JP2001513769A - アシアト酸誘導体を有効成分とする肝保護および治療剤 - Google Patents

アシアト酸誘導体を有効成分とする肝保護および治療剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記化学式1で表されるアシアト酸誘導体およびその薬剤学的に許容される塩およびエステルを有効成分として含む、肝保護および治療剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 アシアト酸誘導体を有効成分とする肝保護および治療剤 技術分野 本発明は、有効成分として、下記の化学式1で表されるアシアト酸誘導体また はその薬剤学的に許容される塩あるいはエステルを含む、肝保護および治療剤に 関するものである。 （式中、R1は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されても良いヒドロキシ 基、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、エチニル、シアノ、アジド 、エトキシメチルオキシ、オクチルオキシメチルオキシ、メタンスルホニルオキ シ、フェニルチオ基または(メチルチオ)チオカルボニルオキシ基を表し；R2は水 素、アセチルまたはベンゾイル基で保護されても良いヒドロキシ基、メトキシま たはエトキシ基を表し;R1とR2は共にオキソ基を形成してもよく； R3は水素、アセチルまたはベンゾイル基で保護されても良いヒドロキシ基、ビニ ル、メチルまたはエチル基を表し；R4は水素、メチル、エチル、ビニル、または アセチルまたはベンゾイル基で保護されても良いヒドロキシ基を表し；R2とR4は 共にエポキシ基を形成してもよく；R3とR4は共にオキソ基を形成してもよく;R5 はメチル基、ヒドロキシ基がアセチルまたはベンゾイル基で保護さ れても良いヒドロキシメチル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル基、 カルボキシル基、カルボキシルエステル残基、カルボキシルアミド残基またはア ルデヒド基を表し；R4とR5は共に-OCR6R7OCH2-を形成してもよく[ここでR6は水 素、炭素数1〜4の低級アルキル基またはフェニル基を表し、R7は水素、炭素数1 〜4の低級アルキル基またはフェニル基を表し、R6とR7は共に-(CH2)5-を形成し てもよい]；R8は水素またはメチル基を表し；R9は-CH2COORまたは-COOR［ここで 、Rは水素、炭素数1〜4の低級アルキル基、2-テトラヒドロピラニル、CH(OR11)R10 、CH(OR13)CH2R12(ここで、R10は水素、メチルまたはエチル基で、R11は炭素 数1〜4の低級アルキル基、オクチル、ベンジル、メトキシメチルまたはメトキシ エチル基で、R12は水素、メチルまたはエチル基を表し、R13はメチルまたはエチ ル基を表し、またはR12とR13は共に-CH2CH2CH2-を形成してもよい)、または、グ ルコシルまたはラムノシル基を表す]、ヒドロキシ基がアセチルまたはベンゾイ ル基で保護されても良いヒドロキシメチル、メタンスルホニルオキシメチルまた はシアノメチル基を表し;R14、R15は独立して水素を表すか、または一緒にオキ ソ基を形成する[ただし、R1がヒドロキシ、R2が水素、R3が水素、R4がヒドロキ シ、R5がヒドロキシメチル、R8がメチルである場合には、Rは水素でもメチルで もなく、R10は水素ではない；またR1がヒドロキシ、R2が水素、R3またはR4がR5 と一緒に-OC(R6)(R7)OCH2-を形成し、R6がメチルである場合には、Rはメチルで はない。])。 背景技術 アシアト酸、アシアト酸の３糖類であるマデカス酸およびアシアチコシドはce ntella asiaticaから抽出される化合物として、1941年Bontems等に よって最初に分離され[J.E.Bontems，Bull．Sci．Pharmacol.，49，186-91(1941 )]、Polonsky等によって構造が決定された[J.Polonsky，comptr，Rend.,232，18 78-80(1951):J.Polonsky，Bull.Soc.Chim.，173-80(1953)]。 アシアト酸およびアシアチコシドを含むCentella asiaticaからの抽出物は、 昔から傷ついた皮膚または慢性潰瘍等の治療に使われてきており、結核やハンセ ン病による皮膚の変形の治療にも使われた[P.Boiteau，A．Buzas,E．Lederer an d J．Polonsky，Bull．Soc．Chim.，31，46-51(1949)]。 発明の開示 本発明者は、すでに上記の化学式1の構造を持つ種々のアシアト酸誘導体を製 造し、韓国特許庁に特許出願しており(韓国公開特許公報第96-22435号、韓国特 許出願第96-58175号)、これらアシアト酸誘導体について研究を重ねた結果、上 記の化学式1のアシアト酸誘導体が肝保護および治療に有用であることを見出し て、本発明を完成した。 本発明の目的は、化学式1のアシアト酸誘導体を有効成分とする肝保護および 治療剤を提供することにある。 （式中、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14 およびR15は、上述の定義と同様である。） 上記化学式1の化合物の具体的な例としては、2-オキソアシアト酸、2-メチル アシアト酸、メチル2α-アセトキシウルス-12-エン-23-アル-3-オン-28-オエイ ト、テトラヒドロピラニル3β、23-ジアセトキシウルス-12-エン-28-オエイト、 エトキシメチル2α-ヒドロキシ-3β、23-イソプロピリデンジオキシウルス-12- エン-28-オエイト、メチル2,3-β-エポキシ-12-エン-23-カルボメトキシウルス- 28-オエイト、メチル2,3-β-エポキシ-12-エン-23-ベンズアミドウルス-28-オエ イト、1-エトキシエチルアシアテートおよび2',3',4',6'-テトラ-O-アセチルグ ルコシル2,3,23-トリ-o-アセチルウルス-28-オエイト等が挙げられる。 本発明の肝保護剤または治療剤は、上記有効成分の、薬学的に許容されている 塩、またはエステルを含むものであってもよい。 本発明に関する化学式1の化合物の一般的な製法は、韓国公開特許公報第96-22 435号に開示されているが、化学式1が下記の化学式2で定義される場合には、下 記の方法1〜8により製造するのが好ましい。 ここで、Raは水素、アセチルまたはベンジル基で保護されても良いヒドロキシ 基、メタンスルホニルオキシ、(メチルチオ)チオカルボニルオキシ、ハロゲン、 エトキシメチルオキシまたはオクチルオキシメチルオキシ基を表し；Rbは 水素またはヒドロキシ基を表し，RaとRbは共にオキソ基を形成してもよく； Rcは水素または、アセチルまたはベンゾイル基で保護されても良いヒドロキシ基 を表し；RbとRcは共にエポキシ基を形成してもよく；Rdはアセチルまたはベンゾ イル基で保護されても良いヒドロキシメチル基を表し；RcとRdは共に-OC(Rf)(Rg )OCH2-を形成してもよく[式中Rfは水素、炭素数1〜4の低級アルキル基またはフ ェニル基で、Rgは水素、炭素数1〜4の低級アルキル基またはフェニル基で、Rfと Rgは共に-(CH2)5-を形成してもよい];Reは水素、炭素数1〜4の低級アルキル基、 炭素数1〜4のアルコキシメチル基、オクチルオキシメチル、メトキシエトキシメ チル、ベンジルオキシメチルまたは2-テトラヒドロピラニル基を表す。 本発明に係る上記化学式2のアシアト酸誘導体の製造方法を以下で説明する。 方法1 centella asiaticaの滴定抽出物(TECA)を加水分解して、アシアト酸とマデカ ス酸の混合物を得て、この混合物を酸触媒の存在下で2,2-ジメトキシプロパンと 反応させる。この反応生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、3,23-ジヒ ドロキシ基が保護された3,23-O-イソプロピリデンアシアト酸(3)を分離する。こ の生成物をジアゾメタンで処理し、メチル3,23-O-イソプロピリデンアシアテー ト(4)を合成する。[スキーム1参照] スキーム１ 方法2 アシアト酸の3位と23位の２つのヒドロキシ基をいろいろなケトンまたはアル デヒド基で保護し、一般式5で表される化合物を合成する[ただし、Rf=HおよびRg =Hの場合には、該化合物はジメチルスルホキシドとトリメチルシリルクロリドを 用いて合成する。]。一般式5の化合物をクロロメチルオクチルエーテルで処理し て反応させ、一般式6で表される化合物を合成する。[スキーム2参照] スキーム2 （式中、RfとRgは上述の定義と同様である。） 方法3 上記で得られた化合物4の2位の-OHを水素化ナトリウムおよびイミダゾールで 処理し、アルコキシド基に変換させる。それに二硫化炭素を加え、その混合物を 還流下で加熱し、その後ヨウ化メチルで処理し、キサンテート(7)を得る。得ら れた化合物を水素化トリブチルスズおよび触媒量のAIBNで処理して、メチル2-デ オキシ-3,23-O-イソプロピリデンアシアテート(8)を得て、これを脱保護して、 メチル2-デオキシアシアテート(9)を得る。上記の化合物9を加水分解して、2-デ オキシアシアト酸(10)を得る。2-デオキシアシアト酸(10)から2-デオキシ-3,23- O-イソプロピリデンアシアト酸(11)を合成し、これを方法2で述べた条件で反応 させ、一般式(12)で表される化合物を合成する。[スキーム3参照] スキーム3 方法4 上記で得た化合物4から、方法2によってメチル2-O-オクチルオキシメチル-3， 23-O-イソプロピリデンアシアテート(13)を合成する。[スキーム4参照] スキーム4 方法5 上記で得た化合物3を方法2の条件でアルキルハライドを反応させ、一般式(14) で表される化合物を合成し、それを2位でアセチル化し、一般式(15)で表される 化合物を合成する。[スキーム5参照] スキーム5 （式中、Reは上述の定義と同様である。） 方法6 上記で得た化合物3から、反応時間を延ばしたことの他は方法2と同じ条件で、 エトキシメチル2-O-エトキシメチル-3,23-O-イソプロピリデンアシアテート(16) を合成する。同じ方法により、クロロメチルベンジルエーテルを用いて、28位の COOH基にベンジルオキシメチル基を取り込ませた。得られた化合物をアセチル化 し、ベンジルオキシメチル3，23-O-ジアセチルアシアテート(17)を合成する。[ スキーム6参照] スキーム6 方法7 アシアト酸の2,3-ヒドロキシ基を2,3-エポキシ基に変換し、得られた化合物を いろいろな求核化合物と反応させ、エポキシ基を開環させて、本発明の一連の新 規化合物を製造する。すなわち、上記で得た化合物4をメタンスルホニルクロリ ドと反応させ、メチル2-O-メタンスルホニル-3,23-O-イソプロピリデンアシアテ ート(18)を得て、これをPTSAで処理し、メチル2-O-メタンスルホニルアシアテー ト(19)を得る。得られた化合物をメタノール溶媒中の炭酸カリウムで処理し、メ チル2,3-エポキシアシアテート(20)を合成する。化合物20をヨウ化リチウム三水 化物と酢酸で処理し、エポキシドが開環したメチル2-α-ヨード-2-デオキシアシ アテート(21)を合成する。[スキーム7参照] スキーム7 方法8 アシアト酸の3位および23位のジヒドロキシ基を、ジメチルスルホキシドおよ びトリメチルシリルクロリドを用いてメチリデンで保護し、一般式(5、Rf=Rg=H) の化合物を合成し、その後、ピリジニウムジクロメート(PDC)で処理して、一般 式22で表される化合物を得る。得られた化合物を、クロロメチルオクチルエーテ ルと反応させ、一般式23で表されるの化合物を得る。[スキー ム8参照] スキーム8 上記化学式1の化合物の投与量は、成人で0.05〜150mg／１日である。投与量は 症状の状態だけではなく患者の年齢および体重によって通常的に変化する。 本発明による肝保護および治療剤は、従来の製剤製造方法によって、経口投与 または非経口投与に好適な形態に製造される。経口投与用としては、錠剤、カプ セル剤、溶剤、シロップ剤、懸濁剤等の形態とすることができ、非経口投与用と しては、経皮または皮下注射、腹腔または筋肉に対する注射剤として製 造することができる。 発明を実施するための最良の形態 以下、本発明を実施例、製造例および実験例によってさらに詳しく説明する。 しかしながら、本発明はこれらの例に限定されることはない。 実施例1：アシアチコシドおよびアシアト酸の大量分離および精製 centell aasiaticaの滴定抽出物（5g）を直接カラムクロマトグラフィー(シリ カゲル、230〜400メッシュ；ジクロロメタン／メタノール=10／1)で分離し、ア シアト酸(1.5g)、マデカス酸（1.4g）およびアシアチコシドおよびマデカソシド の混合物（2.0g）を得た。得られた混合物を100℃の水浴中で、最小量の60%のメ タノールに溶解させた後、室温で冷却し純粋なアシアチコシドを針状結晶で得た (融点：230〜240℃)。 別途に、この抽出物（62g）をメタノール（700ml）に溶かし、5N-水酸化ナト リウム溶液（50ml）を加え、10時間還流下で加熱した。この反応混合液を減圧濃 縮し、中和、ろ過および乾燥して、アシアト酸とマデカス酸の混合物（2，43g） を得た。 実施例2：3,23-O-イソプロピリデンアシアト酸(3)の製造 アシアト酸とマデカス酸の混合物(12g)とp-トルエンスルホン酸(200mg)を、無 水DMF(100ml)に溶かし、そこに2,2-ジメトキシプロパン（5ml）を注入により添 加した。この混合物を室温で14時間攪拌し、その後中和し、減圧濃縮して溶媒を 除去した。抽出、洗浄および乾燥の後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジク ロロメタン：メタノール=30：1）で精製し、8.04gの3,23-O-イソプロピリデンア シアト酸(3)を得た。 実施例3：メチル3,23-O-イソプロピリデンアシアテート(4)の製造 3,23-O-イソプロピリデンアシアト酸(3)(5g)をエチルエーテルに溶かし、そこ に0℃でジアゾメタンのエーテル溶液をゆっくりと滴下した。室温で1時間撹拌し た後、この反応混合液を減圧濃縮してエーテルを除去し、残渣をカラムクロマト グラフィー（ヘキサン：エチルアセテート=3：1）で精製し、4.9gのメチル3,23- O-イソプロピリデンアシアテート(4)（95%）を得た。 実施例4：3,23-O-アルキリデンアシアト酸(5)の製造 Rf=H，Rg=H ジメチルスルホキシド(2.5当量)およびトリメチルシリルクロリド(2.5当量)を 撹拌しながらTHFに加えた。ここに上記で得たアシアト酸(2)(2.53g, 5.18mmol)を加え、その混合液をアルゴン雰囲気および還流下で3日間加熱した。 溶媒を減圧蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタ ノール=20：1）で精製し、2.01gの薄黄色の固体を得た(収率：79.45%)。 Rf=H，Rg=CH3 上記で得たアシアト酸(255mg，0.52mmol)をp-トルエンスルホン酸上で減圧下 に乾燥した。その後該化合物を無水THFに溶かし、そこにCH3CH(OEt)2(0.15ml)を 滴下し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。この反応液に飽和炭酸ナトリ ウム溶液を注入により加え、溶媒を減圧下で蒸発除去した。この残渣をエチルア セテートで希釈し、洗浄および乾燥し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメ タン：メタノール=20:1)で精製して、178mgの表題化合物を得た(収率：66.2%)。Rf=H，Rg=C6H5 CH3CH(OEt)2の代わりにC6H5CH(OMe)2を使用したことを除いては、実施例 4のと同じ手順を行った(収率：32.1%)。 Rf=CH3，Rg=C2H5 CH3CH(OEt)2の代わりにC2H5COCH3を使用したことを除いては、実施例4のと 同じ手順を行った(収率：58.96%)。 Rf=CH3，Rg=C3H7 CH3CH(OEt)2の代わりにC3H7COCH3を使用したことを除いては、実施例4のと 同じ手順を行った(収率：43.01%)。Rf-Rg=-(CH2)5- CH3CH(OEt)2の代わりにシクロヘキサノンを使用したことを除いては、実施例4 のと同じ手順を行った。 実施例5：オクチルオキシメチル3，23-O-アルキリデンアシアテート(6)の製造 Rf=H，Rg=H 上記の実施例4ので得た化合物5（258.4mg，0.52mmol）を無水ジクロロメタ ンに溶解した。そこにジイソプロピルエチルアミン(0.18ml)を加え、室温で10分 間攪拌した。そこに、0℃でクロロメチルオクチルエーテル(0.1ml)を滴下し、5 分間攪拌した。そこにメタノールを加え、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジ クロロメタン：メタノール=30：1）で精製し、白色固体138mgを得た(収率：41.6 %)。 Rf=H，Rg=CH3 上記の実施例4ので得た化合物5の代わりに、実施例4ので得た化合物 5を使用したことを除いては、実施例5のと同じ手順を行った。 Rf=H，Rg=C6H5 上記の実施例4ので得た化合物5の代わりに、実施例4ので得た化合物5を使 用したことを除いては、実施例5のと同じ手順を行った(収率:23.8%)。 Rf=CH3，Rg=C2H5 上記の実施例4ので得た化合物5の代わりに、実施例4ので得た化合物5を使 用したことを除いては、実施例5のと同じ手順を行った(収率：58.96%)。 Rf=CH3，Rg=C3H7 上記の実施例4ので得た化合物5の代わりに、実施例4ので得た化合物5を使 用したことを除いては、実施例5のと同じ手順を行った(収率:80.2%)。Rf-Rg=-(CH2)5- 上記の実施例4ので得た化合物5の代わりに、実施例4ので得た化合物5を使 用したことを除いては、実施例5のと同じ手順を行った(収率：34%)。 実施例6：メチル3，23-O-イソプロピリデン-2-O-[(メチルチオ)チオカルボニル] アシアテート(7)の製造 メチル3,23-O-イソプロピリデンアシアテート(4)(50mg，0.092mmole)に水素化 ナトリウム(60%無機オイルの分散液、18.3mg,0.46mmole)、イミダゾール(2mg)お よびテトラヒドロフラン(2ml)を加え、その混合物を30分間攪拌した。そこに、 二硫化炭素(0.2ml、過剰量)を加え、 2時間還流した。そこにヨウ化メチル(0.1ml、過剰量)を加え、再び還流下で1時 間加熱した。反応混合液を水で処理し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、 抽出、洗浄および乾燥した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：エチルア セテート＝10：1)で精製し、56mgの白色固体を得た(収率：96%)。実施例7：メチル2-デオキシ-3,23-O-イソプロピリデンアシアテート(8)の製造 上記で得られたキサンテート化合物(7)(202mg，0.32mmole)に触媒量のAIBNお よびベンゼン(10ml)を加えた。還流下で加熱しながら、そこに水素化トリブチル スズ(0.26ml，0.96mmole)を加え、１時間半攪拌した。この反応混合液を減圧下 で濃縮し、溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサ ン：エチルアセテート=10：1）で精製し、168mgの白色固体を得た(収率：100%) 。生成物をヘキサンで再結晶化し、針状の結晶を得た。 実施例8：メチル2-デオキシアシアテート(9)の製造 上記で得られた化合物(8)(460mg，0.87mmole)に、テトラヒドロフラン(10ml) および1N塩酸溶液(1ml)を加え、室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸留し完 全に除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルア セテート=3：2）で精製し、402mgの白色固体を得た(収率：95%)。得られた粗生 成物をエチルアセテートで再結晶化し、針状の結晶を得た。 実施例9：2-デオキシアシアト酸(10)の製造 メチル2-デオキシアシアテート(9)(38mg，0.78mmole)に、LiI-3H2O(450mg，2. 39mmole)および2,4,6-コリジン(5ml)を加え、10時間還流下で加熱した。還流し ている間、フラスコをアルミニウム箔で覆って遮光した。この反応液を減圧下で 濃縮し、コリジンを除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジク ロロメタン：メタノール=20：1）で精製し、淡黄色の固体を得た(収率：99％)。 これをメタノールで再結晶化し、280mgの針状の結晶を得た(収率：76%)。 実施例10：2-デオキシ-3，23-O-イソプロピリデンアシアト酸(11)の製造 アシアト酸とマデカス酸との混合物の代わりに、化合物10を使用したことを除 いては、実施例2と同じ手順を行った（収率：59.9%）。 実施例11：オクチルオキシメチル2-デオキシ-3，23-O-イソプロピリデンアシア テート(12，Re=オクチルオキシメチル)の製造 上記実施例5の中、化合物5の代わりに、化合物11を使用したことを除いては 、実施例5のと同じ手順を行った(収率,53.9%)。 実施例12：エチルオキシメチル2-デオキシ-3,23-O-イソプロピリデンアシアテー ト(12，Re=エチルオキシメチル)の製造 実施例5の中、化合物5の代わりに化合物11を使用し、クロロメチルオクチル エーテルの代わりにクロロメチルエチルエーテルを使用したことを除いては、実 施例5のと同じ手順を行った(収率：46%)。 実施例13：テトラヒドロピラニル2-デオキシ-3,23-O-イソプロピリデンアシアテ ート(12，Re=2-テトラヒドロピラニル)の製造 化合物11(133mg，0.26mmol)およびピリジニウムパラトルエンスルホネート(触 媒量)を無水ジクロロメタンに溶かした。そこにジヒドロピラン(0.07ml)を滴下 した後、室温で40時間攪拌した。結果物を中和し、溶媒を減圧下で除去した。抽 出、洗浄および乾燥した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：エチ ルアセテート=8:1)で精製し、73mgの化合物(12，Re=2-テトラヒドロピラニル)を 得た(収率：47.2%)。 実施例14：メチル2-O-オクチルオキシメチル-3,23-O-イソプロピリデンアシアテ ート(13)の製造 実施例5の中、化合物5の代わりに、化合物4を使用したことを除いては、実 施例5のと同じ手順を行った。実施例15：メトキシメチル3,23-O-イソプロピリデンアシアテート(14，Re=メト キシメチル)の製造 実施例5の中、化合物5の代わりに化合物3を使用し、クロロメチルオクチル エーテルの代わりにクロロメチルメチルエーテルを使用したことを除いては、実 施例5のと同じ手順を行った(収率：19%)。 実施例16:エトキシメチル3.23-O-イソプロピリデンアシアテート(14，Re=エトキ シメチル)の製造 実施例5の中、化合物5の代わりに化合物3を使用し、クロロメチルオクチル エーテルの代わりにクロロメチルエチルエーテルを使用したことを除いては実施 例5のと同じ手順を行った(収率：46%)。実施例17：メトキシエトキシメチル3,23-O-イソプロピリデンアシアテート(14， Re=メトキシエトキシメチル)の製造 実施例5の中、化合物5の代わりに化合物3を使用し、クロロメチルオクチル エーテルの代わりにメトキシエトキシメチルクロリドを使用したことを除いては 、実施例5のと同じ手順を行った(収率：25%)。 実施例18:メトキシメチル2-O-アセチル-3,23-O-イソプロピリデンアシアテート( 15，Re=メトキシメチル)の製造 上記で得た化合物14(Re=メトキシメチル，139mg，0.24mmol)をピリジンに溶解 させ、攪拌した。そこに無水酢酸(0.04ml，0.38mmol)を加え、2日間攪拌した。 結果物を減圧下で濃縮し、洗浄および乾燥し、カラムクロマトグラフィー(ジク ロロメタン：メタノール=30:1)で精製して、白色固体75mg を得た(収率：52%)。実施例19：エトキシメチル2-O-アセチル-3,23-O-イソプロピリデンアシアテート (15，Re=エトキシメチル)の製造 実施例18で使用した化合物14（Re=メトキシメチル）の代わりに、得られた化 合物14（Re=エトキシメチル）を使用したことを除いては、実施例18と同じ手順 を行った(収率：91%)。 実施例20：エトキシメチル2-O-エトキシメチル-3，23-O-イソプロピリデンアシ アテート(16)の製造 上記実施例5の中、得られた化合物5の代わりに化合物3を使用し、クロ ロメチルオクチルエーテルの代わりにクロロメチルエチルエーテルを使用したこ とを除いては、実施例5のと同じ手順を行った(収率：19%)。実施例21：ベンジルオキシメチル3，23-O-ジアセチルアシアテート(17)の製造 実施例5の中、得られた化合物5の代わりに化合物3を使用し、クロロメチル オクチルエーテルの代わりにクロロメチルベンジルエーテルを使用したことを除 いては、実施例5のと同じ手順を行い、その後アセチル化を通じて合成した(収 率：45%)。 実施例22：メチル2-O-メタンスルホニル-3，23-O-イソプロピリデンアシアテー ト(18)の製造 メチル3,23-O-イソプロピリデンアシアト酸(4)(354.7mg，0.65mmole)をジクロ ロメタン（15ml）に溶解した。そこにトリエチルアミン(82.4mg,0.72mmole)およ びメタンスルホニルクロリド(99.2mg，0.98mmole)を加えて、窒素雰囲気下0℃で 3時間攪拌した。反応終結後、溶媒を除去した。抽出、洗浄および乾燥をした後 、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート=2：1）にて 精製し、380mgの純粋な化合物(18)を白色固体で得た(収率：93%)。 実施例23：メチル2-O-メタンスルホニルアシアテート(19)の製造 上記で得られた化合物(18)(1.2g，1.92mmole)をメタノール（30ml）に溶解し た。そこにp-トルエンスルホン酸(480mg，2.52mmole)を加え、窒素雰囲気下で10 分間還流した。反応物を中和、抽出、洗浄、乾燥し、カラムクロマトグラフィー （ヘキサン：エチルアセテート=1：1）で精製して、1.06gの純粋な化合物19を無 色オイルで得た(収率：94%)。 実施例24：メチル2,3-エポキシアシアテート(20)の製造 上記で得られた化合物(19)(2.78g，4.77mmol)をメタノール（60ml）に溶解し た。そこに炭酸カリウム(1.32g，9.53mmol)を加えた後、窒素雰囲気下で3日間室 温で攪拌した。反応終結後、溶媒を除去した。抽出、洗浄、乾燥した後、その残 渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート=2：1）で精製し 、2.05gの純粋な化合物20を白色固体で得た(収率：89%)。実施例25：メチル2β-ヨード-2-デオキシアシアテート(21)の製造 化合物20(24.5mg，0.05mmol)、LiI・3H2O（98mg，10.3当量）をTHF(5ml)に溶解 した。それにAcOH(0.5ml)を攪拌しながら加え、その結果物をアルゴン雰囲気下 で1日反応させた後、その結果物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出し、食 塩水および10%Na2S2O3溶液で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ヘキ サン：エチルアセテート=3：1）で精製して、無色固体16.5mgを得た(収率：53.3 %)。 実施例26：3,23-O-メチリデン-2-オキソアシアト酸(22)の製造 化合物5(Rf=Rg=Hg=1.1g 2.2mmole)とピリジニウムジクロメート(0.83g，2.2mm ole)を、無水ジクロロメタンに溶かした。それに無水酢酸(0.62ml)を加え、還流 下で2時間加熱した。反応液をエチルアセテートで希釈し、ろ過し、カラムクロ マトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=20:1)により精製して、化合物23 （0.32g，収率；29.2%）を得た。 実施例27：オクチルオキシメチル3,23-O-メチルリデン-2-オキソアシアテート(2 3)の製造 実施例5の中で用いた化合物5の代わりに、化合物22を使用したことを除いて は、実施例5のと同じ手順を行った(収率：44%)。 製造例1：錠剤 有効成分 2.5mg ラクトースBP 151.0mg スターチBP 30.0mg プレゼラチン化コーンスターチBP 15.0mg 有効成分をふるい分けし、ラクトース、スターチおよびプレゼラチン化コーン スターチと混合した。そこに、適した容量の精製水を添加し、混合物を顆粒化し た。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し圧搾して錠剤を得た。 製造例2：カプセル剤 有効成分 2.5mg スターチ1500 95.5mg ステアリン酸マグネシウムBP 1.0mg 有効成分ををふるい分けし、賦形剤と混合した。この混合物を、ゼラチンカプ セル中に充填した。 製造例3：注射剤 有効成分 800μg/ml 希塩酸BP pH3.5になるまで 注射用塩化ナトリウムBP 最大１ml 有効成分を適当な容積の注射用塩化ナトリウムBP中に溶解させ、得られた溶液 のpHを希塩酸BPを加えて3.5に調整した。次いで、この溶液の容量を、注射用塩 化ナトリウムBPを用いて調整し、充分に混合した。その溶液を透明なガラス製の 5mlタイプ1アンプル中に充填し、ガラスを溶解させる事によって、空気の上方格 子を封止した。次いで120℃で15分以上オートクレーブして殺菌し、注射剤を得 た。 実験例1：ガラクトサミンで誘発された肝細胞毒性に対するアシアト酸誘導体の 肝保護効果 本発明の化学式1の化合物の中で、2-オキソアシアト酸、2-メチルアシアト酸 、メチル2α-アセトキシウルス-12-エン-23-アル-3-オン-28-オエイト、テトラ ヒドロピラニル3β、23-ジアセトキシウルス-12-エン-28-オエイト、エトキシメ チル2α-ヒドロキシ-3β、23-イソプロピリデンジオキシウルス-12-エン-28-オ エイト、メチル2,3-β-エポキシ-12-エン-23-カルボメトキシウルス-28-オエイ ト、メチル2,3-β-エポキシ-12-エン-23-ベンズアミドウルス-28-オエイト、1- エトキシエチルアシアテートおよび2',3',4',6'-テトラ-O-アセチルグルコシル2 ,3,23-トリ-O-アセチルウルス-28-オエイトの、ガラクトサミンで誘発された肝 細胞毒性に対する保護効果を調査するために次のような実験を行った。 実験動物として、体重150〜200gであるオスのWistar種ラットを用いた。全て のラットは、18〜24時間食べ物を与えず、その後、その肝細胞をBerry＆Friend 法[M.N．Berry and D.S．Friend，J．Cell，Biol.，43，5006(1969)]を若干修正 した、2段階コラゲナーゼ貫流法[D.M．Crisp and C.I．Pogson，Biochem.，126 ，1009(1972)]で分離した。 分離した肝細胞を、通常の培養液中で1.5時間培養した後、1.5mMのガラクトサ ミンが含まれた培養液中でさらに14時間培養し、ガラクトサミンによる肝細胞毒 性を誘発した[Y．Kris，M．Tohkin and H．Hikino，J．Nat.Prod.，46，841(198 3)]。 このような方法で細胞毒性が誘導されたこれらの肝細胞を、上記の化合物が5 μg/mlまたは50μg/mlの濃度で含まれた培養液中でそれぞれ培養した。その後、 その培養液を除き、グルタミンピルビントランスアミナーゼ（GPT）の 活性をReitman−Frankel法[S．Reitman and S．Frankel，Am，J．Cli.Pathol.， 28，56(1957)]で測定した。正常な肝細胞のGPT値を100%とし、上記の方法により 毒性を誘発した肝細胞のGPT値を0%とした。このような定義で、ガラクトサミン で誘発された毒性から化合物によって回復した肝細胞のGPT値を相対的な保護率 （％）として、化合物による毒性に対する肝細胞の保護効果を表した。結果を表 1に示す。 表1：ガラクトサミンで誘発された肝細胞の毒性に対する、5または50μg/ml濃度 のアシアト酸誘導体の肝保護効果 本発明による化学式1のアシアト酸誘導体は、ガラクトサミンで毒性を誘発さ せた肝細胞に対して、５μg/ml濃度では15〜79%の肝保護効果を示し、また、50 μg/ml濃度では、1-エトキシエチルアシアテートを除いた他の全ての試験化合物 で21〜80%の肝保護効果を示した。 実験例2：四塩化炭素で誘発された肝細胞毒性に対するアシアト酸誘導体の肝保 護効果 本発明の化学式1の化合物の、四塩化炭素で誘発させた肝細胞毒性に対する肝 保護効果を調査するために次のような実験を行った。 肝細胞に毒性を誘発させるために、次のような方法で四塩化炭素を用いたこと を除いては、実施例1と同じ手順で実験を行った。 四塩化炭素による肝細胞の毒性の誘発は、分離した肝細胞を24時間通常の培養 液で培養した後、10mM四塩化炭素を含んだ培養液でさらに1.5時間培養して行っ た[Y．Kiso，Y．Suzuki，and H．Hikino，Planta．Med.，49，222(1983)]。結果 を表2に示す。 表2：四塩化炭素で誘発された肝細胞の毒性に対する、5または50μg/ml濃度のア シアト酸誘導体の肝保護効果 本発明による化学式1のアシアト酸誘導体は、四塩化炭素で毒性を誘発させた 肝細胞に対して、5μg/ml濃度ではメチル2,3-β-エポキシ-12-エン-23-カルボメ トキシウルス-28-オエイトおよびメチル2,3-β-エポキシ-12-エン−23−ベンズ アミドウルス-28-オエイトを除いては、8〜42%の肝保護効果を示し、50μg/ml濃 度では、メチル2α-アセトキシウルス-12-エン-23-アル-3-オン-28-オエイトお よびメチル2,3-β-エポキシ-12-エン-23-カルボメトキシウルス-28-オエイトを 除いた他の全ての試験化合物で、5〜44%の肝保護効果を示した。 実験例3：ガラクトサミンで誘発された肝細胞毒性に対するアシアト酸誘導体の 肝保護効果の濃度依存性 本発明の化学式1の化合物中、2-オキソアシアト酸、2-メチルアシアト酸およ びメチル2α-アセトキシウルス-12-エン-23-アル-3-オン-28-オエイトの、ガラ クトサミンで誘発された肝細胞毒性に対する保護効果の濃度依存性を調査するた めに、化合物の濃度を1，10，50，100および200μMにし、実験例1と同じ手順で 実験を行った。 表3：ガラクトサミンで誘発させた肝細胞の毒性に対する、アシアト酸誘導体化 合物の濃度に伴う肝保護効果 濃度が1〜50μＭの範囲では、2-オキソアシアト酸、2-メチルアシアト酸およ びメチル2α-アセトキシウルス-12-エン-23-アル-3-オン-28-オエイトの濃度が 高くなるにつれて保護効果が向上した。しかし、濃度が100および200μMでは、 保護効果は急速に低下した。 実験例4：四塩化炭素で誘発された肝細胞毒性に対するアシアト酸誘導体の肝保 護効果の濃度依存性 本発明の化学式1の化合物中、2-オキソアシアト酸の、四塩化炭素で誘発さ れた肝細胞毒性に対する保護効果の濃度依存性を調査するために、化合物の濃度 を1，10，50，100および200μMとしたことの他は、実施例2と同じ手順で実験を 行った。 表4：四塩化炭素で誘発させた肝細胞の毒性に対する、2-オキソアシアト酸の濃 度に伴う肝保護効果 濃度が1〜200μＭの範囲で、2-オキソアシアト酸の濃度が高くなるにつれて、 その保護効果が向上した。 実験例5：毒性試験による安全性研究 体重20〜25gであるオスのICR系マウスに、いろいろな濃度の2-オキソアシアト 酸を腹腔注射により投与し、2-オキソアシアト酸の毒性を試験した。 この結果、投与量に依存的に運動性が低下し、また起毛、頻呼吸および痙攣が 投与量に依存的に誘発された。致死容量では、反弓緊張症状が見られた。毒性症 状と死亡までの経過時間から判断して、2-オキソアシアト酸が典型的な中枢神経 系毒性を誘発したことがわかった。生存したマウスは迅速な回復を見せ、体重の 変化はなかった。 結論的には、腹腔注射により投与したマウスの2-オキソアシアト酸のLD50は0. 75g/kgであり、本発明による化合物が比較的安全であることがわかる。 産業状の利用性 上記の実験例からわかるように、本発明によるアシアト酸誘導体は、優れた肝 保護および治療効果を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パク，ヒュング，ゲウン 大韓民国 ソウル 151―057，クワナク― グ，ポングチョン ７―ドング，フォアム ファカルティー エーピーティー．，イ ースト ビルディング，207 (72)発明者 キム，ヒー，ドー 大韓民国 ソウル 121―110，マポ―グ, シンス―ドング，サミク エーピーティ ー．，102―1005 (72)発明者 ジュング，ヤング，ホーン 大韓民国 キョングギ―ドー 427―050, クワチョン，ブリム―ドング，ジュゴング エーピーティー．，913―501 (72)発明者 キム，ヤング，チョーング 大韓民国 ソウル 143―752，クワングジ ン―グ，クワングジャング―ドング，ウォ ーカー ヒル エーピーティー．，51― 302 (72)発明者 キム，ホング，ピョ 大韓民国 ソウル 121―781，マポ―グ, ソングサン―ドング，シヨング エーピー ティー．，17―1308 (72)発明者 リー，ミ，キオング 大韓民国 ソウル 151―761，クワナク― グ，シリム ２―ドング，ヒュンダイ エ ーピーティー．，111―907 (72)発明者 チョイ，ヒー，スング 大韓民国 ソウル 138―050，ソングパ― グ，パング―アイ―ドング，オリンピック ソンスチョン エーピーティー．，326 ―206 (72)発明者 リー，ユング，セオク 大韓民国 ソウル 138―050，ソングパ― グ，パング―アイ―ドング，オリンピック ソンスチョン エーピーティー．，326 ―206 (72)発明者 ヨー，チ，ヒョング 大韓民国 プサン 613―131，スヨング― グ，マングミ １―ドング，サムスング エーピーティー．，４―1201 (72)発明者 リム，ドー，ヨン 大韓民国 ソウル 135―795，カングナム ―グ，ヨクサム ２―ドング，ガエナリ エーピーティー．，３―205 (72)発明者 キム，ジェオング，ホーン 大韓民国 ソウル 135―082，カングナム ―グ，ヨクサム ２―ドング，スングボ エーピーティー．，エー―1402 (72)発明者 キム，ヒー，マン 大韓民国 ソウル 135―775，カングナム ―グ，タエチ ２―ドング，ミド エーピ ーティー．，208―905

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記化学式1で表されるアシアト酸誘導体およびその薬剤学的に許容される 塩およびエステルを有効成分として含む、肝保護および治療剤； (式中、R1は水素、アセチルまたはベンゾイル基で保護されても良いヒドロキシ 基、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、エチニル、シアノ、アジド 、エトキシメチルオキシ、オクチルオキシメチルオキシ、メタンスルホニルオキ シ、フェニルチオ基または(メチルチオ)チオカルボニルオキシ基を表し；R2は水 素、アセチルまたはベンゾイル基で保護されても良いヒドロキシ基、メトキシま たはエトキシ基を表し;R1とR2は共にオキソ基を形成してもよく； R3は水素、アセチルまたはベンゾイル基で保護されても良いヒドロキシ基、ビニ ル、メチルまたはエチル基を表し；R4は水素、メチル、エチル、ビニル、または 、アセチルまたはベンゾイル基で保護されても良いヒドロキシ基を表し； R2とR4は共にエポキシ基を形成してもよく；R3とR4は共にオキソ基を形成しても よく；R5はメチル基、ヒドロキシ基がアセチルまたはベンゾイル基で保護されて も良いヒドロキシメチル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル基、カル ボキシル基、カルボキシルエステル残基、カルボキシルアミド残基またはアルデ ヒド基を表し；R4とR5は共に-OCR6R7OCH2-を形成してもよく[こ こでR6は水素、炭素数1〜4の低級アルキル基またはフェニル基を表し、R7は水素 、炭素数1〜4の低級アルキル基またはフェニル基を表し、R6とR7は共に-(CH2)5- を形成してもよい];R8は水素またはメチル基を表し;R9は-CH2COORまたは-COOR[ ここで、Rは水素、炭素数1〜4の低級アルキル基、2-テトラヒドロピラニル、CH( OR11)R10、CH(OR13)CH2R12(ここで、R10は水素、メチルまたはエチル基を表し、 R11は炭素数1〜4の低級アルキル基、オクチル、ベンジル、メトキシメチルまた はメトキシエチル基を表し、R12は水素、メチルまたはエチル基を表し、R13はメ チルまたはエチル基を表し、またはR12とR13は共に-CH2CH2CH2-を形成してもよ い)、または、ヒドロキシ基がアセチルまたはベンゾイル基で保護されてもよい グルコシルまたはラムノシル基を表す]、ヒドロキシ基がアセチルまたはベンゾ イル基で保護されてもよいヒドロキシメチル、メタンスルホニルオキシメチルま たはシアノメチル基を表し；R14、R15は独立して水素を表すか、または共にオキ ソ基を形成する［ただし、R1がヒドロキシ、R2が水素、R3が水素、R4がヒドロキ シ、R5がヒドロキシメチルおよびR8がメチルである場合には、Rは水素でもメチ ルでもなく、R10は水素ではない；またR1がヒドロキシ、R2が水素、R3またはR4 がR5と共に-OC(R6)(R7)OCH2-を形成し、R6がメチルである場合には、Rはメチル ではない。]。 ２．有効成分が、2-オキソアシアト酸、2-メチルアシアト酸、メチル2α-アセト キシウルス-12-エン-23-アル-3-オン-28-オエイト、テトラヒドロピラニル3β,2 3-ジアセトキシウルス-12-エン-28-オエイト、エトキシメチル2α-ヒドロキシ-3 β,23-イソプロピリデンジオキシウルス-12-エン-28-オエイト、メチル2,3-β- エポキシ-12-エン-23-カルボメトキシウルス-28-オエイト、メチル2,3-β-エポ キシ-12-エン-23-ベンズアミドウルス-28-オエ イト、1-エトキシエチルアシアテートおよび2',3',4',6'-テトラ-O-アセチルグ ルコシル2,3,23-トリ-O-アセチルウルス-28-オエイトよりなる群から選ばれるこ とを特徴とする請求項1に記載の肝保護および治療剤。
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