TWI439266B - 對癌症之治療有貢獻的方法和組成物 - Google Patents

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Description

對癌症之治療有貢獻的方法和組成物 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2007年4月13日申請之美國臨時專利申請案第60/911,773號之利益，且為2006年8月2日申請之美國專利申請案第11/461,961號之部分接續案，其為2006年6月28日申請之美國專利申請案第11/360,236號之部分接續案(其主張2005年2月22日申請之美國臨時專利申請案第60/655,656；60/655,654；和60/655,643之利益)，其為2003年10月23日申請之美國專利申請案第10/691,915號之部分接續案，其主張2002年10月24日申請之美國臨時專利申請案第60/420,960之利益。所有此等申請案之內容係以引用之形式全文併入本文。
本發明係關於以內皮素(endothelin)激動劑和至少一種化療劑(如環磷醯胺(cyclophosphamide)或順鉑(cisplatin))治療癌症(包括固態腫瘤)的方法和組成物。
使用大部分抗癌劑的化療因受限制(如低治療指數和宿主組織毒性，其對許多病患而言導致威脅生命的情形和減低生活品質)而被複雜化。標準化療攝生法的缺乏功效和顯著的潛在副作用正驅使搜尋新穎的抗癌治療途徑。一種增加現存治療癌症之抗癌藥物功效的途徑係增加腫瘤對藥物的吸收而藉此增加治療性腫瘤濃度。
儘管對腫瘤細胞在分子生物學上了解增加且可利用的潛在治療劑之數目增加，癌症(包括固態腫瘤)的成功治療仍然是未滿足的醫學目標。例如，卵巢癌是女性中第五大癌症死因，第一婦科惡性疾病死因，以及第二普遍被診斷出的婦科惡性疾病。
治療癌症中的一個問題係廣泛多樣化的潛在化療劑之有效劑量受該等藥劑在正常組織上的無選擇性、高毒性作用限制。結果，許多病患受化療副作用之苦卻得不到該治療之利益。例如，化療劑環磷醯胺和順鉑會抑制細胞增生並引起腫瘤細胞之凋亡。然而，環磷醯胺和順鉑的臨床使用性因劑量限制性毒性而被牽制。因此，發展更具專一性而更少毒性的癌症療法是必須的。
化療劑靶定遞送至腫瘤能有增加化療劑利益同時盡量減少其全身毒性之影響的優點。此靶定遞送亦可用於降低化療劑所需劑量而因此可能減少此等藥劑不能接受的不利影響。一個達到化療劑之靶定遞送的可能途徑係利用腫瘤血管系之特殊特性。
尺寸大於數毫米的腫瘤需要持續的營養供給，且，因此，會發展它們自己的血管床和血液流(Folkman,Cancer Res,46：467(1986))。沒有來自這些發展中的血管的固定滋養，腫瘤變得缺氧且隨後死亡。從已存在的血管補充新血管系稱為「血管發生(angiogenesis)」。
在血管發生期間，腫瘤血管發展實質地和正常血管系不同，且具有不同特性。單層上皮細胞為首先匆促形成之 腫瘤血管。這些新形成的腫瘤血管沒有平滑的肌肉層或神經分佈。腫瘤也併入具有所有成熟血管之自動調節功能的成熟血管。Mattsson等人.,Tumor Blood Circulation,CRC Press,Boca Raton,pg.129(1979)；Reinhold,Tumor Blood Circulation,CRC Press,Boca Raton,pg.115(1979)；Warren,Tumor Blood Circulation,CRC Press,Boca Raton,pg.26(1979)。
脈調(vascular tone，血管膨脹或收縮的程度)係由一群內因性因子控制，包括H＋ 、K＋ 、Ca2＋ 、pO2 、pCO2 、和一氧化氮(nitric oxide，NO)，與其他調節性物質，如內皮素(ET－1)。Secombe等人,Landes,Austin,pg.40(1994)；Luscher等人,The endothelium：modulator of cardiovascular function,CRC Press,Boca Raton,pg.61(1990)。ET－1對調節脈調貢獻顯著(Yanagisawa等人,Nature,332：411(1988))且研究人員已證明在固態腫瘤(包括乳癌)之ET1和ETB 受體表現的增加。Alanen等人,Histopathology,36：161(2000)；Nelson等人,Cancer Res,56：663(1996)；Kar等人,Biochem Biophys Res Commun 216：514(1995)；Pagotto等人,J Clin Invest,96：2017(1995)；Yamashita等人,Cancer Res,52：4046(1992)；Yamashita等人,Res Commun Chem Pathol Pharmacol,74：363(1991)。進一步地，刺激ETB 受體造成藉由腫瘤血管之血管擴張而增加對腫瘤的血液供給。本文之揭示內容利用此事實，藉由使用ETB 受體激動劑以選擇性地增加對腫瘤之血流，以加強化療劑 之靶定遞送。
 發明概要
本文之揭示內容係關於藉由投藥ETB 激動劑與至少一種抗癌劑以選擇性地增加腫瘤(如卵巢瘤)吸收抗癌劑(如環磷醯胺和順鉑)。根據本發明之一種治療攝生法減少動物中腫瘤之體積(如卵巢瘤體積)。
本發明之方法對治療癌症有貢獻。該方法包括將至少一種內皮素B(ETB )激動劑和至少一種化療劑投藥需要治療的動物。根據本發明可治療之癌症包括，但不限於，固態腫瘤，如卵巢瘤、結腸瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、乳房瘤、黑色素瘤、前列腺瘤、腦膜瘤(meningiomas)、肝瘤、乳房葉狀瘤、腦瘤、頸瘤、肺瘤、及腫瘤之組合。本發明之方法包括藉ETB 激動劑選擇性地增加至腫瘤之血流以增加化療劑至腫瘤之遞送。ETB 激動劑和化療劑可實質地同時投藥(如呈單一組成物)或相繼投藥(如化療劑在ETB 激動劑之前投藥或反之亦然)。
本發明也導向具有至少一種化療劑、至少一種ETB 激動劑、以及(視需要)至少一種製藥上可接受的賦形劑的組成物。ETB 激動劑和化療劑可為同一組成物之部分、呈分別之組成物來提供、或兩者都是。
適合於用於本發明之方法或組成物的ETB 激動劑包括，但不限於，ET－1、ET－2、ET－3、BQ3020、IRL1620(N－suc－[Glu9 ,Ala11,15 ]ET－1(8－21))、角蝰毒素 (sarafotoxin)56c、[Ala1,3,11,15 ]ET－1、及組合。IRL－1620是較佳的ETB 激動劑。
適合於用於本發明之方法或組成物的化療劑包括，但不限於，阿德力黴素(adriamycin)、喜樹鹼(camptothecin)、卡鉑(carboplatin)、順鉑、環磷醯胺、柔紅黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、α干擾素、β干擾素、γ干擾素、介白素2、愛來諾迪肯(irinotecan)、多西紫杉醇(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、癌康定(topotecan)、5一氟尿嘧啶、及組合。順鉑、環磷醯胺、和其等之組合為較佳化療劑。
 發明詳細說明
本發明之方法對癌症治療有貢獻。在一具體實例中，本文之揭露內容係關於對癌症治療有貢獻之方法，其包括投藥內皮素B(ETB )激動劑和至少一種化療劑。
用於本文，術語「治療」和「對治療有貢獻」應意指防止、延後癌症(包括固態腫瘤)之進展或生長、縮小、或消除癌症(包括固態腫瘤)。如此，這些術語包括醫療性和/或預防性投藥，若適當者。
大部分化療劑具有細胞毒之特性以靶定摧毀癌細胞，但在過程中對身體正常的生理系統造成相當大的損害。因此，選擇性地遞送化療劑至固態腫瘤而因此協助避免癌症治療的這些負面效果將為一大優勢。
腫瘤血管的血管構造係不同於正常血管的。Carmeliet & Jain,Nature,407：249(2000)。因此，腫瘤的血管反應力係不同於正常組織的。例如，一氧化氮供者，菸鹼醯胺和舒緩素(bradykinin)激動劑之投藥調控血流至腫瘤。Jordan等人,Int J Radiat Oncol Biol Phys,48：565(2000)；Fukumura等人,Am J Pathol,150：713(1997)；Hirst等人,Br J Radiol,67：795(1994)。
內皮素是一種血管活性物質，其調控血流且相較於正常乳房組織，在乳癌組織中存在高濃度(尤其，內皮素在乳癌組織中可以12 pg/mg的量存在，相較於正常乳房組織中約0.12pg/mg)。Kojima等人,Surg Oncol,4(6)：309(1995)；Kurbel等人,Med Hypotheses,52(4)：329(1999)；Patel等人,Mol Cell Endocrinol,126(2)：143(1997)；Yamashita等人,Cancer Res,52(14)：4046(1992)；Yamashita等人,Res Commun Chem Pathol Pharmacol,74(3)：363(1991)。內皮素為一具有21個胺基酸的環狀肽家族，在哺乳類中包括三種異形體，ET－1、ET－2和ET－3。Inoue等人,Proc Natl Acad Sci USA 86：2863(1989)；Yanagisawa等人,Nature,332：411(1988)。內皮素藉由與兩種不同的細胞表面受體ETA 和ETB 鍵結來發揮其功效。ETB 受體以同樣的親合性與三種肽異形體鍵結。相反地，ETA 受體以高於其他異形體之親合性與ET－1鍵結。兩種受體皆為G蛋白質伴隨性受體系統，且媒介來自多種刺激的生物反應，包括生長因子、血管活性多肽、神經傳導物和賀爾蒙。Masaki,J Cardiovasc Pharmacol,35：S3(2000)；Gulati,Preface.Ady Drug Deliv Rev,40：129(2000)；Gulati等人,Am J Physiol,273：H827(1997)；Levin,N Engl J Med,333：356(1995)。ETB 受體(本發明的一個焦點)存在於內皮細胞(endothelial cell，EC)和血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)上，且當與正常乳房組織相比，在乳癌組織中增加(包括在人體的侵入性和導管及小葉的乳癌組織中)。Wulfing等人,Oncol Rep,11：791(2004)；Wulfing等人,Clin Cancer Res,9：4125(2003)；Alanen等人,Histopathology,36(2)：161(2000)。內皮素作用在ETB 受體上以產生血管擴張並增加至乳房瘤組織的血流。ETB 受體在EC上佔絕大多數，透過釋放如前列環素和一氧化氮的因子產生血管擴張。de Nucci等人,Proc Natl Acad Sci USA,85：9797(1988)。因為ET－1藉由刺激ETB 受體產生至腫瘤之血流增加，ETB 受體激動劑可被用來選擇性地增加至腫瘤之血液供給，因此增加靶定遞送和化療劑之結果功效。
ETB 受體已被證實出現在(例如但非限制)卵巢癌、肌成纖維細胞、卡波西氏肉瘤和腫瘤內血管、乳癌和黑色素瘤。Bagnato等人,Am J Pathol,158：841(2001)；Alanen等人,Histopathology,36(2)：161(2000)；Bagnato等人,Cancer Res,59：720(1999)；Kikuchi等人,Biochem Biophys Res Comm,219：734(1996)。因此，ETB 受體激動劑結合化療劑之投藥可被用來貢獻治療固態腫瘤，包括(非限制)卵巢癌、結腸癌、卡波西氏肉瘤、乳癌和黑色素瘤。
根據本發明有用的ETB 激動劑包括(非限制)ET－1、 ET－2、ET－3、BQ3020、IRL1620(N－suc－[Glu9 ,Ala11,15 ]ET－1(8－21))、角蝰毒素56c、[Ala1,3,11,15 ]ET－1、和其等之組合。[Ala1,3,11,15 ]ET－1為ET－1的直鏈類似物，其中雙硫橋藉由以Cys殘基替代Ala而移除。Saeki等人,Biochem Biophys Res Commun,179：286(1991)。BQ3020和IRL1620為ET－1之被截短的直鏈合成類似物，且是最被廣為使用的選擇性合成激動劑。IRL－1620係一種直鏈ET類似物，其結構是基於ET－1的羧末端且具有對ETB 受體120,000倍的選擇性。Okada & Nishikibe,Cardiovasc Drug Rev,20：53(2002)；Douglas等人,Br J Pharmacol,114：1529(1995)。IRL－1620是高選擇性且強效的ETB 激動劑，其具有已被報導之證據證實其對ETB1 受體亞型之選擇性優於對ETB2 亞型者。Brooks等人,J Cardiovasc Pharmacol,26 Suppl 3：S322(1995)。
根據本發明有用的化療劑包括(例如且非限制)烷化劑、抗代謝物、賀爾蒙及其拮抗物、放射性同位素、抗體、和自然產物、及其等之組合。例如，ETB 激動劑可與以下者一起投藥：抗生素，如小紅莓和其他蒽環類類似物、氮芥，如(非限制)環磷醯胺、嘧啶類似物，如(非限制)5－氟尿嘧啶、順鉑、羥基尿素、與其天然和合成之衍生物、及其類似者。作為另一例子，在混合之腫瘤的情形中(如乳房的腺癌，其中腫瘤包括促性腺激素依賴性和非促性腺激素依賴性之細胞)，ETB 激動劑可與(非限制)柳菩林(leuprolide)或戈舍瑞林(goserelin，LH－RH之合成肽類 似物)結合一起投藥。另一些非限制性、可與本發明一起使用的化療劑例子包括環磷醯胺、順鉑、阿德力黴素、喜樹鹼、卡鉑、柔紅黴素、小紅莓、干擾素(α、β及/或γ)、介白素2、愛來諾迪肯、多西紫杉醇、太平洋紫杉醇、癌康定、與其等之治療上有效之類似物及衍生物。
以下被理論化(但本文不依賴之)：內皮素激動劑刺激ETB 受體以擴張腫瘤血管，藉此增加至腫瘤的血流和化療劑之結果遞送。內皮素激動劑造成之對腫瘤增加的血液灌注也增加該組織的氧合作用。改善的氧合作用可加強化療劑之治療作用。內皮素也可具有促細胞分裂特質。當一起投藥時，內皮素之促細胞分裂作用可幫助增加化療劑之作用。內皮素激動劑之促細胞分裂作用可藉由改善化療劑之併入分裂中的細胞而增加化療劑之作用，因此增加其功效。
化療時常被指為治療癌症之手術的輔藥。化療的目標在作為輔藥的背景中是去減少復發的風險和增加無病之存活(當主要的腫瘤已被控制)。通常當疾病為轉移性時，化療是被利用為對癌症的治療輔藥。因此，ETB 激動劑結合化療在治療固態腫瘤的手術前或後是特別有用。
在本發明方法的另一個具體實例中，癌症為固態腫瘤。在另一具體實例中，固態腫瘤係選自由卵巢癌、結腸癌、卡波西氏肉瘤、乳房腫瘤、黑色素瘤、前列腺瘤、腦脊髓膜瘤、肝瘤、乳房葉狀瘤、腦瘤、頸瘤、肺瘤，與其等之組合所組成之群組。在另一具體實例中，因態腫瘤係卵巢 瘤。
在另一具體實例中，ETB 激動劑係選自由ET－1、ET－2、ET－3、BQ3020、IRL1620(N－suc－[Glu9 ,Ala11,15 ]ET－1(8－21))、角蝰毒素56c、[Ala1,3,11,15 ]ET－1與其等之組合所組成之群組。在另一具體實例中，ETB 激動劑係IRL－1620。
在另一具體實例中，化療劑係選自由阿德力黴素、喜樹鹼、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、柔紅黴素、α干擾素、β干擾素、γ干擾素、介白素2、愛來諾迪肯、多西紫杉醇、太平洋紫杉醇、癌康定、5－氟尿嘧啶、及其等之組合所組成之群組。在另一具體實例中，化療劑係順鉑、環磷醯胺、或其等之組合。
在另一具體實例中，至腫瘤之血液供給的增加增加了至固態腫瘤之化療劑的遞送。在另一具體實例中，ETB 激動劑和化療劑係實質上同時投藥。在另一具體實例中，ETB 激動劑和化療劑被當作單一組成物來投藥。在另一具體實例中，ETB 激動劑和化療劑相繼被投藥。化療劑可在ETB 激動劑前投藥或ETB 激動劑可在化療劑前投藥。
本文之揭露內容亦關於一種組成物，包含化療劑、和ETB 激動劑、以及一種視需要的賦形劑。ETB 激動劑和化療劑為同一組成物之部分、被當作分開的組成物來提供、或兩者皆是。ETB 激動劑可選自由ET－1、ET－2、ET－3、BQ3020、IRL1620(N－suc－[Glu9 ,Ala11,15 ]ET－1(8－21))、角蝰毒素56c、[Ala1,3,11,15 ]ET－1、及其等之組合所組成之群組。ETB 激動劑可為IRL－1620。化療劑可選自由阿德力黴 素、喜樹鹼、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、柔紅黴素、小紅莓、α干擾素、β干擾素、γ干擾素、介白素2、愛來諾迪肯、多西紫杉醇、太平洋紫杉醇、癌康定、5－氟尿嘧啶、及其等之組合所組成之群組。
在另一具體實例中，化療劑係順鉑、環磷醯胺、或其等之組合而ETB 激動劑係IRL－1620。
實施例
成已驚訝地發現投藥IRL－1620和至少一種抗癌劑選擇性地增加抗癌劑(如環磷醯胺和順鉑)至卵巢瘤中的吸收。根據本發明之治療攝生法會減小動物中的卵巢瘤體積。
一項臨床前功效之研究已在小鼠中的人類卵巢瘤模型上執行。所使用的腫瘤細胞為從ATCC購得之SK－OV3細胞。小鼠為4－6周大的無胸腺(nu＋/nu＋)雌鼠。IRL－1620被緩慢地靜脈內注入(超過30秒)。IRL－1620係得自加州的American Peptides。環磷醯胺得自Cadila Pharmaceuticals，Ahmedabad(批次編號GW－4005)。順鉑也得自Cadila Pharmaceuticals，Ahmedabad(批次編號KL－5005)。
使用每動物3百萬個懸浮在200 μ 1 PBS之可發育的SK－OV3細胞在每一動物中引發固態腫瘤。10天後，當被建立之直徑為100mm3 的腫瘤係可偵測到時，小鼠隨機地被分為6群，每群6隻且每群接受不同治療。治療攝生法係經由尾巴靜脈投藥，每三天一次共4劑。小鼠群被治療如後：(1)具有腫瘤之小鼠接受食鹽水(N＝6)；(2) 具有腫瘤之小鼠接受IRL－1620(3nmol/kg)(N＝6)；(3)具有腫瘤之小鼠接受媒劑(食鹽水)＋環磷醯胺(75mg/kg)(N＝6)；(4)具有腫瘤之小鼠接受IRL－1620(3nmol/kg)＋環磷醯胺(75mg/kg)(N＝6)；(5)具有腫瘤之小鼠接受食鹽水＋順鉑(2.5mg/kg)(N＝6)；(6)具有腫瘤之小鼠接受IRL－1620(3nmol/kg)＋順鉑(2.5mg/kg)(N＝6)。
這些治療在腫瘤尺寸上的作用以數位卡尺在投藥後測量為期共12天。小鼠每三天被監測並量體重。投藥的劑量為環磷醯胺已報導在發表的文獻(British Journal of Cancer(2000)83,921－927 )中於裸小鼠的人類卵巢異種移植模型中順鉑和環磷醯胺之可容忍最大量之一半。動物以每一小鼠150－200mg/kg戊巴比妥(pentobarbital)安樂死。腫瘤生長之進展、靜止、部分消退或完全消退以使用卡尺的腫瘤負載測量測量並以下列公式計算：(3.14/6)×較大直徑×較小直徑。
該研究之結果展示於圖中。圖1描述被給予IRL－1620(3nmol/kg)和順鉑(2.5mg/kg)之具有卵巢瘤小鼠的腫瘤體積。六隻具有卵巢瘤之小鼠(N＝6)被給予食鹽水、IRL－1620(3nmol/kg)、食鹽水＋順鉑(2.5mg/kg)、或IRL－1620(3nmol/kg)＋順鉑(2.5mg/kg)。劑量計畫為每三天一次共4劑。體重和腫瘤體積於每個第三天測量直到第22天。相較於以食鹽水/順鉑治療之小鼠，以IRL－1620/順鉑治療的小鼠呈現更多腫瘤體積的減小。
圖2描述被給予IRL－1620(3nmol/kg)和順鉑 (2.5mg/kg)之具有卵巢瘤之小鼠的體重。六隻具有卵巢瘤之小鼠(N＝6)被給予食鹽水、IRL－1620(3nmol/kg)、食鹽水＋順鉑(2.5mg/kg)、或IRL－1620(3nmol/kg)＋順鉑(2.5mg/kg)。劑量計畫為每三天一次共4劑。體重和腫瘤體積於每個第三天測量直到第22天。所有小鼠群的體重均相似。
圖3描述被給予IRL－1620(3nmol/kg)和環磷醯胺(75mg/kg)之具有卵巢瘤之小鼠的腫瘤體積。六隻具有卵巢瘤之小鼠(N＝6)被給予食鹽水、IRL－1620(3nmol/kg)、食鹽水＋環磷醯胺(75mg/kg)、或IRL－1620(3nmol/kg)＋環磷醯胺(75mg/kg)。劑量計畫為每三天一次共4劑。體重和腫瘤體積於每個第三天測量直到第22天。相較於以食鹽水/環磷醯胺治療之小鼠，以IRL－1620/環磷醯胺治療的小鼠呈現更多腫瘤體積的減少。
圖4描述被給予IRL－1620(3nmol/kg)和環磷醯胺(75mg/kg)之具有卵巢瘤之小鼠的體重。六隻具有卵巢瘤之小鼠(N＝6)被給予食鹽水、IRL－1620(3nmol/kg)、食鹽水＋環磷醯胺(75mg/kg)、IRL－1620(3nmol/kg)＋環磷醯胺(75mg/kg)。劑量計畫為每三天一次共4劑。體重和腫瘤體積於每個第三天測量直到第22天。所有小鼠群的體重均相似。
根據這些結果，明顯地IRL－1620單獨輔以(尤其)環磷醯胺或順鉑的投藥藉由減小腫瘤尺寸而對治療卵巢癌腫瘤有貢獻。在只以食鹽水治療之具有卵巢瘤的小鼠中腫瘤體 積有顯著地增加。在本研究中，當相較於控制組時IRL－1620單獨並不顯著地影響腫瘤體積。以食鹽水/順鉑治療的動物呈現顯著的腫瘤體積減小。不過，以IRL－1620/順鉑治療之小鼠呈現腫瘤體積之減小大於以食鹽水/順鉑治療之小鼠。以食鹽水/環磷醯胺治療的動物呈現顯著的腫瘤體積減小。不過，以IRL－1620/環磷醯胺治療之小鼠呈現腫瘤體積之減小大於以食鹽水/環磷醯胺治療之小鼠。
含有所描述之活性成份的醫藥組成物適合投藥人類或其他哺乳類。典型地，該醫藥組成物係無菌的，且不含毒性、致癌的、或致突變的化合物，其投藥時將造成不利反應。該醫藥組成物之投藥可於固態腫瘤開始生長前、開始生長時、或開始生長後執行。
本發明之方法可使用如上述之活性成份、或其生理上可接受的鹽、衍生物、前藥、或溶劑化物而達成。該活性成份呈為純化合物，或呈含有任一實體或兩實體皆有的醫藥組成物來投藥。
用於本文，術語「前藥(prodrug)」應意指在活體內快速轉化(例如，水解)為在本發明中有用之化合物的化合物。前藥詳盡的討論提供於A.C.S.D.Symposium Series之Higuchi等人,Prodrugs as Novel Delivery Systems,Vol.14中，以及Roche(ed.),Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中。
醫藥組成物包括該等其中活性成份以有效量被投藥以 達到其企圖之目者。更具體地，「治療上有效量」意指有效於防止固態腫瘤之發展、消除、阻礙固態腫瘤之進展、或減小固態腫瘤之尺寸之量。治療上有效量之決定係充分地在熟習該項技術者能力內，尤其按照本文提供之詳細揭露內容。
「治療上有效劑量」指導致達成所欲之效果的活性成份之量。這些活性成份的毒性和治療功效可藉由細胞培養或實驗動物中的標準製藥程序來決定，例如，測定LD50 (對50%的族群致命的劑量)和ED50 (對50%的族群治療上有效的劑量)。在毒性和治療效果間的劑量比率為治療指數，其以LD50 和ED50 間之比率來表達。高治療指數是較佳的。所獲得之數值可被用來調配一劑量範圍以在人類中使用。活性成份之劑量較佳地落於一循環濃度之範圍內，其包括具有很少或無毒性的ED50 。根據使用之劑量形式和使用的投藥途徑，劑量可在此範圍內變化。
準確的調配和劑量係藉由個別醫生考量病患之情形來決定。劑量數值和間隔可個別地調整以提供足以維持治療或預防效果之活性成份的水平。
投藥之醫藥組成物的量可依照被治療的個體、個體之重量、痛苦之嚴重性、投藥之方式、和開藥之醫生的判斷。
活性成份可被單獨投藥，或和所選擇的製藥載劑混合，其選擇係考量投藥之意欲的途徑和標準製藥操作。根據本發明所使用的醫藥組成物因此可以傳統方式來調配，該傳統方式為使用一或多種生理上可接受之載劑，包含促進將 活性成份加工成可被用於製藥上之製劑的賦形劑和的輔助物。
如本文所使用，賦形劑可為製藥上可接受之有機或無機載劑物質，適合非經腸、經腸或經鼻施用，其不會與活性化合物有害地反應且對接受者無害。適合的製藥上可接受之載劑包括但不限於水、鹽溶劑、酒精、蔬菜油、聚乙二醇、白明膠、乳糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、芳香油、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、石化脂肪酸酯、羥甲織維素、聚乙烯吡咯烷酮、等等。製藥上的製劑可為無菌的且若希望的話混以輔助劑，如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、用以影響滲透壓的鹽類、緩衝液、染料、香料和/或芳香物質及不會與活性化合物進行有害反應的相似物。
當投藥製藥上有效量的活性成份時，組成物可呈無發熱物質、非經腸地可接受之水溶液形式。該非經腸地可接受溶液之製備(已適當考量pH、等滲透壓性、穩定性、及其相似者)係在熟習該項技術者的能力之內。較佳的用於靜脈內注射之組成物典型地會含有等滲壓的媒劑，雖然此一特性非為必要。
於獸醫的使用上，活性成份係呈根據正常獸醫操作之適合的可接受之調配物投藥。獸醫可無困難地判斷對特定動物最適當的劑量攝生法。
各種具體實例之改編和修改可被製作和使用而不背離本發明之範圍和精神，其中本發明可以其他有別於本文特 別描述之方式操作。上開描述意欲為說明性，而非限制性。本發明之範圍將只由申請專利範圍決定。
本文所使用的術語和詞句係被用作描述之敘述而非限制，且使用這些術語和詞句並無意排除所展示和描述之特徵(或其部分)的相同物，咸認知各種修改均可能在所請求的本發明之範圍內。此外，本發明任何具體實例之任一或更多特徵可與其他任一或更多本發明之任何其他具體實例的特徵結合，而不背離本發明之範圍。
除非另外指出，所有在說明書和申請專利範圍中用來表達成份之量、特性，如分子量、反應條件、等等均應被理解為在所有情況下被「大約」所修飾。因此，除非被指為相反者，列在說明書和所附之申請專利範圍中的數字參數為近似值，可依照本發明企圖獲得之所欲的特質而變化。至少，且不作為將均等論之運用限制於申請專利範圍之範圍的企圖，每一個數字參數應至少按照所記載的有意義的位數之數量並藉由運用普通捨入技術解讀。儘管列出本發明廣義範圍之數字範圍和參數為近似值，列在特定例子的數值係被盡可能準確地紀錄。不過，任何數值固有地包含某些錯誤，其必然起因於在其個別之檢驗測量中所發現的標準誤差。
用在描述本發明之內容(尤其在下列申請專利範圍之內容中)的術語「一(a,an)」、「該(the)」和相同的指示對象應被解讀為涵蓋單數和複數兩者，除非本文另有指示或內容清楚地矛盾。本文數值範圍之列舉僅意為當作 個別參照每一落於範圍內的分開值之簡略表達芳法。除非本文另行指示，每一個個別值併入說明書，如同其在本文被個別地列舉。所有本文所描述之方法可依任何適合順序操作，除非本文另行指示或在其他方面內容清楚地矛盾。本文提供之任何或所有例子、或例示性語言(如，例如)的使用，僅意為較佳地說明本發明而不造成對本發明在其他方面請求者之範圍的限制。在說明書中沒有任何語言應被解讀為指示任何非請求之元件對操作本發明係必要。
本文所揭露之發明的替代性元件或具體實例之群不應被解讀為限制。每一群之成員可被個別地引用或請求，或與該群之其他成員或其他本文發現之元件組合。可預期地，以方便或可專利性為由，一群之一或多個成員可被包括於一群或自一群中被刪除。當任何如此包括或刪除發生時，說明書被視為包含如被修改之群並因此符合在所附之申請專利範圍中使用的所有馬庫西群之書面描述。
本發明之某些具體實例在本文被描述，包括發明者所知之實施本發明的最佳模式。當然，當閱讀前述之描述後，這些所描述之具體實例之變化對所屬技術領域中具有通常知識者將變得很明顯。發明者期望若適合的話熟習該項技術者去使用這些變化，且發明者意欲本發明以本文特別描述之外的方式被操作。因此，本發明包括本文所附之申請專利範圍列舉標的之所有修改和同等物，如可行之法律所允許。此外，任何呈所有其可能變化的上述元件之組合係包含於本發明中，除非本文另有指示或在其他方面內容清 楚地矛盾。
此外，本說明書全篇已引述數個專利和印刷之出版品。每一個以上引用之參考文獻和印刷之出版品均被個別地於本文被以引用方式全文併入。
最後，應理解本文揭露之本發明具體實例係本發明原則之說明。其他可能被使用之修改係在本發明範圍內。因此，經由例子，但非限制，本發明之替代性結構可根據本文之教示而被利用。因此，本發明不限於如準確地展示和描述者。
圖1顯示在帶有卵巢瘤之無胸線小鼠中IRL-1620對順鉑(CIS)之功效的影響。圖1描述卵巢瘤小鼠(N=6)之腫瘤體積，其中小鼠分別被給予食鹽水、IRL-1620(3nmol/kg)、食鹽水+順鉑(2.5mg/kg)、或IRL-1620(3nmol/kg)+順鉑(2.5mg/kg)，每三天一次共四劑；圖2顯示IRL-1620對投藥CIS之帶有卵巢瘤小鼠之體重的影響。圖2描述卵巢瘤小鼠(N=6)之體重，其中小鼠分別被給予食鹽水、IRL-1620(3nmol/kg)、食鹽水+順鉑(2.5mg/kg)、或IRL-1620(3nmol/kg)+順鉑(2.5mg/kg)，每三天一次共四劑；圖3顯示在帶有卵巢瘤之無胸線小鼠中IRL-1620對環磷醯胺(CYP)之功效的影響。圖3描述卵巢瘤小鼠(N=6)之腫瘤體積，其中小鼠分別被給予食鹽水、IRL-1620(3nmol/kg)、食鹽水+環磷醯胺(75mg/kg)、或IRL-1620 (3nmol/kg)+環磷醯胺(75mg/kg)，每三天一次共四劑；及圖4顯示IRL-1620對投藥CYP之帶有卵巢瘤小鼠之體重的影響。圖4描述卵巢瘤小鼠(N=6)之體重，其中小鼠分別被給予食鹽水、IRL-1620(3nmol/kg)、食鹽水+環磷醯胺(75mg/kg)、或IRL-1620(3nmol/kg)+環磷醯胺(75mg/kg)，每三天一次共四劑。

Claims (11)

  1. 一種組成物，其包括IRL-1620，其係用於與至少一種化療劑結合使用以治療卵巢瘤。
  2. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該IRL-1620和該化療劑為同一組成物之部分或當作分開之組成物來提供。
  3. 根據申請專利範圍第1項至第2項中任一項之組成物，其中該化療劑為選自由阿德力黴素(adriamycin)、喜樹鹼(camptothecin)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、柔紅黴素(daunorubicin)、α干擾素、β干擾素、γ干擾素、介白素2、愛來諾迪肯(irinotecan)、多西紫杉醇(docetaxel)、太平洋紫杉醇(palitaxel)、癌康定(topotecan)、5-氟尿嘧啶、及其等之組合所組成之群組。
  4. 根據申請專利範圍第1項至第2項中任一項之組成物，其中該化療劑為順鉑、環磷醯胺、或其等之組合。
  5. 一種IRL-1620之用途，其係用於製備與化療劑結合以治療固態卵巢瘤的醫藥品。
  6. 根據申請專利範圍第5項之用途，其中該IRL-1620選擇性地增加至該固態腫瘤之血液供給。
  7. 根據申請專利範圍第6項之用途，其中該增加至該腫瘤之血液供給增加遞送至該固態腫瘤之該化療劑。
  8. 根據申請專利範圍第5項至第7項中任一項之用途，其中該IRL-1620和該化療劑同時投藥。
  9. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中該IRL-1620和該化療劑被當成單一組成物投藥。
  10. 根據申請專利範圍第5項至第7項中任一項之用途，其中該IRL-1620和該化療劑相繼地被投藥。
  11. 根據申請專利範圍第10項之用途，其中該化療劑在該IRL-1620前被投藥，或該IRL-1620在該化療劑前被投藥。
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