CN1228042C - 积雪草甙脂质体及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明属化学领域，涉及药物制剂及化妆品领域，特别涉及积雪草甙脂质体及其在制备药物制剂和化妆品中的用途。本发明将积雪草甙与脂质成分通过加热熔融或有机溶剂溶解后，旋转薄膜蒸发，水溶液水合，振荡，制成脂质分散水溶液，再经超声、均质乳化、微射流、挤压过滤等技术处理，将积雪草甙包裹于脂质体的脂质双分子层中间，形成亲水性积雪草甙脂质体。本发明积雪草甙脂质体能提高积雪草甙稳定性、透皮性能和亲水性，可制备药物制剂尤其是透皮药物制剂和制备化妆品，并且使含积雪草甙透皮药物制剂和化妆品配制更为方便容易。

Description

积雪草甙脂质体及其用途

技术领域

本发明属化学领域，涉及药物制剂及化妆品领域，特别涉及积雪草甙脂质体及其在制备药物制剂和制备化妆品中的用途。

背景技术

积雪草[Centella asiatica(L.)Urban.]为伞形科积雪草属植物，全草入药，具有清热利湿、解毒消肿之功效。在我国的中医中药的两千年的应用中，积雪草提取物主要用来治疗湿热黄疸、痈肿疮毒、跌打损伤和经久不愈的皮肤溃疡等病症。现有的资料表明，由积雪草中提取的三萜皂甙成分能明显促进伤口愈合，刺激肉芽生长，促使表皮角质化，并有助于发生新的结缔组织，还可用于治疗烧伤、下肢溃疡、创伤、肌腱粘连等。另外积雪草甙对瘢痕增生和瘢痕疙瘩也有较好的效果，并能防护皮肤避免因紫外线照射引起的红斑。因此，将积雪草甙开发成功能性化妆品，用以预防和治疗相关的皮肤性疾病已成为研究热点。

积雪草甙为三萜皂甙，在实际应用中发现，由于积雪草甙分子量较大(约为936)，而且其脂溶性和水溶性都较差的特点使其不易透过皮肤；由于积雪草甙自身结构的特点，使其在空气或溶液中不稳定，容易氧化和降解，影响稳定的药物制剂及化妆品配方的配制；另外，由于积雪草甙脂溶性和水溶性都较差的特点，影响其与药物制剂或化妆品中的其它成分相互混合，对制备工艺带来困难。这些不利因素限制了积雪草甙在经皮给药制剂和化妆品领域中的进一步开发应用。因此，寻找一种合适的药物载体，以提高积雪草甙的化学稳定性、提高其皮肤渗透性、便于其药物制剂和化妆品更容易配制，将显得尤为重要。

发明内容：

本发明的目的是针对积雪草甙在经皮给药制剂和化妆品应用中的不足，提供一种皮肤用积雪草甙脂质体。本发明的另一目的是提供积雪草甙脂质体在制备含积雪草甙药物制剂和化妆品中的用途。本发明既能提高积雪草甙的稳定性，又能提高积雪草甙透皮性能和亲水性，更有利于积雪草甙药物制剂和化妆品的配制。

积雪草甙脂质体是一种乳白色的混悬液体，在经皮给药制剂和化妆品配制中，只需将其直接与配方中的其它成分混合均匀即可。所述的皮肤用积雪草甙脂质体是将积雪草甙包裹于脂质体的脂质双分子层中间，形成一种亲水性的乳白色混悬液体。

本发明公开的皮肤用积雪草甙脂质体通过下述方法和步骤制备：

1.按常规方法从积雪草总皂甙中提取积雪草甙单体；

2.将上述积雪草甙与脂质体组方中的脂质成分加热熔融或用有机溶剂溶解，制成脂质溶液；

3.将上述脂质溶液置旋转蒸发器中，经旋转薄膜蒸发，在容器底部形成脂质薄膜；

4.将上述脂质薄膜用水溶液水合，振荡，制成脂质分散水溶液，或将2的脂质溶液直接与水溶液振荡混合，制成脂质分散水溶液；

5.将所得脂质分散水溶液经超声、均质乳化、微射流和挤压过滤技术处理，制得积雪草甙脂质体。

本发明公开的皮肤用积雪草甙脂质体，其中积雪草甙的含量为0.1～10％。

本发明所述的脂质体组方中的脂质成分包括活性成分神经酰胺，还可以包括下述至少一种成分，如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、吐温、司盘、苄泽类非离子型表面活性剂、胆汁酸盐、胆固醇。

本发明所述的脂质体组方中的脂质成分在脂质体中含量为0.1～40％。

所述的有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙醇。

所述的水溶液包括蒸馏水、去离子水、纯净水、磷酸缓冲液。

本发明公开的积雪草甙脂质体能提高积雪草甙的稳定性、透皮性能和亲水性，使含积雪草甙的化妆品或药物制剂配制更为方便合理。

本发明所述的积雪草甙脂质体有下述主要优点：

1.提高积雪草甙的稳定性。脂质体将药物包裹在脂质双分子中间，可避免光线、氧气、酸、碱等不稳定因素对药物的破坏，从而提高药物的稳定性。脂质体不仅提高药物体外的稳定性，而且可提高药物在体内的稳定性，从而延长药物体内作用时间。

2.提高积雪草甙的透皮性能。脂质体是由类脂双分子层构成的药物载体，与生物组织具有较大的相似性和组织相容性，能提高药物的皮肤穿透性。脂质体不仅能提高药物的皮肤穿透性，而且能使更多的药物滞留在表皮和真皮之间，而进入血液系统的药量减少，从而可有效避免全身性不良反应。脂质体促进药物皮肤穿透性主要通过水合作用、融合作用、穿透作用等作用机制。另外，人体肌肤的角质层中含有大量的神经酰胺，根据相似相溶原理，在脂质双分子层中含有神经酰胺的脂质体能进一步促进药物的透皮吸收。本发明的积雪草甙脂质体在脂质双分子结构中含有神经酰胺，因此能进一步促进积雪草甙皮肤穿透性。

3.可与配方中其它组分任意调配，使含有积雪草甙的药物制剂和化妆品的配制更为简单、方便。对于大部分化妆品配方，其基质为亲水性或乳剂型基质，因此，配方中的组分应为亲水性或亲脂性的成分。由于积雪草甙亲水性和亲脂性均不强，对含有积雪草甙化妆品的配制带来困难。脂质体是一种高度亲水性的药物载体，将积雪草甙用脂质体包封，能明显提高药物的亲水性，可与配方中其它组分任意调配，使含有积雪草甙的药物制剂和化妆品的配制更为简单、方便。

具体实施方式：

实施例1：

取积雪草甙30g，大豆卵磷脂20g，胆固醇30g，泊洛沙姆F₆₈40g，神经酰胺10g，氯仿200mL，乙醇100mL，pH7.4磷酸缓冲液加至1000mL。

将上述积雪草甙、大豆卵磷脂、泊洛沙姆F₆₈、胆固醇、神经酰胺加到10000mL的圆底烧瓶中，用氯仿和乙醇混合溶液将上述脂质成分溶解，置25～40℃恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使脂质在圆底烧瓶底部成一层薄膜，备用。用pH7.4磷酸缓冲液800mL倒入上述烧瓶中，水合，振荡，用pH7.4磷酸缓冲液将混合液体加至1000mL，经超声处理(output4，duty cycle50％，time 20 mins)，得积雪草甙脂质体。

实施例2：

取积雪草甙50g，蛋黄卵磷脂50g，胆固醇50g，神经酰胺20g，pH7.4磷酸缓冲液加至1000mL。

将上述积雪草甙、蛋黄卵磷脂、胆固醇及神经酰胺置三角烧瓶中，加热熔融或加所述有机溶剂加热溶解，配制脂质溶液，置80℃恒温水浴中备用。将pH7.4磷酸缓冲液800mL置水浴中，加热至与脂质溶液相同温度，将水溶液与脂质溶液振荡混合，冷却，用pH7.4磷酸缓冲液将混合液体加至1000mL，经高压均质处理(高压60MPa，低压10MPa)，均质6次，得积雪草甙脂质体。

实施例3：

取积雪草甙20g，二棕榈酰磷脂酰胆碱20g，聚二氧乙烯十六烷基醚30g，胆固醇40g，神经酰胺40g，二氯甲烷200mL，乙醇200mL，pH7.4磷酸缓冲液加至1000mL。

将上述积雪草甙、二棕榈酰磷脂酰胆碱、聚二氧乙烯十六烷基醚、神经酰胺、胆固醇加到10000mL的圆底烧瓶中，用二氯甲烷和乙醇混合溶液将上述脂质成分加热溶解，置25～40℃恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使脂质在圆底烧瓶底部成一层薄膜，备用。用pH7.4磷酸缓冲液800mL倒入上述烧瓶中，水合，振荡，用pH7.4磷酸缓冲液将混合液体加至1000mL。将上述混合脂质水溶液经聚碳酸纤维膜挤压过滤，得积雪草甙脂质体。

实施例4：

稳定性实验

分别将上述3批积雪草甙脂质体、积雪草甙水溶液于温度40℃、相对湿度75％条件下密闭放置。于放置后0、1、2、3mo分别用高效液相色谱法测定积雪草甙脂质体和积雪草甙水溶液中积雪草甙的含量，以0mo时脂质体和水溶液中积雪草甙含量为100％，其它各时间药物含量与之作比较，得出药物含量随时间变化百分率，结果表明，经温度40℃、相对湿度75％条件下，放置3mo，积雪草甙在脂质体中药物含量变化不大，而积雪草甙在水溶液中药物含量降低，证实积雪草甙用脂质体包封后，能明显提高药物的稳定性。

表1为积雪草甙在脂质体和水溶液中稳定性比较。

表1

积雪草甙含量变化百分率(％)
					时间(mo)	0	1	2	3
脂质体	100.00	87.56	75.41	68.02
					水溶液	100.00	99.52	98.69	98.12

n＝3

Claims (8)

1、一种积雪草甙脂质体，其特征在于将积雪草甙包裹于脂质体的脂质双分子层中间，形成亲水性乳白色混悬液体，所述脂质体的脂质双分子结构中含有神经酰胺活性成分，并进一步含有选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、吐温、司盘、苄泽类非离子型表面活性剂或胆固醇中的至少一种成分。

2、按权利要求1所述的积雪草甙脂质体，其特征是通过下述方法和步骤制备：

(1)从积雪草总皂甙中提取积雪草甙单体；

(2)将积雪草甙与权利要求1的脂质成分加热熔融或有机溶剂溶解，制成脂质溶液；

(3)脂质溶液置旋转蒸发器旋转薄膜蒸发，制成脂质薄膜；

(4)脂质薄膜水溶液水合，震荡，或将(2)中的脂质溶液直接与水溶液震荡混合，制成脂质分散水溶液；

(5)将脂质分散水溶液经超声、匀质乳化、微射流、挤压过滤处理，得积雪草甙脂质体。

3、按权利要求1或2所述的积雪草甙脂质体，其特征是所述的积雪草甙脂质体中积雪草甙含量为0.1-10％，脂质成分含量为0.1-40％。

4、按权利要求2所述的积雪草甙脂质体，其特征是所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚或乙醇。

5、按权利要求2所述的积雪草甙脂质体，其特征是所述的水溶液是蒸馏水、去离子水、纯净水或磷酸缓冲液。

6、权利要求1所述的积雪草甙脂质体在制备药物制剂中的用途。

7、权利要求1所述的积雪草甙脂质体在制备透皮药物制剂中的用途。

8、权利要求1所述的积雪草甙脂质体在制备化妆品中的用途。