KR20100016392A - 암의 치료에 기여하는 조성물 및 방법 - Google Patents

암의 치료에 기여하는 조성물 및 방법 Download PDF

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아닐 글라티
레디 구루
루이지 레나즈
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스펙트럼 파마슈티컬즈 인크
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Abstract

암, 특히 난소 종양의 치료에 기여하는 조성물 및 방법을 개시한다. 본 방법 및 조성물은 엔도텔린 B 작용제(ETB)를 사용하여 화학요법제(들)(예를 들어, 시스플라틴 및/또는 시클로포스파미드)의 전달 및 얻어지는 효능을 향상시킨다.

Description

암의 치료에 기여하는 조성물 및 방법{METHODS AND COMPOSITIONS FOR CONTRIBUTING TO THE TREATMENT OF CANCER}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2002년 10월 24일에 출원된 미국 가특허출원 제60/420,960호의 이익을 청구하는 2003년 10월 23일에 출원된 미국특허출원 제10/691,915호의 부분계속출원인 2006년 6월 28일에 출원된 미국 특허출원 제11/360,236호(이는 2005년 2월 22일에 출원된 미국 가특허출원 제60/655,656호, 제60/655,654호 및 제60/655,643호의 이익을 청구함)의 부분계속출원인 2006년 8월 2일에 출원된 미국 특허출원 제11/461,961호의 부분계속출원인 2007년 4월 13일에 출원된 미국 가특허출원 제60/911,773호의 이익을 청구한다. 모든 이들 특허의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 엔도텔린 작용제 및 1 이상의 화학요법제, 예컨대, 시클로포스파미드 또는 시스플라틴을 사용하는, 고형 종양을 비롯한 암의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
대부분의 항암제를 사용하는 화학요법은 복잡한데, 이는 대부분의 환자의 삶 의 질을 감소시키고 생명을 위협하는 상황을 초래하는 저 치료 지수 및 숙주 조직 독성과 같은 제한 때문이다. 표준 화학 요법의 현저한 잠재적 부작용 및 부족한 효능은 항암 치료에 대한 신규 접근법에 대한 연구를 촉진시킨다. 현존하는 암 치료용 항암 약물의 효과를 증대시키기 위한 하나의 접근법은 종양으로의 약물 섭취율을 증가시킴으로써 치료 종양 농도를 증가시키는 것이다.
종양 세포의 분자 생물학의 이해가 증가하고 입수 가능한 잠재적인 치료제의 수가 증가함에도 불구하고, 고형 종양을 비롯한 암의 성공적인 치료는 충족되지 않은 의학 목표로 남아 있다. 예를 들어, 난소암은 암으로 인한 여성 사망의 5번째 유발 원인이며, 부인과 악성종양으로 인한 사망의 원인이며, 두번째로 가장 흔하게 진단되는 부인과 악성종양이다.
암의 치료에 있어서 한가지 문제점은, 다양한 잠재적 화학요법제의 유효량이 정상 조직에 대한 이들 제제의 비선택적으로 높은 독성 효과에 의해 제한된다는 것이다. 그 결과, 대부분의 환자들이 치료의 이점을 얻지 못하고 화학요법의 부작용으로 고통받고 있다. 예를 들어, 화학요법제 시클로포스파미드 및 시스플라틴은 세포 증식을 억제하고, 종양 세포의 세포자멸사(apoptosis)를 유도한다. 그러나, 시클로포스파미드 및 시스플라틴의 임상적 용도는 용량 제한 독성에 의해 제한되어 왔다. 따라서, 보다 특이적이면서 독성이 적은 암 치료법을 개발할 필요성이 있다.
종양에 대한 화학요법제의 표적화 전달은 화학요법제의 이점을 향상시키는 한편, 이의 전신 독성 효과를 감소시키는 장점을 가질 수 있다. 이러한 표적화 전달은 화학요법제의 필요 투여량을 낮추게 해 이들 제제의 용인할 수 없는 부작용을 잠재적으로 감소시킬 수도 있다. 화학요법제의 표적화 전달을 달성하기 위한 가능한 방법 중 하나는 종양 맥관 구조의 특이한 성질을 이용하는 것이다.
크기가 몇 밀리미터보다 더 큰 종양은 일정한 영양 공급을 필요로 하므로, 그들 자신의 혈관상 및 혈류를 발달시킨다(문헌 [Folkman, Cancer Res, 46:467 (1986)]). 이러한 발달된 혈관으로부터 일정한 영양공급이 없으면, 종양은 산소결핍이 되고, 다음에 사멸한다. 선재하는 혈관으로부터의 새로운 맥관 구조의 보충은 "혈관신생"이라고 한다.
혈관신생 동안, 종양 혈관은 정상 맥관 구조와는 실질적으로 상이하게 성장하고, 상이한 특성들을 가진다. 단층 상피세포는 먼저 급하게 형성된 종양 혈관이다. 이러한 새롭게 형성된 종양 혈관은 평활근 층 또는 신경 분포를 가지지 않는다. 종양은 또한 모든 그들의 자가조절 작용을 소유하는 성숙 혈관을 포함한다(문헌 [Mattsson et al., Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Raton, pg. 129 (1979)]; [Reinhold, Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Raton, pg. 115 (1979)]; [Warren, Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Raton, pg. 26 (1979)]).
혈관 긴장도(혈관이 팽창하거나 수축하는 정도)는 H+, K+, Ca2+, pO2, pCO2 및 일산화질소(NO)를 비롯한 내생 인자의 숙주뿐 아니라, 엔도텔린(ET-1)과 같은 다른 조절 물질에 의해 결정된다(문헌 [Secombe et al., Landes, Austin, pg. 40 (1994); Luscher et al., The endothelium: modulator of cardiovascular function, CRC Press, Boca Raton, pg. 61 (1990)]). ET-1은 혈관 긴장도를 조절하는 데 유의적으로 기여하고(문헌 [Yanagisawa et al., Nature, 332:411 (1988)]), 조사자는 유방 암종을 비롯한 고형 종양에서 ET1 및 ETB 수용체 발현의 증가를 입증하였다(문헌 [Alanen et al., Histopathology, 36:161 (2000); Nelson et al., Cancer Res, 56:663 (1996)]; [Kar et al., Biochem Biophys Res Commun 216:514 (1995)]; [Pagotto et al., J Clin Invest, 96:2017 (1995)]; [Yamashita et al., Cancer Res, 52:4046 (1992)]; [Yamashita et al., Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 74:363 (1991)]). 또한, ETB 수용체의 자극은 종양 혈관의 혈관확장을 통해 종양으로의 혈액 공급의 증가를 야기한다. 본 개시는 ETB 수용체 작용제를 사용함으로써 종양으로의 혈류를 선택적으로 증가시켜 화학요법제의 표적화 전달을 향상시키는 것을 장점으로 한다.
발명의 개요
본 개시는 1 이상의 항암제와 함께 ETB 작용제를 투여함으로써, 항암제, 예컨대, 시클로포스파미드 및 시스플라틴의 종양, 예컨대, 난소 종양으로의 섭취율을 선택적으로 증가시키는 것에 관한 것이다. 본 발명에 따른 치료 요법은 동물의 종양 부피, 예를 들어, 난소 종양 부피를 감소시킨다.
본 발명의 방법은 암의 치료에 기여한다. 본 방법은 치료가 필요한 동물에 엔도텔린 B(ETB) 작용제 및 1 이상의 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 암은 고형 종양, 예컨대, 난소 종양, 결장 종양, 카포시 육종, 유방 종양, 흑색종, 전립선 종양, 수막종, 간 종양, 유방 엽상 종양, 뇌 종양, 경부 종양, 폐 종양 및 이들 종양의 조합을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 방법은 ETB 작용제가 종양에 공급되는 혈액을 선택적으로 증가시켜 종양으로의 화학요법제(들)의 전달을 증가시키는 메커니즘을 포함한다. ETB 작용제 및 화학요법제는 실질적으로 동시에(예를 들어, 단일 조성물로서) 또는 순차적으로(예를 들어, 화학요법제가 ETB 작용제보다 먼저 투여되거나 또는 역순으로 투여됨) 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 1 이상의 화학요법제, 1 이상의 ETB 작용제 및 임의로, 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. ETB 작용제(들) 및 화학요법제(들)는 동일 조성물의 일부일 수 있고, 개별 조성물로서 제공되거나, 또는 두 형태 모두일 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 방법에서 사용되기에 적합한 ETB 작용제는 ET-1, ET-2, ET-3, BQ3020, IRL1620(N-suc-[Glu9, Ala11,15]ET-1(8-21)), 사라포톡신 56c, [Ala1,3,11,15]ET-1 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. IRL-1620이 바람직한 ETB 작용제이다.
본 발명의 조성물 또는 방법에 사용되기에 적합한 화학요법제는 아드리아마이신, 캄토테신, 카보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다우노루비신, 독소루비신, 알파 인터페론, 베타 인터페론, 감마 인터페론, 인터루킨 2, 이리노테칸, 도세탁셀, 파클리탁셀, 토포테칸, 5-플루오로우라실, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시스플라틴, 시클로포스파미드, 및 이들의 조합이 바람직한 화학요법제이다.
도 1은 총 4회의 투약 동안 3일당 1번씩 각각 식염수(saline), IRL-1620(3 nmol/kg), 식염수 + 시스플라틴(2.5 mg/kg), 또는 IRL-1620(3 nmol/kg) + 시스플라틴(2.5 mg/kg)이 제공된 난소 종양 마우스(N=6)의 종양 부피를 도시한다.
도 2는 총 4회의 투약 동안 3일당 1번씩 각각 식염수, IRL-1620(3 nmol/kg), 식염수 + 시스플라틴(2.5 mg/kg), 또는 IRL-1620(3 nmol/kg) + 시스플라틴(2.5 mg/kg)이 제공된 난소 종양 마우스(N=6)의 체중을 도시한다.
도 3은 총 4회의 투약 동안 3일당 1번씩 각각 식염수, IRL-1620(3 nmol/kg), 식염수 + 시클로포스파미드(75 mg/kg), 또는 IRL-1620(3 nmol/kg) + 시클로포스파미드 (75 mg/kg)가 제공된 난소 종양 마우스(N=6)의 종양 부피를 도시한다.
도 4는 총 4회의 투약 동안 3일당 1번씩 각각 식염수, IRL-1620(3 nmol/kg), 식염수 + 시클로포스파미드(75 mg/kg), 또는 IRL-1620(3 nmol/kg) + 시클로포스파미드(75 mg/kg)가 제공된 난소 종양 마우스(N=6)의 체중을 도시한다.
발명의 자세한 설명
본 발명의 방법은 암의 치료에 기여한다. 한 구체예에서, 본 발명은 엔도텔린 B(ETB) 작용제 및 1 이상의 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료에 기여하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서 사용되는 것으로서, "치료하다", "치료" 및 "치료에 기여"라는 용어는 고형 종양을 비롯한 암의 예방, 진행 또는 성장의 지연, 위축 또는 제거를 의미한다. 이와 같이, 이들 용어는 의학적 치료상 및/또는 예방적 투여 둘 다를 적절하게 포함한다.
대부분의 화학요법제는 암 세포를 파괴하도록 표적화되는 세포독성 특성을 가지나, 그 과정에서 신체의 정상 생리학적 시스템에 상당한 손상을 준다. 그러므로, 화학요법제를 고형 종양에 선택적으로 운반하여 이러한 암 치료의 부정적인 영향을 피하도록 하는 것이 이로울 것이다.
종양 혈관의 맥관구조는 정상 혈관의 것과 상이하다(문헌 [Carmeliet & Jain, Nature, 407:249 (2000)]). 그러므로, 종양의 혈관 반응성은 정상 조직의 것과 상이하다. 예를 들어, 일산화질소 도너, 니코틴아미드 및 브래디키닌 작용제의 투여는 종양으로의 혈류를 조절한다(문헌 [Jordan et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 48:565 (2000)]; [Fukumura et al., Am J Pathol, 150:713 (1997)]; [Hirst et al., Br J Radiol, 67: 795 (1994)]).
엔도텔린은 혈류를 조절하는 혈관에 작용하는 물질로서, 정상 유방 조직에 비해 유방 암종 조직에서 큰 농도로 존재한다(특히, 엔도텔린은 정상 유방 조직 중 약 0.12 pg/mg인데 비해 유방 암종 조직 중 약 12 pg/mg의 양으로 존재할 수 있다) 문헌 [Kojima et al., Surg Oncol, 4(6):309 (1995)]; [Kurbel et al., Med Hypotheses, 52(4):329 (1999)]; [Patel et al., Mol Cell Endocrinol, 126(2):143 (1997)]; [Yamashita et al., Cancer Res, 52(14):4046 (1992)]; [Yamashita et al., Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 74(3):363 (1991)]. 엔도텔린은 포유동물에서 3가지 아이소형, ET-1, ET-2 및 ET-3을 포함하는 21개의 아미노산을 가진 환형 펩티드의 부류이다. 문헌[Inoue et al., Proc Natl Acad Sci USA 86:2863 (1989); Yanagisawa et al., Nature, 332:411 (1988)]. 엔도텔린은 2개의 별개의 세포 표면 수용체, ETA 및 ETB에 결합함으로써 그들의 효과를 발휘한다. 상기 ETB 수용체는 동등한 친화력으로 3가지 펩티드 아이소형에 결합한다. 반대로, 상기 ETA 수용체는 다른 아이소형보다 더 높은 친화력으로 ET-1에 결합한다. 둘 다의 수용체는 G 단백질 결합 수용체 시스템에 속하고, 성장 인자, 혈관에 작용하는 폴리펩티드, 신경전달물질 및 호르몬을 비롯한 다양한 자극으로부터 생물학적 반응을 조정한다. 문헌 [Masaki, J Cardiovasc Pharmacol, 35:S3 (2000)]; [Gulati, Preface. Adv Drug Deliv Rev, 40:129 (2000)]; [Gulati et al., Am J Physiol, 273:H827 (1997)]; [Levin, N Engl J Med, 333:356 (1995)]. 본 발명의 초점인 ETB 수용체는 내피세포(EC) 및 혈관 평활근 세포(VSMC) 둘 다에 존재하고, 정상 유방 조직과 비교할 때 유방 암 조직(인간의 침윤성, 관성 및 소엽성 유방 암종 조직을 포함)에서 증가된다. 문헌 [Wulfing et al., Oncol Rep, 11:791 (2004)]; [Wulfing et al., Clin Cancer Res, 9:4125 (2003)]; [Alanen et al., Histopathology, 36(2):161 (2000)]. 엔도텔린은 ETB 수용체에 작용하여 혈관 팽창을 야기하고 유방 종양 조직으로의 혈류를 증가시킨다. EC에 우세한 ETB 수용체는 프로스타시클린 및 일산화질소와 같은 인자의 방출을 통해 혈관확장을 야기한다. 문헌 [de Nucci et al., Proc Natl Acad Sci USA, 85:9797 (1988)]. ET-1은 ETB 수용체를 자극함으로써 종양으로의 혈류 증가를 초래하기 때문에, ETB 수용체 작용제는 종양으로의 혈액 공급을 선택적으로 증가시켜, 화학요법제의 표적화 전달 및 얻어지는 효능을 증가시키는 데 사용될 수 있다.
ETB 수용체는 이에 국한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 난소암, 근섬유모 세포, 카포시 육종 종양과 종양내 혈관, 유방암 및 흑색종에서 나타난다. 문헌 [Bagnato et al., Am J Pathol, 158:841 (2001)]; [Alanen et al., Histopathology, 36(2):161 (2000)]; [Bagnato et al., Cancer Res, 59:720 (1999)]; [Kikuchi et al., Biochem Biophys Res Comm, 219:734 (1996)]. 그러므로, 화학요법제와 병행한 ETB 수용체 작용제의 투여는 이에 국한되는 것은 아니지만, 난소암, 대장암, 카포시 육종, 유방암 및 흑색종을 비롯한 고형 종양의 치료에 기여하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 유용한 ETB 작용제는 이에 국한되는 것은 아니지만, ET-1, ET-2, ET-3, BQ3020, IRL1620(N-suc-[Glu9, Ala11,15]ET-1 (8-21)), 사라포톡신 56c, [Ala1,3,11,15]ET-1 및 이들의 조합을 포함한다. [Ala1,3,11,15]ET-1은 이황화 결합이 Cys 잔기에 대한 Ala의 치환에 의해 제거되는 ET-1의 선형 유사체이다. 문헌[Saeki et al., Biochem Biophys Res Commun, 179:286 (1991)]. BQ3020 및 IRL-1620은 ET-1의 절단된 선형 합성 유사체이고, 가장 널리 사용되는 선택적인 합성 작용제이다. IRL-1620은 구조가 ET-1의 카복시 단말 말단을 기초로 하는 선형 ET 유사체로서, ETB 수용체에 대해 120,000배 선택성을 가진다. 문헌 [Okada & Nishikibe, Cardiovasc Drug Rev, 20:53 (2002)]; [Douglas et al., Br J Pharmacol, 114:1529 (1995)]. IRL-1620은 매우 선택적이고, 유력한 ETB 작용제이며, 근거는 보고된 ETB2 서브타입보다는 오히려 ETB1 수용체 서브타입에 대한 그것의 선택성에서 찾을 수 있다. 문헌 [Brooks et al., J Cardiovasc Pharmacol, 26 Suppl 3:S322 (1995)].
본 발명에 따라 유용한 화학요법제는 예를 들어, 알킬화제, 대사길항물질, 호르몬 및 이의 길항제, 방사성 동위원소, 항체뿐 아니라 천연 생성물 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 예를 들어, ETB 작용제는 독소루비신 및 다른 안트라시크릴 유사체와 같은 항생물질, 이에 국한되는 것은 아니지만 시클로포스포아미드와 같은 질소 머스타드, 이에 국한되는 것은 아니지만 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 히드록시우레아와 같은 피리미딘 유사체 및 이의 천연 및 합성 유도체 등과 함께 투여될 수 있다. 다른 예로서, 종양이 성선 자극 호르몬 의 존 세포 및 성선 자극 호르몬 비의존적 세포를 포함하는 유방의 선암과 같은 혼합 종양의 경우에, 상기 ETB 작용제는 이에 국한되는 것은 아니지만 류프로리드 또는 고세릴린(LH-RH의 합성 펩티드 유사체)과 함께 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 화학요법제의 추가적인 비제한적인 예로는 시클로포스파미드, 시스플라틴, 아드리아마이신, 캄포테신, 카보플라틴, 시스플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 인터페론(알파, 베타 및/또는 감마), 인터루킨 2, 이리노테칸, 도세탁셀, 파클리탁셀, 토포테칸 및 치료상 유효 유사체 및 이의 유도체가 있다.
엔도텔린 작용제가 ETB 수용체를 자극하여 종양 혈관을 팽창시킴으로써 종양으로의 혈류 및 화학요법제의 결과적인 전달을 증가시킨다는 이론이 있으나 본원에서는 의존하지 않는다. 엔도텔린 작용제에 의해 야기된 종양의 증가된 혈액 관류는 또한 조직의 산화를 증가시킨다. 향상된 산화는 화학요법제의 치료 작용을 증가시킨다. 엔도텔린은 또한 유사분열 특성을 가질 수 있다. 엔도텔린의 유사분열 작용은 함께 투여될 때 화학요법제의 작용을 증가시킬 수 있다. 엔도텔린 작용제의 유사분열 작용은 증식 세포로의 그들의 통합을 향상시킴으로써 화학요법제의 작용을 증가시키고, 따라서 그들의 효능을 증가시킬 수 있다.
화학요법은 암의 치료에 있어서 수술에 대한 보조 요법으로서 종종 나타난다. 보조 역할에 있어서 화학요법의 목적은 1차 종양이 제어될 때 재발의 위험을 감소시키고 질환이 없는 생존을 증가시키는 것이다. 화학요법은 종종 상기 질환이 전이성인 경우에 암에 대한 보조 치료로서 이용된다. 그러므로, ETB 작용제는 특히 화학요법과 병행하는 고형 종양의 치료에 있어서 수술 전 또는 후에 유용하다.
본 방법의 다른 구체예에서, 암은 고형 종양이다. 다른 구체예에서, 고형 종양은 난소 종양, 결장 종양, 카포시 육종, 유방 종양, 흑색종, 전립선 종양, 수막종, 간 종양, 유방 엽상 종양, 뇌 종양, 경부 종양, 폐 종양 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 고형 종양은 난소 종양이다.
다른 구체예에서, ETB 작용제는 ET-1, ET-2, ET-3, BQ3020, IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala11,15]ET-1(8-2)), 사라포톡신 56c, [Ala1,3,11,15]ET-1 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, ETB 작용제는 IRL-1620입니다.
다른 구체예에서, 화학요법제는 아드리아마이신, 캄토테신, 카보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다우노루비신, 알파 인터페론, 베타 인터페론, 감마 인터페론, 인터루킨 2, 이리노테칸, 도세탁셀, 파클리탁셀, 토포테칸, 5-플루오로우라실, 및 이들의 조합로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 화학요법제는 시스플라틴, 시클로포스파미드 또는 이들의 조합이다.
다른 구체예에서, 종양으로의 혈액 공급의 증가는 고형 종양으로 화학요법제의 전달을 증가시킨다. 다른 구체예에서, ETB 작용제 및 화학요법제는 실질적으로 동시에 투여된다. 다른 구체예에서, ETB 작용제 및 화학요법제는 단일 조성물로서 투여된다. 다른 구체예에서, ETB 작용제 및 화학요법제는 순차적으로 투여된다. 화학요법제는 ETB 작용제보다 먼저 투여될 수 있거나, 또는 ETB 작용제가 화학요법제 보다 먼저 투여될 수 있다.
본 개시는 또한 화학요법제 및 ETB 작용제, 및 임의의 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. ETB 작용제 및 화학요법제는 동일 조성물의 성분이고, 개별 조성물로서 제공되거나, 또는 두가지 형태로 제공된다. ETB 작용제는 ET-1, ET-2, ET-3, BQ3020, IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala11,15]ET-1(8-21)), 사라포톡신 56c, [Ala1,3,11,15]ET-1 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. ETB 작용제는 IRL-1620일 수 있다. 화학요법제는 아드리아마이신, 캄토테신, 카보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다우노루비신, 독소루비신, 알파 인터페론, 베타 인터페론, 감마 인터페론, 인터루킨 2, 이리노테칸, 도세탁셀, 파클리탁셀, 토포테칸, 5- 플루오로우라실, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 화학요법제는 시스플라틴, 시클로포스파미드, 또는 이들의 조합이고, ETB 작용제는 IRL-1620이다.
놀랍게도, IRL-1620과 1 이상의 항암제의 투여가 항암제, 예를 들어, 시클로포스파미드 및 시스플라틴의 난소 종양으로의 섭취율을 선택적으로 증가시킨다는 사실이 밝혀졌다. 본 발명에 따른 치료 요법은 동물 내 난소 종양 부피를 감소시킨다.
마우스의 인간 난소 종양 모델에서 임상전 효능 연구를 수행하였다. 사용된 종양 세포는 ATCC로부터 구매한 SK-OV3 세포였다. 마우스는 4-6주령 무흉선(nu+/nu+) 암컷 마우스였다. IRL-1620는 천천히(30초에 걸쳐) 정맥 내 주입하였다. IRL-1620은 캘리포니아주 American Peptides로부터 입수하였다. 시클로포스파미드는 아메다바드의 Cadila Pharmaceuticals(Batch No. GW-4005)로부터 입수하였다. 시스플라틴은 또한 아메다바드의 Cadila Pharmaceuticals(Batch No. KL-5005)로부터 입수하였다.
동물 당 200 μl의 PBS에 현탁된 3만개의 생존하는 SK-OV3 세포를 사용하여 각 동물 내 고형 종양을 유발하였다. 10일 후, 직경 100 ㎣의 확립된 종양이 검출된 경우, 마우스를 상이한 치료를 받는 6개의 그룹으로 그룹당 6마리로 무작위 분배하였다. 치료 요법은 총 4 투약 동안 매 3일째 꼬리 정맥을 통해 투여하였다. 각 그룹을 다음과 같이 치료하였다: (1) 식염수를 투여한 종양 보유 마우스(N=6); (2) IRL-1620(3 nmol/kg)를 투여한 종양 보유 마우스(N=6); (3) 비히클(식염수) + 시클로포스파미드(75 mg/kg)를 투여한 종양 보유 마우스(N=6); (4) IRL-1620(3 nmol/kg) + 시클로포스파미드 75 mg/kg)를 투여한 종양 보유 마우스(N=6); (5) 식염수 + 시스플라틴(2.5 mg/kg)를 투여한 종양 보유 마우스(N=6); 및 (6) IRL-1620(3 nmol/kg) + 시스플라틴(2.5 mg/kg) 를 투여한 종양 보유 마우스(N=6).
약물 투여 후 총 12일 동안 디지털 캘리퍼스를 사용하여 종양 크기에 대한 이들 치료의 효과를 측정하였다. 매 3일째마다 마우스를 관찰하였고 무게를 측정하였다. 투여된 투약량은 공개 문헌 [British Journal of Cancer (2000) 83, 921- 927]에 보고된 누드 마우스에서 인간 난소 이종이식 모델에 대해 시클로포스파미드 및 시스플라틴의 최대 허용되는 투약량의 절반이었다. 각 마우스당 펜토바르비탈 150-200 mg/kg을 사용하여 동물을 마취시켰다. 종양 성장의 진행, 정체, 부분 퇴행 또는 완전 퇴행을 캘리퍼스를 사용한 종양 로드 측정에 의해 측정하였고, 다음 식을 사용하여 계산하였다: (3.14/6) × 대 직경 × 소 직경.
연구의 결과를 도면으로 나타낸다. 도 1은 IRL-1620(3 nmol/kg) 및 시스플라틴(2.5 mg/kg)이 제공된 난소 종양 마우스의 종양 부피를 도시한다. 6마리의 난소 종양 보유 마우스(N=6)에게 식염수, IRL-1620(3 nmol/kg), 식염수 + 시스플라틴(2.5 mg/kg), 또는 IRL-1620(3 nmol/kg) + 시스플라틴(2.5 mg/kg)이 제공된다. 투약 일정은 총 4회의 투약 동안 3일마다 1회였다. 체중 및 종양 부피는 22일 동안 매 3일마다 측정하였다. IRL-1620/시스플라틴 처리된 마우스는 식염수/시스플라틴 처리된 마우스에 비해 종양 부피가 더 감소되었음을 확인하였다.
도 2는 IRL-1620(3 nmol/kg) 및 시스플라틴(2.5 mg/kg)이 제공된 난소 종양 보유 마우스의 체중을 도시한다. 6마리의 난소 종양 보유 마우스(N=6)에 식염수, IRL-1620(3 nmol/kg), 식염수 + 시스플라틴(2.5 mg/kg), 또는 IRL-1620(3 nmol/kg) + 시스플라틴(2.5 mg/kg)가 제공되었다. 투약 일정은 총 4회의 투약 동안 3일마다 1회였다. 체중 및 종양 부피는 22일 동안 매 3일마다 측정하였다. 모든 그룹의 체중이 유사하였다.
도 3은 IRL-1620(3 nmol/kg) 및 시클로포스파미드(75 mg/kg)가 제공된 난소 종양 보유 마우스의 종양 부피를 도시한다. 6마리의 난소 종양 보유 마우스(N=6)에 게 식염수, IRL-1620(3 nmol/kg), 식염수 + 시클로포스파미드(75 mg/kg), 또는 IRL-1620(3 nmol/kg) + 시클로포스파미드(75 mg/kg)가 제공되었다. 투약 일정은 총 4회의 투약 동안 3일마다 1회였다. 체중 및 종양 부피는 22일 동안 매 3일마다 측정하였다. IRL-1620/시클로포스파미드 처리된 마우스는 식염수/시클로포스파미드 처리된 마우스에 비해 종양 부피가 더 감소되었음을 확인하였다.
도 4는 IRL-1620(3 nmol/kg) 및 시클로포스파미드(75 mg/kg)가 제공된 난소 중양 마우스의 체중을 도시한다. 6마리의 난소 종양 보유 마우스(N=6)에게 식염수, IRL-1620(3 nmol/kg), 식염수 + 시클로포스파미드(75 mg/kg), IRL-1620(3 nmol/kg) + 시클로포스파미드(75 mg/kg)가 제공되었다. 투약 일정은 총 4회의 투약 동안 3일마다 1회였다. 체중 및 종양 부피는 22일 동안 매 3일마다 측정하였다. 모든 그룹의 체중이 유사하였다.
이러한 결과에 기초하여, IRL-1620의 단독, 특히, 시클로포스파미드 또는 시스플라틴과의 병행 투여가 종양 크기를 감소시킴으로써 난소암 종양의 치료에 기여하는 것이 명백하다. 식염수만 처리된 난소 종양 보유 마우스에서는 종양 부피가 현저히 증가하였다. 이러한 연구에서는, IRL-1620 단독은 대조군에 비해 종양 부피에 유의적으로 영향을 주지 않았다. 식염수/시스플라틴 처리한 동물은 종양 부피의 상당한 감소를 나타내었다. 그러나, IRL-1620/시스플라틴 처리한 마우스는 식염수/시스플라틴 처리한 마우스보다 종양 부피가 더 크게 감소하였음을 확인하였다. 식염수/시클로포스파미드 처리한 동물은 식염수/시스플라틴 처리한 마우스보다 종양 부피가 더 크게 감소하였음을 확인하였다. 식염수/시클로포스파미드 처리한 동물은 종양 부피가 상당히 감소하였음을 확인하였다. 그러나, IRL-1620/시클로포스파미드 처리한 마우스는 식염수/시클로포스파미드 처리한 마우스보다 종양 부피가 더 크게 감소하였음을 확인하였다.
기재한 활성 성분을 함유하는 약학 조성물은 인간 또는 다른 포유동물에게 투여하기에 적합하다. 전형적으로, 약학 조성물은 멸균성이고, 투여 시 반대 반응을 일으킬 수 있는 독성, 발암성, 또는 돌연변이성 화합물이다. 약학 조성물의 투여는 고형 종양 성장의 착수 전, 착수 동안 또는 착수 후에 수행할 수 있다.
본 발명의 방법은 전술한 바와 같은, 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염, 유도체, 프로드럭 또는 용매화물로서 활성 성분을 사용하여 달성할 수 있다. 활성 성분은 순수한 화합물로서 투여될 수 있거나, 또는 하나 또는 둘 다의 실재물을 함유하는 약학 조성물로서 투여될 수 있다.
본 명세서 사용되는 것으로서, 용어 "프로드럭"은 생체 내에서 예를 들어, 가수 분해에 의해 본 발명에 유용한 화합물로 빠르게 변형하는 화합물을 의미한다. 프로드럭에 대해서는 문헌 [Higuchi et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, of the A.C.S.D. Symposium Series] 및 문헌 [Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 상세하게 기재되어 있다.
약학 조성물은 상기 활성 성분이 그들의 의도된 목적을 달성하기 위해 유효량 투여되는 것들을 포함한다. 보다 구체적으로, "치료상 유효량"은 고형 종양의 성장의 예방, 제거, 진행의 지연 또는 크기의 감소에 효과적인 양을 의미한다. 치 료상 유효량은 당업자의 재량 내에서, 특히 본원에 제공된 상세한 설명의 측면에서 결정된다.
"치료상 효과적인 용량"은 목적하는 효과를 달성하는 결과를 낳는 활성 성분의 양을 가리킨다. 상기 활성 성분의 독성 및 치료상 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있으며, 예컨대 LD50(개체의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(개체의 50%에 치료상 효과적인 용량)이 결정될 수 있다. 독성 효과 및 치료상 효과 사이의 용량 비는 치료상 지표이며, LD50 및 ED50 사이의 비율로서 표현된다. 치료상 지표가 높은 것이 바람직하다. 얻어진 데이터는 인간에게서 사용하기 위한 범위의 용량을 조제하는 데 사용될 수 있다. 활성 성분의 용량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 일정 범위의 순환 농도 내에 놓인다. 용량은 사용한 투여 형태 및 이용한 투여 경로에 따른 이 범위 내에서 다양화될 수 있다.
정확한 조제 및 투여량은 환자 상태의 측면에서 주치의에 의해 결정된다. 투여량 및 간격은 개별적으로 조정될 수 있어 치료상 또는 예방상 효과를 달성하기에 충분한 수준의 활성 성분을 제공할 수 있다.
투여한 약학 조성물의 양은 치료 대상, 대상의 체중, 고통의 심각성, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다.
상기 활성 성분은 단독으로, 또는 의도된 투여 경로 및 표준 약학적 시행에 관련하여 선택된 약학적 운반체와의 혼합물로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명 에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제 안으로의 활성 성분 가공을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 생리적 허용 운반체 1종 이상을 이용하여 통상적인 방식으로 조제될 수 있다.
본 명세서 사용되는 것으로서, 부형제는 활성 화합물과 해롭게 반응하지 않고, 이의 피전달자에 해롭지 않은 비경구, 소화관내 또는 비강 투여에 적합한 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 담체일 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체는 물, 염 용액, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오스, 아밀로오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 규산, 점성 파라핀, 향미유, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 페트로에트랄(petroethral) 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 약학 제제는 멸균되어 있을 수 있고, 필요한 경우, 보조제, 예를 들어, 활성 화합물과 해롭게 반응하지 않는 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충액, 색, 향 및/또는 방향족 물질 등과 혼합되어 있을 수 있다.
치료상 유효량의 활성 성분을 투여할 때, 조성물은 발열 물질이 없는 비경구 허용 수용액의 형태일 수 있다. pH, 등장성, 안정성 등과 관련된 그러한 비경구 허용 용액의 조제는 당업계 내에 있다. 정맥내 주사에 대한 바람직한 조성물은 전형적으로 이 특징이 요구되지 않더라도 등장성 비히클을 함유할 것이다.
수의학적 이용에 있어서, 활성 성분은 정상 수의학 실행과 관련하여 적절한 허용 조제물로서 투여된다. 수의사는 특정 동물에게 가장 적당한 투여 계획을 결정한다.
본 발명의 범주 및 사상을 벗어나지 않는 한, 본원에 구체적으로 기술한 것 외에 실시될 수 있는 본 발명의 구체예의 다양한 개조 및 변경이 있을 수 있다. 상기 기술은 예를 들어 설명하는 것일 뿐, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 범주는 단지 청구범위에 의해 결정되는 것이다.
본원에서 사용된 용어 및 어구는 설명하기 위해 사용하는 것으로 제한이 없으며, 그러한 용어 및 표현의 사용에 있어서 나타내고 설명하고자 하는 특성의 동등물을 제외하고자 하는 의도는 없으며, 청구한 본 발명의 범주 내에서 여러가지 변형이 가능한 것으로 인지되어야 한다. 더욱이, 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 한, 본 발명의 임의의 구체예의 임의의 1 이상의 특성은 본 발명의 임의의 다른 구체예의 임의의 1 이상의 다른 특성과 혼합될 수 있다.
달리 지시하지 않는 한, 명세서 및 청구항에서 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 변형될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이에 따라, 반대의 지시가 없는 한, 후술하는 명세서 및 첨부된 청구항에서 설명되는 수적인 파라미터는 본 발명에 의해 얻으려고 하는 목적하는 특성들에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 그리고 청구항의 범주에 동등물의 원칙의 적용을 제한하고자 하는 시도로서가 아니라, 각각의 수적 파라미터는 적어도 다수의 보고된 유의적인 숫자를 고려하고 평범한 기술을 적용함으로써 간주될 수 있다. 본 발명의 넓은 범주를 설명하는 수적 범위 및 파라미터들이 근사치임에도 불구하고, 특정예에서 설명되는 상기 수적 값들은 가능한 정확하게 보고된다. 하지만, 임의의 수적 값은 본래 그들의 각자 시험 측정치에서 발견되는 표준 편차에서 반드시 기인되는 소정의 오차를 포함한다.
본 발명을 기술하는 문맥에서(특히 후술하는 청구항에서) 사용된 용어 "하나의" 및 유사한 언급은, 본원에 달리 지시되지 않거나 또는 문맥에 의해 명확하게 부인되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다. 본원에서 값의 범위에 대한 언급은 상기 범위 내에 떨어지는 각각의 구별된 값을 개별적으로 언급하는 속기 방법으로서 제공하고자 하는 것이다. 본원에서 달리 지시하지 않는 한, 각각의 개별적인 값은 그것이 본원에서 개별적으로 언급한 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에서 기술한 모든 방법은 본원에서 달리 지시되지 않거나 문맥에 의해 명확하게 반대되지 않는 한, 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 임의의 그리고 모든 예, 또는 본원에서 제공된 예가되는 언어(예, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 명백하게 하고자 하는 것일 뿐, 달리 청구되지 않은 본 발명의 범주에 한계를 두는 것이 아니다. 명세서의 어떤 언어도 본 발명의 수행에 근본적인 임의의 청구되지 않은 요소를 가리키는 것으로 간주되어서는 안된다.
본원에서 개시된 본 발명의 구체예 또는 대체 요소들의 그룹화는 제한사항으로 간주되어서는 안된다. 각각의 그룹 구성원은 개별적으로 언급 및 청구될 수 있거나, 또는 본원에서 관찰된 다른 요소 또는 그룹의 구성원과 임의로 혼합될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원은 편의성 및/또는 발명의 요건의 이유를 위한 그룹에 포함되거나 또는 제외될 수 있는 것으로 예상된다. 임의의 포함 또는 삭제가 발생하는 경우, 본원에서 세부사항은 변경된 바와 같은 그룹을 포함하는 것으로 간주되어 첨부된 청구항에서 사용된 모든 마쿠시 그룹의 기재된 설명을 만족시킨다.
본 발명을 수행하는 데 있어서 발명자들에게 알려진 최선의 방식을 비롯한 본 발명의 소정의 구체예가 본원에 기재되어 있다. 물론, 이러한 소정의 구체예에서의 변동은 전술한 기재를 읽으면 당업자에게 명백하게 될 것이다. 본 발명자들은 적당한 변동을 이용하는 것을 기재하고, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 특별히 기술한 것보다는 다르게 수행되기를 의도한다. 이에 따라, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용된 바와 같은 본원에 첨부된 청구항에서 언급된 대상의 동등물 및 모든 변경사항을 포함한다. 더욱이, 모든 가능한 변동사항에서 전술한 요소들의 임의의 조합은 본원에서 달리 지시되지 않거나 또는 문맥에 의해 명확하게 반대되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
또한, 본 명세서 전반에 걸쳐 특허 및 출판 간행물을 다수 참고하였다. 상기 인용된 참고문헌 및 출판 간행물은 그 전체가 참고로서 본원에 개별적으로 포함된다.
마지막으로, 본원에 기술한 본 발명의 구체예는 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 사용될 수 있는 다른 변형들은 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 실시예에 의해, 이에 국한되는 것은 아니지만, 본 발명의 대체적인 구성은 본원에서 기술에 따라 이용될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 앞서 나타내고 기재한 것에 국한되는 것은 아니다.

Claims (22)

  1. 엔도텔린 B(ETB) 작용제(agonist) 및 1 이상의 화학요법제를 투여하는 것을 포함하는 암 치료에 기여하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 암이 고형 종양인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 고형 종양이 난소 종양, 결장 종양, 카포시 육종, 유방 종양, 흑색종, 전립선 종양, 수막종, 간 종양, 유방 엽상 종양, 뇌 종양, 경부 종양, 폐 종양 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 고형 종양이 난소 종양인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 ETB 작용제가 ET-1, ET-2, ET-3, BQ3020, IRL1620(N-suc-[Glu9, Ala11,15]ET-1 (8-21)), 사라포톡신 56c, [Ala1,3,11,15]ET-1 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학요법제는 아드리아마이신, 캄토테신, 카보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다우노루비신, 알파 인터페론, 베타 인터페론, 감 마 인터페론, 인터루킨 2, 이리노테칸, 도세탁셀, 파클리탁셀, 토포테칸, 5-플루오로우라실 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 ETB 작용제는 상기 고형 종양으로의 혈액 공급을 선택적으로 증가시키는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 종양에 대한 상기 혈액 공급의 증가는 상기 고형 종양으로 상기 화학 요법제의 전달을 증가시키는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 ETB 작용제 및 상기 화학요법제는 실질적으로 동시에 투여되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 ETB 작용제 및 상기 화학요법제는 단일 조성물로서 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 ETB 작용제 및 상기 화학요법제는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화학요법제가 상기 ETB 작용제보다 먼저 투여되는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 ETB 작용제가 상기 화학요법제보다 먼저 투여되는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화학요법제는 시스플라틴, 시클로포스파미드, 또는 이들의 조합인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 ETB 작용제는 IRL-1620인 방법.
  16. 1 이상의 화학요법제, ETB 작용제 및 임의의 부형제를 포함하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 ETB 작용제 및 상기 화학요법제는 동일 조성물의 일부이거나, 개별 조성물로서 제공되거나 또는 둘 다인 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 ETB 작용제는 ET-1, ET-2, ET-3, BQ3020, IRL1620(N-suc-[Glu9, Ala11,15]ET-1 (8-21)), 사라포톡신 56c, [Ala1,3,11,15]ET-1 및 이들의 조합 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 상기 ETB 작용제는 IRL-1620인 조성물.
  20. 제16항에 있어서, 상기 화학요법제는 아드리아마이신, 캄토테신, 카보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다우노루비신, 알파 인터페론, 베타 인터페론, 감마 인터페론, 인터루킨 2, 이리노테칸, 도세탁셀, 파클리탁셀, 토포테칸, 5-플루오로우라실 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  21. 제16항에 있어서, 상기 화학요법제는 시스플라틴, 시클로포스파미드, 또는 이들의 조합인 조성물.
  22. 제16항에 있어서, 상기 화학요법제는 시스플라틴, 시클로포스파미드, 또는 이들의 조합이고, 상기 ETB 작용제는 IRL-1620인 조성물.
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