JPH10509959A

JPH10509959A - アジア酸誘導体、その製造方法およびこれを含有する皮膚治療剤

Info

Publication number: JPH10509959A
Application number: JP8517502A
Authority: JP
Inventors: ジェウ，サング，スプ; キム，ヘー，ドー; ジュング，ヨウング，ホーン; パーク，エウン，ヘー; セオ，スング，キ; ナム，タエ，ギュ; ハーン，ドゥク，キ; パーク，ジャエ，ホ; シム，ピル，ジョング; リム，ミン，ジュング; リム，キュング，ハウ
Original assignee: ドングクックファーマシューティカルシーオウ．，エルティーディー．
Priority date: 1994-12-03
Filing date: 1995-11-30
Publication date: 1998-09-29
Also published as: FR2727678A1; KR0169547B1; WO1996017819A1; CN1067976C; US5834437A; GB2309695A; GB2309695B; GB9710644D0; DE19581854T1; FR2727678B1; CN1168662A; AU3995595A; KR960022435A

Abstract

(57)【要約】本発明の目的は、下記一般式［Ｉ］で表示されるアジア酸誘導体および薬学的で許容されるその塩またはエステルを提供することである。センテラアジアチカ（Centella asiatica）から抽出されるアジア酸、その三糖類アジアチコシドおよびマデカス酸は久しい以前から皮膚はん痕および慢性腫瘍の処置に使用されている。本発明において、アジア酸から合成されるアジア酸誘導体が優れた傷治癒特性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称アジア酸誘導体、その製造方法およびこれを含有する皮膚治療剤技術分野本発明は下記構造式［Ｉ］で表示されるアジア酸誘導体およびその薬学的に許容される塩またはエステル、その製造方法、およびこれを含有する皮膚治療剤に関するものである。式中、Ｒ₁は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、エチニル、シアノ、アジド、メタンスルホニルオキシ、フエニルチオ基または（メチルチオ）チオカルボニルオキシを示し；Ｒ₂は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、メトキシまたはエトキシ基を示し；Ｒ₁およびＲ₂は共にオキソ基を形成でき；Ｒ₃は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、ビニル、メチルまたはエチル基を示し；ル、メチルまたはエチル基を示し；Ｒ₄は水素、メチル、エチル、ビニル、またはアセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基を示し；Ｒ₂およびＲ₄は共にエポキシ基を形成でき；Ｒ₃およびＲ₄は共にオキソ基を形成でき；Ｒ₅はメチル基、ヒドロキシ基がアセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシメチル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル基、カルボキシル基、カルボキシルエステル残基、カルボキシルアミド残基またはアルデヒド基を示し；Ｒ₄およびＲ₅は共に−OC（CH₃）₂OCH₂−を形成でき；Ｒ₆は水素またはメチル基を示し；Ｒ₇は−CH₂COORまたは−COOR［ここで、Ｒは水素、メチル、CH（OR₉）R₈またはCH（OR₁₁）CH₂R₁₀（ここで、Ｒ₈は水素、メチルまたはエチル基であり；Ｒ₉はメチル、エチル、オクチル、ベンジル、メトキシメチルまたはメトキシエチル基であり；Ｒ₁₀は水素、メチルまたはエチル基であり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁は連合して−CH₂CH₂CH₂−を形成できる）、またはヒドロキシ基がアセチルまたはベンジルで保護されてもよいグルコシルまたはラムノシル基である］、ヒドロキシ基がアセチルまたはベンジルで保護されてもよいヒドロキシメチル、メタンスルホニルオキシメチルまたはシアノメチル基を示し；Ｒ₁₂およびＲ₁₃はそれぞれ水素を示すか、共にオキソ基を示し、［但し、Ｒ₁ がヒドロキシ、Ｒ₂が水素、Ｒ₃が水素、Ｒ₄がヒドロキシ、Ｒ₅がヒドロキシメチル、かつＲ₆がメチルの場合に、Ｒは水素やメチルでなく、Ｒ₈は水素でなく；Ｒ₁ がヒドロキシ、Ｒ₂が水素、Ｒ₃およびＲ₄がＲ₅と共に−OC（CH₃）₂OCH₂−を形成し、かつＲ₆がメチルの場合に、Ｒはメチルでない］。背景技術アジア酸、その３糖類アジアチコシドおよびマデカス酸（madecassic acid）はセンテラアジアチカ（Centella asiatica）から抽出され、これらの物質は194 1年ボンテムス等によって最初に分離され［J．E．Bontems，Bull．Sci．Pharmacol. ,49，186-91（1941）］、また、フォロンスキらによって構造が開示された［J． Polonsky，Compt．Rend.，232，1878-80（1951）；J．Polonsky，Bull．Soc．Ch im.，173-80（1953）］。アジア酸およびアジアチコシドを含んだセンテラアジアチカの抽出物は久しい以前から皮膚はん痕や慢性潰瘍等の治療に使用されてきたし、結核や癩病による皮膚変形治療にも使用されてきた［P．Boiteau，A．Buz as，E．Lederer and J．Polonsky，Bull．Soc．Chim.，31，46-51（1949）］これら物質の傷治癒特性に関する薬理作用モードは、マルピギ−細胞（malpighean cells）を活性化させてケラチン化を誘発させることであると報告されている［ May．Anne，Eur．J．Pharmacol.，4（3），331-9（1968）］。現在市販されている皮膚治療剤であるマデカソール（madecassol）はまた、アジアチコシド（40％）とアジア酸およびマデカス酸（60％）との三つの化合物の混合物である。その中でアジア酸の３糖類アジアチコシドが主な薬効を示すが、アジア酸自体は薬効のないものと報告されているが［Kiesswetter，Wien．Med． Wochschr.，114（7），124-6（1964）］。しかしながら、これはこれら物質の薬効メカニズムは体内吸収に依存し、実際に薬効を示す物質はアジア酸それ自体であることを立証する幾つかの報告がある［L．F．Chasseaud，B．J．Fry，D．R． Hawkins，J．D．Lewis，T．Taylor and D．E．Hathway，Arzneim-Forsch，21（9 ），179-84（1971）］。従ってアジア酸誘導体の合成および薬理作用に関心が集中されている。しかしながら、アジア酸は簡単な出発物質から全合成するには合成段階が非常に多いので、著しい製造コストを必要とすることが認められている。発明の開示本発明者らは、センテラアジアチカ（Centella asiatica）から得られるアジア酸を出発物質として用いることにより多様なアジア酸誘導体を首尾よく合成し、これらが優れた傷治癒特性を有することを見出して、本発明を完成した。本発明によるアジア酸誘導体の製造方法を以下に説明する。方法１アジア酸の2-位置のOH基に分子修飾を行うために、アジア酸をジアゾメタンで処理してメチルアジアテート（2b）を定量的に収得し、これをアセトン溶媒中pートルエンスルホン酸（PTSA）で処理して3,23-OH基が保護されたメチル3,23-O-イソプロピリデンアジアテート（3）を収得し、未反応の出発物質を回収する。次いで保護されたメチルアジアテート（3）をピリジニウムジクロメート（PDC）および無水酢酸で酸化させ、メチル2-オキソ3,23-O-イソプロピリデンアジアテート（4，R＝メチル）を収得する。得られた化合物をメタノール溶媒中PTSAで処理してメチル2-オキソアジアテート（5，R＝メチル）を収得する。［図式１］アジア酸（2a）を使用した同じ合成方法によって3,23-O-イソプロピリデンアジア酸（3，R＝H）および2-オキソ-3,23-O-イソプロピリデンアジア酸（4，R＝H ）をそれぞれ収得する。化合物（4，R＝H）をPTSAで処理してメチル2-オキソ-アジア酸（5，R＝H）を製造する［図式１］。図式１のＲが水素の場合とＲがアルキルの場合、酸化反応と脱保護基反応の両方は、Ｒが水素の場合にＲがアルキルの場合と比べて収率が低いことを示した。従ってＲが水素の化合物を製造する場合には、Ｒがアルキルの化合物を製造し、これを加水分解することが好ましい。方法２また、前記収得された化合物（4，R＝アルキル）を水素化硼素ナトリウムで還元させ、本発明の新規化合物メチル2β-ヒドロキシ-3β,23-イソプロピリデンジオキシウルス-12-エン-28-オエート（6，R＝アルキル）を製造する。次いで、化合物（6，R＝アルキル）をPTSAで処理し、本発明の別の新規化合物メチル2β,3,23-トリヒドロキシウルス-12-エン-28-オエート（7，R＝アルキル）を製造する［図式２］。化合物（4，R＝H）の場合にも同様の反応を行ってＲが水素の本発明の化合物（6，7）を収得する。［図式２］方法３また、本発明の化合物（4，R＝H）をR'MgBr（R'＝メチル、エチル、ビニル、エチニル、シアノ）とグリニャール反応させて2α-アルキル-3,23-O-イソプロピリデンアジア酸（17）を収得し、次いでこれを脱保護反応させ、本発明の別の化合物2α-アルキルアジア酸（18）を収得する［図式３］。［図式３］方法４一方、アジア酸の2,3-位置に多様な置換基を導入するために、2,3-ヒドロキシ基を2,3-エポキシ基に変換させ、多様な親核体と反応させてエポキシを開裂することによって、本発明の一連の新規化合物を製造できる。即ち、前記合成されたメチル3,23-O-イソプロピリデンアジアテート（3）にメタンスルホニルクロリドとトリエチルアミンを作用させ、本発明の化合物の一種メチル2-メタンスルホニル-3,23-O-イソプロピリデンアジアテート（8）を得る。次いでこの化合物をPTS Aで処理し、本発明の化合物メチル2-メタンスルホニルアジアテート（9）を得る。得られた化合物を更にメタノール溶媒中炭酸カリウムで処理し、本発明の化合物メチル2β,3β-エポキシ-23-ヒドロキシウルス-12-エン-28-オエート（10）を合成する［図式４］。［図式４］方法５また、本発明者らは、前記収得された化合物（10）のような同じ強い結合力を有するエポキシシクロヘキサンに水素化金属、特に水素化アルミニウムリチウム（LAH）を作用させる場合、立体電子的制御によって一般的に軸方向攻撃が進行するか、あるいは周囲のヒドロキシ基に優先的に結合した後で分子内攻撃が進行し、2β-アルコールが生成することを見出した。従って化合物（10）をLAHで処理することによって、エステル部分が還元された2β,3β-エポキシウルス-12-エン-23,28-ジオール（11）と、エステル部分およびエポキシ基が還元された3-デオキシアジアチックアルコール（12）が生成する。この反応を長時間進行させることによって、化合物（12）を高い収率で収得できる［図式５］。［図式５］方法６前記化合物（11,12）はまた、化合物（10）をジメチルホルムアミド溶媒中ter t-ブチルジメチルシリルクロライドとイミダゾールで処理して中間体化合物（13 ）を定量的に収得し、この化合物を還流させてエポキシドを還元した後、これをさらにテトラブチルアンモニウムフルオライドで脱シリル化することにより製造することもできる［図式６］。［図式６］方法７また、化合物（10）をジボランおよび触媒量の水素化硼素ナトリウムと反応させ、本発明の化合物の一種メチル2-デオキシアジアテート（14）とメチル3-デオキシアジアテート（15）を収得できる［図式７］。［図式７］方法８また、化合物（13）を前記図式７で説明したのと同様な還元条件で還元し、次いでテトラブチルアンモニウムフルオライドで脱シリル化を行うと、生成物中の化合物（14）の比率をさらに高めることができる［図式８］。［図式８］方法９前記合成された化合物（14）をLAHで処理すれば、本発明の化合物の一種の2 デオキシアジアチックアルコール（16）が高い収率で収得できる［図式９］。［図式９］方法10 メチル3,23-O-イソプロピリデンアジアテート（3）の2-OH部位を水素化ナトリウムおよびイミダゾールで処理してアルコキシドに変換させた後、二硫化炭素を加えて還流し、次いでメチルヨーダイドで処理してキサンテート（19）を収得する。このキサンテート（19）を水素化トリブチル錫および少量のAIBNで処理してメチル2-デオキシ-3,23-O-イソプロピリデンアジアテート（20）を収得し、脱保護させてメチル2-デオキシアジアテート（21）を収得する。前記化合物（21）を 2,4,6-コリジン溶媒中リチウムヨーダイドで加水分解して2-デオキシアジア酸（ 22）を収得する［図式10］。［図式10］方法11 メチル3,23-O-イソプロピリデンアジアテート（3）の2-ヒドロキシ基をベンジルで保護した後、エステル部位をLAHで還元して2-O-ベンジル-3,23-O-イソプロピリデンアジアチコール（24）を収得する。この化合物（24）をメタンスルホニルクロリドでメシル化した後、シアン化ナトリウムで置換させ、２α-ベンジルオキシ-28-シアノ-3β,23-イソプロピリデンジオキシウルス-12-エン（26）を収得する。この化合物（26）を塩酸／テトラヒドロフランで処理して2α-ベンジルオキシ-28-シアノ-3β,23-ジヒドロキシウルス-12-エン（27）を収得し、これを Pd／Cで処理して28-シアノ-2,3β,23-トリヒドロキシウルス-12-エン（28）を製造する［図式11］。［図式11］方法12 本発明の化合物（14＝21）をピリジニウムジクロメート（PDC）で処理することにより、3-位置のヒドロキシ基がオキソ基に酸化され、かつ4-位置のヒドロキシメチル基がメチル基に変換された化合物（29）が製造される。この化合物を水素化硼素ナトリウムで還元させると、3-位置のオキソ基をヒドロキシ基に変換できる。また、この化合物をグリニャール反応させると、3-位置にアルキルまたはアルケニル基を導入できる（化合物31,32）［図式12］。［図式12］方法13 本発明の化合物（4，R＝メチル）をKHMDSとジメチルスルフェートで処理すれば、2-位置にメトキシ基を導入できる（化合物33）。この化合物を希塩酸で処理して保護基を除けば、メチル2-メトキシウルス-12-エン-3-オン-28-オエート（3 4）が収得される［図式13］。［図式13］方法14,15 一方、対応するエステル（本発明の二つの化合物35,37）は、下記の図式[14] および[15]により合成できる。センテラアジアチカの抽出物を直接加水分解し、中和および凍結乾燥させて粗生成物を製造する。この粗生成物を直接アセチル化して製造したトリアセチルアジア酸を、塩基を用いてアルコキシメチルクロリド誘導体と反応させるか［図式 14］、あるいは触媒量の酸を用いてトリアセチルアジア酸をビニルエーテル誘導体と反応させる［図式15］。収得されたトリアセチルエステル（35,37）を炭酸カリウム／メタノールで処理すれば、糖のエステル部分は保存しながら選択的脱アセチル化が進行するので、環状糖がエステル結合されたアジアチコシド誘導体（36,38）が収得される。［図式14］［図式15］方法16 また、本発明のアジア酸誘導体には、その配糖体も含まれる。配糖体化合物を製造する場合には、糖のヒドロキシ基を選択的かつ効果的に保護することが重要である。本発明によれば、アセチル化での糖の保護により目的とした配糖体を収得でき、これは（a）反応が容易であり、（b）工程が単純であり、（c）高い収率を期待でき、（d）脱保護基反応も容易であるという利点を有する。図式16は、アジア酸（またはトリアセチルアジア酸）を出発物質として2,3,4, 6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブロミドと反応させ、2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルアジアテート化合物（39）を製造することを示す。［図式16］上記と類似した方法で、α-L-ラムノースをアセチル化して1,2,3,4-テトラ-O- アセチル-α-L-ラムノピラノースを合成し、次いで臭化水素酸でブロム化して1, 2,3,4-テトラ-O-アセチルラムノピラノシルブロミドを製造した後、このブロミドをトリアセチルアジア酸と反応させ、テトラアセチルラムノピラノシルトリアセチルアジアテート（40）を製造できる。このように製造された配糖体化合物（39,40）から、糖に結合されたアセチル基は著しく温和な条件で容易に加水分解できる。従ってこの配糖体化合物を薬剤として使用する場合、体内でアセチル基がヒドロキシ基に加水分解できるものと考えられる。また、前記化合物（39,40）は糖部位が数個のアセチル基を含んでいるので、脂質親和性が非常に増加しており、経皮吸収をさらに促進できると期待される。経皮吸収後、皮膚エステル分解酵素によって糖部分が加水分解され、これがエステル部分の加水分解を促進し、こうして体内でアジア酸が容易に遊離される。方法17 メチル3,23-イソプロピリデンアジアテート（3，R＝メチル）に水素化ナトリウムとアルキルヨーダイドを反応させ、2-位置のヒドロキシ基をアルキル化する。塩酸とメタノールでアセトニドを脱保護してメチル2-O-アルキルアジアテート（41）を製造する。この化合物の3-位置と23-位置のヒドロキシ基をアセチル化して保護し、次いで酢酸を用いてクロム酸ナトリウムで酸化させ、11-位置にオキソ基が導入されたメチル3,23-O-ジアセチル-2-O-アルキル-11-オキソアジアテート（42）を製造する。この化合物を炭酸カリウムで処理してアセチル基を脱保護することによって、メチル2-O-アルキル-11-オキソアジアテート（43）を合成する。［図式17］方法18 メチル3,23-O-イソプロピリデンアジアテート（3，R＝メチル）の2-位置ヒドロキシ基を無水酢酸でアセチル化して保護し、O.1N-塩酸でアセトニドのみを選択的に脱保護してメチル-2-O-アセチルアジアテート（44）を合成する。この化合物（44）をピリジニウムジクロメート１当量を用い、室温で酸化させ、メチル 2-アセチルオキシ-3-ヒドロキシウルス-12-エン-23-アール-28-オエート（45）を得る。この化合物（45）をさらにピリジニウムジクロメート２当量と共にジクロロメタン溶媒中で還流させて酸化させることによって、メチル 2−アセチルオキシウルス-12-エン-23-アール-3-オン-28-オエート（46）を得る。［図式18］方法19 前記方法11でのように製造したメチル-2-O-ベンジル-3,23-O-イソプロピリデンアジアテート（23）を塩酸で処理してアセトニドのみを脱保護し、次いでピリジニウムジクロメートで酸化させ、メチル2-O-ベンジル-3-ヒドロキシウルス-12 -エン-23-アール-28-オエート（48）を合成する。［図式19］方法20 方法11でのように製造された 2-ベンジルオキシ-28-シアノ-3,23-ジヒドロキシウルス-12-エン（27）を80%水酸化カリウムで加水分解して2-ベンジルオキシ- 3,23-ジヒドロキシウルス-12-エン-28-カルボン酸（49）を合成する。この化合物をPd／C触媒で接触還元して2β,3β,23-トリヒドロキシウルス-12-エン-28-カルボン酸（ホモアジア酸）を製造する。［図式20］方法21 3,23-O-イソプロピリデン-2-オキソアジア酸（51）をジイソプロピルエチルアミン（Hunig base，フィニヒ塩基）の存在下でクロロメチルエチルエーテルと反応させ、エトキシメチル3,23-イソプロピリデンジオキシウルス-12-エン-2-オン -28-オエート（52）を合成する。同じ条件で前記化合物（51）をクロロメチルオクチルエーテルと反応させ、オクチルオキシメチル3,23-イソプロピリデンジオキシウルス-12-エン-2-オン-28-オエート（53）を合成する。［図式21］方法22 3,23-O-イソプロピリデンアジア酸（3，R＝H）の 2-位置のヒドロキシ基をアセチル化して保護し、収得された化合物（54）を、ジイソプロピルエチルアミン（フィニヒ塩基）の存在下でそれぞれクロロメチルエチルエーテルおよびクロロメチルオクチルエーテルと反応させ、エトキシメチル2α-アセチルオキシ-3β,2 3-イソプロピリデンジオキシウルス-12-エン-28-オエート（55）およびオクチルオキシメチル2α-アセチルオキシ-3β,23-イソプロピリデンジオキシウルス-12- エン-28-オエート（56）を合成する。収得された化合物（55）および（56）をそれぞれ炭酸カリウムで処理してアセチル基を脱保護することによって、エトキシメチル2α-ヒドロキシ-3β,23-イソプロピリデンジオキシウルス-12-エン-28-オエート（58）およびオクチルオキシメチル2α-ヒドロキシ-3β,23-イソプロピリデンジオキシウルス-12-エン-28-オエート（59）を合成する。 2-アセチル-3,23-O-イソプロピリデンアジア酸（54）をピリジニウムp-トルエンスルホネート（PPTS）の存在下でジヒドロピランと反応させ2-テトラヒドロピラニル3β,23-イソプロピリデンジオキシウルス-12-エン-28-オエート（57）を合成する。［図式22］方法23 2-デオキシアジア酸（22）の3-位置と23-位置のヒドロキシ基をアセチル化して保護した2-デオキシ-3,23-ジアセチルアジア酸（60）を製造し、これをピリジニウムp-トルエンスルホネートの存在下でジヒドロピランと反応させ、2-テトラヒドロピラニル3β,23-ジアセチルオキシウルス-12-エン-28-オエート（61）を製造する。化合物（60）をジイソプロピルエチルアミンの存在下でそれぞれクロロメチルエチルエーテルおよびクロロメチルオクチルエーテルと反応させ、エトキシメチル3β,23-ジアセチルオキシウルス-12-エン-28-オエート（62）およびオクチルオキシメチル3β,23-ジアセチルオキシウルス-12-エン-28-オエート（63）を合成する。収得された化合物（62）および化合物（63）をそれぞれ炭酸カリウムで処理してアセチル基を加水分解すれば、エトキシメチル3β,23-ジヒドロキシウルス-12-エン-28-オエート（64）およびオクチルオキシメチル3β,23-ジヒドロキシウルス-12-エン-28-オエート（65）が製造される。［図式23］方法24 メチル2β,23-ジヒドロキシウルス-12-エン-28-オエート（66）をリチウムヨーダイドと共に2,4,6-トリメチルピリジン（コリジン）の存在下で加熱還流させ、次いで加水分解させることによって2β,23-ジヒドロキシウルス-12-エン-28- オイックアシド（67）を合成し、収得された化合物（67）の2β-位置と23-位置のヒドロキシ基をアセチル化して2β,23-ジアセチルオキシウルス-12-エン-28- オイックアシド（68）を製造する。この化合物（68）をピリジニウムp-トルエンスルホネートの存在下でジヒドロピランと反応させ、2-テトラヒドロピラニル 2 β,23-ジアセチルオキシウルス-12-エン-28-オエート（71）を製造する。化合物（68）をジイソプロピルエチルアミンの存在下でそれぞれクロロメチルエチルエーテルおよびクロロメチルオクチルエーテルと反応させ、エトキシメチル2β,23-ジアセチルオキシウルス-12-エン-28-オエート（69）およびオクチルオキシメチル2β,23-ジアセチルオキシウルス-12-エン-28-オエート（70）を合成する。収得された化合物（69）および化合物（70）をそれぞれKOHで脱保護して、エトキシメチル 2β,23-ジヒドロキシウルス-12-エン-28-オエート（72）およびオクチルオキシメチル 2β,23-ジヒドロキシウルス-12-エン-28-オエート（ 73）を合成する。［図式24］方法25 方法4で合成されたメチル2β,23-エポキシ-23-ヒドロキシウルス-12-エン-28- オエート（10）をTi（O-i-Pr）₄の存在下に親核体としてトリメチルシリルアジドまたはチオフェノールと反応させ、2-アジドアジア酸エステル（74）および2- チオフェンオキシアジア酸エステル（75）をそれぞれ収得する。［図式25］方法26 方法7で製造した2-デオキシアジア酸エステル（14）および方法4で製造した2 β,3β-エポキシ-ヒドロキシウルス-12-エン-28-オエート（10）の各ヒドロキシメチル基の脂肪親和性を増加させる目的て、ウンデシレン酸を作用させて対応するエステル（76）および（77）をそれぞれ合成する。［図式26］方法27 方法４のメチル2β,3β-エポキシ-23-ヒドロキシウルス-12-エン-28-オエート（10）のヒドロキシメチル基をジョーンズ（Jones）試薬で酸化させてエポキシ酸（78）を製造し、このメチル2β,3β-エポキシウルス-12-エン-28-オエート-2 3-オイックアシド（78）をジアゾメタンで処理してエポキシエステルを合成するか、このメチル2β,3β-エポキシウルス-12-エン-28-オエート-23-オイックアシド（78）にアニリンを反応させてメチル2β,3β-エポキシウルス-12-エン-23-（ N-フェニル）アミド-28-オエート（80）を合成する。［図式27］本発明のアジア酸誘導体の傷治癒特性をラットに傷を与えて調査した結果、対照薬の１％TECA（Titrated Extracted Centella asiatica）に匹敵するかそれよりさらに優れている。発明の最良の実施形態以下、実施例および実験例によって本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例１：アジアチコシドおよびアジア酸の大量分離および精製センテラアジアチカ（Centella asiatica）の抽出物５ｇを直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、230-400メッシュ；ジクロロメタン：メタノール＝10:１）で分離して、アジア酸1.5ｇ、マデカス酸（madecassic aci d）1.4ｇおよびアジアチコシドとマデカソシド（madecasoside）の混合物2.0ｇを収得した。収得された混合物を100℃の水浴上で触媒量の60％メタノールに溶解させた後、室温で冷却して純粋なアジアチコシドを針状結晶として収得した。（融点：230-240℃）それとは別に、前記抽出物20ｇをメタノール（500ml）に溶解し、5N-NaOHで加水分解した。これをカラムクロマトグラフィーで精製して７ −８ｇの純粋なアジア酸を白色固体（融点300-310℃）として収得した。 TLC（メタノール／ジクロロメタン＝１:８）R_f 0.32 実施例２：メチル3.23-O-イソプロピリデンアジアテート（3）の製造メチルアジアテート（2）（27.7mg，0.055mmol）を無水アセトン（3ml）に溶かし、p-トルエンスルホン酸（27.7mg）を加え還流した。水を反応混合物に加え、この溶液を５％の炭酸カリウムで中和させた後、エチルアセテートで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮させた。ベンゼンおよびエチルアセテート（３:２）でカラムクロマトグラフィーして18mg（60％）の純粋な標題化合物を収得した。¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.25（1H，m），3.78（1H，m），3.60（3H，s），3.51（1H，d，J＝10.5Hz），3 .47（1H，d，J＝10.5Hz），3.32（1H，d，J＝9.5Hz），1.46（3H，s），1.45（3 H，s），1.09（3H，s） 1.07（3H，s）,1.04（3H，s），0.94（3H，d，J＝6.0Hz ），0.86（3H，d，J＝7.0Hz），0.73（3H，s）実施例３：メチル3,23-O-イソプロピリデン-2-オキソアジアテート（4，R＝メチル）の製造化合物（3）（1.25ｇ，2.31mmol）を8mlのジクロロメタンに溶解させてピリジニウムジクロメート（0.61ｇ，1.62mmol）および無水酢酸（0.71ｇ，6.93mmol）を加えた後、窒素雰囲気下で還流させた。反応混合物にエチルアセテート（50ml ）を加えて濾過した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後残存液を減圧下で濃縮させた。ヘキサンおよびエチルアセテート（２ :１）でカラムクロマトグラフィーして1.107ｇ（89％）の純粋な標題化合物を白色固体として収得した。¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.25（1H，m），4.40（1H，s），3.69（1H，d，J＝10.5Hz），3.60（3H，s），3 .59（1H，d，J＝10.5Hz），2.40（2H，d，J＝12.5Hz），1.52（3H，s），1.45（ 3H，s），1.08（3H，s），1.05（3H，s）,1.02（3H，s），0.95（3H，d，J＝6.0 Hz），0.86（3H，d，J＝6.5Hz），0.74（3H，s） 3,23-O-イソプロピリデン-2-オキソアジア酸（4，R＝H）¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.23（1H，m），4.39（1H，bs），3.62（1H，bs），3.49（1H，bs），2.62（1H ，s），1.50（3H，s），1.44（3H，s），1.24（3H，s），1.13（3H，s），1.01 （3H，s），0.95-0.85（6H，m），0.75（3H，s）実施例４：メチル-2-オキソアジアテート（5，R＝メチル）の製造化合物４（R＝メチル；448.3mg，0.83mmol）をメタノール（25ml）に溶かし、 p-トルエンスルホン酸（179.3mg，0.94mmol）を加えた後、窒素雰囲気下で還流させた。500mlの水を反応混合物に加え、５％の炭酸カリウムで中和させた後、エチルアセテート（50ml×3）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮させた。残留物を、ヘキサンおよびエチルアセテート（２:１）でカラムクロマトグラフィーして340mg（82％）の純粋な標題化合物を白色固体として収得した。¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.29（1H，m），4.37（1H，m），3.74（1H，m），3.60（3H，s），3.52（1H，m ），1.14（3H，s），1.08（3H，s），0.91（9H，bs），0.76（3H，s） 2-オキソアジア酸（R＝H）¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.27（1H，m），4.29（1H，s），3.53-3.42（2H，m），1.13（3H，s），1.02（3 H，s），0.96（3H，bs），0.88（3H，s），0.87（3H，d，J＝7.0Hz），0.76（3H ，d，J＝3.8Hz）実施例５：メチル2β-ヒドロキシ-3β,23-イソプロピリデンオキシウルス-12- エン-28-オエート（6）の製造メチル3,23-イソプロピリデン-2-オキソアジアテート（4，R＝H；619.2mg，1. 15mmol）を40mlのメタノールに溶解させ、水素化硼素ナトリウム（21.9mg，0.58 mmol）を加えた後、窒素雰囲気下室温で終夜撹拌させた。反応終結後、溶媒を除き、反応混合物をエチルアセテート（50ml×3）で抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:エチルアセテート＝２:１）で精製して606. 6mg（98％）の純粋な標題化合物を白色固体として収得した。¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.29（1H，m），4.01（1H，bs），3.59（3H，s），3.49（3H，m），1.44（6H，b s），1.31（6H，bs），1.08（3H，s），0.91（3H，d，J＝4.0Hz），0.85（3H，d ，J＝6.0Hz），0.75（3H，s）実施例６：メチル2β,3β,23-トリヒドロキシウルス-12-エン-28-オエート（7 ,R＝メチル）の製造実施例５で製造された化合物（6）（557.2mg，1.02mmol）を15mlのメタノールに溶解させ、p-トルエンスルホン酸（223mg，1.17mmol）を加えた後、窒素雰囲気下で10分間還流させた。50mlの水を反応混合物に加え、この溶液を５％炭酸カリウム溶液で中和させた後、エチルアセテート（50ml×3）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:エチルアセテート＝１:１）で精製して407.3mg（79％）の純粋な標題化合物を白色固体として得た。¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.26（1H，m），4.11（1H，m），3.75（1H，m），3.72（1H，d，J＝10.0Hz），3 .60（3H，s），3.42（1H，d，J＝10.0Hz），1.30（3H，s），1.11（3H，s），1. 06（3H，s），0.94（3H，d，J＝6.0Hz），0.85（3H，d，J＝6.0Hz），0.76（3H ，s）。 2 β,3β,23-トリヒドロキシウルス-12-エン-28-酸（7，R＝H） ¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.25（1H，m），4.13（1H，m），3.63（1H，d，J＝4.1Hz），3.52（1H，d，J＝1 0.9Hz），3.29（1H，d，J＝10.9Hz），1.28（3H，s），1.11（3H，s），0.97（6 H，s），0.88（3H，d，J＝6.5Hz），0.86（3H，d，J＝4.1Hz）実施例７：メチル2-メタンスルホニル-3,23-O-イソプロピリデンアジアテート（8）の製造メチル3,23-O-イソプロピリデンアジアテート（3）（354.7mg，0.65mmol）を15mlのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（82.4mg，0.72mmol）とメタンスルホニルクロリド（99.2mg，0.98mmol）とを加えた後、窒素雰囲気下０℃ で３時間撹拌させた。反応終結後、溶媒を除き、この反応混合物をエチルアセテート（50ml×3）で抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２:１）で精製して380mg（93％）の純粋な標題化合物を白色固体として収得した。¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.24（1H，m），4.69-4.62（1H，m），3.60（3H，s），3.57（1H，d，J＝10.5Hz ），3.53（1H，d，J＝10.5HZ），3.49（1H，d，J＝10.5Hz），3.01（3H，s），2 .26-2.20（1H，m），2.23（1H，bs），1.44（3H，s），1.40（3H，s），1.11（3 H，s），1.09（3H，s），1.07（3H，s），0.94（3H，d，J＝6.0Hz），0.85（3H ，d，J＝7.0Hz），0.72（3H，s）実施例８：メチル-2-メタンスルホニルアジアテート（9）の製造化合物（8）（1.2ｇ，1.92mmol）を30mlのメタノールに溶解させてp-トルエンスルホン酸（480mg，2.52mmol）を加えた後、窒素雰囲気下で10分間還流させた。100mlの水を反応混合物に加え、この溶液を５％炭酸カリウム溶液で中和させてエチルアセテート（100ml×3）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:エチルアセテート＝１:１）で精製して1.06ｇ（94％）の純粋な標題化合物を無色油状物として収得した。¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.24（1H，m），4.77-4.74（1H，m），3.69（1H，d，J＝10.5Hz），3.61（3H，s ），3.44（1H，d，J＝10.5Hz），3.20（1H，bs），3.10（3H，s），1.08（3H，s ），1.07（3H，s），0.95（3H，s），0.94（3H，d，J＝5.1Hz），0.85（3H，d， J＝6.5Hz），0.74（3H，s）実施例９：メチル2α,3β-エポキシ-23-ヒドロキシウルス-12-エン-28-オエート（10）の製造化合物（9）（2.78ｇ，4.77mmol）を60mlのメタノールに溶解させ炭酸カリウム（1.32ｇ，9.53mmol）を加えた後、窒素雰囲気下で３日間室温で撹拌させた。反応終結後、溶媒を除き、エチルアセテート（100ml×3）で抽出した。有機層を５％希塩酸、水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:エチルアセテート＝２:１）で精製して2.05ｇ（89％）の純粋な標題化合物を白色固体として収得した。¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.27（1H，m），3.60（3H，s），3.56（1H，m），3.31（3H，m），3.27（1H，m ），3.11（1H，d，J＝4.0Hz），1.12（3H，s），1.06（3H，s），0.96（3H，s），0.94（3H，d，J＝5.1Hz），0.86（3H，d，J＝6.4Hz），0.74（3H，s）実施例10：2α,3β-エポキシウルス-12-エン-23,28-ジオール（11）および3- デオキシアジア酸アルコール（12）の製造化合物（10）（140.9mg，0.29 mmol）を５mlのテトラヒドロフランに溶解させて水素化アルミニウムリチウム（LAH）（11.0mg，0.29 mmol）を加えた。窒素雰囲気下室温で撹拌させながら、この反応混合物にLAHの触媒量を、出発物質が全て無くなるまで加えた加えた（約２日）。０℃で水とテトラヒドロフランの混合物（１:１）を、この反応混合物に加えることで、反応を停止させた。この反応混合物に、５％希塩酸（10ml）を加えて、エチルアセテート（50ml×３）で抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:エチルアセテート＝２:１）で精製して44.1mg（33％）の純粋な化合物（11）および63.3mg（47％）の化合物（12）をそれぞれ白色固体として収得した。 2α,3β-エポキシウルス-12-エン-23,28-ジオール（11）¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.16（1H，m），3.56-3.48（3H，m），3.27（1H，bs），3.19（1H，d，J＝10.3H z），3.11（1H，d，J＝4.0Hz），1.15（3H，s），1.09（3H，s），0.99（3H，s ），0.98（3H，d，J＝6.4Hz），0.93（3H，s），0.81（3H，d，J＝5.6Hz） 3-デオキシアジア酸アルコール（12）¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.08（1H，m），4.04-3.97（1H，m），3.47（1H，d，J＝11.0Hz），3.25（1H，d ，J＝11.0Hz），3.00（1H，d，10.9Hz），2.94（1H，d，J＝11.0Hz），1.17（3H ，s），1.05（3H，s），0.95（3H，s）,0.84（6H，bs），0.74（3H，d，J＝5.9H z）実施例11：3-デオキシアジア酸アルコール（12）の製造実施例９で収得された化合物（10）（87.4mg，0.18mmol）を５mlのテトラヒドロフランに溶解させ、水素化アルミニウムリチウム（13.6mg，0.36mmol）を加えた後、窒素雰囲気下で1時間還流させた。０℃で水とテトランヒドロフランの混合物（１：１）を少量で反応混合物に加えることで反応を停止させた。この反応混合物に、５％希塩酸（10ml）を加え、エチルアセテート（50ml×３）で抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:エチルアセテート＝２:１）で精製して80.0mg（97％）の標題化合物を白色固体として収得した。実施例12：メチル2-デオキシ-23-tert-ブチルジメチルシリルアジアテート（1 3）の製造実施例９で収得された化合物（10）（200mg，0.41mmol）を5mlのジメチルホルムアミドに溶解させ、tert-ブチルジメチルシリルクロリド（68.5mg，0.45mmol ）とイミダゾール（61.9mg，0.91mmol）を加えた後、窒素雰囲気下１日間室温で撹拌した。０℃で飽和塩化アンモニウム溶液を反応混合物に加えることで反応を停止させ、エチルアセテート（50ml×３）で抽出した。有機層を５％希塩酸、飽和炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:エチルアセテート＝４:１）で精製して273.5mg（>100％）の純粋な標題化合物を無色油状物として収得した。¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.28-5.26（1H，m），3.60（3H，s），3.49（1H，d，J＝9.7Hz），3.32（1H，d ，J＝9.6Hz），3.21（1H，m），3.04（1H，d，J＝4.1Hz），1.10（3H，s），1.0 5（3H，s），0.95（3H，s），0.92-0.85（15H，m），0.74（3H，s），0.05（3H ，s），0.04（3H，s）実施例13：メチル2-デオキシアジアテート（14）およびメチル3-デオキシアジアテート（15）の製造実施例９で収得された化合物（10）（77.5mg，0.16mmol）を２mlのテトラヒドロフランに溶解させ、ジメチルスルフィド（0.11ml，2M溶液）と水素化硼素ナトリウム（1.6mg，0.04mmol）を加えた後、窒素雰囲気下で１日間還流させた。０ ℃で1.0M硫酸とテトラヒドロフランの混合物（１:１）１mlを反応混合物に加えることで反応を停止させ、この反応混合物を、エチルアセテート（50ml×３）で抽出した。有機層を飽和炭酸カリウム溶液、水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:エチルアセテート＝２：１）で精製して48.4mg（62％）の純粋な純水な化合物（14）および16.3mg（21％）の化合物（15）を白色固体としてそれぞれ収得した。メチル2-デオキシアジアテート（14）融点：250−254℃¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.22（1H，m），3.69（1H，d，J＝10.3Hz），3.61-3.59（1H，m），3.58（3H，s ），3.39（1H，d，J＝10.3Hz），2.18（1H，d，J＝11.5Hz），1.05（3H，s），0 .94（3H，s），0.91（3H，d，J＝5.0Hz），0.86（3H，s），0.83（3H，d，J＝6. 5Hz），0.72（3H，s）メチル2β,23-ジヒドロキシウルス-12-エン-28-オエート（15）¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.28（1H，m），4.22-4.16（1H，m），3.61（3H，s），3.42（1H，d，J＝10.8Hz ），3.18（1H，d，J＝10.8Hz），1.24（3H，s），1.08（3H，s），0.98（3H，s ），0.94（3H，d，J＝5.5Hz），0.86（3H，d，J＝6.5Hz），0.77（3H，s）実施例14：2-デオキシアジア酸アルコール（16）の製造化合物（14）（463mg，0.94mmol）を15mlのテトラヒドロフランに溶解させ、水素化アルミニウムリチウム（71.7mg，1.89mmol）を加えた後、窒素雰囲気下に３時間還流させた。０℃で水とテトラヒドロフランの混合物（１:１）をこの反応混合物に加えることで反応を停止させ、５％希塩酸（20ml）を加え、エチルアセテート（50ml×３）で抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:エチルアセテート＝１:１）で精製して41 5.7mg（95％）の標題化合物を白色固体として収得した。¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.13（1H，m），3.69（1H，d，J＝10.3Hz），3.63（1H，m），3.53（1H，d，J＝ 10.9Hz），3.40（1H，d，J＝10.3Hz），3.16（1H，d，J＝10.8Hz），1.10（3H， s），0.99（6H，s），0.93（3H，s），0.88（3H，s），0.81（3H，bs）実施例15：3,23-O-イソプロピリデン-2α-メチルアジア酸（17，R'＝メチル）の製造 3,23-O-イソプロピリデン-2-オキソアジア酸（4，R＝H；1000mg，1.90mmol）をテトラヒドロフラン（40ml）に溶解させ−78℃まで冷却した。ここにメチルマグネシウムクロリド（3.0 M THF溶液、1.9ml，5.60mmol）をこの混合物に添加し、10分間撹拌した。反応混合物を水（１ml）で処理し、減圧濃縮して溶媒を除いた。得られた残留物にエチルアセテート（50ml）と塩化アンモニウム飽和溶液（５ml）を加え抽出した。有機層を塩水（５ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール＝50:１）で精製して980mg（95％）の白色固体を収得した。実施例16：3,23-O-イソプロピリデン-2α-エチルアジア酸（17，R'＝エチル）の製造メチルマグネシウムクロリドの代わりにエチルマグネシウムブロミド（1.0M THF溶液、373mg，2.80mmol）を使用して実施例15のような方法で、490mg（92％）の標題化合物を白色固体として収得した。¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.26（1H，bt），3.42，3.51（2H，d，J＝10.8Hz），3.28（1H，s），2.18（1H ，d），1.41，1.44（それぞれ 3H，s）実施例17：2α-メチルアジア酸（18，R'＝メチル）の製造 3,23-O-イソプロピリデン-2α-メチルアジア酸（17，R'＝メチル；370mg，0.6 8mmol）にメタノール（10ml）と1N塩酸（0.5ml）を加え、室温で10時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸留して溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール＝30:１）で精製して325mg（95％）の標題化合物を白色固体として収得した。この粗生成物をメタノールより再結晶して針状結晶を収得した。¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.15（1H，brt），3.35（1H，s），3.58（2H，AB q，J＝10.4Hz），3.25，2.15 （1H，d，J＝11.2Hz），0.79（3H，d，J＝6.4Hz），0.73（3H，d，J＝6.0Hz）， 1.18，1.13，0.93，0.92，0.66（3H，それぞれs）実施例18：2α-エチルアジア酸（18，R'＝エチル）の製造化合物（17，R'＝エチル；260mg，0.47mmol）を、実施例17でのような方法で脱保護して227mg（94％）の白色固体を収得した。この残留物をメタノールより再結晶して針状結晶を収得した。¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.32（1H，brt，J＝3.4，7.7Hz），3.53（1H，s），3.75，3.42（2H，AB q，J＝ 10.3Hz），2.32（1H，d，J＝11.7Hz），1.29，1,12，1.10，0.86（それぞれ 3H ，s）実施例19：メチル3,23-O-イソプロピリデン-2-O-［（メチルチオ）チオカルボニル］アジアテートの製造メチル3,23-O-イソプロピリデンアジアテート（3）（50mg，0.092mmol）に水素化ナトリウム（鉱油中、60％分散物；18.3mg，0.46mmol）、イミダゾール（２ mg）およびテトラヒドロフラン（２ml）を加え、この混合物を30分間撹拌した。二硫化炭素（0.2ml，過量）をこの混合物に加え、２時間還流した。ここにヨウ化メチル（0.1ml，過量）を加え、この混合物を１時間さらに加熱還流した。反応混合物を水（１ml）で処理し、減圧下溶媒を蒸留除去した。この混合物を、エチルアセテート（10ml）で抽出して、水（２ml×３）と塩水（２ml×３）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:エチルアセテート＝10:１）で精製して56mg （96％）の白色固体を収得した。［α］²⁵ _D：−32.3（c＝1.33，CHCl₃） IR（ニート）:1723，1233，1057cm^-1 ¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.78（1H，m），5.24（1H，bt），3.80（1H，d，J＝10Hz），3.60（3H，s），3. 54，3.58（2H，dd，J＝7.2Hz），2.51（3H，s），2.23（1H，d，J＝11.2Hz），0 .94（3H，d，J＝5.2Hz），0.84（3H，d，J＝6Hz），0.73，1.09，1.11，1.14，1 .41，1.45（それぞれ 3H，s）実施例20：メチル2-デオキシ-3,23-O-イソプロピリデンアジアテート（20）の製造キサンテート化合物（19）（202mg，0.32mmol）に触媒量のAIBNとベンゼン（1 0ml）を入れ加熱還流させた。この混合物に水素化トリブチルスズ（0.26ml，0.9 6mmol）を添加して1.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:エチルアセテート＝1 0:１）で精製して168mg（100％）の白色固体を収得した。この粗生成物をヘキサンより再結晶して針状結晶を収得した。［α］²⁵ _D：＋56.2（c＝1.07，CHCl₃） IR（ニート）:1724cm^-1 MS（EI）:527（M⁺+1），512，407，262，203，133．¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.25（1H，bt），3.60（3H，s），3.52（1H，t），3.44，3.54（2H，dd，J＝10H z），2.23（1H，d，J＝11.2Hz），0.94（3H，d，J＝5.6Hz），0.86（3H，d，J＝ 6.4Hz），0.73，0.97，1.07，1.09，1.42，1.45（それぞれ 3H，s）実施例21：メチル-2-デオキシアジアテート（21）の製造化合物（20）（460mg，0.87mmol）にテトラヒドロフラン（10ml）と1N塩酸（１ml）を加え、室温で5時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸留して溶媒を完全に除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３:２）で精製して402mg（95％）の白色固体を収得した。この粗生成物をエチルアセテートより再結晶して針状結晶を収得した。［α］²⁵ _D：＋69.6（c＝1.22，CHCl₃） IR（ニート）：3400，1724 cm^-1 MS（EI）：486（M⁺），426，262，203，133 実施例22：2-デオキシアジア酸（22）の製造メチル-2-デオキシアジアテート（21）（38mg，0.78mmol）にLil・3H₂O（450m g，2.39mmol）と2,4,6-コリジン（５mg）を加え10時間加熱還流した。還流時にフラスコをアルミニウム箔でかぶせ遮光した。反応混合物を減圧下で濃縮させコリジンを除去した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン: メタノール＝20:１）で精製して薄黄色の固体を収得した。この粗生成物をメタノールより再結晶して280mg（76％）の針状結晶を収得した。 IR（KBr）：3436，1693cm^-1 MS（EI）：472（M+），426，248，203，133¹ H NMR（CDCl₃＋ピリジン-d₅） δ 5.21（1H，bt，J＝2.8Hz，3.6Hz），3.60（1H，t，J＝7.2Hz，8.2Hz），3.36，3 .70（2H，dd，J＝10.0Hz），2.21（1H，d，J＝11.2Hz）実施例23：メチル2-O-ベンジル-3,23-イソプロピリデンアジアテート（23）の製造水素化ナトリウム（鉱油中60％；35mg，0.88mmol）を無水ヘキサンで洗浄し、ここにメチル3,23-O-イソプロピリデンアジアテート（3）（240mg，0.44mmol）とTBAI（20mg）を無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液を加えた。この混合物を室温で20分間撹拌し、ベンジルブロミド（114mg，0.67mmol）を添加して２時間加熱還流した。溶媒を減圧下での蒸留により除去した後、この混合物を水３ mlで処理してエチルアセテート20mlで抽出した。有機層を水（２ml×３）、飽和塩化ナトリウム溶液（３ml×３）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:エチルアセテート＝10:１）で精製して258mg（92％）の白色固体を収得した。この粗生成物をエチルアセテートより再結晶して針状結晶を収得した。［α］²³ _D：＋27.3 （c＝1.31，CHCl₃） IR（ニート）：1724cm^-1 ¹ H NMR（CDCl₃） δ 7.24-7.33（5H，m），5.25（1H，bt），4.58，4.80（2H，dd，J＝11.6Hz），3.6 2（3H，s），3.60-3.50（4H，m），2.23（1H，d，J＝11.2Hz），1.46，1.47（それぞれ3H，s）実施例24：2-O-ベンジル-3,23-O-イソプロピリデンアジアチコル（24）の製造化合物（23）（940mg，1.49mmol）を無水エーテル（５ml）に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム（1.0 Mエーテル溶液;1.5ml，1.49mmol）を加え１時間加熱撹拌した。水を少量で反応混合物に加え、生成された水素化アルミニウムを濾過除去した。有機層を減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:エチルアセテート＝１:３）で精製して890mg（99％）の白色固体を収得した。［α］²⁵ _D：＋32.6（c＝1.17，CHCl₃） IR（ニート）：3467 cm^-1 実施例25：2α-ベンジルオキシ-3β,23-イソプロピリデンジオキシウルス-12- エン-28-メタンスルホネート（25）の製造化合物（24）（400mg，0.66mmol）とトリエチルアミン（0.28ml，1.98mmol）を無水ジクロロメタン（５ml）に溶解させ、０℃でメタンスルホニルクロリド（ 76μl，0.99mmol）を加え30分間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸留し、溶媒を除去し、エチルアセテート（20ml）で抽出した。有機層を水（30ml×３）と飽和塩化ナトリウム溶液（３ml×３）で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:エチルアセテート＝２:１）で精製して430mg（95％）の白色固体を収得した。［α］²³ _D：＋23.4（c＝1.28，CHCl₃） IR（ニート）：1361，1176 cm^-1 ¹ H NMR（CDCl₃） δ 7.25-7.35（5H，m），5.17（1H，bt，J＝2.8Hz，3.6Hz），4.58，4.81（2H，dd ，J＝11.6Hz），3.74，4.19（2H，dd，J＝9.2Hz），3.48-3.71（4H，m），2.96 （3H,s），1.46，1.47（それぞれ 3H，s）実施例26：2α-ベンジルオキシ-28-シアノ-3β,23-イソプロピリデンジオキシウルス-12-エン（26）の製造化合物（25）（500mg，0.73mmol）とシアン化ナトリウム（90％，121mg，2.22 mmol）を無水ジメチルホルムアミドに溶解し、12時間加熱還流した。この混合物を減圧下で蒸留し、溶媒で完全に除去した後、エチルアセテート（10ml）を加え生成されたニトリルを溶解させて塩を濾過除去した。有機層を減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５: １）で精製して383mg（85％）の白色固体を収得した。［α］²³ _D：＋27.7（c＝1.13，CHCl₃） IR（ニート）：2241cm-¹ ¹ H NMR（CDCl₃） δ 7.22-7.27（5H，m），5.20（1H，t），4.54，4.78（2H，dd，J＝11.6Hz），3.47 -3.60（4H，m），2.38（1H，d）実施例27：2α-ベンジルオキシ-28-シアノ-3β,23-ジヒドロキシウルス-12-エン（27）の製造化合物（26）のアセトニド（95mg，0155mmol）を、実施例17の製造について述べたのと同様な方法で脱保護して白色固体85mg（96％）を収得した。 IR（ニート）：3436，2240 cm^-1 MS（EI）：573（M⁺），482，434，331，243，203，133，91¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ 5.26（1H，bt），4.46，4.68（2H,AB カルテット，J＝11.2Hz），3.57（1H，m），3.53（1H，d，J＝9.2Hz），3.41，3.67（2H，AB カルテット，J＝10.4Hz），2 .09，2.42（2H，AB カルテット，J＝16.4Hz）．実施例28：28-シアノ-2α,3β,23-トリヒドロキシウルス-12-エン（28）の製造化合物（27）の（500mg，0.873mmol）と10％ Pd／C（90mg，約３モル％）を、メタノール（10ml）に溶解し、フラスコ内部を水素で置換した。この混合物を常圧で８時間撹拌し、Pd／Cを濾過除去した。反応混合物を減圧下で濃縮させ白色固体420mg（99.6％）を収得した。 IR（ニート）：3401，2240cm^-1 MS（EI）：483（M⁺），465，447，435，243，203，199，133¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.25（1H，bt），3.77（1H，m），3.69（1H，d，J＝10.4Hz），3.43，3.45（2H ，AB，カルテット），2.03，2.45（2H，AB カルテット，J＝10.8Hz）実施例29：メチル-24-ノルウルス-12-エン-3-オン-28-オエート（methvl 24-n orurs-12-ene-3-one-28-oate）（29）の製造メチル2-デオキシアジアテート（14）（24mg，0.05mmol）とピリジニウムジクロメート（56mg，0.15mmol）をフラスコ内に入れて空気を窒素で置換した。その後、ジクロロメタン（４ml）を加え、室温で５時間撹拌し、シリカゲルパッドにより濾過し、減圧下で濃縮させた。この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して16mg（71％）の白色泡状固体を収得した。¹ H NMR（CDCl₃） δ 5.27（1H，t），3.62（3H，s），2.46（1H，dt，J＝12Hz，J＝6.8Hz），2.33-2. 27（2H，m），2.25（1H，d，J＝12Hz），1.13，1.07，0.827（それぞれ 3H，s），1.00（3H，d，J＝6.4Hz），0.96（3H，d，J＝10Hz），0.86（3H，d，J＝6.8Hz ）実施例30：メチル3β-ヒドロキシ-24-ノルウルス-12-エン-28-オエートの製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.24（1H，t），3.58（3H，s），3.06（1H，dt），2.21（1H，d，J＝11.2Hz）， 1.24（3H，s），1.05（3H，s），0.95（3H，d，J＝6.4Hz），0.84（3H，d，J＝7 Hz），0.84（3H，d，J＝6.6Hz），0.75（3H，s）実施例31：メチル3β-ヒドロキシ-3α-ビニル-24-ノルウルス-12-エン-28-オエートの製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.79（1H，dd，J＝12.2Hz，J＝21.4Hz），5.24（1H，dd，J＝1.4Hz，J＝21.4Hz ），5.03（1H，dd，J＝1.4Hz，J＝12.2Hz），3.57（3H，s），2.22（1H，d），1 .08（3H，s），0.93（3H，s），0.76（3H，s）実施例32：メチル3β-ヒドロキシ-3α-メチル-24-ノルウルス-12-エン-28-オエートの製造化合物（29）（15mg，0.034mmol）を無水テトラヒドロフラン（４ml）に溶解させ、室温でメチルマグネシウムクロリド（34μl，0.1mmol）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌し、少量の水を加えることで反応を停止させた。この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して目的物を収得した。（収率：98％）¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.26（1H，t），3.60（3H，s），2.23（1H，d，J＝11.2Hz），1.18（3H，s），1 .09（3H，s），0.94（3H，d，J＝6Hz），0.89（3H，d，J＝6.8Hz），0.85（3H， s），0.77（3H，s）実施例33：メチル3,23-イソプロピリデンジオキシ-2-メトキシウルス-2,12-ジエン-28-オエート（33）の製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.30（1H，t），3.62（3H，s），3.56（1H，d，J＝6Hz），3.54（3H，s），2.27 （1H，d），1.53，1.42，1.26，1.10，1.04，0.78（それぞれ 3H，s），0.95（3 H，d，J＝6.4Hz），0.88（3H，d，J＝4.4Hz）実施例34：メチル23-ヒドロキシ-2-メトキシウルス-12-エン-3-オン-28-オエート（34）の製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.28（1H，t），4.25（1H，dd，J＝7.2Hz，J＝11.2Hz），3.60（3H，s），3.40 （3H,s），2.26（1H，d，J＝12Hz），1.13（3H，s），1.07（3H，s），0.94（3H ，d，J＝6Hz），0.90（3H，s），0.87（3H，d，J＝6.4Hz）実施例35：メトキシメチル2,3,23-トリアセチルアジアテート（35，R₈＝H，R₉ ＝メチル）の製造 2,3,23-トリアセチルアジア酸（300mg，0.49mmol）をジクロロメタン20mlに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（0.3ml，1.7mmol）を加えた後、冷却した。クロロメチルメチルエーテル（0.07ml，0.6mmol）を少量づつ加えて、この混合物を撹拌した。出発物質が消失されたことを確認した後、この反応混合物をエチルアセテートで希釈した。有機層を５％塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。残存液を減圧下で濃縮した。この残留物をヘキサンおよびエチルアセテート（５:１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して目的物250mg（78％）を固体として収得した。¹ H NMR（300 MHz，CDCl₃） δ 5.28（1H，t，J＝3.6Hz），5.21（1H，d，J＝6Hz），5.17（1H，d，J＝6Hz），5 .18（1H，td，J＝10.2Hz，J＝3.9Hz），5.08（1H，d，J＝10.2Hz），3.86（1H， d，J＝11.7Hz），3.58（1H，d，J＝11.7Hz），3.45（3H，s），2.28（1H，d，J ＝11.4Hz），2.09，2.03，1.98，1.11，1.09，0.89，0.79（それぞれ 3H，s）， 0.96（3H，d，J＝6.0Hz），0.86（3H，d，J＝6.6Hz），2.0-1.0（20H，m）実施例36−46 実施例５と類似した方法で合成するか、または該収得された化合物を脱保護して、下記表１に示した化合物等を製造した。実施例47：2'-テトラヒドロピラニル-2,3,23-トリアセチルアジアテート（37, R₁₀-R₁₁＝−CH₂CH₂CH₂−）の製造 2,3,23-トリアセチルアジア酸（1150mg，1.88mmol）をジクロロメタン15mlに溶解させ、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（0.68ml，7.52mmol）を加え、冷却した。p- トルエンスルホン酸10mgを加え、この混合物を12時間撹拌した。この反応混合物をエチルアセテートで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この残存液を減圧下で濃縮した。この残留物をジクロロメタンおよびメタノール（20: １）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して目的物1185mg（90％）を白色粉末として収得した。¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.88（1/2H，m），5.84（1/2H，m），5.20（1H，m），5.09（td，J＝4Hz，J＝10 Hz,），5.01（1H，d，J＝10Hz），3.80（1H，m），3.78（1H，d，J＝12Hz），3. 60（1H,m），3.52（1H，d，J＝12Hz），2.22（1/2H，d，J＝11Hz），2.19（1/2H ，d，J＝11Hz），2.02，1.95，1.91，1.03，1.02，0.81（それぞれ 3H，s），0. 88（3H，d，J＝6Hz），0.79（3H，d，J＝6.4Hz），0.71（3H，d，J＝3.6Hz），2 .0-1.0（26H，m）実施例48−54 実施例47の方法に準じて合成するか、または収得された化合物のヒドロキシを脱保護することによって下記表２に示した化合物48-52を製造した。下記表の化合物53，54は前記実施例35に基づくか、または該収得された化合物のヒドロキシｓを炭酸カリウムで脱保護して製造した。実施例55：メチル2-O-メチルアジアテートの（41，R₃＝メチル）の製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.26（1H，t，J＝3.6Hz），3.24-3.32（1H，m）2.24（d，J＝11.2Hz），3.60，3 .39，1.07，1.03，0.92，0.75,（それぞれ 3H，s），0.94（3H，d，J＝5.8Hz），0.85（3H，d，J＝6.4Hz）実施例56：メチル3,23-ジアセチル-2-0-メチル-11-オキソアジアテート（42， R₃＝メチル）の製造化合物41（R₃＝メチル）400mgとDMAP 30mgをフラスコに入れて空気を窒素で置換した。その後、テトラヒドロフラン10mlおよび無水酢酸１mlを順に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。TLCで反応の進行を確認後、メタノール10mlをこの反応混合物に加えた後、減圧下で濃縮させた。ここに重クロム酸ナトリウム460m gを反応混合物に加えた後、酢酸20mlを注加した。反応混合物を油浴上で２時間加熱下で還流させ、TLCで反応の進行を確認した。酢酸を減圧下で濾過除去した。残留物をエチルアセテートで抽出し、有機層を水で５回洗浄し、減圧下で濃縮した。目的物を白色固体として収得した。¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.63（1H，s），4.95（1H，d，J＝10Hz），3.80，3.56（2H，ABq，J＝11.6Hz），3.40-3.48（1H，m），3.61，3.33，1.30，1.23，0.90，0.85（それぞれ 3H，s ），2.06（6H，s），0.97（3H，d，J＝6.4Hz），0.87（3H，d，J＝6.8Hz），2.4 3（1H，d，J＝11.2Hz）実施例57：メチル2-O-メチル-11-オキソアジアテート（43，R₃＝メチル）の製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.63（1H，s），3.62，3.41，1.31，1.20，0.92，0.89（それぞれ 3H，s），2.4 2 （1H，d），0.98（3H，d，J＝7Hz），0.87（3H，d，J＝6.4Hz）実施例58：メチル2-O-エチルアジアテート（43，R₃＝エチル）の製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.26（1H，t），3.61（3H，s），2.23（1H，d），1.20（3H，t，J＝6.8Hz），0. 94（3H，d，J＝6.4Hz），0.85（3H，d，J＝6.4Hz），0.75，0.90，1.04，1.56（それぞれ 3H，s）実施例59：メチル2-O-エチル-11-オキソアジアテート（43，R₃＝エチル）の製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.61（1H，s），3.61（3H，s），2.41（1H，d），1.19（3H，t，J＝6.8Hz），0. 97,（3H，d，J＝6.0Hz），0.86（3H，d，J＝6.8Hz），0.89，0.91，1.23，1.30 （それぞれ 3H，s）実施例60：メチル2-O-アセチルアジアテート（44）の合成 ¹ H NMR （400 MHz，CDCl₃） δ 5.24（1H，t，J＝3.6Hz），4.97-5.03（1H，m），3.60（3H，s），2.23（1H，d ，J＝11.6Hz），2.02（3H，s），1.08（3H，d，J＝6.0Hz），0.84（3H，d，J＝6 .4Hz），0.75，0.90，1.07，1.09（それぞれ 3H，s）実施例61：メチル2α-アセチル-3β-ヒドロキシウルス-12-エン-23-アル-28- オエート（45）の合成化合物44（300mg，0.55mmol）とピリジニウムジクロメート（PDC；413mg，２当量）をフラスコに入れて空気を窒素で置換した。その後、この材料をジクロロメタン９ml中で溶解させ、室温で３時間撹拌した。TLCで反応の終了を確認した後、イソプロパノール１mlを反応混合物に加え、シリカゲルの短カラム上エチルアセテートで溶離し、鉱物を除去した。収得された溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残留物をヘキサンおよびエチルアセテート（ 10:１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物150 mg（53％）を白色固体として収得した。¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 9.40（1H，s），5.25（1H，t，J＝4Hz），4.99-5.05（1H，m），3.60（3H，s），2.24（1H，d，J＝12Hz），2.08（3H，s），0.94（3H，d，J＝6Hz），0.85（3H ，d，J＝6.4Hz），0.75，1.09，1.11，1.29（それぞれ 3H，s）実施例62：メチル2α-アセチルウルス-12-エン-23-アル-3-オン-28-オエート（45）の合成 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 9.43（1H，s），5.47-5.55（1H，m），5.27（1H，t），3.61（3H，s），2.25（1 H，d，J＝11Hz），2.13（3H，s），0.94（3Hd，J＝6.4Hz），0.86（3H，d，J＝6 .4Hz），0.82，1.10，1.33，1.34（それぞれ 3H，s）実施例63：メチル2α-ベンジル-3β,23-ジヒドロキシウルス-12-エン-28-オエート（47）の合成 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 7.27-7.36（5H，m），4.68，4.44（2H，ABq，J＝11.2Hz），3.61（3H，s），2.2 1（1H，d），1.08，1.03，0.90，0.75（それぞれ 3H，s），0.94（3H，d，J＝5. 8Hz），0.86（3H，d，J＝6.4Hz）実施例64：メチル2α-ベンジル-3β-ヒドロキシウルス-12-エン-23-アル-28- オエート（48）の合成 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 9.35（1H，s），7.29-7.36（5H，m），5.27（1H，t），4.69，4.46（ABq，2H，J ＝11.2Hz），3.60（3H，s），2.25（1H，d）,1.11，1.09，1.04，0.75（それぞれ 3H，s） 0.95（3H，d，J＝6.4Hz），0.91（3H，d，J＝6.0Hz）実施例65：2α-ベンジルオキシ-3β,23-ヒドロキシウルス-12エン-28-カルボン酸（49）の製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 7.30-7.40（5H，m），5.21（1H，t），4.70，4.47（2H，ABq，J＝11.6Hz），3.6 7，3.43（2H，ABq，J＝10.8Hz），2.28（1H，t，J＝13.7Hz），1.13，1.08，1.0 5，0.94（それぞれ 3H，s），0.93（3H，d，J＝8.8Hz），0.82（3H，d，J＝6.4H z）実施例66：2α,3β,23-トリヒドロキシウルス-12-エン-28カルボン酸（50,28- ホモアジア酸）の製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.17（1H，t，J＝3.4Hz），3.87-3.93（1H，m），3.82，3.70（2H，ABq，J＝10. 3Hz），3.50（1H，d，J＝7.8Hz），2.43（1H，d，J＝13.2Hz），1.98，1.89（2H ，ABq，J＝13.2Hz），1.08，1.06，1.02，0.93（それぞれ 3H，s），0.92（3H， d，J＝8.8Hz），0.81（3H，d，J＝6.4Hz）実施例67：3,23-O-イソプロピリデン-2-オキソアジア酸（51）の製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.23（1H，m），4.39（1H，bs），3.62（1H，bs），3.49（1H，bs），2.62（1H ，s），1.50（3H，s），1.44（3H，s），1.24（3H，s），1.13（3H，s）1.01（3 H，s），0.95-0.85（6H，m），0.75（3H，s）実施例68−69、71−73および実施例75−80 実施例35または実施例47と類似な方法で合成するか、または収得された化合物のヒドロキシ基を通常の方法で脱保護して下記表３に示した化合物を製造した。実施例70：2-O-アセチル-3,23-O-イソプロピリデンアジア酸（54）の製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.23（t，1H，J＝3.6Hz），4.96-5.03（m，1H），3.67，3.42（AB q，2H，J＝10 .8Hz），3.65（d，1H，J＝9.8Hz），2.18（d，1H，J＝11.7Hz），2.09，1.09，1 .08，0.88，0.78（それぞれ s，3H），0.94（d，3H，J＝6Hz），0.84（d，3H，J ＝6.8Hz）実施例74：2-デオキシ-3,23-O-ジアセチルアジア酸（60）の製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.25（1H，s），4.79（1H，t），3.88，3.70（AB q，2H，J＝11.2Hz），2.19（1 H，d，J＝10.8Hz），2.03，2.06，1.08，0.99，0.86，0.78（それぞれ s，3H），0.86（d，3H，J＝5.6Hz）実施例78：2,23-ジアセチルウルス-12-エン-28-酸（68）の製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.26（1H，t），5.17（1H，t，J＝9.2Hz），3.89，3.69（2H，ABq，J＝10.8Hz），2.19（1H，d，J＝10.8Hz），2.08，2.02，1.20，1.08，0.99，0.79（それぞれ 3H，s），0.95（3H，d，J＝6.4Hz），0.85（3H，d，J＝6.8Hz）実施例81：メチル2α-アジドアジアテート（74）の製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.25（1H，m），3.65-3.39（4H，m），3.55（3H，s），1.18（3H，s），1.05（3 H，s），0.98（3H，s），0.94（3H，m，J＝5.0Hz），0.86（3H，m，J＝8.0Hz），0.75（3H，s）。実施例82：メチル2α-チオフェノキシアジアテート（75）の製造 m.p．229-233℃ 実施例83：メチル3β-ヒドロキシ-23-ウンデシレニルオキシウルス-12-エン-2 8- オエート（76）の製造実施例13で収得した化合物（14）（200mg，0.41mmol）とDCC（93.4mg，0.45mm ol）を15mlのジクロロメタンに溶かした。この混合物にウンデシレン酸（83.4mg ，0.45mmol）とジメチルアミノピリジン（40.2mg，0.33mmol）を０℃で加え、窒素雰囲気下２時間室温で撹拌させた。反応混合物をセライトで濾過させた。残存液を減圧下で濃縮させた後、水を加えた。有機層をエチルアセテートで抽出し、 10％塩酸、飽和炭酸ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残存液を減圧下で濃縮させた。残留物をヘキサンおよびエチルアセテート（２:１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して目的物225mgを油状物として収得した。（収率：85％）実施例84：メチル 2β,3β-エポキシ-23-ウンデシレニルオキシウルス-12-エン-28-オエート（77）の製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.80（1H，m），5.27（1H，m），4.99（1H，d，J＝17.0Hz），4.93（1H，d，-74 J＝12.3Hz），4.10（1H，d，J＝11.1Hz），3.88（1H，d，J＝11.1Hz），3.60（ 3H，s），3.25（1H，bs），3.04（1H，d，J＝3.2 Hz）実施例85：ジメチル 2β,3β-エポキシウルス-12-エン-23,28-ジオエート（7 9）の製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.26（1H，m），3.75（3H，s），3.60（3H，s），3.30（1H，d，J＝3.8Hz），3. 19（1H，d，J＝ 3.9Hz），1.25（3H，s），1.09（3H，s），1.06（3H，s），0.9 4（3H，d，J＝5.2 Hz），0.86 （3H，d，J＝8.0Hz），0.72（3H，s）粗生成物（化合物78）の製造¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 5.27（1H，m），3.60（3H，s），3.32（1H，d，J＝3.8Hz），3.28-3.27（1H，m ）， 1.24（3H，s），1.10（3H，s），1.06（3H，s），0.94（3H，d，J＝5.3Hz），0. 86（3H，d，J＝6.4 Hz），0.73（3H，s）．実施例86：メチル 2β,3β-エポキシウルス-12-エン-23-N-フェニルアミド-28 -オエート（80）の製造 ¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃） δ 8.10（1H，d，J＝8.5Hz），7.61-7.55（1H，m），7.49-7.43（1H，m），7.35（1 H，d，J＝8.5Hz），5.29（1H，m），3.62-3.60（1H，m），3.60（3H，s），3.50 -3.47（1H，m），1.25（3H，s），1.19（3H，s），1.11（3H，s），0.94（3H，d ，J＝6.0Hz），0.86（3H，d，J＝6.4Hz），0.78（3H，s）。実験例１：本発明化合物の創傷治癒特性軟膏剤の製造本発明の化合物200mgを正確に秤量し、20mlの注射器に入れた。この注射器にプロピレングリコール６ｇ、グリコールステアレート３ｇおよびホワイトペトロルラチウム（white petriatum）1ｇを正確に秤量し、入れた。注射器を80℃の水浴に浸し、内容物を完全に溶融させた。それを約５分間混ぜて有効成分が前記3 種の基剤に均一に分散されるようにした。80℃に加温した精製水10ｇを入れた別の注射器を用意した。三方向コネクター（threeway connector）に二つの注射器を連結し、約20回両側で注入を繰り返して内容物を均一化した。均一化された内容物を容器に入れ、常温で徐々に凝固させた。実験方法新規に合成されたアジアチコシド誘導体と天然物から分離されたアジアチコシド、アジア酸およびマデカス酸に関した創傷治癒効果を評価するために、ラットに創傷を与えた。外傷や壊死による創傷障外は肉芽増殖などの組織再生によって治癒される原理に基づいた創傷治癒効果を測定する方法のうち、張力強度法は、創傷組織の回復部位が再開裂するまで張力強度が均等に増加するという事実に起因しており、両側にて牽引下に創傷部位が開裂するまでの力を測定する。一方、切開創傷における張力強度法は、再生の質と速度をもっとも良く反映することが、注目されている。以下の表は、この張力強度法を用いて、現在市販中のマデカソール（madecass ol）軟膏の主な物質の一つであるTECA（Titrated Extracted Centella Asiatica ）と新規に合成されたアジアコシド誘導体の間で創傷治癒効果を比較検討したものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/695 Ａ６１Ｋ 31/695 35/78 35/78 ＮＣ０７Ｃ 62/30 Ｃ０７Ｃ 62/30 69/753 69/753 ＺＣ０７Ｄ 303/38 Ｃ０７Ｄ 303/38 309/12 309/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ジュング，ヨウング，ホーン大韓民国キュングギ−ドー 427−050, クワチョン，ブリム−ドング，ジュゴングアパートメント 913−501 (72)発明者パーク，エウン，ヘー大韓民国ソウル 139−011，ノウォン− グ，ウォルギェ−ドング，ドングシンアパートメント５−103 (72)発明者セオ，スング，キ大韓民国プサン 616−042，ボーク− グ，ドゥクポ２−ドング，ブウォンパークタウン，107−207 (72)発明者ナム，タエ，ギュ大韓民国チュングブク 360−270，チュングジュ，ポクダエ−ドング，230−19 (72)発明者ハーン，ドゥク，キ大韓民国ソウル 130−021，ドングダエムン−グ，ジェオンノング１−ドング, 643−67 (72)発明者パーク，ジャエ，ホ大韓民国ソウル 151−011，クワンナク −グ，シリム−ドング，ドングブアパートメント 105−1702 (72)発明者シム，ピル，ジョング大韓民国ソウル 133−210，セオングドング−グ，クワングジャング−ドング，ヒュンダイアパートメント 309−605 (72)発明者リム，ミン，ジュング大韓民国ソウル 137−063，セオチョ− グ，バングバエ３−ドング，リムクワングアパートメント３−305 (72)発明者リム，キュング，ハウ大韓民国ソウル 132−033，ドボング− グ，サングムン３−ドング，88−20

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式［Ｉ］で表示されるアジア酸誘導体および薬学的に許容されるその塩およびエステル：式中；Ｒ₁は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、エチニル、シアノ、アジド、メタンスルホニルオキシ、フエニルチオ基または（メチルチオ）チオカルボニルオキシを示し；Ｒ₂は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、メトキシまたはエトキシ基を示し；Ｒ₁およびＲ₂は共にオキソ基を形成でき；Ｒ₃は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、ビニル、メチルまたはエチル基を示し；Ｒ₄は水素、メチル、エチル、ビニル、またはアセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基を示し；Ｒ₂およびＲ₄は共にエポキシ基を形成でき；Ｒ₃およびＲ₄は共にオキソ基を形成でき；Ｒ₅はメチル基、ヒドロキシ基がアセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシメチル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル基、カルボキシル基、カルボキシルエステル残基、カルボキシルアミド残基またはアルデヒド基を示し；Ｒ₄およびＲ₅は共に−OC（CH₃）₂OCH₂−を形成でき；Ｒ₆は水素またはメチル基を示し；Ｒ₇は−CH₂COORまたは−COOR［ここで、Ｒは水素、メチル、CH（OR₉）R₈またはCH（OR₁₁）CH₂R₁₀（ここで、Ｒ₈は水素、メチルまたはエチル基であり、Ｒ₉はメチル、エチル、オクチル、ベンジル、メトキシメチルまたはメトキシエチル基であり；Ｒ₁₀は水素、メチルまたはエチル基であり、Ｒ₁₁はメチルまたはエチル基を示し；Ｒ₁₀とＲ₁₁は連合して−CH₂CH₂CH₂−を形成できる）、またはヒドロキシ基がアセチルまたはベンジルで保護されてもよいグルコシルまたはラムノシル基である］、ヒドロキシ基がアセチルまたはベンジルで保護されてもよいヒドロキシメチル、メタンスルホニルオキシメチルまたはシアノメチル基を示し；Ｒ₁₂およびＲ₁₃はそれぞれ水素を示すか、共にオキソ基を示す。［但し、Ｒ₁がヒドロキシ、Ｒ₂が水素、Ｒ₃が水素、Ｒ₄がヒドロキシ、Ｒ₅がヒドロキシメチル、かつＲ₆がメチルの場合に、Ｒは水素またはメチルでなく、Ｒ₈ は水素でなく；Ｒ₁がヒドロキシ、Ｒ₂が水素、Ｒ₃およびＲ₄がＲ₅と共に−OC（C H₃）₂OCH₂−を形成し、かつＲ₆がメチルの場合に、Ｒはメチルでない］。２下記一般式［II］で表示されるアジア酸誘導体を、ヒドロキシ基がアセチル基またはベンジル基で保護されてもよいハロゲン化グルコピラノシルまたはハロゲン化ラムノピラノシルと反応させることにより、Ｒ₇が−COOR［Ｒはヒドロキシ基がアセチルまたはベンジルで保護されてもよいグルコシルまたはラムノシル基である］の下記一般式［Ｉ］の化合物を製造する方法：式中；Ｒ₁は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、エチニル、シアノ、アジド、メタンスルホニルオキシ、フェニルチオ基または（メチルチオ）チオカルボニルオキシ基を示し；Ｒ₂は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、メトキシまたはエトキシ基を示し；Ｒ₁およびＲ₂は共にオキソ基を形成でき；Ｒ₃は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、ビニル、メチルまたはエチル基を示し；Ｒ₄は水素、メチル、エチル、ビニル、またはアセチルまたたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基を示し；Ｒ₂およびＲ₄は共にエポキシ基を形成でき；Ｒ₃およびＲ₄は共にオキソ基を形成でき；Ｒ₅はメチル基、ヒドロキシ基がアセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシメチル基またはtert-ブチルジメチルシリルオキシメチル基、カルボキシル基、カルボキシルエステル残基、カルボキシルアミド残基またはアルデヒド基を示し；Ｒ₄およびＲ₅は共に−OC（CH₃）₂OCH₂−を形成でき；Ｒ₆は水素またはメチル基を示し；Ｒ₁₂およびＲ₁₃はそれぞれ水素であるか、共にオキソ基を示し；Ｍは水素またはアルカリ金属を示す；式中；Ｒ₁乃至Ｒ₆、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は前記定義の通りであり；Ｒ₇は-COOR［ここで、Ｒはヒドロキシ基がアセチルまたはベンジルで保護されてもよいグルコシルまたはラムノシル基である］を示す。３下記一般式［III］の化合物を塩基の存在下に下記一般式［IV］の化合物と反応させることにより、下記一般式［Ｖ］の化合物を製造する方法：式中；Ｒ₁は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、エチニル、シアノ、アジド、メタンスルホニルオキシ、フェニルチオ基または（メチルチオ）チオカルボニルオキシ基を示し；Ｒ₂は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、メトキシまたはエトキシ基を示し；Ｒ₁およびＲ₂は共にオキソ基を形成でき；Ｒ₃は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、ビニル、メチルまたはエチル基を示し；Ｒ₄は水素、メチル、エチル、ビニル、またはアセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基を示し；Ｒ₂およびＲ₄は共にエポキシ基を形成でき；Ｒ₃およびＲ₄は共にオキソ基を形成でき；Ｒ₅はメチル基、ヒドロキシ基がアセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシメチル基またはtert-ブチルジメチルシリルオキシメチル基、カルボキシル基、カルボキシルエステル残基、カルボキシルアミド残基またはアルデヒド基を示し；Ｒ₄およびＲ₅は共に−OC（CH₃）₂OCH₂−を形成でき；Ｒ₆は水素またはメチル基を示す；式中；Ｒ₈は水素、メチルまたはエチル基であり、Ｒ₉はメチル、エチル、オクチル、ベンジル、メトキシメチルまたはメトキシエチル基であり、Ｘはハロゲン、メシルオキシ基またはトシルオキシ基である；式中；Ｒ₁乃至Ｒ₆、Ｒ₈およびＲ₉は前記定義した通りである。４下記一般式［III］の化合物を酸触媒の存在下に下記一般式［VI］の化合物と反応させることにより、下記一般式［VII］の化合物を製造する方法。式中；Ｒ₁は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、エチニル、シアノ、アジド、メタンスルホニルオキシ、フェニルチオ基または（メチルチオ）チオカルボニルオキシ基を示し；Ｒ₂は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、メトキシまたはエトキシ基を示し；Ｒ₁およびＲ₂は共にオキソ基を形成でき；Ｒ₃は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、ビニル、メチルまたはエチル基を示し；Ｒ₄は水素、メチル、エチル、ビニル、またはアセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基を示し；Ｒ₂およびＲ₄は共にエポキシ基を形成でき；Ｒ₃およびＲ₄は共にオキソ基を形成でき；Ｒ₅はメチル基、ヒドロキシ基がアセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシメチル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル基、カルボキシル基、カルボキシルエステル残基、カルボキシルアミド残基またはアルデヒド基を示し；Ｒ₄およびＲ₅は共に−OC（CH₃）₂OCH₂−を形成でき；Ｒ₆は水素またはメチル基を示す；式中；Ｒ₁₀は水素、メチルまたはエチル基であり、Ｒ₁₁はメチルまたはエチル基を示し、Ｒ₁₀とＲ₁₁は連合して−CH₂CH₂CH₂−を形成できる；式中；Ｒ₁乃至Ｒ₅、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は前記定義した通りである。５下記一般式［Ｉ］で表示されるアジア酸誘導体または薬学的に許容されるその塩またはエステルを含有する皮膚治療剤：式中；Ｒ₁は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、エチニル、シアノ、アジド、メタンスルホニルオキシ、フェニルチオ基または（メチルチオ）チオカルボニルオキシ基を示し；Ｒ₂は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、メトキシまたはエトキシ基を示し；Ｒ₁およびＲ₂は共にオキソ基を形成でき；Ｒ₃は水素、アセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基、ビニル、メチルまたはエチル基を示し；Ｒ₄は水素、メチル、エチル、ビニル、またはアセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシ基を示し；Ｒ₂およびＲ₄は共にエポキシ基を形成でき；Ｒ₃およびＲ₄は共にオキソ基を形成でき；Ｒ₅はメチル基、ヒドロキシ基がアセチルまたはベンジル基で保護されてもよいヒドロキシメチル基、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル基、カルボキシル基、カルボキシルエステル残基、カルボキシルアミド残基またはアルデヒド基を示し；Ｒ₄およびＲ₅は共に−OC（CH₃）₂OCH₂−を形成でき；Ｒ₆は水素またはメチル基を示し；Ｒ₇は−CH₂COORまたは−COOR［ここで、Ｒは水素、メチル、CH（OR₉）R₈またはCH（OR₁₁）CH₂R₁₀（ここで、Ｒ₈は水素、メチルまたはエチル基であり、Ｒ₉はメチル、エチル、オクチル、ベンジル、メトキシメチルまたはメトキシエチル基であり、Ｒ₁₀は水素、メチルまたはエチル基であり、Ｒ₁₁はメチルまたはエチル基を示し、Ｒ₁₀とＲ₁₁は連合して−CH₂CH₂CH₂−を形成できる）、またはヒドロキシ基がアセチルまたはベンジルで保護されてもよいグルコシルまたはラムノシル基である］、ヒドロキシ基がアセチルまたはベンジルで保護されてもよいヒドロキシメチル、メタンスルホニルオキシメチルまたはシアノメチル基を示し；Ｒ₁₂およびＲ₁₃はそれぞれ水素であるか、共にオキソ基を示し、［但し、Ｒ₁がヒドロキシ、Ｒ₂が水素、Ｒ₃が水素、Ｒ₄がヒドロキシ、Ｒ₅がヒドロキシメチル、かつＲ₆がメチルの場合にＲは水素またはメチルでなく、Ｒ₈は水素でなく；Ｒ₁がヒドロキシ、Ｒ₂が水素、Ｒ₃およびＲ₄がＲ₅と共に−OC（CH₃ ）₂OCH₂−を形成し、かつＲ₆がメチルの場合に、Ｒはメチルでない］。