearylalkohol, polyetylenglykol, atd. Farmaceuticky přijatelný nosič může také zahrnovat známou chemickou látku podporující absorpci.
Příklady těchto látek jsou např. dimetylacetamid (patent Spojených Států č. 3 472 931), trichloroetanol nebo trifluoroetanol (patent Spojených Států č. 3 891 757), « ·· ·9 ··«« ···« ·· · · · · Φ « » »* • · Φ · · ·ΦΦ * ··· • ····· « *· »··* « • · · · · «·* •« · ♦ · ··««· ···4 určité alkoholy nebo jejich směsi (patent Velké Británie č. 1 001 949) a patentová specifikace Velké Británie č. 1 464 975.
Roztoky oligonukleotidů mohou být uskladněny a/nebo podávány jako volné báze nebo farmakologicky přijatelné soli, a mohou být výhodně připravovány ve vodě vhodně smisené se surfaktantem, jako hydroxypropylcelulóza. Disperze mohou být také připraveny v glycerolu, tekutých polyetylenglykolech a jejich směsích a v olejích. Tyto přípravky a preparáty výhodně obsahují konzervační látku, aby se zabránilo růstu mikroorganismů.
Prevence činnosti mikroorganismů může být dosaženo různými protibakteriálními a protiplísňovými přípravky, například parabeny, chlorbutanolem, fenolem, kyselinou sorbovou, thiomersalem, a podobně. V mnoha případech je výhodné zahrnout izotonická činidla, jako je chlorid sodný. Prodloužení účinku přípravků pro injekci může být dosaženo použitím činidel, která opožďují absorpci, jako monostearát hlinitý a želatina.
Popsané přípravky a preparáty výhodně obsahují alespoň 0,1 % aktivního oligonukleotidů. Ovšem procento se v přípravcích a preparátech různí a může být mezi asi 2 % a 60 % hmotnosti podávaného množství látky. Množství aktivní sloučeniny v takových léčebně použitelných přípravcích a preparátech je takové, aby bylo dosaženo vhodné dávky.
Termín „farmaceuticky přijatelný nosič zahrnuje každé a všechna rozpouštědla, disperzní média, obaly, protibakteriálni a protiplísňové přípravky, izotonické a absorpci opožďující přípravky a podobně. Použití takových médií a přípravků pro farmaceuticky aktivní látky je v oboru dobře známo. V léčebných přípravcích a preparátech je zamýšleno použití jakéhokoliv obvyklého média nebo činidla s
• ·· ·· • 444 4 4 • 4
* • · · • 4 • • · • 4
• 4 4 • • • 44 • 4 4 4
• 4 »4 4 · • • 4 ··· • 4
• 4 4 4 • • 4 4
4 »4 ·· • 4 «•4 44 44
výjimkou toho, které je nekompatibilní s léčebnou aktivní složkou. Do přípravků a preparátů mohou být také začleněny doplňkové aktivní složky.
Kromě léčebného použití předmětných oligonukleotidů, mohou být oligonukleotidy také použity jako laboratorní . nástroj pro zkoumáni absorpce, distribuce, buněčného vychytávání a účinnosti.
Všechny citované patenty, patentové přihlášky a publikace jsou zahrnuty v odkazech.
Ve vynálezu byly vyjeveny antisense oligonukleotidy účinné v regulaci exprese receptoru IL-8 buněk nemalobuněčných plicnich karcinomů a melanomových buněk. Byly také vyjeveny způsoby použití těchto oligonukleotidů v klinické praxi. Ačkoliv byla ukázána a popsána specifická provedení a aplikace, je odborníkům zjevné, že jsou možné další modifikace bez odchylek od zdejších vynálezeckých myšlenek. Vynález proto nemůže být omezen jinak než v duchu připojených patentových nároků.

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Oligonukleotid, který má jednu z následujících sekvencí:
5' CTT CCT GTC TGA TGG CTT CT 3' (sekvence s i. č. 4),
5' GAA AGT TTG TGC CTT ATG GA 3' (sekvence s i. č. 2) .
2. Oligonukleotid podle nároku 1, který má sekvenci
5' CTT CCT GTC TGA TGG CTT CT3 ' (sekvence s i. č. 4) .
3/4
Obr. 3
Kinetika růstu subkutánního melanomu u nahých myší „Balb/c Nude/Nude vyjádřená jako směrnice přímky stanovené lineární regresní analýzou
Nepárový t-test
Parametr Neléčené 1CN131 ICN 70 Průměr 3,34 2,63 -0,81 Počet myší · 8 8 8 Směrodatná odchylka 1,61 1,13 1,11 Stř. chyba průměru 0,57 0,40 0,39 Minimum: 1,55 0,94 -2,03 Maximum: 5,87 4,15 1,27 Medián: 1,99 1,68 -0,92
Srovnání neléčené skupiny se skupinou léčenou ICN 131: p = 0,3280
Srovnání neléčené skupiny se skupinou léčenou ICN 70: p < 0,0001 • · · · · · · « · · · to ♦ ♦ to · to · · to · to · · • · · · *··· · ··· • *·· · · · · · ··· · · • ··· · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ··
3 n M a os
H ngsna %
7T Ý<P n^sna %
CM
3. Oligonukleotid podle nároku 1, který má sekvenci
5' GAA AGT TTG TGC CTT ATG GA 3' (sekvence s i. č. 2) .
4. Oligonukleotidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, dále obsahující nosný řetězec, kde alespoň část nosného řetězce je modifikována proti normálně se vyskytující fosfodiesterové konfiguraci.
5. Oligonukleotidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, dále obsahující cukr, kde alespoň jeden z cukrů je modifikován proti normální ribózové konfiguraci.
6. Oligonukleotidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, dále obsahující cukr a nosný řetězec, kde alespoň část nosného řetězce je modifikována proti normálně se vyskytující fosfodiesterové konfiguraci a alespoň jeden z cukrů je modifikován proti normální ribózové konfiguraci.
7. Způsob léčení karcinomu, který je alespoň částečnězprostředkován receptorem IL-8, v y z n aJt--u<j*Trc i se tím, že způsob zahrnuje posJ^ytmrCíléku obsahujícího 5' CTT CCT GTC TGAJTGG—GTT^CT 3' (sekvence s i. č. 4) a zahrnuje jjodáváííi účinného množství léku pacientovi.
• · · ·
8. Způsob podle nároku 7, vy značujicí—s—e—ť~i—nr, -že—kiuk pudúiil reku zahrnuje injekci do nádoru.
9. Způsob podle nároku 7, v y z n- ačujici Q ti m,žt* kruk podaní léku zahrnuje intravenózni injekci.
10. Způsob léčeni karcinomu, který je alespoň část^čaě zprostředkován IL-8, vyznačuj ti m, že způsob zahrnuje poskytnu^i__J^4ar^obsahujiciho 5' GAA AGT TTG TGC 0ΤΤΑΊΌ__βΑ---^ (sekvence s i. č. 2) a zahrnuje podávání úůíríného množství léku pacientovi.
11. Způsob podle nároku 10, v y z n a č u j í c -4- t L-Pb—že krok podáni léku zahrnuje injekci do nádoru.
12. Způsob podle nároku 10, v y z n a č u j í c i-- t—i—m,—že—kiuk podaní leku zahrnuje intravenózni injekci.
co I h1 H
4/4
Obr. 4
Kinetika růstu sůbkutánního plicního karcinomu u nahých myši „Balb/c Nude/Nude vyjádřená jako směrnice přímky stanovené lineární regresní analýzou
Nepárový t-test
Parametr Neléčené ICN 131 ICN 70 Průměr 26,41 1 6,96 12,84 Počet myší 5 5 5 Směrodatná odchylka 8,36 7,63 6,77 Stř. chyba průměru 3,85 3,41 3,02 Minimum: 16,10 9,08 6,90 Maximum: 38,00 26,98 24,04 Medián: 22,96 I 16,11 12,37
Srovnání neléčené skupiny se skupinou léčenou ICN 131: p 0,1039
Srovnání neléčené skupiny se skupinou léčenou ICN 70: p = 0,0245
CZ981548A 1995-11-21 1996-11-16 Oligonukleotidy pro inhibici růstu nádorů zprostředkovaných IL-8 a receptorem IL-8 CZ154898A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56130295A 1995-11-21 1995-11-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ154898A3 true CZ154898A3 (cs) 1998-09-16

Family

ID=24241411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981548A CZ154898A3 (cs) 1995-11-21 1996-11-16 Oligonukleotidy pro inhibici růstu nádorů zprostředkovaných IL-8 a receptorem IL-8

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5849903A (cs)
EP (1) EP0879241A4 (cs)
JP (1) JPH11507245A (cs)
KR (1) KR19990071523A (cs)
CN (1) CN1202900A (cs)
AU (1) AU708096B2 (cs)
CA (1) CA2236825A1 (cs)
CZ (1) CZ154898A3 (cs)
EA (1) EA000841B1 (cs)
MX (1) MX9804009A (cs)
PL (1) PL326674A1 (cs)
SI (1) SI9620122A (cs)
SK (1) SK66098A3 (cs)
WO (1) WO1997019097A1 (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040033977A1 (en) * 1990-08-14 2004-02-19 Bennett C. Frank Oligonucleotide modulation of cell adhesion
KR100530278B1 (ko) * 1997-02-28 2006-04-06 동국제약 주식회사 아시아트산 유도체를 유효성분으로 하는 간 보호 및치료제
US7332270B1 (en) 1997-03-24 2008-02-19 Urocor, Inc. Diagnosis of disease state using mRNA profiles in peripheral leukocytes
US6190857B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-20 Urocor, Inc. Diagnosis of disease state using MRNA profiles in peripheral leukocytes
EP1045918B1 (en) 1998-01-12 2008-08-20 Pedro Jose G protein-related kinase mutants in essential hypertension
US20040043948A1 (en) * 2001-09-24 2004-03-04 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of interleukin 8 expression
WO2000062736A2 (en) * 1999-04-06 2000-10-26 East Carolina University Low adenosine anti-sense oligonucleotide, compositions, kit and method for treatment of airway disorders associated with bronchoconstriction, lung inflammation, allergy(ies) and surfactant depletion
IL150196A0 (en) * 1999-12-13 2002-12-01 Bioniche Life Sciences Inc Therapeutically useful synthetic oligonucleotides
WO2001047518A1 (en) * 1999-12-23 2001-07-05 Childrens Hospital Los Angeles Research Institute Methods of facilitating vascular growth in cardiac muscle and methods for the production of recombinant emap ii
US8568766B2 (en) 2000-08-24 2013-10-29 Gattadahalli M. Anantharamaiah Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease
CA2425779C (en) 2000-10-12 2013-08-06 University Of Rochester Compositions that inhibit proliferation of cancer cells
ES2307733T3 (es) * 2001-02-20 2008-12-01 Anges Mg, Inc. Uso topico de compuestos señuelo nf-kb para tratar la dermatitis atopica.
EP1414841B1 (en) * 2001-07-10 2012-11-14 Lakewood-Amedex, Inc Oligonucleotide-containing pharmacological compositions and their use
KR20040096554A (ko) 2002-02-06 2004-11-16 비코르 테크놀로지스 인코포레이티드 경색방지 분자
AU2003253580A1 (en) * 2002-02-26 2003-11-17 University Of Minnesota Variants of nedd4l associated with hypertension and viral budding
CA2495478A1 (en) 2002-08-05 2004-02-12 University Of Rochester Protein transducing domain/deaminase chimeric proteins, related compounds, and uses thereof
CN100537761C (zh) * 2003-11-07 2009-09-09 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 反义寡核苷酸,含它们的药物组合及其用于治疗癌症的用途
CA2564868C (en) * 2004-04-28 2013-11-26 Molecules For Health, Inc. Methods for treating or preventing restenosis and other vascular proliferative disorders
CN112480257A (zh) 2005-03-23 2021-03-12 根马布股份公司 用于治疗多发性骨髓瘤的cd38抗体
US7476733B2 (en) * 2005-03-25 2009-01-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Development of a real-time PCR assay for detection of pneumococcal DNA and diagnosis of pneumococccal disease
US8080534B2 (en) 2005-10-14 2011-12-20 Phigenix, Inc Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer
EP2392647A1 (en) 2005-10-14 2011-12-07 MUSC Foundation For Research Development Targeting PAX2 for the induction of DEFB1-mediated tumor immunity and cancer therapy
CN100376680C (zh) * 2005-11-01 2008-03-26 暨南大学 双重靶效应基因嵌合重组体及其构建方法和应用
JP5926475B2 (ja) 2006-09-21 2016-05-25 ユニバーシティー オブ ロチェスター 筋緊張性ジストロフィーのためのタンパク質置換治療に関する組成物および方法
US8999317B2 (en) 2006-11-01 2015-04-07 University Of Rochester Methods and compositions related to the structure and function of APOBEC3G
CN101600451A (zh) 2006-12-11 2009-12-09 犹他大学研究基金会 用于治疗病理性血管生成和血管通透性的组合物和方法
CN101275134B (zh) * 2007-04-20 2010-06-02 清华大学深圳研究生院 治疗乳腺癌的药物及其专用反义寡核苷酸
EP2030615A3 (en) * 2007-08-13 2009-12-02 ELFORD, Howard L. Ribonucleotide reductase inhibitors for use in the treatment or prevention of neuroinflammatory or autoimmune diseases
DK2195331T3 (da) 2007-08-28 2014-02-03 Uab Research Foundation Syntetiske polypeptider, der efterligner apolipoprotein e, og anvendelsesmetoder
US8557767B2 (en) 2007-08-28 2013-10-15 Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use
US8501912B2 (en) 2007-12-03 2013-08-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Filipil compositions and methods for treating cancer
EP2853897A1 (en) 2008-05-08 2015-04-01 University Of Utah Research Foundation Sensory receptors for chronic fatigue and pain and uses thereof
AU2009281732A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Georgetown University Na channels, disease, and related assays and compositions
WO2010065617A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 University Of Utah Research Foundation Pde1 as a target therapeutic in heart disease
US20110060000A1 (en) 2009-09-10 2011-03-10 Maurizio Grimaldi Acridine analogs in the treatment of gliomas
US20110207789A1 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Ye Fang Methods related to casein kinase ii (ck2) inhibitors and the use of purinosome-disrupting ck2 inhibitors for anti-cancer therapy agents
WO2011154453A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Genmab A/S Antibodies against human cd38
WO2014093688A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 1Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for functional nucleic acid delivery
EP3071590A4 (en) 2013-11-21 2017-07-19 SeNA Research, Inc. Methods for structural determination of selenium derivatized nucleic acid complexes
EP3189069A4 (en) 2014-07-31 2018-03-07 UAB Research Foundation Apoe mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol
JP2019527229A (ja) 2016-07-28 2019-09-26 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｇｐｒ１５６変異体及びその使用
KR20190037273A (ko) 2016-08-03 2019-04-05 에이치 리 모피트 캔서 센터 앤드 리서어치 인스티튜트 아이엔씨 Tlr9 표적 치료제
RU2021133626A (ru) 2017-01-23 2022-01-31 Регенерон Фармасьютикалз, Инк. Варианты hsd17b13 и их применения
EP3635102A1 (en) 2017-06-05 2020-04-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. B4galt1 variants and uses thereof
MX2020002643A (es) 2017-09-06 2020-09-25 Regeneron Pharma Variantes relacionadas con el receptor de inmunoglobulina interleucina 1 simple (sigirr) y usos de estas.
RU2020112313A (ru) 2017-09-07 2021-10-08 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Варианты члена 1 семейства 14 переносчиков растворенных веществ (slc14a1)и их применение
US12016314B2 (en) 2017-09-08 2024-06-25 Ohio State Innovation Foundation MicroRNA inhibitor therapy in systemic lupus erythematosus
JP7434151B2 (ja) 2017-10-11 2024-02-20 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｐｎｐｌａ３ ｉ１４８ｍの変異を発現している患者の肝疾患の治療におけるｈｓｄ１７ｂ１３の阻害
AU2018352234A1 (en) 2017-10-16 2020-04-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Cornulin (CRNN) variants and uses thereof
US10752682B2 (en) 2017-11-01 2020-08-25 Nantbio, Inc. Anti-IL8 antibodies
US11957687B2 (en) 2019-07-02 2024-04-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modulators of HSD17B13 and methods of use thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5135917A (en) * 1990-07-12 1992-08-04 Nova Pharmaceutical Corporation Interleukin receptor expression inhibiting antisense oligonucleotides

Also Published As

Publication number Publication date
CN1202900A (zh) 1998-12-23
SK66098A3 (en) 1998-11-04
AU1053197A (en) 1997-06-11
CA2236825A1 (en) 1997-05-29
PL326674A1 (en) 1998-10-12
US6017898A (en) 2000-01-25
SI9620122A (sl) 1999-04-30
EP0879241A1 (en) 1998-11-25
AU708096B2 (en) 1999-07-29
KR19990071523A (ko) 1999-09-27
EA000841B1 (ru) 2000-04-24
EA199800391A1 (ru) 1999-10-28
JPH11507245A (ja) 1999-06-29
WO1997019097A1 (en) 1997-05-29
EP0879241A4 (en) 2000-04-19
MX9804009A (es) 1998-11-29
US5849903A (en) 1998-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ154898A3 (cs) Oligonukleotidy pro inhibici růstu nádorů zprostředkovaných IL-8 a receptorem IL-8
JP7095028B2 (ja) 薬学的組成物及び方法
US8703729B2 (en) Mixture comprising an inhibitor or suppressor of a gene and a molecule binding to an expression product of that gene
EP1267848B1 (en) Dosing regimen comprising a farnesyl protein transferase inhibitor for the treatment of cancer
EP1365763B1 (en) Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with antiestrogen agents
CN110934873B (zh) 靶向组织微环境中衰老细胞的抗衰老药物d/s及其应用
TW201103549A (en) Hepcidin binding nucleic acids
US10307401B2 (en) Compositions and methods for treatment of prostate cancer
CZ43898A3 (cs) Oligonukleotidy pro kontrolu exprese genu CD44 a jejich využití v léčení
CN111343984A (zh) 包含链黑菌素及雷帕霉素作为有效成分的癌症预防或治疗用药学组合物
KR100913860B1 (ko) 올리고뉴클레오타이드 조성물 및 세포 분화 유도시 이의용도
US11951178B2 (en) Methods for treating subjects suffering from acute myeloid leukemia with FLT3 ligand-targeted miR-150 nanoparticles
JP7412576B2 (ja) 腎がんの相乗的治療におけるペグインターフェロンおよびプロトオンコジーン産物標的阻害剤の適用
KR101514521B1 (ko) X형 구조의 dna를 유효 성분으로 포함하는 면역 효과 및 항암 효과 증진용 조성물
KR102122970B1 (ko) 금제제를 유효성분으로 포함하는 파골세포 분화 억제용 조성물
WO2011133142A1 (en) Treatment of vhl-negative tumors
EP3922720A1 (en) Therapy to prevent adverse cardiac remodeling following an acute myocardial infarction
JP2003534244A (ja) 脳の化学療法におけるグルコシルセラミド合成阻害剤の使用
US20240182900A1 (en) Microrna blockade for the treatment of disease
KR20210109184A (ko) miR-125a 및 let-7e의 신규한 용도
AU723610B2 (en) Cytokines and their use in treatment and/or prophylaxis of breast cancer
CN115869399A (zh) 一种药物组合物和药物制剂及其在治疗非小细胞肺癌中的应用
KR20180006209A (ko) Phc2 유전자의 발현 억제제를 포함하는 조혈모세포의 이동 조절용 조성물
KR20100016392A (ko) 암의 치료에 기여하는 조성물 및 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic