JP3108474B2 - 活性型ビタミンｄ誘導体 - Google Patents
活性型ビタミンｄ誘導体Info
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は骨粗鬆症剤、皮膚潰瘍剤
および抗腫瘍剤として有用な活性型ビタミンＤ誘導体に
関する。
および抗腫瘍剤として有用な活性型ビタミンＤ誘導体に
関する。
【０００２】
【従来の技術】１α位に水酸基を有する活性型ビタミン
Ｄは広く骨粗鬆症の治療に用いられており、また最近で
は分化誘導能を有することが発見され、乾癬症の治療、
抗ガン剤としての適用も試みられている。
Ｄは広く骨粗鬆症の治療に用いられており、また最近で
は分化誘導能を有することが発見され、乾癬症の治療、
抗ガン剤としての適用も試みられている。
【０００３】一方、ビタミンＡ酸は生体内においてビタ
ミンＡアルコールより生合成され、生体内でのビタミン
Ａ作用の発現の際の中間活性体と考えられている物質で
ある。すなわち、生長促進、蛋白代謝、上皮細胞組織の
安定化などのビタミンＡの機能はこのビタミンＡ酸を経
由して行われることが解明されている。そしてこのビタ
ミンＡ酸には側鎖の不飽和結合に由来して全トランスビ
タミンＡ酸、１３−シスビタミンＡ酸、９−シスビタミ
ンＡ酸などの存在が知られている。
ミンＡアルコールより生合成され、生体内でのビタミン
Ａ作用の発現の際の中間活性体と考えられている物質で
ある。すなわち、生長促進、蛋白代謝、上皮細胞組織の
安定化などのビタミンＡの機能はこのビタミンＡ酸を経
由して行われることが解明されている。そしてこのビタ
ミンＡ酸には側鎖の不飽和結合に由来して全トランスビ
タミンＡ酸、１３−シスビタミンＡ酸、９−シスビタミ
ンＡ酸などの存在が知られている。
【０００４】上記のような生理活性を有するビタミンＡ
酸をその酸としての機能に着目して同じく生理活性を有
するアルコールとエステル化することにより有用な物質
を製造することは例えばビタミンＡ酸とα−トコフェロ
ールとのエステルすなわち、α−トコフェロールビタミ
ンＡ酸エステルを開示した特開昭４８−４６９号公報お
よび特開昭５４−９２９６７号公報によって知られてい
る。しかしながら、ビタミンＡ酸と活性型ビタミンＤと
のエステルについては知られていない。
酸をその酸としての機能に着目して同じく生理活性を有
するアルコールとエステル化することにより有用な物質
を製造することは例えばビタミンＡ酸とα−トコフェロ
ールとのエステルすなわち、α−トコフェロールビタミ
ンＡ酸エステルを開示した特開昭４８−４６９号公報お
よび特開昭５４−９２９６７号公報によって知られてい
る。しかしながら、ビタミンＡ酸と活性型ビタミンＤと
のエステルについては知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は優れた薬理作
用を有する新規な活性型ビタミンＤ誘導体を提供するこ
とを目的とする。
用を有する新規な活性型ビタミンＤ誘導体を提供するこ
とを目的とする。
【０００６】
【課題を解決しようとする手段】本発明者らは鋭意研究
を重ねた結果、次の式（Ｉ）、（II）
を重ねた結果、次の式（Ｉ）、（II）
【化３】
【０００７】または次の式（III）、（IV）
【化４】 で示される活性型ビタミンＤ誘導体、すなわち活性型ビ
タミンＤとビタミンＡ酸とのエステル化合物が優れた薬
理効果を示すことを見い出した。
タミンＤとビタミンＡ酸とのエステル化合物が優れた薬
理効果を示すことを見い出した。
【０００８】本発明の活性型ビタミンＤ誘導体は以下に
記載する方法によって容易に製造することができる。
記載する方法によって容易に製造することができる。
【０００９】ビタミンＤ3、ビタミンＤ2より４工程で得
られる式（Ｖ）および（VI）
られる式（Ｖ）および（VI）
【化５】 で示される化合物（DeLuca, J. Org. Chem., ４５，３
２５３（１９８０年）を参照）の３位の水酸基を保護し
て式（VII）および（VIII）
２５３（１９８０年）を参照）の３位の水酸基を保護し
て式（VII）および（VIII）
【００１０】
【化６】 （式中、Ｘは保護基である）で示される化合物とする。
この保護基としては、１位のアセトキシ基と化学的に区
別することが可能な保護基例えばテトラヒドロピラニ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル基など
が用いられる。ビタミンＡ、ビタミンＤ骨格を分解せ
ず、かつ容易に脱離可能な保護基、例えばｔ−ブチルジ
メチルシリル基で保護するのが好ましい。ｔ−ブチルジ
メチルシリル基を保護基として導入する場合、化合物
（Ｖ）または（VI）をｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イドとジメチルホルムアミド中でイミダゾールの存在下
で反応させる慣用の手段により容易に行われる。
この保護基としては、１位のアセトキシ基と化学的に区
別することが可能な保護基例えばテトラヒドロピラニ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル基など
が用いられる。ビタミンＡ、ビタミンＤ骨格を分解せ
ず、かつ容易に脱離可能な保護基、例えばｔ−ブチルジ
メチルシリル基で保護するのが好ましい。ｔ−ブチルジ
メチルシリル基を保護基として導入する場合、化合物
（Ｖ）または（VI）をｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イドとジメチルホルムアミド中でイミダゾールの存在下
で反応させる慣用の手段により容易に行われる。
【００１１】次に、化合物(VII)および(VIII)の１位の
アセトキシ基を加水分解して式(IX)および（Ｘ）
アセトキシ基を加水分解して式(IX)および（Ｘ）
【化７】 （式中、Ｘは保護基である）で示される化合物とする。
加水分解は慣用の方法で、すなわちメタノールまたはエ
タノール中において、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムを用いて行われる。
加水分解は慣用の方法で、すなわちメタノールまたはエ
タノール中において、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムを用いて行われる。
【００１２】次に、化合物（IX）および（Ｘ）を次の構
造式
造式
【化８】 で示される全トランス−ビタミンＡ酸（全トランス−レ
チノイン酸）または次の構造式
チノイン酸）または次の構造式
【００１３】
【化９】 で示される１３−シス−ビタミンＡ酸（１３−シス−レ
チノイン酸）とエステル縮合させて式（XI）および（XI
I）
チノイン酸）とエステル縮合させて式（XI）および（XI
I）
【００１４】
【化１０】 （式中、Ｘは保護基である）
【００１５】または式（XIII）および（XIV）
【化１１】 （式中、Ｘは保護基である）で示されるエステル化合物
とする。エステル縮合は公知の技術を用いて行われ、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または
トリフルオロ無水酢酸などの脱水触媒の存在下で直接縮
合する方法、あるいはビタミンＡ酸を酸ハライドに変換
した後に縮合する方法などが使用される。ビタミンＡ酸
の二重結合の立体構造を保持し、異性化や環化反応を防
止するためには、なるべく温和な条件下で反応を行うこ
とが望ましく、その点でトリフルオロ無水酢酸を用いて
のエステル化反応が好ましい。
とする。エステル縮合は公知の技術を用いて行われ、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または
トリフルオロ無水酢酸などの脱水触媒の存在下で直接縮
合する方法、あるいはビタミンＡ酸を酸ハライドに変換
した後に縮合する方法などが使用される。ビタミンＡ酸
の二重結合の立体構造を保持し、異性化や環化反応を防
止するためには、なるべく温和な条件下で反応を行うこ
とが望ましく、その点でトリフルオロ無水酢酸を用いて
のエステル化反応が好ましい。
【００１６】最後に、化合物（XI）、（XII）、（XII
I）および（XIV）の３位の水酸基の保護基を除去するこ
とにより、上記した本発明の活性型ビタミンＤ誘導体化
合物（Ｉ）、（II）、（III）および（IV）が得られ
る。保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基の場合は、テ
トラブチルアンモニウムフルオライドを用いて容易に脱
離することができる。
I）および（XIV）の３位の水酸基の保護基を除去するこ
とにより、上記した本発明の活性型ビタミンＤ誘導体化
合物（Ｉ）、（II）、（III）および（IV）が得られ
る。保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基の場合は、テ
トラブチルアンモニウムフルオライドを用いて容易に脱
離することができる。
【００１７】本発明の方法を具体的な反応試薬を用いる
反応によって例示すると、次の反応スキームで示される
通りである。
反応によって例示すると、次の反応スキームで示される
通りである。
【００１８】
【化１２】
【００１９】
【化１３】
【００２０】
【実施例】以下、本発明を実施例により詳しく説明する
が、これらは本発明を限定するものではない。
が、これらは本発明を限定するものではない。
【００２１】実施例 １ １α−アセトキシ−３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シビタミンＤ3(VII) 化合物（Ｖ）（７００mg）をジメチルホルムアミド（５
ml）に溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
（３５０mg）及びイミダゾール（３５０mg）を加えた。
４０℃で１時間保った後、エーテルで抽出し、ブライン
で洗浄しそしてエーテルを留去した。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／
５）により精製して表題化合物（VII）を５２０mg得た
（油状物）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２.０３
（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3）、４.２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
３）、４.９３（１Ｈ，ｓ，１９−Ｚ）、５.４１（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、５.２７（１Ｈ，ｓ，１９−Ｅ）、
６.０５、６.３２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，
Ｈ−６，Ｈ−７）。
シビタミンＤ3(VII) 化合物（Ｖ）（７００mg）をジメチルホルムアミド（５
ml）に溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
（３５０mg）及びイミダゾール（３５０mg）を加えた。
４０℃で１時間保った後、エーテルで抽出し、ブライン
で洗浄しそしてエーテルを留去した。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／
５）により精製して表題化合物（VII）を５２０mg得た
（油状物）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２.０３
（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3）、４.２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
３）、４.９３（１Ｈ，ｓ，１９−Ｚ）、５.４１（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、５.２７（１Ｈ，ｓ，１９−Ｅ）、
６.０５、６.３２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，
Ｈ−６，Ｈ−７）。
【００２２】実施例 ２ １α−アセトキシ−３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シビタミンＤ2(VIII) 化合物（VI）（５００mg）を実施例１と同様に処理して
表題化合物（VIII）を４３０mg得た（油状物）。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２.０３（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣ
Ｈ3）、４.２４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、４.９３（１
Ｈ，ｓ，１９−Ｚ）、５.２１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，
Ｈ−２３）、５.２９（１Ｈ，ｓ，１９−Ｅ）、５.３６
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、６.０６、６.３１（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，Ｈ−６，Ｈ−７）。
シビタミンＤ2(VIII) 化合物（VI）（５００mg）を実施例１と同様に処理して
表題化合物（VIII）を４３０mg得た（油状物）。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２.０３（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣ
Ｈ3）、４.２４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、４.９３（１
Ｈ，ｓ，１９−Ｚ）、５.２１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，
Ｈ−２３）、５.２９（１Ｈ，ｓ，１９−Ｅ）、５.３６
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、６.０６、６.３１（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，Ｈ−６，Ｈ−７）。
【００２３】実施例 ３ ３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１α−ヒドロキ
シビタミンＤ3（IX） 化合物（VII）（５００mg）をエタノール（５ml）に溶
解し、さらに１０％ ＫＯＨエタノール溶液（０.５ml）
を加えて３０分間室温で撹拌した。酢酸エチルで抽出
し、ブラインで洗浄した後、溶媒を留去した。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝９／１）により精製して表題化合物（IX）を３３０mg
得た（油状物）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ４.２
２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、４.４１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
１）、４.９３（１Ｈ，ｓ，１９−Ｚ）、５.３０（１
Ｈ，ｓ，１９−Ｅ）、６.０４、６.３５（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，Ｈ−６，Ｈ−７）。
シビタミンＤ3（IX） 化合物（VII）（５００mg）をエタノール（５ml）に溶
解し、さらに１０％ ＫＯＨエタノール溶液（０.５ml）
を加えて３０分間室温で撹拌した。酢酸エチルで抽出
し、ブラインで洗浄した後、溶媒を留去した。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝９／１）により精製して表題化合物（IX）を３３０mg
得た（油状物）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ４.２
２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、４.４１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
１）、４.９３（１Ｈ，ｓ，１９−Ｚ）、５.３０（１
Ｈ，ｓ，１９−Ｅ）、６.０４、６.３５（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，Ｈ−６，Ｈ−７）。
【００２４】実施例 ４ ３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１α−ヒドロキ
シビタミンＤ2(Ｘ) 化合物（VIII）（３００mg）を実施例３と同様に処理し
て表題化合物（Ｘ）を２１０mg得た（油状物）。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ４.２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
３）、４.４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４.９４（１Ｈ，
ｓ，１９−Ｚ）、５.２３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，Ｈ−
２３）、５.２９（１Ｈ，ｓ，１９−Ｅ）、６.０６、
６.３７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，Ｈ−６，Ｈ
−７）。
シビタミンＤ2(Ｘ) 化合物（VIII）（３００mg）を実施例３と同様に処理し
て表題化合物（Ｘ）を２１０mg得た（油状物）。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ４.２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
３）、４.４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４.９４（１Ｈ，
ｓ，１９−Ｚ）、５.２３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，Ｈ−
２３）、５.２９（１Ｈ，ｓ，１９−Ｅ）、６.０６、
６.３７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，Ｈ−６，Ｈ
−７）。
【００２５】実施例 ５ １α−ヒドロキシコレカルシフェロールビタミンＡ酸
（全トランス型）エステル（Ｉ） 全トランス−ビタミンＡ酸（３００mg）およびイソプロ
ピルエーテル（３ml）の混合物に、トリフルオロ酢酸無
水物（０.１８ml）を滴下し、そして３０分間撹拌し
た。次いで化合物（IX）（３００mg）のテトラヒドロフ
ラン溶液（５ml）を滴下し、室温で２時間撹拌した。ア
ンモニア水（０.５ml）を加え、エーテルで抽出し、ブ
ラインで洗浄後、エーテル相を濃縮し、そして残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝９５／５）により精製して化合物（XI）を３１０mg得
た。次いで化合物（XI）（３１０mg）をテトラヒドロフ
ラン（５ml）に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウ
ムフルオライドの１Ｍ溶液（３ml）を加えた。室温で３
時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄
し、そして酢酸エチルを留去した。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）
により精製して表題化合物（Ｉ）を２１０mg得た（油状
物）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０.５５（３Ｈ，
ｓ）、０.８７（３Ｈ，ｓ）、０.８９（３Ｈ，ｓ）、
０.９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.０３（６Ｈ，
ｓ）、１.７１（３Ｈ，ｓ）、２.０１（３Ｈ，ｓ）、
２.３５（３Ｈ，ｓ）、４.１９（１Ｈ，ｍ）、５.００
（１Ｈ，ｓ）、５.３４（１Ｈ，ｓ）、５.５３（１Ｈ，
ｍ）、５.７４（１Ｈ，ｓ）、６.００−６.３６（６
Ｈ，ｍ）、７.０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1＝１５Ｈｚ，Ｊ2
＝１１Ｈｚ）。
（全トランス型）エステル（Ｉ） 全トランス−ビタミンＡ酸（３００mg）およびイソプロ
ピルエーテル（３ml）の混合物に、トリフルオロ酢酸無
水物（０.１８ml）を滴下し、そして３０分間撹拌し
た。次いで化合物（IX）（３００mg）のテトラヒドロフ
ラン溶液（５ml）を滴下し、室温で２時間撹拌した。ア
ンモニア水（０.５ml）を加え、エーテルで抽出し、ブ
ラインで洗浄後、エーテル相を濃縮し、そして残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝９５／５）により精製して化合物（XI）を３１０mg得
た。次いで化合物（XI）（３１０mg）をテトラヒドロフ
ラン（５ml）に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウ
ムフルオライドの１Ｍ溶液（３ml）を加えた。室温で３
時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄
し、そして酢酸エチルを留去した。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）
により精製して表題化合物（Ｉ）を２１０mg得た（油状
物）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０.５５（３Ｈ，
ｓ）、０.８７（３Ｈ，ｓ）、０.８９（３Ｈ，ｓ）、
０.９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.０３（６Ｈ，
ｓ）、１.７１（３Ｈ，ｓ）、２.０１（３Ｈ，ｓ）、
２.３５（３Ｈ，ｓ）、４.１９（１Ｈ，ｍ）、５.００
（１Ｈ，ｓ）、５.３４（１Ｈ，ｓ）、５.５３（１Ｈ，
ｍ）、５.７４（１Ｈ，ｓ）、６.００−６.３６（６
Ｈ，ｍ）、７.０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1＝１５Ｈｚ，Ｊ2
＝１１Ｈｚ）。
【００２６】実施例 ６ １α−ヒドロキシエルゴカルシフェロールビタミンＡ
（全トランス型）エステル（II） 全トランス−ビタミンＡ酸（１５０mg）およびイソプロ
ピルエーテル（２ml）の混合物に、トリフルオロ酢酸無
水物（０.１３ml）を加え、室温で１５分間撹拌した。
化合物（Ｘ）（２００mg）のテトラヒドロフラン溶液
（５ml）を滴下し、５℃で一夜放置した。アンモニア水
（０.４ml）を加え、３０分間撹拌し、そしてエーテル
で抽出した。ブラインで洗浄した後、エーテルを留去
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝９／１）に付して化合物（XII）を２１
０mg得た。この化合物（XII）（２１０mg）をテトラヒ
ドロフラン（４ml）に溶解し、Ｂｕ4ＮＦの１Ｍ溶液
（１.５ml）を加え、そして室温で４時間撹拌した。酢
酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、酢酸エチル
を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製して、表題化合物（II）を１３０mg得た。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０.５５（３Ｈ，ｓ）、０.
８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０.８４（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ）、０.９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.
０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.０３（６Ｈ，
ｓ）、１.７１（３Ｈ，ｓ）、２.００（３Ｈ，ｓ）、
２.３５（３Ｈ，ｓ）、４.２０（１Ｈ，ｍ）、５.０１
（１Ｈ，ｓ）、５.２２（２Ｈ，ｍ）、５.３４（１Ｈ，
ｓ）、５.５４（１Ｈ，ｍ）、５.７６（１Ｈ，ｓ）、
６.０１−６.３５（６Ｈ，ｍ）、７.００（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ1＝１５Ｈｚ，Ｊ2＝１１Ｈｚ）。
（全トランス型）エステル（II） 全トランス−ビタミンＡ酸（１５０mg）およびイソプロ
ピルエーテル（２ml）の混合物に、トリフルオロ酢酸無
水物（０.１３ml）を加え、室温で１５分間撹拌した。
化合物（Ｘ）（２００mg）のテトラヒドロフラン溶液
（５ml）を滴下し、５℃で一夜放置した。アンモニア水
（０.４ml）を加え、３０分間撹拌し、そしてエーテル
で抽出した。ブラインで洗浄した後、エーテルを留去
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝９／１）に付して化合物（XII）を２１
０mg得た。この化合物（XII）（２１０mg）をテトラヒ
ドロフラン（４ml）に溶解し、Ｂｕ4ＮＦの１Ｍ溶液
（１.５ml）を加え、そして室温で４時間撹拌した。酢
酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、酢酸エチル
を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製して、表題化合物（II）を１３０mg得た。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０.５５（３Ｈ，ｓ）、０.
８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０.８４（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ）、０.９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.
０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.０３（６Ｈ，
ｓ）、１.７１（３Ｈ，ｓ）、２.００（３Ｈ，ｓ）、
２.３５（３Ｈ，ｓ）、４.２０（１Ｈ，ｍ）、５.０１
（１Ｈ，ｓ）、５.２２（２Ｈ，ｍ）、５.３４（１Ｈ，
ｓ）、５.５４（１Ｈ，ｍ）、５.７６（１Ｈ，ｓ）、
６.０１−６.３５（６Ｈ，ｍ）、７.００（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ1＝１５Ｈｚ，Ｊ2＝１１Ｈｚ）。
【００２７】実施例 ７ １α−ヒドロキシコレカルシフェロールビタミンＡ酸
（１３−シス型）エステル（III） １３−シス−ビタミンＡ酸（１００mg）を、全トランス
−ビタミンＡ酸の代りに用いる他は実施例５と同様に処
理して表題化合物（III）を１２０mg得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：δ ０.５４（３Ｈ，ｓ）、０.８６（３
Ｈ，ｓ）、０.８７（３Ｈ，ｓ）、０.９２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ）、１.０３（６Ｈ，ｓ）、１.７１（３Ｈ，
ｓ）、２.０３（３Ｈ，ｓ）、２.１７（３Ｈ，ｓ）、
４.２０（１Ｈ，ｍ）、５.００（１Ｈ，ｍ）、５.３５
（１Ｈ，ｍ）、５.５６（１Ｈ，ｍ）、５.９５（１Ｈ，
ｓ）、６.０１−６.３２（５Ｈ，ｍ）、７.０４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ1＝１５Ｈｚ，Ｊ2＝１１Ｈｚ）、７.８５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）。
（１３−シス型）エステル（III） １３−シス−ビタミンＡ酸（１００mg）を、全トランス
−ビタミンＡ酸の代りに用いる他は実施例５と同様に処
理して表題化合物（III）を１２０mg得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：δ ０.５４（３Ｈ，ｓ）、０.８６（３
Ｈ，ｓ）、０.８７（３Ｈ，ｓ）、０.９２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ）、１.０３（６Ｈ，ｓ）、１.７１（３Ｈ，
ｓ）、２.０３（３Ｈ，ｓ）、２.１７（３Ｈ，ｓ）、
４.２０（１Ｈ，ｍ）、５.００（１Ｈ，ｍ）、５.３５
（１Ｈ，ｍ）、５.５６（１Ｈ，ｍ）、５.９５（１Ｈ，
ｓ）、６.０１−６.３２（５Ｈ，ｍ）、７.０４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ1＝１５Ｈｚ，Ｊ2＝１１Ｈｚ）、７.８５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）。
【００２８】実施例 ８ １α−ヒドロキシエルゴカルシフェロールビタミンＡ酸
（１３−シス型）エステル（IV） １３−シス−ビタミンＡ酸（５０mg）を、全トランス−
ビタミンＡ酸の代りに用いる他は実施例６と同様に処理
して表題化合物（IV）を３８mg得た。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）：δ ０.５５（３Ｈ，ｓ）、０.８２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０.８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、０.９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.０１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.０３（３Ｈ，ｓ）、１.７１
（３Ｈ，ｓ）、２.０３（３Ｈ，ｓ）、２.１７（３Ｈ，
ｓ）、４.２１（１Ｈ，ｍ）、５.０１（１Ｈ，ｍ）、
５.２８（１Ｈ，ｍ）、５.３４（１Ｈ，ｍ）、５.２０
（２Ｈ，ｍ）、５.５９（１Ｈ，ｍ）、５.９５（１Ｈ，
ｓ）、６.００−６.３５（５Ｈ，ｍ）、７.０４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ1＝１５Ｈｚ，Ｊ2＝１１Ｈｚ）、７.８４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）。
（１３−シス型）エステル（IV） １３−シス−ビタミンＡ酸（５０mg）を、全トランス−
ビタミンＡ酸の代りに用いる他は実施例６と同様に処理
して表題化合物（IV）を３８mg得た。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）：δ ０.５５（３Ｈ，ｓ）、０.８２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０.８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、０.９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.０１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.０３（３Ｈ，ｓ）、１.７１
（３Ｈ，ｓ）、２.０３（３Ｈ，ｓ）、２.１７（３Ｈ，
ｓ）、４.２１（１Ｈ，ｍ）、５.０１（１Ｈ，ｍ）、
５.２８（１Ｈ，ｍ）、５.３４（１Ｈ，ｍ）、５.２０
（２Ｈ，ｍ）、５.５９（１Ｈ，ｍ）、５.９５（１Ｈ，
ｓ）、６.００−６.３５（５Ｈ，ｍ）、７.０４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ1＝１５Ｈｚ，Ｊ2＝１１Ｈｚ）、７.８４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）。
【００２９】
【発明の効果】本発明の活性型ビタミンＤ誘導体は骨粗
鬆症剤、皮膚潰瘍剤および抗腫瘍剤として優れた薬理作
用を示し、医薬として有用である。
鬆症剤、皮膚潰瘍剤および抗腫瘍剤として優れた薬理作
用を示し、医薬として有用である。
【００３０】本発明の化合物を医薬として用いる場合、
適当な担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、散剤、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、坐剤、軟膏剤などの
形態で投与することができる。投与量は患者の症状、年
齢、体重などにより変化しうるが、通常成人１日あた
り、例えば０.２〜２０μｇが適当である。
適当な担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、散剤、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、坐剤、軟膏剤などの
形態で投与することができる。投与量は患者の症状、年
齢、体重などにより変化しうるが、通常成人１日あた
り、例えば０.２〜２０μｇが適当である。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 403/00 C07C 401/00 A61K 31/59 A61P 17/00 A61P 19/00 A61P 35/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 次の式（Ｉ）、（II） 【化１】 または次の式（III）、（IV） 【化２】 で示される活性型ビタミンＤ誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03197612A JP3108474B2 (ja) | 1991-08-07 | 1991-08-07 | 活性型ビタミンｄ誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03197612A JP3108474B2 (ja) | 1991-08-07 | 1991-08-07 | 活性型ビタミンｄ誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0539261A JPH0539261A (ja) | 1993-02-19 |
| JP3108474B2 true JP3108474B2 (ja) | 2000-11-13 |
Family
ID=16377373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03197612A Expired - Fee Related JP3108474B2 (ja) | 1991-08-07 | 1991-08-07 | 活性型ビタミンｄ誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3108474B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1311922B1 (it) | 1999-04-13 | 2002-03-20 | Nicox Sa | Composti farmaceutici. |
| IT1311923B1 (it) | 1999-04-13 | 2002-03-20 | Nicox Sa | Composti farmaceutici. |
| WO2001040177A2 (en) * | 1999-12-02 | 2001-06-07 | Women And Infants Hospital | Esters of vitamin d3 and uses thereof |
-
1991
- 1991-08-07 JP JP03197612A patent/JP3108474B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0539261A (ja) | 1993-02-19 |
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