CN101686960A - 有助于治疗癌症的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了有助于治疗癌症(特别是卵巢肿瘤)的方法和组合物。所述方法和组合物利用内皮素B激动剂(ETB)来增强化学治疗剂(例如顺铂和/或环磷酰胺)的递送以及产生的效力。

Description

有助于治疗癌症的方法和组合物
与相关申请交叉引用
本申请要求2007年4月13日提交的美国临时专利申请No.60/911,773的权益，并且是2006年8月2日提交的美国专利申请No.11/461,961的部分连续申请，所述美国专利申请No.11/461,961是2006年6月28日提交的美国专利申请No.11/360,236(其要求美国临时专利申请Nos.60/655,656；60/655,654；和60/655,643的权益；这三个申请均在2005年2月22日提交)的部分连续申请，所述美国专利申请No.11/360,236是2003年10月23日提交的美国专利申请No.10/691,915的部分连续申请，所述美国专利申请No.10/691,915要求2002年10月24日提交的美国临时专利申请No.60/420,960的权益。所有这些申请的内容通过引用整体并入本文中。
发明领域
本发明涉及用内皮素激动剂和至少一种化学治疗剂(例如环磷酰胺或顺铂)治疗癌症(包括实体瘤)的方法和组合物。
发明背景
使用大部分抗癌剂的化学疗法具有多种限制，例如低治疗指数和宿主组织毒性，所述宿主组织毒性对许多患者而言导致威胁生命的状况并且降低了生活质量。标准化学疗法缺乏效力并具有显著的潜在副作用，这驱动了对抗癌疗法新途径的探索。提高用于治疗癌症的现有抗癌药有效性的一种途径是提高药物进入肿瘤的吸收，从而提高治疗性的肿瘤浓度。
尽管对肿瘤细胞分子生物学的理解逐渐增加并可获得更大量的潜在治疗剂，但是癌症(包括实体瘤)的成功治疗仍然是未实现的医学目标。例如，卵巢癌是女性中癌症死亡的第五大原因，由于妇科恶性肿瘤而死亡的主导原因，并且是第二最经常被诊断出的妇科恶性肿瘤。
癌症治疗中的一个问题在于多种潜在的化学治疗剂的有效剂量受到这些药剂对正常组织的非选择性、高度毒性作用的限制。因此，许多患者遭受化学疗法的副作用而不是获得治疗的益处。例如，化学治疗剂环磷酰胺和顺铂抑制细胞增殖并且诱导肿瘤细胞的凋亡。然而，环磷酰胺和顺铂的临床使用受到剂量限制性毒性(dose limiting toxicity)的牵制。因此，存在开发更特异并且毒性更弱的癌症疗法的需要。
化学治疗剂到肿瘤的定向递送可具有下述优点：增强治疗剂的益处，同时最小化其全身性的毒效应。这类定向递送也可以用于降低化学治疗剂的所需剂量，从而潜在地降低这些药剂的不可接受的不良作用。实现化学治疗剂的定向递送的一种可能的方式是利用肿瘤脉管系统(vasculature)的独特特征。
尺寸大于数毫米的肿瘤需要持久的营养供应，因此发育出它们自身的血管床和血流(Folkman，Cancer Res，46：467(1986))。当这些发育中的血管不提供持久的营养物时，肿瘤变得含氧量低并且随后死亡。从预成的血管募集新的脉管系统被称作“血管发生”。
在血管发生期间，肿瘤血管与正常的脉管系统显著差异地发育，并具有不同的特性。单层上皮细胞是最先快速形成的肿瘤血管。这些新形成的肿瘤血管不具有平滑肌层或神经分布。肿瘤还掺入具有所有自我调节功能的成熟的血管。Mattsson et al.，Tumor Blood Circulation，CRC Press，BocaRaton，pg.129(1979)；Reinhold，Tumor Blood Circulation，CRC Press，BocaRaton，pg.115(1979)；Warren，Tumor Blood Circulation，CRC Press，BocaRaton，pg.26(1979)。
血管紧张度(血管膨胀或收缩的程度)由大量内源性因素以及其他调节物质支配，所述内源性因素包括H+、K+、Ca2+、pO2、pCO2和一氧化氮(NO)，所述其他调节物质例如内皮素(ET-1)。Secombe et al.，Landes，Austin，pg.40(1994)；Luscher et al.，The endothelium：modulator of cardiovascularfunction，CRC Press，Boca Raton，pg.61(1990)。ET-1显著地帮助调节血管紧张度(Yanagisawa et al.，Nature，332：411(1988))，并且研究人员已经证实实体瘤(包括乳腺癌)中ET1和ETB受体表达的提高。Alanen et al.，Histopathology，36：161(2000)；Nelson et al.，Cancer Res，56：663(1996)；Kar etal.，Biochem Biophys Res Commun 216：514(1995)；Pagotto et al.，J Clin Invest，96：2017(1995)；Yamashita et al.，Cancer Res，52：4046(1992)；Yamashita et al.，Res Commun Chem Pathol Pharmacol，74：363(1991)。另外，ETB受体的刺激通过肿瘤血管的血管舒张，引起到达肿瘤的血供应的增加。本发明利用上述事实，通过使用ETB受体激动剂来选择性地提高到达肿瘤的血流，从而增强了化学治疗剂的定向递送。
发明内容
本发明涉及通过施用ETB激动剂和至少一种抗癌剂，选择性地提高抗癌剂(例如环磷酰胺和顺铂)进入肿瘤(例如卵巢肿瘤)的吸收。根据本发明的治疗方案减小动物中的肿瘤体积，例如卵巢肿瘤体积。
本发明的方法有助于治疗癌症。所述方法包括对需要治疗的动物施用至少一种内皮素B(ETB)激动剂和至少一种化学治疗剂。根据本发明能够治疗的癌症包括但不限于实体瘤，如卵巢肿瘤、结肠肿瘤、卡波西肉瘤、乳腺肿瘤、黑色素瘤、前列腺肿瘤、脑脊膜瘤、肝肿瘤、乳腺分叶状瘤、脑肿瘤、颈肿瘤、肺肿瘤及其组合。本发明的方法包括下述机制，其中ETB激动剂选择性地提高到达肿瘤的血供应，从而提高到达肿瘤的化学治疗剂递送。ETB激动剂和化学治疗剂可基本同时(例如作为单一组合物)或相继(例如在ETB激动剂之前施用化学治疗剂，或反之亦然)地被施用。
本发明还涉及下述组合物，其含有至少一种化学治疗剂、至少一种ETB激动剂，和任选地含有至少一种药物可接受的赋形剂。所述ETB激动剂和化学治疗剂可以是相同组合物的部分，作为独立的组合物提供，或者二者兼有。
适用于本发明方法或组合物中的ETB激动剂包括但不限于ET-1、ET-2、ET-3、BQ3020、IRL1620(N-suc-[Glu9，Ala11，15]ET-1(8-21))、角蝰毒素56c、[Ala1，3，11，15]ET-1及其组合。IRL-1620是优选的ETB激动剂。
适用于本发明方法或组合物中的化学治疗剂包括但不限于阿霉素、喜树碱、卡铂、顺铂(cisplatin)、环磷酰胺、柔红霉素、多柔比星、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白细胞介素2、伊立替康、多西紫杉醇、紫杉醇、拓扑替康、5-氟尿嘧啶及其组合。顺铂、环磷酰胺及其组合是优选的化学治疗剂。
附图概述
图1展示了卵巢肿瘤小鼠(N＝6)中的肿瘤体积，所述卵巢肿瘤小鼠每三天一次被独立地给予盐水、IRL-1620(3nmol/kg)、盐水+顺铂(2.5mg/kg)或IRL-1620(3nmol/kg)+顺铂(2.5mg/kg)，总计给药4次；
图2展示了卵巢肿瘤小鼠(N＝6)的体重，所述卵巢肿瘤小鼠每三天一次被独立地给予盐水、IRL-1620(3nmol/kg)、盐水+顺铂(2.5mg/kg)或IRL-1620(3nmol/kg)+顺铂(2.5mg/kg)，总计给药4次；
图3展示了卵巢肿瘤小鼠(N＝6)的肿瘤体积，所述卵巢肿瘤小鼠每三天一次被独立地给予盐水、IRL-1620(3nmol/kg)、盐水+环磷酰胺(75mg/kg)或IRL-1620(3nmol/kg)+环磷酰胺(75mg/kg)，总计给药4次；
图4展示了卵巢肿瘤小鼠(N＝6)的体重，所述卵巢肿瘤小鼠每三天一次被独立地给予盐水、IRL-1620(3nmol/kg)、盐水+环磷酰胺(75mg/kg)或IRL-1620(3nmol/kg)+环磷酰胺(75mg/kg)，总计给药4次。
发明详述
本发明的方法有助于治疗癌症。在一个实施方案中，本发明涉及有助于治疗癌症的方法，包括施用内皮素B(ETB)激动剂和至少一种化学治疗剂。
在本文中使用时，术语“治疗”和“有助于治疗”旨在表示表示预防癌症、延迟癌症的发展或生长、缩小或消除癌症，所述癌症包括实体瘤。因此，这些术语适当时包括医学治疗和/或预防性治疗二者。
大部分化学治疗剂具有细胞毒性，该细胞毒性旨在破坏癌细胞，但是在该过程中造成对身体正常生理学系统的可观损伤。因此，将化学治疗剂选择性地递送至实体瘤从而帮助避免癌症治疗的这些负作用会是非常有利的。
肿瘤血管的血管结构与正常血管的结构不同。Carmeliet&Jain，Nature，407：249(2000)。因此，肿瘤的血管反应性与正常组织不同。例如，一氧化氮供体、烟酰胺和缓激肽激动剂的施用调控流向肿瘤的血流量。Jordan etal.，Int J Radiat Oncol Biol Phys，48：565(2000)；Fukumura et al.，Am J Pathol，150：713(1997)；Hirst et al.，Br J Radiol，67：795(1994)。
内皮素(Endothelin)是一种血管活性物质，其调控血流量并且以比正常乳腺组织更高的浓度存在于乳腺癌组织中(具体地，与正常乳腺组织中约0.12pg/mg相比，内皮素可以以约12pg/mg的量存在于乳腺癌组织中)。Kojima et al.，Surg Oncol，4(6)：309(1995)；Kurbel et al.，MedHypotheses，52(4)：329(1999)；Patel et al.，Mol Cell Endocrinol，126(2)：143(1997)；Yamashita et al.，Cancer Res，52(14)：4046(1992)；Yamashita et al.，ResCommun Chem Pathol Pharmacol，74(3)：363(1991)。内皮素是具有21个氨基酸的环肽的家族，其在哺乳动物中包含三种异型体(isoform)：ET-1、ET-2和ET-3。Inoue et al.，Proc Natl Acad Sci USA 86：2863(1989)；Yanagisawa et al.，Nature，332：411(1988)。内皮素通过与两种不同的细胞表面受体ETA和ETB结合发挥其作用。ETB受体以相等的亲和力结合三种肽异型体。相反，ETA受体以比其他异型体更高的亲和力结合ET-1。两种受体均属于G蛋白偶联受体系统，并介导来自多种刺激的生物应答，所述刺激包括生长因子、血管活性多肽、神经递质和激素。Masaki，JCardiovasc Pharmacol，35：S3(2000)；Gulati，Preface.Adv Drug Deliv Rev，40：129(2000)；Gulati et al.，Am J Physiol，273：H827(1997)；Levin，N Engl JMed，333：356(1995)。本发明的焦点ETB受体既存在于内皮细胞(ECs)中又存在于血管平滑肌细胞(VSMCs)中，并且与正常乳腺组织相比在乳腺癌组织(包括人中的侵入性乳腺癌组织以及导管和小叶乳腺癌组织)中水平较高。Wulfing et al.，Oncol Rep，11：791(2004)；Wulfing et al.，Clin Cancer Res，9：4125(2003)；Alanen et al.，Histopathology，36(2)：161(2000)。内皮素作用于ETB受体，产生血管膨胀并增加流向乳腺肿瘤组织的血流量。作用于EC的ETB受体通过释放诸如前列环素和一氧化氮的因子导致血管舒张。deNucci et al.，Proc Natl Acad Sci USA，85：9797(1988)。因为ET-1通过刺激ETB受体导致流向肿瘤的血流量增加，所以ETB受体激动剂可被用于选择性地提高流向肿瘤的供血，从而提高定向递送和导致的化学治疗剂效力。
ETB受体已在例如但不限于卵巢癌、成肌纤维细胞、卡波西肉瘤肿瘤和瘤内导管、乳腺癌和黑色素瘤中被发现。Bagnato et al.，Am J Pathol，158：841(2001)；Alanen et al.，Histopathology，36(2)：161(2000)；Bagnato et al.，Cancer Res，59：720(1999)；Kikuchi et al.，Biochem Biophys Res Comm，219：734(1996)。因此，与化学治疗剂组合的ETB受体激动剂的施用可被用于帮助治疗实体瘤，包括但不限于卵巢癌、结肠癌、卡波西肉瘤、卵巢癌和黑色素瘤。
根据本发明有用的ETB激动剂包括，但不限于：ET-1、ET-2、ET-3、BQ3020、IRL1620(N-suc-[Glu9，Ala11，15]ET-1(8-21))、角蝰毒素56c、[Ala1， 3，11，15]ET-1及其组合。[Ala1，3，11，15]ET-1是ET-1的一种线性类似物，其中二硫键通过Ala对Cys残基的取代被去除。Saeki et al.，Biochem BiophysRes Commun，179：286(1991)。BQ3020和IRL1620是ET-1的截短的线性合成类似物，并且是最广泛使用的选择性合成激动剂。IRL1620是线性ET-类似物，其结构基于ET-1的羧基端，并对ETB受体具有120,000倍的选择性。Okada&Nishikibe，Cardiovasc Drug Rev，20：53(2002)；Douglas et al.，BrJ Pharmacol，114：1529(1995)。IRL1620是一种高度选择性和有效的ETB激动剂，有证据报道其对ETB1受体亚型的选择性优先于ETB2亚型。Brookset al.，J Cardiovasc Pharmacol，26 Suppl 3：S322(1995)。
适用于本发明的化学治疗剂包括，例如但不限于：烷化剂、抗代谢物、激素及其拮抗剂、放射性同位素、抗体，以及天然产物及其组合。例如，ETB激动剂可与抗体(如多柔比星和其他蒽环类似物)、氮芥(例如但不限于环磷酰胺)、嘧啶类似物(例如但不限于5-氟尿嘧啶)、顺铂、羟基脲，及其天然和合成的衍生物等等一起被施用。作为另一个例子，在混合性肿瘤(如乳腺腺癌，其中该肿瘤包括绒促性素依赖性和非绒促性素依赖性细胞，)的情况下，ETB激动剂能够与亮丙瑞林(leuprolide)或戈舍瑞林(Goserelin，LH-RH的合成肽类似物)一起(但不仅限于此)被施用。可根据本发明使用的化学治疗剂的其他非限制性例子包括环磷酰胺、顺铂、阿霉素、喜树碱、卡铂、柔红霉素、多柔比星、干扰素(α-干扰素、β-干扰素和/或γ-干扰素)、白细胞介素2、伊立替康、多西紫杉醇、紫杉醇、拓扑替康，及其治疗上有效的类似物和衍生物。
在本文中推论但不依赖于：内皮素激动剂刺激ETB受体使肿瘤血管膨胀，从而增加血流量和由此导致的化学治疗剂到肿瘤的递送。由内皮素激动剂引起的增加的肿瘤血液灌注也提高了组织的氧合作用。改进的氧合作用可增强化学治疗剂的治疗功能。内皮素还可具有促有丝分裂特性。一起被施用时，内皮素的促有丝分裂功能可帮助提高化学治疗剂的功能。内皮素激动剂的促有丝分裂作用可通过改善化学治疗剂进入分裂细胞中的整合并从而提高其效力，来提高化学治疗剂的功能。
化学疗法常被称为癌症治疗中手术的佐剂。辅助治疗中化学疗法的目标是当原发性肿瘤被控制时，降低复发的风险并增强无疾病生存率(disease-free survival)。化学疗法通常在疾病是迁移性时被用作癌症的治疗佐剂。因此ETB激动剂尤其适合在手术前或手术后与化学疗法一起用于实体瘤的治疗。
在本发明方法的另一个实施方案中，癌症是实体瘤。在另一个实施方案中，实体瘤选自由以下组成的组：卵巢肿瘤、结肠肿瘤、卡波西肉瘤、乳腺肿瘤、黑色素瘤、前列腺肿瘤、脑脊膜瘤、肝肿瘤、乳腺分叶状瘤、脑肿瘤、颈肿瘤、肺肿瘤及其组合。在其他实施方案中，实体瘤是卵巢肿瘤。
在另一个实施方案中，ETB激动剂选自由以下组成的组：ET-1、ET-2、ET-3、BQ3020、IRL1620(N-suc-[Glu9,Ala11，15]ET-1(8-21))、角蝰毒素56c、[Ala1，3，11，15]ET-1及其组合。在另一实施方案中，ETB激动剂是IRL-1620。
在另一实施方案中，化学治疗剂选自由以下物质组成的组：阿霉素、喜树碱、卡铂、顺铂、环磷酰胺、柔红霉素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白细胞介素2、伊立替康、多西紫杉醇、紫杉醇、拓扑替康、5-氟尿嘧啶及其组合。在另一个实施方案中，化学治疗剂是顺铂、环磷酰胺或其组合。
在另一实施方案中，达到肿瘤的血供应的增加提高了达到实体瘤的化学治疗剂的递送。在另一实施方案中，ETB激动剂和化学治疗剂基本同时被施用。在另一实施方案中，ETB激动剂和化学治疗剂作为单一的组合物被施用。在另一实施方案中，ETB激动剂和化学治疗剂相继被施用。化学治疗剂可以在ETB激动剂之前被施用，或ETB激动剂可以在化学治疗剂之前被施用。
本发明还涉及包含化学治疗剂、ETB激动剂和任选的赋形剂的组合物。ETB激动剂和化学治疗剂可以是相同组合物的部分，活作为独立的组合物分别提供，或者二者兼有。ETB激动剂可选自由以下物质组成的组：ET-1、ET-2、ET-3、BQ3020、IRL1620(N-suc-[Glu9，Ala11，15]ET-1(8-21))、角蝰毒素56c、[Ala1，3，11，15]ET-1及其组合。ETB激动剂可以是IRL-1620。化学治疗剂可选自由以下物质组成的组：阿霉素、喜树碱、卡铂、顺铂、环磷酰胺、柔红霉素、多柔比星、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白细胞介素2、伊立替康、多西紫杉醇、紫杉醇、拓扑替康、5-氟尿嘧啶及其组合。
在另一实施方案中，化学治疗剂是顺铂、环磷酰胺或其组合，并且ETB激动剂是IRL-1620。
实施例
出人意料地发现，IRL-1620和至少一种抗癌剂的施用选择性地提高了抗癌剂(例如环磷酰胺和顺铂)进入卵巢肿瘤中的吸收。根据本发明的一种治疗方案在动物中减小了肿瘤体积。
在小鼠中对人卵巢肿瘤模型进行临床前效力研究。使用的肿瘤细胞是购自ATCC的SK-OV3细胞。小鼠为4-6周龄的无胸腺(nu+/nu+)雌性小鼠。缓慢地(在30秒中)静脉内输注IRL-1620。IRL-1620得自AmericanPeptides，CA。环磷酰胺得自Cadila Pharmaceuticals，Ahmedabad(批号No.GW-4005)。顺铂也得自Cadila Pharmaceuticals，Ahmedabad(批号No.KL-5005)。
对每只动物使用悬浮于200μl PBS中的3百万个有活力的SK-OV3细胞，从而在每只动物中诱导实体瘤。10天后，当能够检测到直径100mm3的肿瘤时，将小鼠随机分为每组6只动物的六组，其中每组接受不同的处理。每三天通过尾静脉施用治疗剂，总计4次给药。如下处理所述组：(1)带有肿瘤的小鼠接受盐水(N＝6)；(2)带有肿瘤的小鼠接受IRL-1620(3nmol/kg)(N＝6)；(3)带有肿瘤的小鼠接受载体(盐水)+环磷酰胺(75mg/kg)(N＝6)；(4)带有肿瘤的小鼠接受IRL-1620(3nmol/kg)+环磷酰胺(75mg/kg)(N＝6)；(5)带有肿瘤的小鼠接受盐水+顺铂(2.5mg/kg)(N＝6)；和(6)带有肿瘤的小鼠接受IRL-1620(3nmol/kg)+顺铂(2.5mg/kg)(N＝6)。
在药物施用后，使用数字测径器测量这些处理对肿瘤尺寸的影响，总计进行12天。每三天监测小鼠并称重。所施用的剂量是出版文献中报道的用于裸鼠中人卵巢异种移植模型的环磷酰胺和顺铂的最大耐受剂量的一半(British Journal of Cancer(2000)83，921-927)。对每只小鼠而言，用戊巴比妥150-200mg/kg使其安乐死。用测径器通过肿瘤负荷测量来测量肿瘤生长的进展、停滞、部分消退或完全消退，并使用式“(3.14/6)x较大直径x较小直径”来计算。
研究的结果显示于图中。图1展示了给予IRL-1620(3nmol/kg)和顺铂(2.5mg/kg)的带有卵巢肿瘤的小鼠的肿瘤体积。六只带有卵巢肿瘤的小鼠(N＝6)被给予盐水、IRL-1620(3nmol/kg)、盐水+顺铂(2.5mg/kg)或IRL-1620(3nmol/kg)+顺铂(2.5mg/kg)。给药时间表为每三天一次，总计给药4次。每三天测量体重和肿瘤体积，直至第22天。经IRL-1620/顺铂处理的小鼠与经盐水/顺铂处理的小鼠相比，显示更多的肿瘤体积减小。
图2展示了给予IRL-1620(3nmol/kg)和顺铂(2.5mg/kg)的带有卵巢肿瘤的小鼠的体重。六只带有卵巢肿瘤的小鼠(N＝6)被给予盐水、IRL-1620(3nmol/kg)、盐水+顺铂(2.5mg/kg)或IRL-1620(3nmol/kg)+顺铂(2.5mg/kg)。给药时间表为每三天一次，总计给药4次。每三天测量体重和肿瘤体积，直至第22天。所有组中的体重是相似的。
图3展示了给予IRL-1620(3nmol/kg)和环磷酰胺(75mg/kg)的带有卵巢肿瘤的小鼠的肿瘤体积。六只带有卵巢肿瘤的小鼠(N＝6)被给予盐水、IRL-1620(3nmol/kg)、盐水+环磷酰胺(75mg/kg)、或IRL-1620(3nmol/kg)+环磷酰胺(75mg/kg)。给药时间表为每三天一次，总计4次给药。每三天测量体重和肿瘤体积，直至第22天。经IRL-1620/环磷酰胺处理的小鼠与经盐水/环磷酰胺处理的小鼠相比，显示更多的肿瘤体积减小。
图4展示了给予IRL-1620(3nmol/kg)和环磷酰胺(75mg/kg)的带有卵巢肿瘤的小鼠的体重。六只带有卵巢肿瘤的小鼠(N＝6)被给予盐水、IRL-1620(3nmol/kg)、盐水+环磷酰胺(75mg/kg)、IRL-1620(3nmol/kg)+环磷酰胺(75mg/kg)。给药时间表是每三天一次，总计4次给药。每三天测量体重和肿瘤体积，直至第22天。所有组中的体重是相似的。
以这些结果为基础，显然IRL-1620与环磷酰胺或顺铂一起施用有助于通过减小肿瘤尺寸来治疗卵巢癌肿瘤。在仅用盐水处理的带有卵巢肿瘤的小鼠中，肿瘤尺寸存在显著的增加。在该研究中，单独的IRL-1620与对照组相比未显著影响肿瘤体积。用盐水/顺铂处理的动物显示肿瘤体积的显著减小。然而，用IRL-1620/顺铂处理的小鼠与用盐水/顺铂处理的小鼠相比，显示更多的肿瘤体积减小。用盐水/环磷酰胺处理的动物显示肿瘤体积的显著减小。然而，用IRL-1620/环磷酰胺处理的小鼠与盐水/环磷酰胺处理的小鼠相比，显示更大的肿瘤体积减小。
含有所述活性成分的药物组合物适合施用给人或其他哺乳动物。典型地，药物组合物是无菌的，并且不含有施用时可能引起不良反应的毒性、致癌或致突变化合物。药物组合物的施用可以在实体瘤开始生长之前、期间或之后进行。
可以使用上文所述的活性成分或其生理学可接受的盐、衍生物、前药或溶剂合物来完成本发明的方法。活性成分可以作为纯化合物被施用，或者作为含有一种或两种物质的药物组合物被施用。
在本文中使用时，术语“前药”应当表示下述化合物，所述化合物例如通过水解在体内快速转化为本发明中有用的化合物。前药的详尽讨论在Higuchi et al.，Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，of the A.C.S.D.Symposium Series和Roche(ed.)，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供。
药学组合物包括下述组合物，其中以达到其期望目的的有效量施用活性成分。更特别地，“治疗有效量”是指有效预防实体瘤发生、使其消退、延缓其发展或减小其大小的量。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力内，特别是参考本文所提供的详细公开内容时。
“治疗有效剂量”是指引起达到所期望效果的活性成分的量。这类活性成分的毒性和治疗效力可在细胞培养或实验动物中通过标准药学操作确定，例如确定LD50(群体50％致死的剂量)和ED50(群体50％治疗有效的剂量)。有毒效应和治疗效应之间的剂量比例为治疗指数，其被表示为LD50和ED50之间的比例。高治疗指数是优选的。获得的数据可用于阐明用于人的剂量范围。活性成分的剂量优选位于包括几乎没有毒性或没有毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量可在该范围内根据所使用的剂型和所使用的施用途径改变。
精确的配方和剂量由个体医生考虑患者的条件决定。给药数量和间隔可被单独调整，以提供足够维持治疗或预防效果的活性成分水平。
所施用的药学组合物的数量可取决于被治疗的患者、患者的体重、痛苦的严重性、施用的方式和开处方的医生的判断。
活性成分可单独施用，或与根据预期的施用途径和标准药学实践选择的药学载体混合施用。因此，可以使用一种或多种生理学可接受载体(包括赋形剂和辅料)以常规方式配制用于本发明用途的药学组合物，所述载体是便于将活性成分加工为可药学使用的制剂的。
在本文中使用时，赋形剂可以是适合肠胃外、肠内或鼻内应用的，药学可接受的有机或无机运载体物质，其不会有害地与活性化合物反应，并且对其受体无害。合适的药物可接受的运载体包括但不限于水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘稠的石蜡、香料油、甘油单脂肪酸酯和甘油二脂肪酸酯、石油醚脂肪酸酯、羟甲基-纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。可以将药物制剂灭菌，或者需要时与助剂混合，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂、调味剂和/或芳香物质等等，所述助剂不会有害地与活性化合物反应。
当施用治疗有效量的活性成分时，组合物可以是无热原的、肠胃外可接受的水性溶液。这类具有合适的pH、等渗性、稳定性等的肠胃外可接受溶液的配制属于本领域技术人员水平之内。用于静脉注射的优选的组合物典型地会含有等张载体，尽管该特征不是必需的。
对兽医用途而言，活性成分作为合适的可接受配方根据正常兽医实践施用。兽医师可容易地确定最适合特定动物的给药方案。
可对实施方案进行多种改变和修饰，而不偏离本发明的范围和精神使用，所述适应和修饰可按照不同于本文特定描述的方式来实践。上述描述旨在用于说明而非限制。本发明的范围仅由权利要求书确定。
本文已使用的术语和表达方式作为术语的描述而非限制使用，并且在这类术语和表达方式的使用中不意欲排除所示和所述特征的等同物或其部分，多种修饰可能在本发明所要求的范围内。另外，本发明任何实施方案的任意一种或多种特征可以与本发明任意其它实施方案的任意一种或多种特征组合，而不偏离本发明的范围。
除非另有说明，用于说明书和权利要求书中的表达成分数量、如分子量的性质、反应条件等的所有数字等应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非给出相反指示，说明书和附加的权利要求书中公开的数量参数是近似值，其可根据本发明想要获得的所需性质而变化。至少，并不企图限制将等同原则应用于权利要求书的范围，每个数量参数至少应按照经报导的有效数字的位数并通过应用常规约数技术解释。尽管公开本发明广大范围的数量范围和参数为约数，但特定实施例中公开的数量值则是尽可能精确地报导的。然而，任何数量值固有地包含误差，这是从它们各自检测测量中发现的标准差必然地产生的。
除非在本文另有说明或同上下文明显抵触，描述本发明的上下文中(特别是在以下的权利要求书上下文中)使用的术语“一个”(″a″，″an″)和“这个”(″the″)和类似的指代被解释为包括单数和复数。对本文数值范围的叙述仅意图用作为引用落入该范围的每个单独的值的速记方法(shorthand method)。除非本文另有说明，每个单独的值都被并入说明书，就像其被单独地并入本文一样。除非在本文另有说明或与上下文明显抵触，本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序进行。本文所提供的任何和所有实例或举例文字(例如“例如”)的使用仅意欲用来更好地阐述本发明，而非对本发明所要求保护的范围设定限制。说明书中任何文字不应被解释为表示实施本发明必需的任何不要求保护的元素。
本文公开的备选元素或实施方案的分组不应解释为限制。各组成员可被单独提到或要求保护，或与本文发现的组的其它成员或其它元素任意组合。应当理解，由于便利和/或专利的原因，一组的一个或多个成员可以被包括进一组中或从该组删除。当任何这类包括或删除发生时，本申请文件被认为含有经改写的组，以满足对附加的权利要求书中所用的所有马库什组的书面描述。
本文描述了根据本发明的某些实施方案，包括本发明的发明人已知的实现本发明的最佳模式。当然，本领域常规技术人员阅读上述描述后会明白这些实施方案的变更。本发明人预期熟练的技术人员能适当地采用这类变更，且本发明者意欲使得本发明以与本文特定描述不同的方式应用。因此，至少可适用的法律允许的情况下，本发明包括权利要求书中所述的主体内容的所有修饰和等价物。另外，除非本文另有说明或与上下文明显抵触，在其所有可能变化中，上述元件的任何组合由本发明所包括。
另外，在本申请文件中，引用了大量专利和印刷出版物作为参考文献。上述各参考文献和印刷出版物通过引用整体并入本文。
最后，应理解本文公开的本发明的实施方案仅用于阐述本发明的原则。其它可使用的修饰也在本发明的范围内。因此，通过示例而非限制的方式，可根据本文的教导利用本发明的其它备选形式。因此，本发明并非被限制为如精确地所示和所述的。

Claims (22)

1.有助于治疗癌症的方法，所述方法包括施用内皮素B(ETB)激动剂和至少一种化学治疗剂。
2.根据权利要求1的方法，其中所述癌症是实体瘤。
3.根据权利要求2的方法，其中所述实体瘤选自由以下组成的组：卵巢肿瘤、结肠肿瘤、卡波西肉瘤、乳腺肿瘤、黑色素瘤、前列腺肿瘤、脑脊膜瘤、肝肿瘤、乳腺分叶状瘤、脑肿瘤、颈肿瘤、肺肿瘤及其组合。
4.根据权利要求2的方法，其中所述实体瘤是卵巢肿瘤。
5.根据权利要求1的方法，其中所述ETB激动剂选自由以下组成的组：ET-1、ET-2、ET-3、BQ3020、IRL1620(N-suc-[Glu9，Ala11，15]ET-1(8-21))、角蝰毒素56c、[Ala1，3，11，15]ET-1及其组合。
6.根据权利要求1的方法，其中所述化学治疗剂选自由以下组成的组：阿霉素、喜树碱、卡铂、顺铂、环磷酰胺、柔红霉素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白细胞介素2、伊立替康、多西紫杉醇、紫杉醇、拓扑替康、5-氟尿嘧啶及其组合。
7.根据权利要求2的方法，其中所述ETB激动剂选择性地提高对所述实体瘤的血供应。
8.根据权利要求7的方法，其中对所述肿瘤的所述血供应的所述提高增加了所述化学治疗剂到所述实体瘤的递送。
9.根据权利要求1的方法，其中所述ETB激动剂和所述化学治疗剂基本同时被施用。
10.根据权利要求9的方法，其中所述ETB激动剂和所述化学治疗剂作为单一组合物被施用。
11.根据权利要求1的方法，其中所述ETB激动剂和所述化学治疗剂相继被施用。
12.根据权利要求11的方法，其中所述化学治疗剂在所述ETB激动剂之前被施用。
13.根据权利要求11的方法，其中所述ETB激动剂在所述化学治疗剂之前被施用。
14.根据权利要求1的方法，其中所述化学治疗剂是顺铂、环磷酰胺或其组合。
15.根据权利要求14的方法，其中所述ETB激动剂是IRL-1620.
16.包含至少一种化学治疗剂、ETB激动剂和任选的赋形剂的组合物。
17.根据权利要求16的组合物，其中所述ETB激动剂和所述化学治疗剂是相同组合物的部分，作为独立的组合物分别提供，或二者兼有。
18.根据权利要求16的组合物，其中所述ETB激动剂选自由以下组成的组：ET-1、ET-2、ET-3、BQ3020、IRL1620(N-suc-[Glu9，Ala11，15]ET-1(8-21))、角蝰毒素56c、[Ala1，3，11，15]ET-1及其组合。
19.根据权利要求16的组合物，其中所述ETB激动剂是IRL-1620。
20.根据权利要求16的组合物，其中所述化学治疗剂选自由以下组成的组：阿霉素、喜树碱、卡铂、顺铂、环磷酰胺、柔红霉素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白细胞介素2、伊立替康、多西紫杉醇、紫杉醇、拓扑替康、5-氟尿嘧啶及其组合。
21.根据权利要求16的组合物，其中所述化学治疗剂是顺铂、环磷酰胺或其组合。
22.根据权利要求16的组合物，其中所述化学治疗剂是顺铂、环磷酰胺或其组合，并且所述ETB激动剂为IRL-1620。
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