FR2727678A1 - Derives de l'acide asiatique, leur procede de fabrication et les agents a propriete dermatologique les contenant - Google Patents
Derives de l'acide asiatique, leur procede de fabrication et les agents a propriete dermatologique les contenant Download PDFInfo
- Publication number
- FR2727678A1 FR2727678A1 FR9514254A FR9514254A FR2727678A1 FR 2727678 A1 FR2727678 A1 FR 2727678A1 FR 9514254 A FR9514254 A FR 9514254A FR 9514254 A FR9514254 A FR 9514254A FR 2727678 A1 FR2727678 A1 FR 2727678A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- sep
- group
- methyl
- radical
- radicals
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC*C(CCCC1C(C2)(CC3)[C@]2(C2)C2C=*)C1C(CC1)CC3*(C*2)C1C(CC1(C3)C(CC)C1)C2C3C1C(*)C1 Chemical compound CC*C(CCCC1C(C2)(CC3)[C@]2(C2)C2C=*)C1C(CC1)CC3*(C*2)C1C(CC1(C3)C(CC)C1)C2C3C1C(*)C1 0.000 description 8
- PCPAHMJATOPVOP-GRZPKPHSSA-N CCOCOC([C@]1(CC[C@@H](C)[C@@H]2C)C2C2=CCC([C@@](C)(C3)C(CC4)[C@](C)(CO)C[C@H]3O)[C@]4(C)[C@]2(C)CC1)=O Chemical compound CCOCOC([C@]1(CC[C@@H](C)[C@@H]2C)C2C2=CCC([C@@](C)(C3)C(CC4)[C@](C)(CO)C[C@H]3O)[C@]4(C)[C@]2(C)CC1)=O PCPAHMJATOPVOP-GRZPKPHSSA-N 0.000 description 1
- LOSVZVICIJMEGK-HASZZUSWSA-N C[C@H](CC1)[C@H](C)C2C3=CCC([C@@](C)(C4)C(CC5)[C@](C)(CO)C[C@H]4O)[C@]5(C)[C@]3(C)CC[C@@]12C(OCO)=O Chemical compound C[C@H](CC1)[C@H](C)C2C3=CCC([C@@](C)(C4)C(CC5)[C@](C)(CO)C[C@H]4O)[C@]5(C)[C@]3(C)CC[C@@]12C(OCO)=O LOSVZVICIJMEGK-HASZZUSWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/28—Unsaturated compounds polycyclic
- C07C61/29—Unsaturated compounds polycyclic having a carboxyl group bound to a condensed ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C33/14—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'objet de la présente invention est de fournir des dérivés acide asiatique, ainsi que leurs sels ou leurs esters pharmaceutiquement acceptables. L'acide asiatique, son trisaccharide asiaticoside et l'acide madécassique sont extraits de Centella asiatica et ont été fort longtemps utilisés pour le traitement de blessures de la peau et d'ulcères chroniques. Selon la présente invention, les dérivés d'acide asiatique synthétisés à partir de l'acide asiatique présentent d'excellentes propriétés cicatrisantes pour le traitement de lésions de la peau.
Description
DERIVES DE L'ACIDE ASIATIQUE, LEUR PROCEDE
DE FABRICATION ET LES AGENTS A PROPRIETE DERMATOLOGIQUE
LES CONTENANT
DOMAINE DE L1INVEN'flON
L'invention a pour objet des dérivés d'acide asiatique exprimés par la formule
DE FABRICATION ET LES AGENTS A PROPRIETE DERMATOLOGIQUE
LES CONTENANT
DOMAINE DE L1INVEN'flON
L'invention a pour objet des dérivés d'acide asiatique exprimés par la formule
<tb> chimique <SEP> suivante:
<tb> <SEP> R7
<tb> <SEP> (I)
<tb> <SEP> R3aa
<tb> <SEP> F'.-.
<tb>
<tb> <SEP> R7
<tb> <SEP> (I)
<tb> <SEP> R3aa
<tb> <SEP> F'.-.
<tb>
ainsi que les sels ou esters pharmaceutiquement acceptables en dérivant, et se raw porte également au procédé de fabrication desdits dérivés ainsi qu'aux agents à pro priété dermatologique les contenant, formule dans laquelle:
R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux
méthyle, ethyle, méthoxy, éthoxy, vinyle, éthynyle, cyano, azidure,
méthanesulfonyloxy, phénylthio ou (méthylthiofthiocarbonyloxy;
R2 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle ou les radicaux
méthoxy ou éthoxy;
R1 et R2 peuvent former ensemble un groupe oxo;;
R3 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzoyle, les radicaux vi
nyle, méthyle ou éthyle;
R4 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux mé-
thyle, éthyle, vinyle ou le groupement hydroxy qui peut être protégé par un a
dical acétyle ou benzyle;
R2 et R4 peuvent former entre eux un groupement époxy;
R3 et R4 peuvent former entre eux un groupement oxo; R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où
le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzoyle, des
radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle, carboxylester, car
boxylamide ou aldéhyde;;
R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement OC(CH3)20CH2-;
R6 est choisi dans le groupe comprenant atome d'hydrogène ou le radical mé-
thyle;
R7 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux -CH2COOR ou -COOR
(dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle),
CH(OR)R8, et CH(ORl l)CH2Rlo (où R8 est choisi dans le groupe compare
nant l'atome d'hydrogène et les radicaux méthyle ou éthyle; Rg est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, éthyle, octyle, baF
zyle, méthoxyméthyle ou méthoxyéthyle;
R10 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux mé
thyle ou éthyle;;
R10 et R11 peuvent être associés pour former un groupe -CH2CH2CH2-, glycosyle
ou rhamnosyle (dans lequel le groupement hydroxy peut être protégé par un
radical acétyle ou benzyle), hydroxyméthyle où le groupement hydroxy peut
être protégé par un radical acétyle ou benzoyle, méthanesulfonyloxyméthyle ou
cyanométhyle;
R12 et R13 représentent un atome d'hydrogène ou forment entre eux un groupe oxo
[lorsque R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont respectivement un groupement hy
droxy, un atome d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy,
un radical hydroxyméthyle et un radical méthyle, R n'est ni un atome
d'hydrogène ni un radical méthyle, et R8 n'est pas un atome d'hydrogène; dans
le cas où R1 est un groupement hydroxy, R2 est un atome d'hydrogène, R3 et
R4 forment entre eux le groupe OC(CH3)20CH2- avec R5 et R6 étant un
radical méthyle et R n'étant pas un groupe radical méthyle.
R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux
méthyle, ethyle, méthoxy, éthoxy, vinyle, éthynyle, cyano, azidure,
méthanesulfonyloxy, phénylthio ou (méthylthiofthiocarbonyloxy;
R2 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle ou les radicaux
méthoxy ou éthoxy;
R1 et R2 peuvent former ensemble un groupe oxo;;
R3 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzoyle, les radicaux vi
nyle, méthyle ou éthyle;
R4 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux mé-
thyle, éthyle, vinyle ou le groupement hydroxy qui peut être protégé par un a
dical acétyle ou benzyle;
R2 et R4 peuvent former entre eux un groupement époxy;
R3 et R4 peuvent former entre eux un groupement oxo; R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où
le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzoyle, des
radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle, carboxylester, car
boxylamide ou aldéhyde;;
R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement OC(CH3)20CH2-;
R6 est choisi dans le groupe comprenant atome d'hydrogène ou le radical mé-
thyle;
R7 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux -CH2COOR ou -COOR
(dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle),
CH(OR)R8, et CH(ORl l)CH2Rlo (où R8 est choisi dans le groupe compare
nant l'atome d'hydrogène et les radicaux méthyle ou éthyle; Rg est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, éthyle, octyle, baF
zyle, méthoxyméthyle ou méthoxyéthyle;
R10 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux mé
thyle ou éthyle;;
R10 et R11 peuvent être associés pour former un groupe -CH2CH2CH2-, glycosyle
ou rhamnosyle (dans lequel le groupement hydroxy peut être protégé par un
radical acétyle ou benzyle), hydroxyméthyle où le groupement hydroxy peut
être protégé par un radical acétyle ou benzoyle, méthanesulfonyloxyméthyle ou
cyanométhyle;
R12 et R13 représentent un atome d'hydrogène ou forment entre eux un groupe oxo
[lorsque R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont respectivement un groupement hy
droxy, un atome d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy,
un radical hydroxyméthyle et un radical méthyle, R n'est ni un atome
d'hydrogène ni un radical méthyle, et R8 n'est pas un atome d'hydrogène; dans
le cas où R1 est un groupement hydroxy, R2 est un atome d'hydrogène, R3 et
R4 forment entre eux le groupe OC(CH3)20CH2- avec R5 et R6 étant un
radical méthyle et R n'étant pas un groupe radical méthyle.
DESCRIPTION DE L'ETAT DE LA TECHNIOUE
L'acide asiatique, son trisaccharide asiaticoside et l'acide madécassique sont extraits de Centella asiatica Ils ont été en premier séparés par Bontems et al. en 1941 [J.E. Bontems, Bull. Sci. Pharmacology., 49, 18S91 (1941)] et leur structure est également décrite par Polonsky et al. [J. Polonsky, Compte Rendu, 232, 1878-80 (1951); J. Polonsky, Bull. Soc. Chie, 173-180 (1953)].
L'acide asiatique, son trisaccharide asiaticoside et l'acide madécassique sont extraits de Centella asiatica Ils ont été en premier séparés par Bontems et al. en 1941 [J.E. Bontems, Bull. Sci. Pharmacology., 49, 18S91 (1941)] et leur structure est également décrite par Polonsky et al. [J. Polonsky, Compte Rendu, 232, 1878-80 (1951); J. Polonsky, Bull. Soc. Chie, 173-180 (1953)].
Des extraits de Centella asiatica contenant de l'acide asiatique et l'asiaticoside ont été fort longtemps utilisés pour le traitement de lésions de la peau et d'ulcères chroniques. Ces extraits ont également été utilisés pour le traitement de déformations de la peau due à la tuberculose et à la lèpre [P. Boiteau, A. Buzas, E. Lederer et J.
Polonsky, Bull. Soc. Chim., 31, 4s51 (1949)]. Le mode d'action pharmacologique lié aux propriétés cicatrisantes de ces substances a été indiqué comme activant les cellules de malpigène et comme activant la kératinisation [May. Anne, Eur. J.
Pharmacol., 4(3), 331-9(1968)].
Le madecassol, l'un des agents dermatologiques le plus couramment mis sur le marché est également un mélange de ces trois composés, à savoir l'asiaticoside à 40% et 60% d'acide asiatique et d'acide madecassique. Parmi ceux ci, l'asiaticoside, le trisaccharide de l'acide asiatique, a fait l'objet à plusieurs reprises de rapports montrant leur efficacité principale tandis que l'acide asiatique lui-même était indiqué comme ne donnant lieu à aucune efficacité (Kiesswetter, Wien. Med. Wochschr., 114(7), 124-6 (1964)]. Cependant, selon certaines publications sur lesquels le mécanisme d'efficacité desdites substances dépend de leur capacité d'absorption dans l'organisme, I'acide asiatique lui-même ayant révélé qu'il présentait une véritable efficacité [L.F. Chasseaud, B.J. Fry, D.R Hawkins, J.D. Lewis, T. Taylor et D.E.
Hatway, Arzneim-Forsch, 21(9), 1769-84 (1971)]. Ainsi, la synthèse et le mécanisme pharmacologique des dérivés de l'acide asiatique ont donné lieu 9 un intérêt considérable. Cependant, la synthèse totale de l'acide asiatique à partir d'un matériau de départ simple a donné lieu à certains inconvénients dans la mesure où un grand nombre d'étapes opératoires doivent être inévitablement mises en oeuvre et par conséquent entraînent des coûts de fabrication relativement importants.
RESUME DE L'INVENTION
Pour surmonter ces inconvénients, les inventeurs ont réussi à synthétiser divers dérivés d'acide asiatique à partir d'acide asiatique provenant de Centella asiatica utilisé comme matière première et ont constaté que ces dérivés présentant d'excellentes propriétés cicatrisantes, ce qui conduit à la présente invention.
Pour surmonter ces inconvénients, les inventeurs ont réussi à synthétiser divers dérivés d'acide asiatique à partir d'acide asiatique provenant de Centella asiatica utilisé comme matière première et ont constaté que ces dérivés présentant d'excellentes propriétés cicatrisantes, ce qui conduit à la présente invention.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INTENTION
Le procédé de fabrication de dérivés d'acide asiatique selon la présente invention est décrit ci-dessous.
Le procédé de fabrication de dérivés d'acide asiatique selon la présente invention est décrit ci-dessous.
Procédés
Pour produire la modification moléculaire sur le groupement OH en position 2 de l'acide asiatique, on traite l'acide asiatique par le diazométhane pour conduire à l'obtention de méthylasiatate (2b) obtenu en proportions quantitatives, et on traite à nouveau avec l'acide p-toluène sulfonique (PTSA) dans un solvant acétonique, ce qui conduit à l'obtention d'asiatate de méthyl-3,23+isopropylidène (3) dans lequel le groupement 3,23-OH est protégé. La matière première qui n'a pas réagi est récu pérée. Ensuite, le méthylasiatate protégé (3) est oxydé par du bichromate de pyridinium (PDC) et l'anhydride acétique pour conduire à l'obtention d'asiatate de méthyl2-oxo-3,23-0-isopropylidène (4, R = radical méthyle). Le composé ainsi obtenu est traité par PTSA dans des solvants méthanoliques, ce qui conduit au méthyl-2oxoasiatate (5, R= méthyle) (schéma 1).
Pour produire la modification moléculaire sur le groupement OH en position 2 de l'acide asiatique, on traite l'acide asiatique par le diazométhane pour conduire à l'obtention de méthylasiatate (2b) obtenu en proportions quantitatives, et on traite à nouveau avec l'acide p-toluène sulfonique (PTSA) dans un solvant acétonique, ce qui conduit à l'obtention d'asiatate de méthyl-3,23+isopropylidène (3) dans lequel le groupement 3,23-OH est protégé. La matière première qui n'a pas réagi est récu pérée. Ensuite, le méthylasiatate protégé (3) est oxydé par du bichromate de pyridinium (PDC) et l'anhydride acétique pour conduire à l'obtention d'asiatate de méthyl2-oxo-3,23-0-isopropylidène (4, R = radical méthyle). Le composé ainsi obtenu est traité par PTSA dans des solvants méthanoliques, ce qui conduit au méthyl-2oxoasiatate (5, R= méthyle) (schéma 1).
Schéma 1
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> 12 <SEP> E
<tb> <SEP> Frs & BR<
<tb> <SEP> i <SEP> "e <SEP> "e <SEP> D <SEP> COOR
<tb> <SEP> A <SEP> B
<tb> <SEP> Me <SEP> R-H
<tb> <SEP> R3
<tb> <SEP> r
<tb> <SEP> L2b <SEP> R-CH3
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> Me <SEP> Me
<tb> <SEP> MeC
<tb> <SEP> 12 <SEP> E <SEP> i <SEP> "e <SEP> Me <SEP> D <SEP> ~~~~
<tb> <SEP> I <SEP> Me <SEP> Me <SEP> D <SEP> COOR <SEP> 02 <SEP> A <SEP> B <SEP> Me
<tb> <SEP> HO2 <SEP>
<tb> <SEP> A <SEP> B <SEP> Me <SEP> 4Me
<tb> CH;<SEP> 4
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> 12 <SEP> E
<tb> <SEP> 2 <SEP> "e <SEP> D <SEP> COOR
<tb> <SEP> R <SEP> Me
<tb> <SEP> H <SEP> 3
<tb> <SEP> HOCH2 <SEP> 4 <SEP> Me
<tb> <SEP> 5
<tb>
Selon le même procédé de synthèse, mais en partant d'acide asiatique (2a), on obtient l'acide 3,23-0-isopropylidene asiatique (3, R = H) et l'acide 2-oxo-3,234 isopropylidène asiatique (4, R = H), respectivement. Ce dernier composé (4, R = H) est traité par PTSA, ce qui conduit à l'obtention d'acide méthyl-2-oxo-asiatique (5, R = H) (schéma 1).
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> 12 <SEP> E
<tb> <SEP> Frs & BR<
<tb> <SEP> i <SEP> "e <SEP> "e <SEP> D <SEP> COOR
<tb> <SEP> A <SEP> B
<tb> <SEP> Me <SEP> R-H
<tb> <SEP> R3
<tb> <SEP> r
<tb> <SEP> L2b <SEP> R-CH3
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> Me <SEP> Me
<tb> <SEP> MeC
<tb> <SEP> 12 <SEP> E <SEP> i <SEP> "e <SEP> Me <SEP> D <SEP> ~~~~
<tb> <SEP> I <SEP> Me <SEP> Me <SEP> D <SEP> COOR <SEP> 02 <SEP> A <SEP> B <SEP> Me
<tb> <SEP> HO2 <SEP>
<tb> <SEP> A <SEP> B <SEP> Me <SEP> 4Me
<tb> CH;<SEP> 4
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> 12 <SEP> E
<tb> <SEP> 2 <SEP> "e <SEP> D <SEP> COOR
<tb> <SEP> R <SEP> Me
<tb> <SEP> H <SEP> 3
<tb> <SEP> HOCH2 <SEP> 4 <SEP> Me
<tb> <SEP> 5
<tb>
Selon le même procédé de synthèse, mais en partant d'acide asiatique (2a), on obtient l'acide 3,23-0-isopropylidene asiatique (3, R = H) et l'acide 2-oxo-3,234 isopropylidène asiatique (4, R = H), respectivement. Ce dernier composé (4, R = H) est traité par PTSA, ce qui conduit à l'obtention d'acide méthyl-2-oxo-asiatique (5, R = H) (schéma 1).
Lorsque R (dans ledit schéma 1) est un atome d'hydrogène et un radical allyle, respectivement, tant les réactions d'oxydation que celles de libération montrent que le rendement, dans le cas de R étant de l'hydrogène, est inférieur à celui que l'on obtient lorsque R est un radical alkyle. Par conséquent, dans le cas de la préparation d'un composé où R est un atome d'hydrogène, il est tout à fait souhaitable qu'un composé dans lequel R est un radical alkyle soit préparé et hydrolysé.
Procédé 2
Ensuite, le composé ainsi préparé (4, R = alkyle) est réduit par le borohdnxre
de sodium, ce qui conduit à l'obtention de méthyl-2ss, hydroxy-3ss, 23
isopropylidèndioxyurs-12-ène-28-oate (6, R = alkyle), un composé nouveau selon la présente invention. Ensuite, le composé ainsi obtenu (6, R = alkyle) est traité par PTSA et on obtient ainsi le méthyl-213, 3ss, 23-trihydroxyurs-12-ène- 28-oate (7, R = alkyle), un autre composé selon la présente invention (schéma 2).Même dans le cas où l'on utiliserait un composé (4, R = H), la même réaction pourrait être effoetuée, de sorte que l'on obtienne un composé selon la présente invention (6,7) dans lequel R est un atome d'hydrogène, (schéma 2).
Ensuite, le composé ainsi préparé (4, R = alkyle) est réduit par le borohdnxre
de sodium, ce qui conduit à l'obtention de méthyl-2ss, hydroxy-3ss, 23
isopropylidèndioxyurs-12-ène-28-oate (6, R = alkyle), un composé nouveau selon la présente invention. Ensuite, le composé ainsi obtenu (6, R = alkyle) est traité par PTSA et on obtient ainsi le méthyl-213, 3ss, 23-trihydroxyurs-12-ène- 28-oate (7, R = alkyle), un autre composé selon la présente invention (schéma 2).Même dans le cas où l'on utiliserait un composé (4, R = H), la même réaction pourrait être effoetuée, de sorte que l'on obtienne un composé selon la présente invention (6,7) dans lequel R est un atome d'hydrogène, (schéma 2).
<tb>
Schéma <SEP> 2 <SEP> Me <SEP> Me
<tb> <SEP> I2E <SEP> Me
<tb> <SEP> < <SEP> NaB, <SEP> H <SEP> A
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> 4
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> 12 <SEP> 9
<tb> <SEP> PrSA <SEP> HOwCOOR
<tb> <SEP> I <SEP> 18 <SEP> ib
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> HOI <SEP> R <SEP> alkyle
<tb> <SEP> 7
<tb>
Procédé 3
De même, l'acide 2α-alkyl-3,23-0-isopropylidène asiatique (17) est préparé par une réaction de Grignard du composé (4, R = H) de la présente invention avec
R'MgBr (R' est un radical méthyle, éthyle, vinyle, éthynyle ou un groupe cyano), suivi d'une réaction de libération du composé (17); on obtient ainsi l'acide 2-α- alkylasiatique (18), un autre composé selon la présente invention (schéma 3).
<tb> <SEP> I2E <SEP> Me
<tb> <SEP> < <SEP> NaB, <SEP> H <SEP> A
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> 4
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> 12 <SEP> 9
<tb> <SEP> PrSA <SEP> HOwCOOR
<tb> <SEP> I <SEP> 18 <SEP> ib
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> HOI <SEP> R <SEP> alkyle
<tb> <SEP> 7
<tb>
Procédé 3
De même, l'acide 2α-alkyl-3,23-0-isopropylidène asiatique (17) est préparé par une réaction de Grignard du composé (4, R = H) de la présente invention avec
R'MgBr (R' est un radical méthyle, éthyle, vinyle, éthynyle ou un groupe cyano), suivi d'une réaction de libération du composé (17); on obtient ainsi l'acide 2-α- alkylasiatique (18), un autre composé selon la présente invention (schéma 3).
Schéma 3
Procédé 4
Simultanément, afin d'introduire divers substituants en position 2,3 de l'acide asiatique, le groupement 2,3-hydroxy est converti en 2,3-époxy et grâce à des réactions avec divers agents nucléophiliques en vue de cliver le groupe époxy, on peut ainsi disposer d'une série de composés nouveaux selon la présente invention. En d'autres termes, le chlorure de méthanesulfonyle et la triéthylamine sont ajoutés à
l'asiatate de méthyl-3,23+isopropylidène (3) ainsi préparé pour conduire à
l'obtention d'asiatate de méthyl-2-méthanesulfonyl-3,23-0-isopropylidène (8), un
composé (8) selon la présente invention.Ensuite, ce composé est traité par PTSA, ce
qui conduit à l'obtention d'asiatate de méthyl-2-méthanesulfonyle (9), un composé
selon la présente invention. Le composé résultant est à nouveau traité à l'aide de car
bonate de potassium dans des solvants méthanoliques, pour conduire à l'obtention de
2B,3B-epoxy-23-hydroxyurs-12ene-28-oate (10), par synthèse, un des composés
selon la présente invention (schéma 4).
Simultanément, afin d'introduire divers substituants en position 2,3 de l'acide asiatique, le groupement 2,3-hydroxy est converti en 2,3-époxy et grâce à des réactions avec divers agents nucléophiliques en vue de cliver le groupe époxy, on peut ainsi disposer d'une série de composés nouveaux selon la présente invention. En d'autres termes, le chlorure de méthanesulfonyle et la triéthylamine sont ajoutés à
l'asiatate de méthyl-3,23+isopropylidène (3) ainsi préparé pour conduire à
l'obtention d'asiatate de méthyl-2-méthanesulfonyl-3,23-0-isopropylidène (8), un
composé (8) selon la présente invention.Ensuite, ce composé est traité par PTSA, ce
qui conduit à l'obtention d'asiatate de méthyl-2-méthanesulfonyle (9), un composé
selon la présente invention. Le composé résultant est à nouveau traité à l'aide de car
bonate de potassium dans des solvants méthanoliques, pour conduire à l'obtention de
2B,3B-epoxy-23-hydroxyurs-12ene-28-oate (10), par synthèse, un des composés
selon la présente invention (schéma 4).
<tb> Schéma <SEP> 4 <SEP> Se <SEP> M.
<tb> <SEP> h'. <SEP> '1
<tb> <SEP> 3 <SEP> S
<tb> <SEP> COOMe
<tb> <SEP> 1h'. <SEP> M. <SEP> COOMe <SEP> BLN <SEP> h'.L2 <SEP> 1h'. <SEP> h'.
<tb> <SEP> 3 <SEP> 4Me
<tb> <SEP> 4 <SEP> Me <SEP> s
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> h'.
<tb> <SEP> Ok23r
<tb> <SEP> rLÂ <SEP> i <SEP> h'.<SEP> Me <SEP> cooMe
<tb> <SEP> HO <SEP> 3.
<tb> <SEP> H(4c <SEP> Me
<tb> <SEP> 9
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> 12gen
<tb> <SEP> 12
<tb> <SEP> 2wCCX}Mk
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> /I <SEP> 10
<tb> <SEP> 10
<tb>
<tb> <SEP> h'. <SEP> '1
<tb> <SEP> 3 <SEP> S
<tb> <SEP> COOMe
<tb> <SEP> 1h'. <SEP> M. <SEP> COOMe <SEP> BLN <SEP> h'.L2 <SEP> 1h'. <SEP> h'.
<tb> <SEP> 3 <SEP> 4Me
<tb> <SEP> 4 <SEP> Me <SEP> s
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> h'.
<tb> <SEP> Ok23r
<tb> <SEP> rLÂ <SEP> i <SEP> h'.<SEP> Me <SEP> cooMe
<tb> <SEP> HO <SEP> 3.
<tb> <SEP> H(4c <SEP> Me
<tb> <SEP> 9
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> 12gen
<tb> <SEP> 12
<tb> <SEP> 2wCCX}Mk
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> /I <SEP> 10
<tb> <SEP> 10
<tb>
Procédé 5
Les présents inventeurs ont également constaté que lorsque de l'époxycyclohexane ayant les mêmes énergies de liaison fortes que le composé ainsi préparé (10) réagit avec des hydrures métalliques, notamment l'hydrure d'aluminium lithium (LAH), LAH agit généralement par attaque axiale par contrôle stéréoélectro nique ou après sa liaison préférentielle avec les groupes hydroxy avoisinants, LAH agit par attaque intramoléculaire pour former l'alcool-2ss. De même, le composé (10) est traité par LAH pour conduire à l'obtention de 28,38époxyurs-12ène-23,28-diol (11) dans lesquels les sites esters sont réduits et à l'alcool 3-déoxyasiatique (12) dont les sites esters et le groupe époxy sont réduits.Ainsi, grâce à la longue durée de ces réactions, le composé (12) est préparé selon des rendements élevés (schéma 5).
Les présents inventeurs ont également constaté que lorsque de l'époxycyclohexane ayant les mêmes énergies de liaison fortes que le composé ainsi préparé (10) réagit avec des hydrures métalliques, notamment l'hydrure d'aluminium lithium (LAH), LAH agit généralement par attaque axiale par contrôle stéréoélectro nique ou après sa liaison préférentielle avec les groupes hydroxy avoisinants, LAH agit par attaque intramoléculaire pour former l'alcool-2ss. De même, le composé (10) est traité par LAH pour conduire à l'obtention de 28,38époxyurs-12ène-23,28-diol (11) dans lesquels les sites esters sont réduits et à l'alcool 3-déoxyasiatique (12) dont les sites esters et le groupe époxy sont réduits.Ainsi, grâce à la longue durée de ces réactions, le composé (12) est préparé selon des rendements élevés (schéma 5).
Schéma 5
Procédé 6
Les composés (11, 12) sont également rendus disponibles grâce au procédé suivant: le composé (10) est traité par le chlorure de tertiobutyldiméthylsilyle et l'imidazole dans des solvants diméthylformamide pour conduire à l'obtention du composé intermédiaire (13), et ce de façon quantitative. Ledit composé est traité au reflux pour réduire l'époxyde et il est à nouveau désylylé par action de fluorure de tétrabutylammonium (schéma 6).
Les composés (11, 12) sont également rendus disponibles grâce au procédé suivant: le composé (10) est traité par le chlorure de tertiobutyldiméthylsilyle et l'imidazole dans des solvants diméthylformamide pour conduire à l'obtention du composé intermédiaire (13), et ce de façon quantitative. Ledit composé est traité au reflux pour réduire l'époxyde et il est à nouveau désylylé par action de fluorure de tétrabutylammonium (schéma 6).
Schéma6
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> 127
<tb> <SEP> 11 <SEP> I <SEP> MeMe <SEP> ~~~~~~~~~ <SEP> Il <SEP> + <SEP> 12
<tb> 10 <SEP> z)Br
<tb> <SEP> <SEP> 1 <SEP> J <SEP> X <SEP> 2)1BF
<tb> <SEP> 3y <SEP> z
<tb> <SEP> 13
<tb>
Procédé 7
Egalement, le composé (10) réagit avec le diborane et des quantités catalytiques de borohydrure de sodium pour conduire à l'obtention de 2-déoxyasiatate de méthyle (14) et de 3déoxyasiatate de méthyle (15), un composé selon la présente invention (schéma 7).
<tb> <SEP> 127
<tb> <SEP> 11 <SEP> I <SEP> MeMe <SEP> ~~~~~~~~~ <SEP> Il <SEP> + <SEP> 12
<tb> 10 <SEP> z)Br
<tb> <SEP> <SEP> 1 <SEP> J <SEP> X <SEP> 2)1BF
<tb> <SEP> 3y <SEP> z
<tb> <SEP> 13
<tb>
Procédé 7
Egalement, le composé (10) réagit avec le diborane et des quantités catalytiques de borohydrure de sodium pour conduire à l'obtention de 2-déoxyasiatate de méthyle (14) et de 3déoxyasiatate de méthyle (15), un composé selon la présente invention (schéma 7).
Schéma 7
<tb> <SEP> Me <SEP> M.
<tb> <SEP> Me <SEP> Me
<tb> <SEP> 12
<tb> <SEP> 10 <SEP> i <SEP> Me <SEP> Me <SEP> q <SEP> i <SEP> M. <SEP> oe
<tb> <SEP> Me <SEP> + <SEP> Ho
<tb> <SEP> Ho <SEP> 3 <SEP> 3..
<tb>
<tb> <SEP> Me <SEP> Me
<tb> <SEP> 12
<tb> <SEP> 10 <SEP> i <SEP> Me <SEP> Me <SEP> q <SEP> i <SEP> M. <SEP> oe
<tb> <SEP> Me <SEP> + <SEP> Ho
<tb> <SEP> Ho <SEP> 3 <SEP> 3..
<tb>
<SEP> U
<tb> Procédé <SEP> 8 <SEP> H4 <SEP> L4t
<tb>
Egalement, en opérant dans les mêmes conditions que décrites dans ledit schéma 7, la réduction du composé (13) est obtenue et on la fait suivre d'une désylylation par le fluorure de tétrabutylammonium, ce qui améliore en outre le rende- ment en composé (14) dans les produits obtenus. (schéma 8).
<tb> Procédé <SEP> 8 <SEP> H4 <SEP> L4t
<tb>
Egalement, en opérant dans les mêmes conditions que décrites dans ledit schéma 7, la réduction du composé (13) est obtenue et on la fait suivre d'une désylylation par le fluorure de tétrabutylammonium, ce qui améliore en outre le rende- ment en composé (14) dans les produits obtenus. (schéma 8).
<tb>
Schéma <SEP> Me
<tb> <SEP> 1) <SEP> p <SEP> BE3, <SEP> NlEH,
<tb> <SEP> 2) <SEP> 2)TBAF <SEP> 14 <SEP> + <SEP> ils
<tb> <SEP> 13
<tb>
Procédé 9
Le traitement du composé (14) ainsi préparé par LAH peut donner lieu à l'obtention de l'alcool 2-déoxyasiatique (16) selon un rendement élevé, un composé selon la présente invention (schéma 9).
<tb> <SEP> 1) <SEP> p <SEP> BE3, <SEP> NlEH,
<tb> <SEP> 2) <SEP> 2)TBAF <SEP> 14 <SEP> + <SEP> ils
<tb> <SEP> 13
<tb>
Procédé 9
Le traitement du composé (14) ainsi préparé par LAH peut donner lieu à l'obtention de l'alcool 2-déoxyasiatique (16) selon un rendement élevé, un composé selon la présente invention (schéma 9).
<tb>
Schéma <SEP> 9 <SEP> Me <SEP> MvC
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> 12 <SEP> L <SEP> 12
<tb> <SEP> 2 <SEP> LMeMe <SEP> cOMe <SEP> ~~~~~~~~~~~ <SEP> 2 <SEP> Me <SEP> M.
<tb>
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> 12 <SEP> L <SEP> 12
<tb> <SEP> 2 <SEP> LMeMe <SEP> cOMe <SEP> ~~~~~~~~~~~ <SEP> 2 <SEP> Me <SEP> M.
<tb>
<SEP> Me <SEP> Me
<tb> <SEP> HO <SEP> HO <SEP> 3
<tb> <SEP> H <SEP> HS
<tb> <SEP> 14 <SEP> 14
<tb>
Schéma 10
La position 2-OH des asiatates de méthyl-3,23-Sisopropylidène (3) est traitée par l'hydrure de sodium et l'imidazole en vue de la convertir en alcoxyde. Le com posé ainsi obtenu est porté au reflux en présence de disulfire de carbone, puis est traité par l'iodure de méthyle pour produire le xantate (19). Ce xantate est traité par l'hydrure de tributylétain et des petites quantités de AIBN pour produire l'asiatate de méthyl-2-déoxy-3,23-0-isopropylidène (20) et grâce à la réaction de libération, le 2déoxyasiatate de méthyle (21). Ce composé (21) est hydrolysé par l'iodure de lithium dans des solvants consistant en 2,4,6-collidine, ce qui conduit à l'obtention de l'acide 2-déoxyasiatique (22) (schéma 10).
<tb> <SEP> HO <SEP> HO <SEP> 3
<tb> <SEP> H <SEP> HS
<tb> <SEP> 14 <SEP> 14
<tb>
Schéma 10
La position 2-OH des asiatates de méthyl-3,23-Sisopropylidène (3) est traitée par l'hydrure de sodium et l'imidazole en vue de la convertir en alcoxyde. Le com posé ainsi obtenu est porté au reflux en présence de disulfire de carbone, puis est traité par l'iodure de méthyle pour produire le xantate (19). Ce xantate est traité par l'hydrure de tributylétain et des petites quantités de AIBN pour produire l'asiatate de méthyl-2-déoxy-3,23-0-isopropylidène (20) et grâce à la réaction de libération, le 2déoxyasiatate de méthyle (21). Ce composé (21) est hydrolysé par l'iodure de lithium dans des solvants consistant en 2,4,6-collidine, ce qui conduit à l'obtention de l'acide 2-déoxyasiatique (22) (schéma 10).
Schéma 10
<tb> <SEP> Me <SEP> Me
<tb> <SEP> s
<tb> <SEP> -c <SEP> ~~~~~~~~~~ <SEP> Me <SEP> COOMe
<tb> <SEP> Me <SEP> - <SEP> Me
<tb> Me <SEP> M.- <SEP> Me <SEP> 1,
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> 26
<tb> <SEP> uk <SEP> Ma
<tb> <SEP> COOMe <SEP> 2aColiidmc <SEP> y <SEP> y
<tb> <SEP> HMeMen
<tb>
(le même que le composé 14) Pro cédé 11
Le 2-hydroxy de l'asiatate de méthyl-3,23-0-isopropylidène (3) est protégé par un groupement benzyle et la réduction des sites ester par LAH conduit à l'obtention de 2-0-benzyl-3,23-0-isopropylidene asiaticol (24).Ce composé (24) est méthylé par l'action de chlorure de métbanesulfonyle puis substitué par du cyanure de sodium pour conduire à l'obtention de 2α-benzyloxy-28-cyano-3ss,23-isoproppylidène- dioxyurs-12-ène (26). Ce composé (26) est traité par un mélange acide chlorby- drique/tétrahydrofuranne, ce qui conduit à l'obtention de 2α-benzyloxy-28-cyano- 311,23-dihydroxyurs-12ène (27). Ce composé (27) est traité par Pd/C; on obtient ainsi le 28-cyano-2,3,23-trihydroxyurs 12-ene (28) (schéma 11).
<tb> <SEP> s
<tb> <SEP> -c <SEP> ~~~~~~~~~~ <SEP> Me <SEP> COOMe
<tb> <SEP> Me <SEP> - <SEP> Me
<tb> Me <SEP> M.- <SEP> Me <SEP> 1,
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> 26
<tb> <SEP> uk <SEP> Ma
<tb> <SEP> COOMe <SEP> 2aColiidmc <SEP> y <SEP> y
<tb> <SEP> HMeMen
<tb>
(le même que le composé 14) Pro cédé 11
Le 2-hydroxy de l'asiatate de méthyl-3,23-0-isopropylidène (3) est protégé par un groupement benzyle et la réduction des sites ester par LAH conduit à l'obtention de 2-0-benzyl-3,23-0-isopropylidene asiaticol (24).Ce composé (24) est méthylé par l'action de chlorure de métbanesulfonyle puis substitué par du cyanure de sodium pour conduire à l'obtention de 2α-benzyloxy-28-cyano-3ss,23-isoproppylidène- dioxyurs-12-ène (26). Ce composé (26) est traité par un mélange acide chlorby- drique/tétrahydrofuranne, ce qui conduit à l'obtention de 2α-benzyloxy-28-cyano- 311,23-dihydroxyurs-12ène (27). Ce composé (27) est traité par Pd/C; on obtient ainsi le 28-cyano-2,3,23-trihydroxyurs 12-ene (28) (schéma 11).
Schéma 11
Procédé 12
Par traitement du bichromate de pyridinium (PDC) du composé selon la présente invention (14=21), on obtient un composé (29) dans lequel le groupement hydroxy en position 3 est oxydé, le groupement oxo et l'hydroxyméthyle en position 4 étant converti en radical méthyle. Par réduction de ce composé (29) par du borohydrure de sodium, le groupement oxo en position 3 peut être converti en un groupement hydroxy. De plus, par la réaction de Grignard dudit composé, on peut introduire un radical allyle ou alkényle en position 3 (composés 31, 32) (schéma 12).
Par traitement du bichromate de pyridinium (PDC) du composé selon la présente invention (14=21), on obtient un composé (29) dans lequel le groupement hydroxy en position 3 est oxydé, le groupement oxo et l'hydroxyméthyle en position 4 étant converti en radical méthyle. Par réduction de ce composé (29) par du borohydrure de sodium, le groupement oxo en position 3 peut être converti en un groupement hydroxy. De plus, par la réaction de Grignard dudit composé, on peut introduire un radical allyle ou alkényle en position 3 (composés 31, 32) (schéma 12).
<tb>
<SEP> Me
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> Me <SEP> Me
<tb> <SEP> Me <SEP> COOMe
<tb> Ho
<tb> <SEP> HOCH:
<tb> <SEP> Me <SEP> Me
<tb> <SEP> Me <SEP> Me
<tb> <SEP> McMgCI <SEP>
<tb> Me <SEP> Me <SEP> corme <SEP> fs
<tb> 29 <SEP> 29 <SEP> HO
<tb> <SEP> NaB <SEP> Me
<tb> <SEP> M8
<tb> <SEP> Me <SEP> Me
<tb> <SEP> HO <SEP> 9
<tb>
Procédé 13
En traitant le composé selon la présente invention (4, R = méthyle) avec
KHMDS et le diméthylsulfate, on peut introduire un radical méthoxy en position 2 (composé 33). Par traitement de ce composé par de l'acide chlorhydrique dilué et enlèvement du groupe protecteur, on obtient le méthyl-2-méthoxyurs 12ene-3-one- 28-oate (34) (schéma 13).
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> Me <SEP> Me
<tb> <SEP> Me <SEP> COOMe
<tb> Ho
<tb> <SEP> HOCH:
<tb> <SEP> Me <SEP> Me
<tb> <SEP> Me <SEP> Me
<tb> <SEP> McMgCI <SEP>
<tb> Me <SEP> Me <SEP> corme <SEP> fs
<tb> 29 <SEP> 29 <SEP> HO
<tb> <SEP> NaB <SEP> Me
<tb> <SEP> M8
<tb> <SEP> Me <SEP> Me
<tb> <SEP> HO <SEP> 9
<tb>
Procédé 13
En traitant le composé selon la présente invention (4, R = méthyle) avec
KHMDS et le diméthylsulfate, on peut introduire un radical méthoxy en position 2 (composé 33). Par traitement de ce composé par de l'acide chlorhydrique dilué et enlèvement du groupe protecteur, on obtient le méthyl-2-méthoxyurs 12ene-3-one- 28-oate (34) (schéma 13).
Schéma 13
Procédés 14. 15
En même tempos, les esters correspondants (les deux composés selon la présente invention (35, 37) sont préparés selon les schémas (14) et (15) suivants:
- après hydrolyse directe des extraits de Centella asiatica, les produits bruts
sont obtenus par neutralisation et lyophilisation. L'acide triaatrlasiatique
produit par l'acétylation directe de ces produits bruts est amené à réagir
avec des dérivés du chlorure d'alcoxyméthyle en présence diurne base (schéma 14), ou
- I'acide triacétylasiatique est amené à réagir avec des dérivés d'éther
vinylique en présence de quantités catalytiques d'acide (schéma 15).
En même tempos, les esters correspondants (les deux composés selon la présente invention (35, 37) sont préparés selon les schémas (14) et (15) suivants:
- après hydrolyse directe des extraits de Centella asiatica, les produits bruts
sont obtenus par neutralisation et lyophilisation. L'acide triaatrlasiatique
produit par l'acétylation directe de ces produits bruts est amené à réagir
avec des dérivés du chlorure d'alcoxyméthyle en présence diurne base (schéma 14), ou
- I'acide triacétylasiatique est amené à réagir avec des dérivés d'éther
vinylique en présence de quantités catalytiques d'acide (schéma 15).
Par traitement desdits esters triacétyliques (35, 37) ainsi préparés par le mélange carbonate de potassium/méthanol, on réalise la diacétylation sélective avec conservation des sites esters dans le saccharide, ce qui conduit à des dérivés d'asiaticoside (36, 38) dans lesquels un saccharide cyclique est combiné avec une liaison ester.
Schéma 14
<tb> OOHX
<tb> <SEP> coo
<tb> <SEP> co,,. <SEP> DiisoptopyethYl
<tb> <SEP> Díisopropylethyl
<tb> <SEP> ÀcO <SEP> W <SEP> amine
<tb> <SEP> AcO <SEP> / <SEP> AcO <SEP> 35
<tb> 10
<tb>
<tb> <SEP> coo
<tb> <SEP> co,,. <SEP> DiisoptopyethYl
<tb> <SEP> Díisopropylethyl
<tb> <SEP> ÀcO <SEP> W <SEP> amine
<tb> <SEP> AcO <SEP> / <SEP> AcO <SEP> 35
<tb> 10
<tb>
Schéma 15
Procédé 16
De même, il convient de remarquer que les dérivés d'acide asiatique de la pré- sente invention comprennent leurs glycosides. Dans le cas de la fabrication desdits composés glycosidiques, la protection sélective et efficace du groupe hydroxy du saccharide est important.Conformément à la présente invention, les glycosides que l'on cherche à obtenir peuvent etre préparés par protection du saccharide par acétyla- tion, ce qui conduit aux avantages suivants:
a) la réaction peut être plus aisée,
b) le procédé est plus simple,
c) on peut s'attendre à des rendements élevés, et
d) la réaction de libération est également aisée.
De même, il convient de remarquer que les dérivés d'acide asiatique de la pré- sente invention comprennent leurs glycosides. Dans le cas de la fabrication desdits composés glycosidiques, la protection sélective et efficace du groupe hydroxy du saccharide est important.Conformément à la présente invention, les glycosides que l'on cherche à obtenir peuvent etre préparés par protection du saccharide par acétyla- tion, ce qui conduit aux avantages suivants:
a) la réaction peut être plus aisée,
b) le procédé est plus simple,
c) on peut s'attendre à des rendements élevés, et
d) la réaction de libération est également aisée.
Le schéma 16 montre que l'acide asiatique (ou l'acide triacétylasiatique), un matériau de départ, réagit avec le bromure de 2,3,4,6-tétra-0-acétyl-α-D-glucopyra- nosyle pour conduire à l'obtention de l'asiatate de 2,3,4,6-tétra-0-acéthyl-ss-D-gluco- pyranosyle (39).
Schéma 16
<tb> <SEP> MO <SEP> O <SEP> COONa
<tb> <SEP> + <SEP> VO,..
<tb>
<tb> <SEP> + <SEP> VO,..
<tb>
AcoMAco <SEP> VO
<tb> Br
<tb> <SEP> YO/
<tb> <SEP> Vo:
<tb> <SEP> Vo
<tb> <SEP> DMF <SEP> y
<tb> <SEP> AcO <SEP> O <SEP> o
<tb> <SEP> AcOw
<tb> <SEP> 3g <SEP> Y: <SEP> H, <SEP> Acctl
<tb>
Selon un procédé similaire au procédé ci-dessus, on peut acétyler l'α-L-rham- nose pour obtenir par synthèse la 1,2,3,4-tétra-0-acéthyl-α-L-rhamnopyranose, réaction que l'on fiait suivre d'une bromuration par l'acide bromhydrique; on obtient ainsi le bromure de 1,2,3,4+acétylrhamnopyranosyle. Ensuite, ce bromure est amené à réagir avec l'acide triacétylasiatique pour conduire à l'obtention du triacétylasîaate de tétracétyl-rhamnopyaanosyle (40).
<tb> Br
<tb> <SEP> YO/
<tb> <SEP> Vo:
<tb> <SEP> Vo
<tb> <SEP> DMF <SEP> y
<tb> <SEP> AcO <SEP> O <SEP> o
<tb> <SEP> AcOw
<tb> <SEP> 3g <SEP> Y: <SEP> H, <SEP> Acctl
<tb>
Selon un procédé similaire au procédé ci-dessus, on peut acétyler l'α-L-rham- nose pour obtenir par synthèse la 1,2,3,4-tétra-0-acéthyl-α-L-rhamnopyranose, réaction que l'on fiait suivre d'une bromuration par l'acide bromhydrique; on obtient ainsi le bromure de 1,2,3,4+acétylrhamnopyranosyle. Ensuite, ce bromure est amené à réagir avec l'acide triacétylasiatique pour conduire à l'obtention du triacétylasîaate de tétracétyl-rhamnopyaanosyle (40).
A partir desdits composés glycosidiques ainsi préparés (39, 40), le groupement acétyle combiné avec les saccharides est aisément hydrolysé dans des conditions ex trêmement douces. Par conséquent, au cas où l'on emploie ce dit composé glycosidique en tant qu'agent pharmaceutique, on peut s'attendre à ce que ce groupe acétyle soit hydrolysé dans ltorganisme en un groupe hydroxy.Dans le cas où lesdits composés (39, 40) présenteraient des sites saccharides qui contiennent plusieurs radicaux acétyle, leur lipophllicité en est fortement augmentée, et on peut s'attendre à ce que leur absorption transdermique puisse en être encore facilitée. Aprés absorption transdermique, ces sites saccharide sont hydrolysés par les estérases de la peau, ce qui facilite l'hydrolyse des sites esters, de sorte que l'acide asiatique soit aisément libéré dans l'organisme.
Procédé 17
L'asiatate de méthyl-3,23-0-isopropylidêne (3, R = méthyle) est amené à réagir avec l'hydrure de sodium et l'iodure d'alkyle pour alkyler le groupement hydroxy en position 2. En libérant l'acétonide par action d'acide chlorhydrique et de méthanol, on obtient le 2-0-alkylasiatate de méthyle (41). Le groupement hydroxy en position 3, 23 dudit composé est acétylé en vue de sa protection, puis oxydé par du bichof mate de sodium en présence d'acide acétique, ce qui conduit à l'obtention de 3,234 diacétyl-2-0-alkyl-11-oxoasiatate de méthyle (42) dans lequel le groupement oxo est introduit en position 11.
L'asiatate de méthyl-3,23-0-isopropylidêne (3, R = méthyle) est amené à réagir avec l'hydrure de sodium et l'iodure d'alkyle pour alkyler le groupement hydroxy en position 2. En libérant l'acétonide par action d'acide chlorhydrique et de méthanol, on obtient le 2-0-alkylasiatate de méthyle (41). Le groupement hydroxy en position 3, 23 dudit composé est acétylé en vue de sa protection, puis oxydé par du bichof mate de sodium en présence d'acide acétique, ce qui conduit à l'obtention de 3,234 diacétyl-2-0-alkyl-11-oxoasiatate de méthyle (42) dans lequel le groupement oxo est introduit en position 11.
Ce composé est traité par le carbonate de potassium pour libérer l'acétyle et conduire à la synthèse du 2-0-alkyl-l 1-oxoasiatate de méthyle (43).
Schéma 17
Procédé 18
L'hydroxy en position 2 de l'asiatate de méthyl-3,23{Wisopropylidène (3, R = méthyle) est acylé par l'action d'anhydride acétique en vue d'assurer la protection, puis l'acétonide seulement est libéré sélectivement par action d'acide chlorhydrique 0,1N; on synthétise ainsi le 2-0-acétylasiatate de méthyle (44). Ce composé (44) est oxydé par addition de l-anhydride pour assurer sa protection, puis l'acétonide seule est sélectivement libérée par action d'acide chlorhydrique 0,1N, ce qui permet de produire par synthèse du 2-0-acétylasiatate de méthyle (44). Ce composé (44) est oxydé par un équivalent de bichromate de pyridinium à la température ambiante, ce qui permet de préparer du 2-acétyloxy-3-hydroxyurs-12-ène-23-al-28-oate de mS thyle (45).Ce composé (45) est à nouveau oxydé au reflux par l'action de deux -i- valents de bichromate de pyridinium dans le dichlorométhane; on obtient ainsi le 2 acyloxyurs-l 2-éne-23-al-3-one-28-oate de méthyle (46).
L'hydroxy en position 2 de l'asiatate de méthyl-3,23{Wisopropylidène (3, R = méthyle) est acylé par l'action d'anhydride acétique en vue d'assurer la protection, puis l'acétonide seulement est libéré sélectivement par action d'acide chlorhydrique 0,1N; on synthétise ainsi le 2-0-acétylasiatate de méthyle (44). Ce composé (44) est oxydé par addition de l-anhydride pour assurer sa protection, puis l'acétonide seule est sélectivement libérée par action d'acide chlorhydrique 0,1N, ce qui permet de produire par synthèse du 2-0-acétylasiatate de méthyle (44). Ce composé (44) est oxydé par un équivalent de bichromate de pyridinium à la température ambiante, ce qui permet de préparer du 2-acétyloxy-3-hydroxyurs-12-ène-23-al-28-oate de mS thyle (45).Ce composé (45) est à nouveau oxydé au reflux par l'action de deux -i- valents de bichromate de pyridinium dans le dichlorométhane; on obtient ainsi le 2 acyloxyurs-l 2-éne-23-al-3-one-28-oate de méthyle (46).
Schéma 18
Procédé 19 46
L'asiatate de 11-méthyl-2-0-benzyl-3,23-0-propylidène (23) tel qu'obtenu à l'aide du procédé (11) est traité par de l'acide chlorhydrique pour libérer l'acétonide seulement, puis est oxydé par l'action de bichromate de pyridinium pour obtenir par synthèse le 2-0-benzyl-3-hydroxyurs-12-ène-23-al-28-oate de méthyle (48).
L'asiatate de 11-méthyl-2-0-benzyl-3,23-0-propylidène (23) tel qu'obtenu à l'aide du procédé (11) est traité par de l'acide chlorhydrique pour libérer l'acétonide seulement, puis est oxydé par l'action de bichromate de pyridinium pour obtenir par synthèse le 2-0-benzyl-3-hydroxyurs-12-ène-23-al-28-oate de méthyle (48).
<tb> Schéma <SEP> 19
<tb> <SEP> T
<tb> BnO" <SEP> g <SEP> 1N-HC1 <SEP> BnO, <SEP> CO2Me
<tb> <SEP> MeOH,THF
<tb> <SEP> 05. <SEP> HO
<tb> <SEP> Po/ <SEP> HO/
<tb> <SEP> r <SEP> H0
<tb> <SEP> 23 <SEP> 47
<tb> <SEP> 23
<tb>
<tb> <SEP> T
<tb> BnO" <SEP> g <SEP> 1N-HC1 <SEP> BnO, <SEP> CO2Me
<tb> <SEP> MeOH,THF
<tb> <SEP> 05. <SEP> HO
<tb> <SEP> Po/ <SEP> HO/
<tb> <SEP> r <SEP> H0
<tb> <SEP> 23 <SEP> 47
<tb> <SEP> 23
<tb>
Procédé 20
Le 2-benzyloxy-28-cyano-3,23-dihydroxyurs-12-ène (27) ainsi qu'obtenu en opérant selon le procédé 11 est hydrolysé par addition d'hydrure de potassium à 80%; on obtient ainsi la synthèse de l'acide 2-benzyloxy-3,23-dihydroxyurs 12-ène- 28-carboxylique (49). Ce composé est alors mis au contact de catalyseur Pd/C en vue de sa réduction et on obtient ainsi l'acide 2ss,3ss,23-trihydroxyurs-12-ène-28-car- boxylique (l'acide homoasiatique).
Le 2-benzyloxy-28-cyano-3,23-dihydroxyurs-12-ène (27) ainsi qu'obtenu en opérant selon le procédé 11 est hydrolysé par addition d'hydrure de potassium à 80%; on obtient ainsi la synthèse de l'acide 2-benzyloxy-3,23-dihydroxyurs 12-ène- 28-carboxylique (49). Ce composé est alors mis au contact de catalyseur Pd/C en vue de sa réduction et on obtient ainsi l'acide 2ss,3ss,23-trihydroxyurs-12-ène-28-car- boxylique (l'acide homoasiatique).
Schéma 20
Procédé 21
L'acide 3,23-0,isopropylidène-2-oxoasiatique (51) est mis à réagir avec de l'éther chlorométhyléthylique en présence de diisopropyléthylamine utilisé en tant que base de Hunig pour obtenir par synthèse le 3-isopropylidènedioxyurs-12-ène-2- one-28-oate d'éthoxy-méthyle (52). En opérant dans les mêmes conditions, ce composé (51) est mis à réagir avec de l'éther chlorométhyloctylique, ce qui permet de préparer par synthèse le 3,23-isopropylidènedioxyurs-12-ène-2-one-28-oate d'octyloxyméthyle (53).
L'acide 3,23-0,isopropylidène-2-oxoasiatique (51) est mis à réagir avec de l'éther chlorométhyléthylique en présence de diisopropyléthylamine utilisé en tant que base de Hunig pour obtenir par synthèse le 3-isopropylidènedioxyurs-12-ène-2- one-28-oate d'éthoxy-méthyle (52). En opérant dans les mêmes conditions, ce composé (51) est mis à réagir avec de l'éther chlorométhyloctylique, ce qui permet de préparer par synthèse le 3,23-isopropylidènedioxyurs-12-ène-2-one-28-oate d'octyloxyméthyle (53).
<tb>
<SEP> Schéma <SEP> 21
<tb> <SEP> z <SEP>
<tb> <SEP> Olim <SEP> ~
<tb> <SEP> cO2H <SEP> o <SEP> - <SEP> ov
<tb> <SEP> DitcHa <SEP> V! <SEP> o
<tb> oe2ci2 <SEP> Y
<SEP> 5
<tb> <SEP> il
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> ), <SEP> O <SEP> Ocyl
<tb> <SEP> s <SEP> ciyl <SEP> annone
<tb> <SEP> ou <SEP> 53
<tb>
Procédé22
L'hydroxy en position 2 de l'acide 3,23-Oisopropylidène asiatique (3, R= H) est acétylé en vue de sa protection.Puis, le composé (54) ainsi obtenu est amené à réagir avec l'éther chlorométhyléthylique et l'éther chlorométhyloctylique rewecti- vement, en faisant emploi de diisopropyléthylamine en tant que base de Hunig; on produit ainsi par synthèse l'éthoxyméthyl-2-α-acétyloxy-3ss,23-isopropylidène- dioxyurs-l 2-ène-28-oate (55) et l'octyloxyméthyl-2α-acétyloxy-3ss,23-isopropyli- dènedioxyurs-12-ène-28-oate (56).Ces composés (55) et (56) ainsi préparés sont traités par le carbonate de potassium pour libérer le radical acétyle, ce qui conduit à la synthèse du 2-α-hydroxy-3ss,23-isopropylidènedioxyurs-12-ène-28-oate d'éthoxyméthyle (58) et du 2-a-hydroxy-38,23-isopropylidènedioyurs 12-ène-28- oate d'octyloxyméthyle (59), respectivement.
<tb> <SEP> z <SEP>
<tb> <SEP> Olim <SEP> ~
<tb> <SEP> cO2H <SEP> o <SEP> - <SEP> ov
<tb> <SEP> DitcHa <SEP> V! <SEP> o
<tb> oe2ci2 <SEP> Y
<SEP> 5
<tb> <SEP> il
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> ), <SEP> O <SEP> Ocyl
<tb> <SEP> s <SEP> ciyl <SEP> annone
<tb> <SEP> ou <SEP> 53
<tb>
Procédé22
L'hydroxy en position 2 de l'acide 3,23-Oisopropylidène asiatique (3, R= H) est acétylé en vue de sa protection.Puis, le composé (54) ainsi obtenu est amené à réagir avec l'éther chlorométhyléthylique et l'éther chlorométhyloctylique rewecti- vement, en faisant emploi de diisopropyléthylamine en tant que base de Hunig; on produit ainsi par synthèse l'éthoxyméthyl-2-α-acétyloxy-3ss,23-isopropylidène- dioxyurs-l 2-ène-28-oate (55) et l'octyloxyméthyl-2α-acétyloxy-3ss,23-isopropyli- dènedioxyurs-12-ène-28-oate (56).Ces composés (55) et (56) ainsi préparés sont traités par le carbonate de potassium pour libérer le radical acétyle, ce qui conduit à la synthèse du 2-α-hydroxy-3ss,23-isopropylidènedioxyurs-12-ène-28-oate d'éthoxyméthyle (58) et du 2-a-hydroxy-38,23-isopropylidènedioyurs 12-ène-28- oate d'octyloxyméthyle (59), respectivement.
L'acide 2-acétyl-3,23-0-isopropylidène asiatique (54) est amené à réagir avec le dihydropyrane en présence de ptoluènesulfonate de pyridinium (PPTS) pour préparer par synthèse le 2-tétrahydropyranyl-3ss,23-isopropylidènedioxyurs-12-ène-28- oate (57).
Schéma 22
<tb> HO,, <SEP> N <SEP> N
<tb> <SEP> ~ <SEP> ", <SEP> > <SEP> O
<tb> <SEP> o.
<tb>
<tb> <SEP> ~ <SEP> ", <SEP> > <SEP> O
<tb> <SEP> o.
<tb>
HO#4 <SEP> 3(R=H)
<tb> <SEP> za
<tb> 1L <SEP> HO <SEP> .
<tb>
<tb> <SEP> za
<tb> 1L <SEP> HO <SEP> .
<tb>
<SEP> <SEP> N
<tb> <SEP> 1D
<tb> <SEP> DMAP
<tb> <SEP> 54 <SEP> N <SEP> O
<tb> <SEP> Diisoprapylthyi <SEP> mine <SEP> ACO
<tb> <SEP> j,. <SEP> o
<tb> <SEP> aoepoe2
<tb> <SEP> oe2a2 <SEP> O,"
<tb> <SEP> O <SEP> 55
<tb> <SEP> N <SEP> o
<tb> <SEP> Dsaprapyicbryl <SEP> amintoctyl
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> ( > l2 <SEP> 4 <SEP> r <SEP> 56
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> PPTs
<tb> <SEP> Dihydropyran <SEP> U
<tb> <SEP> oe2a2
<tb> <SEP> 57
<tb>
<tb> <SEP> 1D
<tb> <SEP> DMAP
<tb> <SEP> 54 <SEP> N <SEP> O
<tb> <SEP> Diisoprapylthyi <SEP> mine <SEP> ACO
<tb> <SEP> j,. <SEP> o
<tb> <SEP> aoepoe2
<tb> <SEP> oe2a2 <SEP> O,"
<tb> <SEP> O <SEP> 55
<tb> <SEP> N <SEP> o
<tb> <SEP> Dsaprapyicbryl <SEP> amintoctyl
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> ( > l2 <SEP> 4 <SEP> r <SEP> 56
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> PPTs
<tb> <SEP> Dihydropyran <SEP> U
<tb> <SEP> oe2a2
<tb> <SEP> 57
<tb>
Procédé 23
Les hydroxy en position 3,23 de l'acide 2-déoxyasiatique (22) sont acétylés en vue de leur protection pour préparer l'acide 2-déoxy-3,23-diacétylasiatique (60). Ce composé (60) est amené à réagir avec le dihydropyrane en présence de p-toluènesul- fonate de pyridinium, ce qui conduit à l'obtention de 2-tétrahydropyranyl-3ss,23-di- acétyloxyurs-12-ène-28-oate (61).
Les hydroxy en position 3,23 de l'acide 2-déoxyasiatique (22) sont acétylés en vue de leur protection pour préparer l'acide 2-déoxy-3,23-diacétylasiatique (60). Ce composé (60) est amené à réagir avec le dihydropyrane en présence de p-toluènesul- fonate de pyridinium, ce qui conduit à l'obtention de 2-tétrahydropyranyl-3ss,23-di- acétyloxyurs-12-ène-28-oate (61).
Ce composé (60) est mis à réagir avec l'éther chlorométhyléthylique et l'éther chlorométhyloctylique respectivement, en présence de diisopropyléthylamine, ce qui permet d'obtenir par synthèse, tant I'éthoxyméthyl-3B3-didiacétyloxyurJ-12é 28-oate (62) que l'octyloxyméthyl-3ss,23-diacétyloxyurs-12-ène-28-oate (63). Ces composés (62) et (63) ainsi préparés sont traités par du carbonate de potassium puis, après hydrolyse de leurs groupes acétyles, on obtient, respectivement, l'éthoxyméthyl-3ss,23-dihydroxyurs-12-ène-28-oate (64) et l'octyloxyméthyl-3ss,23 dihydroxyurs-12-ène-28-oate (65).
Schéma 23
<tb> <SEP> Ac
<tb> <SEP> co2H <SEP> DMAP <SEP> CO:H
<tb> HO <SEP> - <SEP> AcO
<tb> <SEP> HO <SEP> 22 <SEP> AcO <SEP> 60
<tb> <SEP> PPTs, <SEP> X
<tb> <SEP> Drhyopyran <SEP> oO
<tb> <SEP> cH2C11
<tb> <SEP> AcO
<tb> <SEP> AcO
<tb> <SEP> 61
<tb>
<tb> <SEP> co2H <SEP> DMAP <SEP> CO:H
<tb> HO <SEP> - <SEP> AcO
<tb> <SEP> HO <SEP> 22 <SEP> AcO <SEP> 60
<tb> <SEP> PPTs, <SEP> X
<tb> <SEP> Drhyopyran <SEP> oO
<tb> <SEP> cH2C11
<tb> <SEP> AcO
<tb> <SEP> AcO
<tb> <SEP> 61
<tb>
<tb> <SEP> N <SEP> O
<tb> 60 <SEP> mylegs <SEP> Xo
<tb> <SEP> C1CHtOCH2CH3
<tb> <SEP> Cl202 <SEP> AcO
<tb> <SEP> AcO"'
<tb> <SEP> 62
<tb> <SEP> Y0
<tb> <SEP> MeO2O <SEP> N <SEP> O
<tb> <SEP> K2 <SEP> oxo
<tb> <SEP> HO
<tb> <SEP> HO
<tb> <SEP> 64
<tb>
<tb> 60 <SEP> mylegs <SEP> Xo
<tb> <SEP> C1CHtOCH2CH3
<tb> <SEP> Cl202 <SEP> AcO
<tb> <SEP> AcO"'
<tb> <SEP> 62
<tb> <SEP> Y0
<tb> <SEP> MeO2O <SEP> N <SEP> O
<tb> <SEP> K2 <SEP> oxo
<tb> <SEP> HO
<tb> <SEP> HO
<tb> <SEP> 64
<tb>
<tb> <SEP> o
<tb> 60 <SEP> Iosopropylet <SEP> Eyl <SEP> ane <SEP> 0
<tb> <SEP> OCH20(CH2a3 <SEP> Jr- <SEP> v' t
<tb> <SEP> cHz02 <SEP> AcO
<tb> <SEP> AcO""
<tb> <SEP> 63 <SEP> =
<tb> <SEP> McOKHtO <SEP> g
<tb> <SEP> K2CO3 <SEP> HO
<tb> <SEP> o <SEP> o
<tb> <SEP> Octyl
<tb> <SEP> HO
<tb> <SEP> HO
<tb> <SEP> 65
<tb>
Procédé 24
Du méthyl-2ss,23-dihydroxyurs-12-ène-28-oate (66) ainsi que de l'iodure de lithium sont chauffés à la température du reflux en présence de 2,4,6-triméthylpyri- dine (collidine) puis hydrolysés pour produire par synthèse l'acide 2B,23 dihy- droxyurs 12-ène-28-oique (67). Les groupements hydroxy en position 26,23 dudit composé (67) ainsi préparé sont acétylés pour conduire à l'obtention de l'acide 28,23- diacétyloxyurs-12-ène-28-oïque (68). Ce composé (68) est mis à réagir avec du dihydropyrane en présence de p-toluènesulfonate de pyridinium ajouté en tant que catalyseur pour produire du 2-tétrahydropyranyl-2ss,23-diacétyloxyurs 12-ène-28 oate (71).
<tb> 60 <SEP> Iosopropylet <SEP> Eyl <SEP> ane <SEP> 0
<tb> <SEP> OCH20(CH2a3 <SEP> Jr- <SEP> v' t
<tb> <SEP> cHz02 <SEP> AcO
<tb> <SEP> AcO""
<tb> <SEP> 63 <SEP> =
<tb> <SEP> McOKHtO <SEP> g
<tb> <SEP> K2CO3 <SEP> HO
<tb> <SEP> o <SEP> o
<tb> <SEP> Octyl
<tb> <SEP> HO
<tb> <SEP> HO
<tb> <SEP> 65
<tb>
Procédé 24
Du méthyl-2ss,23-dihydroxyurs-12-ène-28-oate (66) ainsi que de l'iodure de lithium sont chauffés à la température du reflux en présence de 2,4,6-triméthylpyri- dine (collidine) puis hydrolysés pour produire par synthèse l'acide 2B,23 dihy- droxyurs 12-ène-28-oique (67). Les groupements hydroxy en position 26,23 dudit composé (67) ainsi préparé sont acétylés pour conduire à l'obtention de l'acide 28,23- diacétyloxyurs-12-ène-28-oïque (68). Ce composé (68) est mis à réagir avec du dihydropyrane en présence de p-toluènesulfonate de pyridinium ajouté en tant que catalyseur pour produire du 2-tétrahydropyranyl-2ss,23-diacétyloxyurs 12-ène-28 oate (71).
Ce composé (68) est amené à réagir avec de l'éther chlorométhyléthylique et de l'éther chlorométhyloctylique respectivement, en présence de diisopropyléthylamine, ce qui conduit à la synthèse tant de l'éthoxyméthyl-2ss,23-diacétyloxyurs-12-ène-28- oate (69) que de l'octyloxyméthyl-2ss,23-diacétyloxyurs-12-ène-28-oate (70), ics pectivement. Ces composés (69) et (70) ainsi préparés sont libérés par l'action de
KOH, ce qui conduit à l'obtention par synthèse d'éthoxyméthyl-2ss,23-dihydroxyurs- 12-ène-28-oate (72) et d'octyloxyméthyl-2ss,23-dihydroxyurs 12-ène-28-oate (73), respectivement.
KOH, ce qui conduit à l'obtention par synthèse d'éthoxyméthyl-2ss,23-dihydroxyurs- 12-ène-28-oate (72) et d'octyloxyméthyl-2ss,23-dihydroxyurs 12-ène-28-oate (73), respectivement.
<tb>
Schéma <SEP> 24
<tb> <SEP> HO <SEP> N <SEP> CO2Me <SEP> Arn <SEP> HO <SEP> N <SEP> CO2H
<tb> <SEP> Collidine
<tb> <SEP> HO <SEP> 66 <SEP> HO <SEP> 67
<tb>
<tb> <SEP> HO <SEP> N <SEP> CO2Me <SEP> Arn <SEP> HO <SEP> N <SEP> CO2H
<tb> <SEP> Collidine
<tb> <SEP> HO <SEP> 66 <SEP> HO <SEP> 67
<tb>
<tb> <SEP> AcO <SEP> CO2H
<tb> DMAP <SEP> s
<tb> <SEP> TRF
<tb> <SEP> AcO""
<tb> <SEP> 68
<tb> <SEP> Dilsopropylethyl <SEP> c <SEP> amine <SEP> AcO
<tb> <SEP> 0cH2OCH2CH3
<tb> <SEP> CH2a2
<tb> <SEP> AcO
<tb> <SEP> 69
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> Diisoplapylethyl <SEP> nmmC <SEP> AcO
<tb> <SEP> QcH2o(cHCH3 <SEP> v <SEP> octal
<tb> <SEP> cH2Q2
<tb> <SEP> AcO <SEP> 70
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> AcO <SEP> I
<tb> <SEP> Dîhydropyran <SEP> o <SEP> o
<tb> <SEP> PPTs, <SEP> CH2O2
<tb> <SEP> AcO
<tb> <SEP> 71
<tb>
<tb> DMAP <SEP> s
<tb> <SEP> TRF
<tb> <SEP> AcO""
<tb> <SEP> 68
<tb> <SEP> Dilsopropylethyl <SEP> c <SEP> amine <SEP> AcO
<tb> <SEP> 0cH2OCH2CH3
<tb> <SEP> CH2a2
<tb> <SEP> AcO
<tb> <SEP> 69
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> Diisoplapylethyl <SEP> nmmC <SEP> AcO
<tb> <SEP> QcH2o(cHCH3 <SEP> v <SEP> octal
<tb> <SEP> cH2Q2
<tb> <SEP> AcO <SEP> 70
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> AcO <SEP> I
<tb> <SEP> Dîhydropyran <SEP> o <SEP> o
<tb> <SEP> PPTs, <SEP> CH2O2
<tb> <SEP> AcO
<tb> <SEP> 71
<tb>
Procédé 25
Du méthyl-2ss,3ss-époxy-23-hydroxyurs-12-ène-28-oate (10) obtenu par syz >
thèse selon le procédé 4 est amené à réagir avec du triméthylsilylazidure ou du thio-
phénol en tant que nucléophile en presence de Ti4O-i-Pr)4, ce qui conduit à
l'obtention d'ester d'acide 2-azidoasiatique (74) et d'ester d'acide 2-thiophénoxyasia
tique (75), respectivement
Schéma 25
Du méthyl-2ss,3ss-époxy-23-hydroxyurs-12-ène-28-oate (10) obtenu par syz >
thèse selon le procédé 4 est amené à réagir avec du triméthylsilylazidure ou du thio-
phénol en tant que nucléophile en presence de Ti4O-i-Pr)4, ce qui conduit à
l'obtention d'ester d'acide 2-azidoasiatique (74) et d'ester d'acide 2-thiophénoxyasia
tique (75), respectivement
Schéma 25
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> T)ulSrri
<tb> <SEP> t <SEP> ozMe
<tb> BZ <SEP> ff <SEP> HOTJ <SEP> Me
<tb> <SEP> HOMC
<tb> <SEP> 74
<tb> <SEP> 74
<tb>
<tb> <SEP> T)ulSrri
<tb> <SEP> t <SEP> ozMe
<tb> BZ <SEP> ff <SEP> HOTJ <SEP> Me
<tb> <SEP> HOMC
<tb> <SEP> 74
<tb> <SEP> 74
<tb>
<SEP> Me
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> ZSH <SEP> CORME
<tb> 1 <SEP> o <SEP> rX <SEP> ' <SEP> PhSCS
<tb> 10 <SEP> ff <SEP> HOW
<tb> <SEP> rf <SEP> HO
<tb> <SEP> 3brs
<tb> <SEP> HO;;
<tb> <SEP> 75
<tb>
Procédé 26
Pour augmenter la lipophilicité de chacun des radicaux hydroxyméthyle lié à l'ester de l'acide 2-déoxyasiatique (14) préparé selon la méthode du procédé 7 et du méthyl-2ss,3ss-époxyhydroxyurs-12-ène-28-oate (10) préparé en opérant selon le o cédé 4, on fait réagir l'acide undécylénique pour obtenir par synthèse les esters (76) et (77) correspondants, respectivement.
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> ZSH <SEP> CORME
<tb> 1 <SEP> o <SEP> rX <SEP> ' <SEP> PhSCS
<tb> 10 <SEP> ff <SEP> HOW
<tb> <SEP> rf <SEP> HO
<tb> <SEP> 3brs
<tb> <SEP> HO;;
<tb> <SEP> 75
<tb>
Procédé 26
Pour augmenter la lipophilicité de chacun des radicaux hydroxyméthyle lié à l'ester de l'acide 2-déoxyasiatique (14) préparé selon la méthode du procédé 7 et du méthyl-2ss,3ss-époxyhydroxyurs-12-ène-28-oate (10) préparé en opérant selon le o cédé 4, on fait réagir l'acide undécylénique pour obtenir par synthèse les esters (76) et (77) correspondants, respectivement.
Schéma 26
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> M <SEP> M <SEP> CO2Me
<tb> <SEP> ae
<tb> <SEP> Undayicmc <SEP> M
<tb> HÇ
<tb> <SEP> CH2QZ <SEP> rr
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> Undesyl
<tb> <SEP> 76
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> DCC. <SEP> DMAP <SEP> M
<tb> <SEP> 10 <SEP> ' <SEP> ' <SEP> A <SEP> ~
<tb> <SEP> Undes,vlac <SEP> Add <SEP> MMC
<tb> <SEP> CH2Ci2 <SEP> n <SEP> r
<tb> <SEP> Ow
<tb> <SEP> Undesyl
<tb> <SEP> 77
<tb>
Procédé 27
Le radical hydroxyméthyle du méthyl-2ss,3ss-époxy-23-hydroxyurs-12-ène-28- oate (10) du procédé 4 est oxydé par le réactif de Jones, ce qui permet d'obtenir l'acide époxy (78).Cet acide méthyl-2ss,3ss-époxyurs-12-ène-28-oate-23-oïque (78) est traité par du diazométhane; on effectue ainsi la synthèse de l'ester époxy ou du méthyl-2ss,3ss-époxyurs-12-ene-23 N-phénylfiamido-28-oate (80) par réaction de l'acide méthyl-2ss,3ss-époxyurs-12-ène-28-oate-23-oïque (78) avec de l'aniline.
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> M <SEP> M <SEP> CO2Me
<tb> <SEP> ae
<tb> <SEP> Undayicmc <SEP> M
<tb> HÇ
<tb> <SEP> CH2QZ <SEP> rr
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> Undesyl
<tb> <SEP> 76
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> DCC. <SEP> DMAP <SEP> M
<tb> <SEP> 10 <SEP> ' <SEP> ' <SEP> A <SEP> ~
<tb> <SEP> Undes,vlac <SEP> Add <SEP> MMC
<tb> <SEP> CH2Ci2 <SEP> n <SEP> r
<tb> <SEP> Ow
<tb> <SEP> Undesyl
<tb> <SEP> 77
<tb>
Procédé 27
Le radical hydroxyméthyle du méthyl-2ss,3ss-époxy-23-hydroxyurs-12-ène-28- oate (10) du procédé 4 est oxydé par le réactif de Jones, ce qui permet d'obtenir l'acide époxy (78).Cet acide méthyl-2ss,3ss-époxyurs-12-ène-28-oate-23-oïque (78) est traité par du diazométhane; on effectue ainsi la synthèse de l'ester époxy ou du méthyl-2ss,3ss-époxyurs-12-ene-23 N-phénylfiamido-28-oate (80) par réaction de l'acide méthyl-2ss,3ss-époxyurs-12-ène-28-oate-23-oïque (78) avec de l'aniline.
Schéma 27
<SEP> Me
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> GO3 <SEP> MC02Me
<tb> 10 <SEP> b <SEP> ~ > <SEP> VW <SEP> COe
<tb> <SEP> Aaaac <SEP> MMe
<tb> <SEP> O <SEP> OH <SEP> 78
<tb> <SEP> CH2N2 <SEP> HOaT. <SEP> EDCI
<tb> <SEP> erherC)IIQZ
<tb> <SEP> J
<tb> <SEP> Me <SEP> ' <SEP> Me
<tb> OFOMe <SEP> OFNH
<tb> <SEP> M
<tb> <SEP> OMe
<tb> <SEP> O <SEP> NH
<tb> <SEP> 79 <SEP> t <SEP> 80
<tb>
Comme résultat de la détermination des propriétés cicatrisantes des dérivés d'acide asiatique selon la présente invention, sur des rats ayant été soumis à des lésions, l'efficacité est équivalente à celle d'un TECA à 1% (extrait titré de Centella asiatica), un médicament témoin de référence ou encore plus remarquable.
<tb> <SEP> Me
<tb> <SEP> GO3 <SEP> MC02Me
<tb> 10 <SEP> b <SEP> ~ > <SEP> VW <SEP> COe
<tb> <SEP> Aaaac <SEP> MMe
<tb> <SEP> O <SEP> OH <SEP> 78
<tb> <SEP> CH2N2 <SEP> HOaT. <SEP> EDCI
<tb> <SEP> erherC)IIQZ
<tb> <SEP> J
<tb> <SEP> Me <SEP> ' <SEP> Me
<tb> OFOMe <SEP> OFNH
<tb> <SEP> M
<tb> <SEP> OMe
<tb> <SEP> O <SEP> NH
<tb> <SEP> 79 <SEP> t <SEP> 80
<tb>
Comme résultat de la détermination des propriétés cicatrisantes des dérivés d'acide asiatique selon la présente invention, sur des rats ayant été soumis à des lésions, l'efficacité est équivalente à celle d'un TECA à 1% (extrait titré de Centella asiatica), un médicament témoin de référence ou encore plus remarquable.
La présente invention est décrite de façon plus détaillée par les exemples et les essais donnés ci-dessous, mais ne saurait être confinée à leurs contenus.
EXEMPLE 1
Séparation et purification d'asiaticoside et d'acide asiatique à zende échelle
Un extrait de 5 g de Centella asiatica est directement séparé par chromatographie sur gel de silice (gel de silice, 230400 mesh, éluant: dichlorométhane/méthanol = 10/1) pour produire 1,5 g d'acide asiatique, 1,4 g d'acide madécassique et un mélange de 2,0 g contenant de l'asiaticoside et du madécasoside. Le mélange ainsi oh
tenu est dissous dans une quantité catalytique de méthanol à 60% sur un bain marie à
1000C, puis refroidi à température ambiante, ce qui conduit à l'obtention
d'asiaticoside pur se présentant sous la forme de cristaux aciculaires (point de fusion
(p.f.)=230-240 C). En outre, ledit de 20 g est dissous dans 500 ml de métha
nol puis hydrolysé à l'aide deNaOH-SN.L'ensemble est alors purifié par chromato-
graphie sur colonne et on obtient ainsi de l'acide asiatique pur (7 à 8 g) sous la forme
d'un solide blanc dont le point de fusion est de 300 à 310 C.
Séparation et purification d'asiaticoside et d'acide asiatique à zende échelle
Un extrait de 5 g de Centella asiatica est directement séparé par chromatographie sur gel de silice (gel de silice, 230400 mesh, éluant: dichlorométhane/méthanol = 10/1) pour produire 1,5 g d'acide asiatique, 1,4 g d'acide madécassique et un mélange de 2,0 g contenant de l'asiaticoside et du madécasoside. Le mélange ainsi oh
tenu est dissous dans une quantité catalytique de méthanol à 60% sur un bain marie à
1000C, puis refroidi à température ambiante, ce qui conduit à l'obtention
d'asiaticoside pur se présentant sous la forme de cristaux aciculaires (point de fusion
(p.f.)=230-240 C). En outre, ledit de 20 g est dissous dans 500 ml de métha
nol puis hydrolysé à l'aide deNaOH-SN.L'ensemble est alors purifié par chromato-
graphie sur colonne et on obtient ainsi de l'acide asiatique pur (7 à 8 g) sous la forme
d'un solide blanc dont le point de fusion est de 300 à 310 C.
TLC (éluant: méthanol/dichlorométhane = 1/8) Rf= 0,32.
EXEMPLE 2
Préparation du métlivl-3.23-isoproovlidène asiatate (3)
Du méthylasiatate 2 (27,7 mg, 0,055 mole) est dissous dans 3 ml d'acétone ari-
hydre puis additionné de 27,7 mg d'acide p-toluènesulfonique, puis porté au reflux
De l'eau est ajoutée au mélange réactionnel et la solution est neutralisée par addition
de carbonate de potassium à 5% et extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. La couche or
ganique est lavée à l'aide d'eau et de saumure, séchée sur sulfate de magnésium an
hydre, puis concentrée sous pression réduite. Le produit est chromatographié,
l'éluant étant formé de benzène/acétate d'éthyle (3/2), ce qui conduit à l'obtention du
composé pur en rubrique (18 mg, 60%).
Préparation du métlivl-3.23-isoproovlidène asiatate (3)
Du méthylasiatate 2 (27,7 mg, 0,055 mole) est dissous dans 3 ml d'acétone ari-
hydre puis additionné de 27,7 mg d'acide p-toluènesulfonique, puis porté au reflux
De l'eau est ajoutée au mélange réactionnel et la solution est neutralisée par addition
de carbonate de potassium à 5% et extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. La couche or
ganique est lavée à l'aide d'eau et de saumure, séchée sur sulfate de magnésium an
hydre, puis concentrée sous pression réduite. Le produit est chromatographié,
l'éluant étant formé de benzène/acétate d'éthyle (3/2), ce qui conduit à l'obtention du
composé pur en rubrique (18 mg, 60%).
1H NNR (CDC13) 6 5.25(IH,m), 3.78(1H,m), 3.60(3H,s), 3.51 (1H,d,J=10.5Hz), 3.47 (1H,d,J=10.5Hz), 3.32 (1H,d,J=9.5Hz), 1.46 (3H,s), 1.45 (3H,s), 1.09(3H,s) 1.07(3H,s), 1.04(3H,s), 0.94 (3H,d,J=6.0Hz), 0.86 (3H,d,J=7.0Hz), 0.73 (3H,s)
EXEMPLE 3
Préparation du méthyl-3,23-0-isopropylidèn-2-oxoasiatate (4. R = méthvle)
Le composé 3 (1,25 g, 2,3 mmoles) est dissous dans 8 ml de dichlorométhane,
est additionné de 0,61 g (1,62 mmole) de bichromate de pyridinium et de 0,71 g
(6,93 mmoles) d'anhydride acétique, puis porté an reflux sous atmosphère d'azote.
EXEMPLE 3
Préparation du méthyl-3,23-0-isopropylidèn-2-oxoasiatate (4. R = méthvle)
Le composé 3 (1,25 g, 2,3 mmoles) est dissous dans 8 ml de dichlorométhane,
est additionné de 0,61 g (1,62 mmole) de bichromate de pyridinium et de 0,71 g
(6,93 mmoles) d'anhydride acétique, puis porté an reflux sous atmosphère d'azote.
Le mélange réactionnel est alors additionné de 50 ml d'acétate d'éthyle puis filtré. La
couche organique est lavée à l'aide d'une solution de saumure, puis séchée sur sulfate
de magnésium anhydre. Après filtration, la solution résiduelle est concentrée sous
pression réduite. Le produit est chromatographié à l'aide d'un éluant formé d'un mé
lange hexane/acétate d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en
rubrique (1,107 g, rendement 89%) se présentant sous la forme d'un solide blanc.
couche organique est lavée à l'aide d'une solution de saumure, puis séchée sur sulfate
de magnésium anhydre. Après filtration, la solution résiduelle est concentrée sous
pression réduite. Le produit est chromatographié à l'aide d'un éluant formé d'un mé
lange hexane/acétate d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en
rubrique (1,107 g, rendement 89%) se présentant sous la forme d'un solide blanc.
1H NMR (DECl3)#
5.25(1H,m), 4.40(1H,s), 3.69(1H,d,J=10.5Hz), 3.60(3H,s),
3.59(1H,d,J=10.5Hz), 2.40(2H,d,J=12.5Hz), 1.52(3H,s), 1.45(3H,s),
1.08(3H,s), 1.05(3H,s), 1.02(3H,s), 0.95(3H,d,J=6.OHz), 0.86(3H,d,J=6.5Hz), 0.74 (3H, s)
Acide 3,23-0-isopropylidèn-2-oxoasiatique (4. R =
1H NMR (CDCl3)#
5.23(1H,m), 4.39(1H,bs), 3.62(1H,bs), 3.49(1H,bs), 2.62(1H,s),
1.50(3H,s), 1.44(3H,s), 1.24(3H,s), 1.13(3H,s) 1.01(3H,s),
0.95-0.85(6H,m), 0.75(3H,s)
EXEMPLE 4
Préparation du méthvl-2-oxoasiatate (5.R = méthvle)
Le composé 4 (R = méthyle, 448,3 mg, 0,83 mmole) est dissous dans 25 ml de
méthanol, additionné de 179,3 mg (0,94 mmole) d'acide p-toluènesulfonique et porté
au reflux sous atmosphère d'azote. 500 ml d'eau sont ajoutés au mélange réactionnel
et la solution est neutralisée par addition de carbonate de potassium à 5% puis ex
traite à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à
l'aide d'une saumure, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée sous
pression réduite.Le résidu est chromatographié à l'aide d'un éluant formé dim mé-
lange hexane/acétate d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en
rubrique (340 mg, rendement 82%) se présentant sous la forme d'un solide blanc.
5.25(1H,m), 4.40(1H,s), 3.69(1H,d,J=10.5Hz), 3.60(3H,s),
3.59(1H,d,J=10.5Hz), 2.40(2H,d,J=12.5Hz), 1.52(3H,s), 1.45(3H,s),
1.08(3H,s), 1.05(3H,s), 1.02(3H,s), 0.95(3H,d,J=6.OHz), 0.86(3H,d,J=6.5Hz), 0.74 (3H, s)
Acide 3,23-0-isopropylidèn-2-oxoasiatique (4. R =
1H NMR (CDCl3)#
5.23(1H,m), 4.39(1H,bs), 3.62(1H,bs), 3.49(1H,bs), 2.62(1H,s),
1.50(3H,s), 1.44(3H,s), 1.24(3H,s), 1.13(3H,s) 1.01(3H,s),
0.95-0.85(6H,m), 0.75(3H,s)
EXEMPLE 4
Préparation du méthvl-2-oxoasiatate (5.R = méthvle)
Le composé 4 (R = méthyle, 448,3 mg, 0,83 mmole) est dissous dans 25 ml de
méthanol, additionné de 179,3 mg (0,94 mmole) d'acide p-toluènesulfonique et porté
au reflux sous atmosphère d'azote. 500 ml d'eau sont ajoutés au mélange réactionnel
et la solution est neutralisée par addition de carbonate de potassium à 5% puis ex
traite à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à
l'aide d'une saumure, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée sous
pression réduite.Le résidu est chromatographié à l'aide d'un éluant formé dim mé-
lange hexane/acétate d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en
rubrique (340 mg, rendement 82%) se présentant sous la forme d'un solide blanc.
1H NMR (CDCl3)# 5.29(1H,m), 4.37(1H,m), 3.74(1H,m), 3.60(3H,s), 3.52(1H,m),
1.14(3H,s), 1.08(3H,s), 0.91(9H,bs), 0.76(3H,s)
Acide 2-oxoasiatique (R = H)
1H NMR (CDCl3)
5.27(1H,m), 4.29(1H,s), 3.53-3.42(2H,m), 1.13(3H,s), 1.02(3H,s),
0.96(3H,bs), 0.88(3H,s), 0.87(3H,d,J=7.0Hz), 0.76(3H,d,J=3.8Hz)
EXEMPLE 5
Préparation du méthyl-2ss-hydroxy-3ss,23-isopropylidèneoxy-urs-12-ène-28-oate (6)
Du méthyl-3,23-isopropylidèn-2-oxoasiatate (4, R = H, 619,2 mg, 1,15 mmole) est dissous dans 40 ml de méthanol, est additionné de 21,9 mg (0,58 mmole) de borohydrure de sodium, puis agité pendant la durée d'une nuit sous atmosphère d'azote à la température ambiante. Lorsque cette réaction est achevée, le solvant est éliminé et le mélange réactionnel est extrait à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle.
1.14(3H,s), 1.08(3H,s), 0.91(9H,bs), 0.76(3H,s)
Acide 2-oxoasiatique (R = H)
1H NMR (CDCl3)
5.27(1H,m), 4.29(1H,s), 3.53-3.42(2H,m), 1.13(3H,s), 1.02(3H,s),
0.96(3H,bs), 0.88(3H,s), 0.87(3H,d,J=7.0Hz), 0.76(3H,d,J=3.8Hz)
EXEMPLE 5
Préparation du méthyl-2ss-hydroxy-3ss,23-isopropylidèneoxy-urs-12-ène-28-oate (6)
Du méthyl-3,23-isopropylidèn-2-oxoasiatate (4, R = H, 619,2 mg, 1,15 mmole) est dissous dans 40 ml de méthanol, est additionné de 21,9 mg (0,58 mmole) de borohydrure de sodium, puis agité pendant la durée d'une nuit sous atmosphère d'azote à la température ambiante. Lorsque cette réaction est achevée, le solvant est éliminé et le mélange réactionnel est extrait à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle.
La couche organique est lavée à l'aide d'eau puis à l'aide d'une solution de saumure, séchée suer sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (606,6 mg, rendement 98%) se présentant sous la forme d'un solide blanc.
H NNR (CDC13)6 5.29(1H,m), 4.01(1H,bs), 3.59(3H,s), 3.49(3H,1), 1.44(6H,bs), 1.31(6H,bs), 1.08(3H,s), 0.91(3H,d,J=4.0Hz), 0.85(3H,d,J=6.0Hz), 0.75(3H,s)
EXEMPLE 6
Préparation du méthyl-2ss-3ss,23-trihydroxyurs-12-ène-28-oate (7,R=méthyle)
557,2 mg (1,02 mmole) du composé 6 ainsi obtenus à l'aide du procédé de l'exemple 5 sont dissous dans 15 ml de méthanol, sont additionnés de 223 mg (1,17 mmole) d'acide p-toluène sulfonique, puis portés au reflux sous atmosphère d'azote pendant 10 minutes. On ajoute alors 50 ml d'eau au mélange réactionnel et la solution est neutralisée par addition d'une solution de carbonate de potassium à 5% puis extraite à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle.La couche organique est lavée à l'aide de saumure, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (1/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (407,3 mg, rendement 69%) se présentant sous la forme d'un solide blanc.
EXEMPLE 6
Préparation du méthyl-2ss-3ss,23-trihydroxyurs-12-ène-28-oate (7,R=méthyle)
557,2 mg (1,02 mmole) du composé 6 ainsi obtenus à l'aide du procédé de l'exemple 5 sont dissous dans 15 ml de méthanol, sont additionnés de 223 mg (1,17 mmole) d'acide p-toluène sulfonique, puis portés au reflux sous atmosphère d'azote pendant 10 minutes. On ajoute alors 50 ml d'eau au mélange réactionnel et la solution est neutralisée par addition d'une solution de carbonate de potassium à 5% puis extraite à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle.La couche organique est lavée à l'aide de saumure, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (1/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (407,3 mg, rendement 69%) se présentant sous la forme d'un solide blanc.
1H NMR (cDCl3)6 5.26(lH,m), 4.11(lH,m), 3.75(1H,m), 3.72(1H,d,J=10.0Hz), 3.60(3H,s), 3.42(1H,d,J=10.0Hz), 1.30(3H,s), 1.11(3H,s),
1.06(3H,s), 0.94(3H,d,J=6.0Hz), 0.85 (3H, d, J-6.0Hz), 0.76
(3H, s)
Acide 2ss,3ss,23-trihydroxyurs-12-ène-28-oïque (7. R =
1H NMR (CDCl3)#
5.25(1H,m), 4.13(1H,m), 3.63(1H,d,J=4.1Hz), 3.52(1H,d,J=10.9Hz),
3.29(1H,d,J=10.9Hz), 1.28(3H,s), 1.11(3H,s), 0.97(6H,s),
0.88 (3H,d,J=6.5Hz), 0.86(3H,d,J=4.1Hz)
EXEMPLE 7
Préparation du méthyl-2-méthanesulfonyl-3,23-0-isopropyidène asiatate (8)
354,7 mg (0,65 mmole) de méthyl-3,23-isopropylidène asiatate 3 sont dissous
dans 15 ml de dichlorométhane, sont additionnés de 82,4mg (0,72 mmole) de
triéthylamine et de 99,2 mg (0,98 mmole) de chlorure de méthanesulfonyle;
I'ensemble est alors agité sous atmosphère d'azote à 0 C pendant 3 heures. Lorsque
la réaction est achevée, le solvant est éliminé et le mélange réactionnel est extrait à
l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide d'eau
puis à l'aide d'une solution de saumure, séchée sur sulfate de magnésium anhydre,
puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chro-
matographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (2/1), ce
qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (380 mg, rendement 93%) se
présentant sous la forme d'un solide blanc.
1.06(3H,s), 0.94(3H,d,J=6.0Hz), 0.85 (3H, d, J-6.0Hz), 0.76
(3H, s)
Acide 2ss,3ss,23-trihydroxyurs-12-ène-28-oïque (7. R =
1H NMR (CDCl3)#
5.25(1H,m), 4.13(1H,m), 3.63(1H,d,J=4.1Hz), 3.52(1H,d,J=10.9Hz),
3.29(1H,d,J=10.9Hz), 1.28(3H,s), 1.11(3H,s), 0.97(6H,s),
0.88 (3H,d,J=6.5Hz), 0.86(3H,d,J=4.1Hz)
EXEMPLE 7
Préparation du méthyl-2-méthanesulfonyl-3,23-0-isopropyidène asiatate (8)
354,7 mg (0,65 mmole) de méthyl-3,23-isopropylidène asiatate 3 sont dissous
dans 15 ml de dichlorométhane, sont additionnés de 82,4mg (0,72 mmole) de
triéthylamine et de 99,2 mg (0,98 mmole) de chlorure de méthanesulfonyle;
I'ensemble est alors agité sous atmosphère d'azote à 0 C pendant 3 heures. Lorsque
la réaction est achevée, le solvant est éliminé et le mélange réactionnel est extrait à
l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide d'eau
puis à l'aide d'une solution de saumure, séchée sur sulfate de magnésium anhydre,
puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chro-
matographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (2/1), ce
qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (380 mg, rendement 93%) se
présentant sous la forme d'un solide blanc.
1H NXR (CDc13) 6 5.24(lH,m), 4.69-4.62(1H,m), 3.60(3H,s), 3.57(1H,d,J=10.5Hz), 3.53(1H,d,J=10.5Hz), 3.49(1H,d,J=10.5Hz) 3.01(3H,s), 2.26-2.20(1H,m), 2.23(1H,bs),1.44(3H,s), 1.40(3H,s), 1.11(3H,s), 1.09(3H,s), 1.07(3H,s), 0.94(3H, d,J=6.0Hz), 0.85(3H,d,J=7.0Hz), 0.72(3H,s)
EXEMPLE 8
Préparation du méthyl-2-méthanesulfonyl-asiatate (9)
1,2 g (1,92 mmole) du composé 8 sont dissous dans 30 ml de méthanol, est ad
ditionné de 480 mg (2,52 mmoles) d'acide ptoluènesulfonique, puis portés au reflux
sous atmosphère d'azote durant 10 minutes.On ajoute alors 100 ml d'eau au mélange
réactionnel et on neutralise la solution avec une solution de carbonate de potassium à
5%, puis on extrait à l'aide de 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique
est lavée à l'aide de saumure, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis
concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromato-
graphie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (1/1), ce qui
conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (1,06 g, rendement 94%) se pré
sentant sous la forme d'un huile incolore.
EXEMPLE 8
Préparation du méthyl-2-méthanesulfonyl-asiatate (9)
1,2 g (1,92 mmole) du composé 8 sont dissous dans 30 ml de méthanol, est ad
ditionné de 480 mg (2,52 mmoles) d'acide ptoluènesulfonique, puis portés au reflux
sous atmosphère d'azote durant 10 minutes.On ajoute alors 100 ml d'eau au mélange
réactionnel et on neutralise la solution avec une solution de carbonate de potassium à
5%, puis on extrait à l'aide de 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique
est lavée à l'aide de saumure, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis
concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromato-
graphie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (1/1), ce qui
conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (1,06 g, rendement 94%) se pré
sentant sous la forme d'un huile incolore.
1H NMR (CDCl3)# 5.24(lH,m), 4.77-4.74(1H,m), 3.69(1H,d,J=10.5Hz), 3.61(3H,s), 3.44(1H,d,J=10.5Hz), 3.20(1H,bs), 3.10(3H,s), 1.08(3H,s), 1.07(3H,s), 0.95(3H,s), 0.94(3H,d,J=5.1Hz), 0.85(3H,d,J=6.5Hz), 0.74(3H,s)
EXEMPLE 9
Préparation du méthyl-2ss,3ss-époxy-23-hydroxyurs-12-ène-28-oate (10)
2,78 g (4,77 mmoles) du composé 9 sont dissous dans 60 ml de méthanol, est
additionné de 1,32 g (9,53 mmole) de carbonate de potassium, puis agité sous atmo-
sphère d'azote à la température ambiante pendant 3 jours. Lorsque cette réaction est
achevée, le solvant est éliminé et le mélange réactionnel est extrait à l'aide de 3 fois
100 ml d'acétate d'éthyle.La couche organique est lavée à l'aide d'acide chlorhy
drique dilué à 5%, d'eau et de saumure, séchée sur sulfate de magnésium anhydre,
puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chrF
matographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexanclacétate d'éthyle (2/1), ce
qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (2,05 g, rendement 89%) se
présentant sous la forme d'un solide blanc.
EXEMPLE 9
Préparation du méthyl-2ss,3ss-époxy-23-hydroxyurs-12-ène-28-oate (10)
2,78 g (4,77 mmoles) du composé 9 sont dissous dans 60 ml de méthanol, est
additionné de 1,32 g (9,53 mmole) de carbonate de potassium, puis agité sous atmo-
sphère d'azote à la température ambiante pendant 3 jours. Lorsque cette réaction est
achevée, le solvant est éliminé et le mélange réactionnel est extrait à l'aide de 3 fois
100 ml d'acétate d'éthyle.La couche organique est lavée à l'aide d'acide chlorhy
drique dilué à 5%, d'eau et de saumure, séchée sur sulfate de magnésium anhydre,
puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chrF
matographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexanclacétate d'éthyle (2/1), ce
qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (2,05 g, rendement 89%) se
présentant sous la forme d'un solide blanc.
1H NE (cDCl3)6 5.27(1H,m), 3.60(3H,s), 3.56(1H,m), 3.31(3H,m), 3.27(1H,m), 3.11(1H,d,J=4.0Hz), 1.12(3H,s), 1.06(3H,s), 0.96 (3H,s), 0.94(3H,d,J=5.1Hz), 0.86(3H,d,J=6.4Hz), 0.74(3H,s)
EXEMPLE 10
Préparation du méthyl-2α,3ss-époxyurs-12-ène-23,28-diol(11) et d'alcool 3-déoxy
asiatique (12)
140,9 mg (0,29 mmole) du composé 10 sont dissous dans 5 ml de
tétrahydrofuranne puis additionnés de 11,0 mg (0,29 mmole) d'hydnrre de lithium
aluminium. Tout en agitant le mélange sous atmosphère d'azote à température
ambiante, on ajoute au mélange réactionnel des quantités catalytiques de LAH
jusqu'à ce que le matériau de départ ait complètement disparu (ce qui nécessite
environ 2 jours).La réaction est arrêtée par addition d'un mélange contenant de l'eau
et du tétrahydrofuranne (1/1) au mélange réactionnel à 0 C. Le mélange réactionnel
est alors additionné de 10 ml d'acide chlorhydrique dilué à 5% et extrait à l'aide de 3
fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide d'une solution de
carbonate de sodium saturée, d'eau, et de saumure, puis séchée sur sulfate de
magnésium anhydre, et concentrée sous pression réduite.Le résidu est purifié sur
une colonne de chromatographie à l'aide dim éluant formé d'un mélange
hexane/acétate d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention à la fois du composé 11 pur
en rubrique (44,1 mg, rendement 33%) et du composé 12 (63,3 mg, rendement 47%)
sous la forme d'un solide blanc.
EXEMPLE 10
Préparation du méthyl-2α,3ss-époxyurs-12-ène-23,28-diol(11) et d'alcool 3-déoxy
asiatique (12)
140,9 mg (0,29 mmole) du composé 10 sont dissous dans 5 ml de
tétrahydrofuranne puis additionnés de 11,0 mg (0,29 mmole) d'hydnrre de lithium
aluminium. Tout en agitant le mélange sous atmosphère d'azote à température
ambiante, on ajoute au mélange réactionnel des quantités catalytiques de LAH
jusqu'à ce que le matériau de départ ait complètement disparu (ce qui nécessite
environ 2 jours).La réaction est arrêtée par addition d'un mélange contenant de l'eau
et du tétrahydrofuranne (1/1) au mélange réactionnel à 0 C. Le mélange réactionnel
est alors additionné de 10 ml d'acide chlorhydrique dilué à 5% et extrait à l'aide de 3
fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide d'une solution de
carbonate de sodium saturée, d'eau, et de saumure, puis séchée sur sulfate de
magnésium anhydre, et concentrée sous pression réduite.Le résidu est purifié sur
une colonne de chromatographie à l'aide dim éluant formé d'un mélange
hexane/acétate d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention à la fois du composé 11 pur
en rubrique (44,1 mg, rendement 33%) et du composé 12 (63,3 mg, rendement 47%)
sous la forme d'un solide blanc.
2α,3ss-époxyurs-12-ène-23,28-diol (11) 1H NMR (CDCl3)# 5.16(1H,m), 3.56-3.48(3H,m), 3.27(1H,bs), 3.19(1H,d,J=10.3Hz), 3.11(1H,d,J=4.0Hz), 1.15(3H,s), 1.09(3H,s), 0.99(3H,s), 0.98(3H,d,J=6.4Hz), 0.93(3H,s), 0.81(3H,d,J=5.6Hz)
Alcool 3-déoxvasiatique (12
1H NMR (CDCl3)#
5.08(1H,m), 4.04-3.97(1H,m), 3.47(1H,d,J=11.0Hz),
3.25(1H,d,J=11.0Hz), 3.00(1H,d,10.9Hz), 2.94(1H,d,J=11.0Hz),
1.17(3H,s), 1.05(3H,s), 0.95(3H,s), 0.84(6H,bs),
0.74(3H,d,J=5.9Hz)
EXEMPLE 11
Préparation de l'alcool 3-déosyasiatique (12)
87,4 mg (0,18 mole) du composé 10 ainsi obtenu dans l'exemple 9 sont dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne, sont additionnés de 13,6 mg (0,36 mmole) d'hydrure de lithium aluminium, puis portés au reflux sous atmosphère d'azote pendant 1 heure. La réaction est arrêtée par addition d'un mélange contenant de l'eau et du tétrahydrofuranne (1/1) en petites portions au mélange réactionnel à 0 C. Le "t- lange réactionnel est additionné de 10 ml d'acide chlorhydrique dilué à 5% et extrait à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à laide d'une solution de carbonate de sodium saturée, à l'aide d'eau, et à l'aide de saumure, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre, et enfin concentrée sous pression rG duite.Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (80,0 mg, rendement 97%) se présentant sous la forme d'un solide blanc.
Alcool 3-déoxvasiatique (12
1H NMR (CDCl3)#
5.08(1H,m), 4.04-3.97(1H,m), 3.47(1H,d,J=11.0Hz),
3.25(1H,d,J=11.0Hz), 3.00(1H,d,10.9Hz), 2.94(1H,d,J=11.0Hz),
1.17(3H,s), 1.05(3H,s), 0.95(3H,s), 0.84(6H,bs),
0.74(3H,d,J=5.9Hz)
EXEMPLE 11
Préparation de l'alcool 3-déosyasiatique (12)
87,4 mg (0,18 mole) du composé 10 ainsi obtenu dans l'exemple 9 sont dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne, sont additionnés de 13,6 mg (0,36 mmole) d'hydrure de lithium aluminium, puis portés au reflux sous atmosphère d'azote pendant 1 heure. La réaction est arrêtée par addition d'un mélange contenant de l'eau et du tétrahydrofuranne (1/1) en petites portions au mélange réactionnel à 0 C. Le "t- lange réactionnel est additionné de 10 ml d'acide chlorhydrique dilué à 5% et extrait à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à laide d'une solution de carbonate de sodium saturée, à l'aide d'eau, et à l'aide de saumure, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre, et enfin concentrée sous pression rG duite.Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (80,0 mg, rendement 97%) se présentant sous la forme d'un solide blanc.
EXEMPLE 12
Préparation du méthyl-2-déoxy-23-tert-butyldiméthylsilylasiatate (13)
200 mg (0,41 mole) du composé 10 ainsi obtenu en opérant selon la méthode de l'exemple 9 sont dissous dans 5 ml de diméthylformamide, sont additionnés de 68,5 mg (0,45 mmole) de chlorure de tertiobutyldiméthylsilyle et de 61,9 mg (0,91 mmole) d'imidazole, puis agités sous atmosphère d'azote à la température ambiante durant une journée. La réaction est arrêtée par addition d'une solution de chlorure d'ammonium saturée au mélange réactionnel à 0 C, puis le mélange réactionnel est extrait à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide d'acide chlorhydrique dilué à 5%, à l'aide d'une solution de carbonate de sodium saturé, à l'aide d'eau, puis à l'aide de saumure, et enfin séchée sur sulfate de magnésium anhydre, et enfin concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (4/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (273,5 mg, rendement > 100o/o) se présentant sous la forme d'un huile icco lore.
Préparation du méthyl-2-déoxy-23-tert-butyldiméthylsilylasiatate (13)
200 mg (0,41 mole) du composé 10 ainsi obtenu en opérant selon la méthode de l'exemple 9 sont dissous dans 5 ml de diméthylformamide, sont additionnés de 68,5 mg (0,45 mmole) de chlorure de tertiobutyldiméthylsilyle et de 61,9 mg (0,91 mmole) d'imidazole, puis agités sous atmosphère d'azote à la température ambiante durant une journée. La réaction est arrêtée par addition d'une solution de chlorure d'ammonium saturée au mélange réactionnel à 0 C, puis le mélange réactionnel est extrait à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide d'acide chlorhydrique dilué à 5%, à l'aide d'une solution de carbonate de sodium saturé, à l'aide d'eau, puis à l'aide de saumure, et enfin séchée sur sulfate de magnésium anhydre, et enfin concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (4/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (273,5 mg, rendement > 100o/o) se présentant sous la forme d'un huile icco lore.
1H NMR (CDCl3)# 5.28-5.26(1H,m), 3.60(3H,s), 3.49(1H,d,J=9.7Hz), 3.32(1H,d,J=9.6Hz), 3.21(1H,m), 3.04(1H,d,J=4.1Hz), 1.10(3H,s), 1.05(3H,s), 0.95(3H,s), 0.92-0.85(15H,m), 0.74(3H,s), 0.05(3H,s), 0.04 (3H, s).
EXEMPLE 13
Preparation du méthel-2-déoxvasiatate (14) et du méthyl-3-déoxyasiatate (15)
77,5 mg (0,16 mole) du composé 10 ainsi obtenu en opérant selon la méthode
de l'exemple 9 sont dissous dans 2 ml de téltahydrofilranne sont additionnés de
0,11 ml (solution 2M) de diméthylsulfure, puis de 1,6 mg (0,04 mmole) de borohy
drure de sodium, puis portés au reflux sous atmosphère d'azote pendant une journée.
Preparation du méthel-2-déoxvasiatate (14) et du méthyl-3-déoxyasiatate (15)
77,5 mg (0,16 mole) du composé 10 ainsi obtenu en opérant selon la méthode
de l'exemple 9 sont dissous dans 2 ml de téltahydrofilranne sont additionnés de
0,11 ml (solution 2M) de diméthylsulfure, puis de 1,6 mg (0,04 mmole) de borohy
drure de sodium, puis portés au reflux sous atmosphère d'azote pendant une journée.
La réaction est arrêtée par addition au mélange réactionnel de 1 ml d'un mélange
contenant de l'acide sulfrnique 1,0M et du tétrahydrofuranne (selon un rapport 1/1) à
0 C puis le mélange réactionnel subit une extraction à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate
d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide d'une solution de carbonate de so
dium saturée, à l'aide d'eau et à l'aide de saumure, puis séchée sur sulfate de magné
sium anhydre, et enfin concentrée sous pression réduite.Le résidu est purifié sur une
colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane'acétate
d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention tant du composé pur 14 en rubrique
(48,4 mg, rendement 62%) que du composé pur 15 (16,3 mg, rendement 21%) se
présentant sous la forme de solides blancs, respectivement
2-déoxyasiatate de méthyle (144
Point de fusion: 250 - 254 C 1H NMR (cDC13)6 5.22(1H,m), 3,69(1H,d,J=10.3Hz), 3.61-3.59(1H,m), 3.58(3H,s), 3.39(1H,d,J=10.3Hz), 2.18(1H,d,J=11.5Hz), 1.05(3H,s), 0.94(3H,s), 0.91(3H,d,J=5.0Hz), 0.86(3H,s), 0.83(3H,d,J=6.5Hz), 0.72(3H,s).
contenant de l'acide sulfrnique 1,0M et du tétrahydrofuranne (selon un rapport 1/1) à
0 C puis le mélange réactionnel subit une extraction à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate
d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide d'une solution de carbonate de so
dium saturée, à l'aide d'eau et à l'aide de saumure, puis séchée sur sulfate de magné
sium anhydre, et enfin concentrée sous pression réduite.Le résidu est purifié sur une
colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane'acétate
d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention tant du composé pur 14 en rubrique
(48,4 mg, rendement 62%) que du composé pur 15 (16,3 mg, rendement 21%) se
présentant sous la forme de solides blancs, respectivement
2-déoxyasiatate de méthyle (144
Point de fusion: 250 - 254 C 1H NMR (cDC13)6 5.22(1H,m), 3,69(1H,d,J=10.3Hz), 3.61-3.59(1H,m), 3.58(3H,s), 3.39(1H,d,J=10.3Hz), 2.18(1H,d,J=11.5Hz), 1.05(3H,s), 0.94(3H,s), 0.91(3H,d,J=5.0Hz), 0.86(3H,s), 0.83(3H,d,J=6.5Hz), 0.72(3H,s).
2ss,23-dihydroxyurs-12-ène-28-oate-de méthyle (15) 1H NMR (CDC13)6 5.28(1H,m), 4.22-4.16(1H,m), 3.61(3H,s), 3.42(1H,d,J=10.8Hz), 3.18(1H,d,J=10.8Hz), 1,24(3H,s), 1.08(3H,s), 0.98(3H,s), 0.94(3H,d,J=5.5Hz), 0.86(3H,d,J=6.5Hz), 0.77 (3H,s).
EXEMPLE 14
Préparation de l'alcool 2-déoxyasiatique (16)
462 mg (0,94 mmole) du composé 14 sont dissous dans 15 ml de tétrahydrofu
ranne, ce mélange étant additionné de 71,7 mg (1,89 mmole) d'hydrure d'aluminium
lithium puis est porté au reflux sous atmosphère d'azote durant 3 heures. La réaction
est arrêtée par addition d'un mélange contenant de l'eau et du tétrahydrofliranne (1/1)
par petites portions, à 0 C, ce que l'on fait suivre de l'addition de 20 ml d'acide
chlorhydrique dilué à 5% puis d'une extraction à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate
d'éthyle.La couche organique est lavée à l'aide d'une solution de carbonate de so
dium saturée, à raide d'eau, et à l'aide de saumure, puis séchée sur sulfate de magné-
sium anhydre, et enfin concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une
colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate
d'éthyle (1/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (415,7 mg,
rendement 95%) se présentant sous la forme d'un solide blanc.
Préparation de l'alcool 2-déoxyasiatique (16)
462 mg (0,94 mmole) du composé 14 sont dissous dans 15 ml de tétrahydrofu
ranne, ce mélange étant additionné de 71,7 mg (1,89 mmole) d'hydrure d'aluminium
lithium puis est porté au reflux sous atmosphère d'azote durant 3 heures. La réaction
est arrêtée par addition d'un mélange contenant de l'eau et du tétrahydrofliranne (1/1)
par petites portions, à 0 C, ce que l'on fait suivre de l'addition de 20 ml d'acide
chlorhydrique dilué à 5% puis d'une extraction à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate
d'éthyle.La couche organique est lavée à l'aide d'une solution de carbonate de so
dium saturée, à raide d'eau, et à l'aide de saumure, puis séchée sur sulfate de magné-
sium anhydre, et enfin concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une
colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate
d'éthyle (1/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (415,7 mg,
rendement 95%) se présentant sous la forme d'un solide blanc.
1H NXR (CDC13)6 5.13(1H,m), 3.69(1H,d,J=10.3Hz), 3.63(1H,n), 3.53(IH, d,J=10.9Hz), 3.40(1H,d,J=10.3Hz), 3.16(1H,d,J=10.8Hz), 1.10(3H,s), 0.99(6H,s), 0.93(3H,s), 0.88(3H,s), 0.81(3H,bs).
EXEMPLE 15
Préparation de l'acide 3,23-0-isopropylidène-2α-méthylasiatique (17. R' = méthyle)
De l'acide 3,23-0-isopropylidèn-2-oxo asiatique (4, R = H, 1000mg, 1,90
mmole) est dissous dans 40 ml de tétrahydrofuranne et refroidi à -78 C. Du chlorure
de méthylmagnésium (solution THF 3,0M, 1,9 ml, 5,60 mmole) est ajouté au mé
lange et l'ensemble est agité durant 10 minutes. Le mélange réactionnel est addi
tionné de 1 ml d'eau, puis concentré sous pression réduite pour éliminer le solvant
Le résidu est alors additionné de 50 ml d'acétate d'éthyle, et d'une solution de chlo-
rure d'ammonium saturée (5 ml), puis il est soumis à une extraction.La couche or
ganique est lavée à l'aide d'une solution de saumure (5 ml), séchée sur sulfate de ma
gnésium anhydre, et enfin concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur
une colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange de dichlo
rométhane/méthanol (50/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique
(980 mg, rendement 95%) se présentant sous la forme d'un solide blanc.
Préparation de l'acide 3,23-0-isopropylidène-2α-méthylasiatique (17. R' = méthyle)
De l'acide 3,23-0-isopropylidèn-2-oxo asiatique (4, R = H, 1000mg, 1,90
mmole) est dissous dans 40 ml de tétrahydrofuranne et refroidi à -78 C. Du chlorure
de méthylmagnésium (solution THF 3,0M, 1,9 ml, 5,60 mmole) est ajouté au mé
lange et l'ensemble est agité durant 10 minutes. Le mélange réactionnel est addi
tionné de 1 ml d'eau, puis concentré sous pression réduite pour éliminer le solvant
Le résidu est alors additionné de 50 ml d'acétate d'éthyle, et d'une solution de chlo-
rure d'ammonium saturée (5 ml), puis il est soumis à une extraction.La couche or
ganique est lavée à l'aide d'une solution de saumure (5 ml), séchée sur sulfate de ma
gnésium anhydre, et enfin concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur
une colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange de dichlo
rométhane/méthanol (50/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique
(980 mg, rendement 95%) se présentant sous la forme d'un solide blanc.
[α]22D; +53,4 (CHC13, C=1,19)
IR (pur): 3400, 1696cm-1
1H NMR (CDCl3)#
5.19(1H,bt), 3.37, 3.43(2H,d), 3.20(1H,s), 2.13(1H,d,J=9.2Hz),
0.89(3H,d,J=6.0Hz), 0.80(3H,d,J=6.4Hz), 0.72, 1.03, 1.08, 1.21,
1.23, 1.36, 1.40, (each 3H,s).
IR (pur): 3400, 1696cm-1
1H NMR (CDCl3)#
5.19(1H,bt), 3.37, 3.43(2H,d), 3.20(1H,s), 2.13(1H,d,J=9.2Hz),
0.89(3H,d,J=6.0Hz), 0.80(3H,d,J=6.4Hz), 0.72, 1.03, 1.08, 1.21,
1.23, 1.36, 1.40, (each 3H,s).
EXEMPLE 16
Préparation de l'acide 3,23-0-isopropylidène-2α-éthylasiatique (17,R'=éthyle)
En opérant selon le même procédé que celui qui est décrit ci-dessus pour la
préparation de l'exemple 15, mais en utilisant du bromure d'éthylmagnésium
(solution THF 1,0M, 373 mg, 2,80 mmoles) au lieu de chlorure de méthylmagné
sium, on obtient 490 mg (rendement 92%) du composé pur en rubrique se présentant
sous la forme d'un solide blanc.
Préparation de l'acide 3,23-0-isopropylidène-2α-éthylasiatique (17,R'=éthyle)
En opérant selon le même procédé que celui qui est décrit ci-dessus pour la
préparation de l'exemple 15, mais en utilisant du bromure d'éthylmagnésium
(solution THF 1,0M, 373 mg, 2,80 mmoles) au lieu de chlorure de méthylmagné
sium, on obtient 490 mg (rendement 92%) du composé pur en rubrique se présentant
sous la forme d'un solide blanc.
1H NMR (CDC13)6 5.26(1H,bt), 3.42, 3.51(2H,d,J=10.8Hz), 3.28(1H,s), 2.18(1H,d), 1.41, 1.44(each 3H,s)
EXEMPLE 17
Préparation de l'acide 2α-méthylasiatique (18. R'= méthvle)
De l'acide 3,23-0-isopropylidèn-2a-méthylasiatique (17, R'= méthyle; 370 mg,
0,68 mmole) est additionné de 10 ml de méthanol, puis de 0,5 ml d'acide chlorhy
drique 1N, et l'ensemble est agité à la tempérture ambiante durant 10 heures.Le
mélange réactionnel est distillé sous pression réduite pour éliminer le solvant Le ré
sidu est purifié dans une colonne de chromatographie (1'éluant étant formé dim mé
lange dichlorométhane/méthanol 30/1); on obtient ainsi le composé pur en rubrique
(325 mg, 95%) se présentant sous la forme d'un solide blanc.Le produit brut est re-
cristallisé dans le méthanol et l'on obtient ainsi des cristaux aciculaires 1H NMR (CDCl3)# 5.15(1H,brt), 3.35(1H,s), 3.58(2H,AB q,J=10.4Hz), 3.25, 2.15(1H,d,J=11.2Hz), 0.79(3H,d,J=6.4Hz), 0.73(3H,d, J=6.0Hz), 1.18, 1.13, 0.93, 0.92, 0.66(3H, each s)
EXEMPLE 18
Préparation de l'acide 2α-éthylasiatique (18. R'= éthyle)
En opérant selon la même procédure que celle qui est décrite ci-dessus en relfr
tion avec la préparation du composé de l'exemple 17, le composé 17 (R' = éthyle,
260 mg, 0,47 mmole) est libéré pour conduire à l'obtention d'un solide blanc
(227 mg, rendement 94%). Le résidu est recristallisé dans le méthanol et l'on obtient
ainsi des cristaux aciculaires.
EXEMPLE 17
Préparation de l'acide 2α-méthylasiatique (18. R'= méthvle)
De l'acide 3,23-0-isopropylidèn-2a-méthylasiatique (17, R'= méthyle; 370 mg,
0,68 mmole) est additionné de 10 ml de méthanol, puis de 0,5 ml d'acide chlorhy
drique 1N, et l'ensemble est agité à la tempérture ambiante durant 10 heures.Le
mélange réactionnel est distillé sous pression réduite pour éliminer le solvant Le ré
sidu est purifié dans une colonne de chromatographie (1'éluant étant formé dim mé
lange dichlorométhane/méthanol 30/1); on obtient ainsi le composé pur en rubrique
(325 mg, 95%) se présentant sous la forme d'un solide blanc.Le produit brut est re-
cristallisé dans le méthanol et l'on obtient ainsi des cristaux aciculaires 1H NMR (CDCl3)# 5.15(1H,brt), 3.35(1H,s), 3.58(2H,AB q,J=10.4Hz), 3.25, 2.15(1H,d,J=11.2Hz), 0.79(3H,d,J=6.4Hz), 0.73(3H,d, J=6.0Hz), 1.18, 1.13, 0.93, 0.92, 0.66(3H, each s)
EXEMPLE 18
Préparation de l'acide 2α-éthylasiatique (18. R'= éthyle)
En opérant selon la même procédure que celle qui est décrite ci-dessus en relfr
tion avec la préparation du composé de l'exemple 17, le composé 17 (R' = éthyle,
260 mg, 0,47 mmole) est libéré pour conduire à l'obtention d'un solide blanc
(227 mg, rendement 94%). Le résidu est recristallisé dans le méthanol et l'on obtient
ainsi des cristaux aciculaires.
1H NMR (CDCl3)#
5.32(1H,brt,J=3.4, 7.7Hz), 3.53(1H,s), 3.75, 3.42(2H,AB q,
J=10.3Hz), 2.32(1H,d,J=11.7Hz), 1.29, 1.12, 1.10, 0.86(each 3H,s)
EXEMPLE 19
Préparation de 3,23-0-isopropylidène-2-0-[(méthylthio)-thiocarbonyl]-asiatate de
méthyle
50 mg (0,092 mmole) de 3,23-0-isopropylidène-asiatate de méthyle 3 sont ad-
ditionnés de 18,3 mg (0,46 mmole) d'hydrure de sodium (en une dispersion à 60%
dans une huile minérale), de 2 mg d'imidazole et de 2 ml de tétrahydrofuranne, puis
le mélange est agité durant 30 minutes. Ensuite, on ajoute du disulfure de carbone
(0,2 ml, en excès) au mélange et on le porte au reflux durant 2 heures.On toute
après 0,1 ml (un excès) d'iodure de méthyle et le mélange est chauffé au reflux du
rant 1 heure supplémentaire. On ajoute ensuite 1 ml d'eau au mélange réactionnel et
on élimine le solvant par distillation, en opérant sous pression réduite. Le mélange
est extrait à l'aide de 10 ml d'acétate d'éthyle, lavé à l'aide de 3 fois 2 ml d'eau, puis
de 3 fois 2 ml de saumure, et enfin séché sur sulfate de magnésium anhydre. La
couche organique est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié dans une
colonne de chromatographie (I'éluant étant formé d'un mélange hexane/acétate
d'éthyle 10/1); on obtient ainsi 56 mg (rendement 96%) d'un solide blanc.
5.32(1H,brt,J=3.4, 7.7Hz), 3.53(1H,s), 3.75, 3.42(2H,AB q,
J=10.3Hz), 2.32(1H,d,J=11.7Hz), 1.29, 1.12, 1.10, 0.86(each 3H,s)
EXEMPLE 19
Préparation de 3,23-0-isopropylidène-2-0-[(méthylthio)-thiocarbonyl]-asiatate de
méthyle
50 mg (0,092 mmole) de 3,23-0-isopropylidène-asiatate de méthyle 3 sont ad-
ditionnés de 18,3 mg (0,46 mmole) d'hydrure de sodium (en une dispersion à 60%
dans une huile minérale), de 2 mg d'imidazole et de 2 ml de tétrahydrofuranne, puis
le mélange est agité durant 30 minutes. Ensuite, on ajoute du disulfure de carbone
(0,2 ml, en excès) au mélange et on le porte au reflux durant 2 heures.On toute
après 0,1 ml (un excès) d'iodure de méthyle et le mélange est chauffé au reflux du
rant 1 heure supplémentaire. On ajoute ensuite 1 ml d'eau au mélange réactionnel et
on élimine le solvant par distillation, en opérant sous pression réduite. Le mélange
est extrait à l'aide de 10 ml d'acétate d'éthyle, lavé à l'aide de 3 fois 2 ml d'eau, puis
de 3 fois 2 ml de saumure, et enfin séché sur sulfate de magnésium anhydre. La
couche organique est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié dans une
colonne de chromatographie (I'éluant étant formé d'un mélange hexane/acétate
d'éthyle 10/1); on obtient ainsi 56 mg (rendement 96%) d'un solide blanc.
[ < i]25D -32,3 (c=1,33, CHCl3)
IR (pur):1723, 1233, 1057 cm1 1H NMR (CDCl3)# 5.78(1H,m), 5.24(lH,bt), 3.80 (1H,d,J=10Hz), 3.60(3H,s), 3.54, 3.58(2H,dd,J=7.2Hz), 2.51(3R,s) 2.23(1H,d,J=11.2Hz), 0.94(3H,d,J=5.2Hz), 0.84(3H,d,J=6Hz), 0.73, 1.09, 1.11, 1.14, 1.41, 1.45 (each 3H,s).
IR (pur):1723, 1233, 1057 cm1 1H NMR (CDCl3)# 5.78(1H,m), 5.24(lH,bt), 3.80 (1H,d,J=10Hz), 3.60(3H,s), 3.54, 3.58(2H,dd,J=7.2Hz), 2.51(3R,s) 2.23(1H,d,J=11.2Hz), 0.94(3H,d,J=5.2Hz), 0.84(3H,d,J=6Hz), 0.73, 1.09, 1.11, 1.14, 1.41, 1.45 (each 3H,s).
EXEMPLE 20
Préparation du 2-déoxy-3,23-0-isopropylidène asiatate de méthvle (20!
202 mg (0,32 mmole) du xantate 19 sont additionnés de quantités catalytiques
de AIBN et de 10 ml de benzène et chauffés au reflux Le mélange est alors addi
tionné de 0,26 ml (0,96 mmole) d'hydrure de tributylétain et agité durant 90 minutes.
Préparation du 2-déoxy-3,23-0-isopropylidène asiatate de méthvle (20!
202 mg (0,32 mmole) du xantate 19 sont additionnés de quantités catalytiques
de AIBN et de 10 ml de benzène et chauffés au reflux Le mélange est alors addi
tionné de 0,26 ml (0,96 mmole) d'hydrure de tributylétain et agité durant 90 minutes.
Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour éliminer le solvant
Le résidu est purifié dans une colonne de chromatographie (I'éluant étant un mélange
hexane/acétate d'éthyle 10/1); on obtient ainsi 168 mg (100%) d'un solide blanc. Le
produit brut est recristallisé dans l'hexane et on obtient alors des cristaux aciculaires.
Le résidu est purifié dans une colonne de chromatographie (I'éluant étant un mélange
hexane/acétate d'éthyle 10/1); on obtient ainsi 168 mg (100%) d'un solide blanc. Le
produit brut est recristallisé dans l'hexane et on obtient alors des cristaux aciculaires.
[a]25D +56,2 (c=1,07, CHC13) IR(pur):1724cm-1 MS (EI) : 527(M++1), 512, 407, 262, 203, 133.
H NMR (CDC13)6 5.25(1H,bt), 3.60(3H,s), 3.52(1H,t), 3.44, 3.54(2H,dd,J=10Hz), 2.23(1H,d,J=11.2Hz), 0.94(3H,d,J=5.6Hz), 0.86(3H,d,J=6.4Hz), 0.73, 0.97, 1.07, 1.09, 1.42, 1.45(each 3H,s)
EXEMPLE 21
Préparation de 2-déoxyasiatate de méthyle (21)
460 mg (0,87 mmole) du composé 20 sont additionnés de 10 ml de tétrahydro
furanne et de 1 ml d'acide chlorhydrique 1N, et l'ensemble est agité à la tempaature
ambiante durant 5heures. Le mélange est distillé sous pression réduite pour éliminer
complètement le solvant. Le résidu est purifié dans une colonne de chromatographie
(l'éluant étant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 3/2); on obtient ainsi un
solide blanc (402 mg, rendement 95%).Le produit brut est alors recristallisé dans
l'acétate d'éthyle et l'on obtient ainsi des cristaux aciculaires.
EXEMPLE 21
Préparation de 2-déoxyasiatate de méthyle (21)
460 mg (0,87 mmole) du composé 20 sont additionnés de 10 ml de tétrahydro
furanne et de 1 ml d'acide chlorhydrique 1N, et l'ensemble est agité à la tempaature
ambiante durant 5heures. Le mélange est distillé sous pression réduite pour éliminer
complètement le solvant. Le résidu est purifié dans une colonne de chromatographie
(l'éluant étant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 3/2); on obtient ainsi un
solide blanc (402 mg, rendement 95%).Le produit brut est alors recristallisé dans
l'acétate d'éthyle et l'on obtient ainsi des cristaux aciculaires.
[a]25D + 69,6 (c=1,22, CHC13)
IR(pur) :3400, 1724 cm-l
MS (EI): 4865(M+), 426, 262, 203, 133
EXEMPLE 22
Prévaration de l'acide 2-déoxyasiatique (22)
38 mg (0,78 mmole) de 2-déoxyasiatate de méthyle sont additionnés de
450 mg (2,39 mmoles) de LiI,3H20 et de 5 mg de 2,4,6-collidine, et chauffés à la
température du reflux durant 10 heures. Pendant le traitement au reflux, le ballon est
eneloppé dans une feuille d'aluminium pour empêcher l'action de la lumière. Le mé
lange réactionnel est concentré sous pression réduite pour éliminer la collidine. Le
résidu est purifié dans une colonne de chromatographie (I'éluant étant un mélange de
dichlorométhane/méthanol 20/1); on obtient ainsi un solide jaune pâle.Le produit
brut est recristallisé dans le méthanol et on obtient ainsi 280 mg (rendement 76%) de
cristaux aciculaires.
IR(pur) :3400, 1724 cm-l
MS (EI): 4865(M+), 426, 262, 203, 133
EXEMPLE 22
Prévaration de l'acide 2-déoxyasiatique (22)
38 mg (0,78 mmole) de 2-déoxyasiatate de méthyle sont additionnés de
450 mg (2,39 mmoles) de LiI,3H20 et de 5 mg de 2,4,6-collidine, et chauffés à la
température du reflux durant 10 heures. Pendant le traitement au reflux, le ballon est
eneloppé dans une feuille d'aluminium pour empêcher l'action de la lumière. Le mé
lange réactionnel est concentré sous pression réduite pour éliminer la collidine. Le
résidu est purifié dans une colonne de chromatographie (I'éluant étant un mélange de
dichlorométhane/méthanol 20/1); on obtient ainsi un solide jaune pâle.Le produit
brut est recristallisé dans le méthanol et on obtient ainsi 280 mg (rendement 76%) de
cristaux aciculaires.
IR (KBr) : 3436,1693cm l
MS (EI) : 472(M+), 426, 248, 203, 133 H NMR (CDCl3 + pyridine-d5)# 5.21(1H,bt,J=2.8Hz,3.6Hz), 3.60(1H,t,J=7.2Hz,8.2Hz), 3.36, 3.70(2H,dd,J=10.0Hz), 2.21(1H,d,J=11.2Hz).
MS (EI) : 472(M+), 426, 248, 203, 133 H NMR (CDCl3 + pyridine-d5)# 5.21(1H,bt,J=2.8Hz,3.6Hz), 3.60(1H,t,J=7.2Hz,8.2Hz), 3.36, 3.70(2H,dd,J=10.0Hz), 2.21(1H,d,J=11.2Hz).
EXEMPLE 23
Préparation de 2-0-benzYl-323-isopropYlidène asiatate de méthvle (23)
35 mg (0,88 mmole) d'hydrure de sodium (à 60% dans une huile minérale)
sont lavés à l'aide d'hexane anhydre et additionnés d'une solution formée de 240 mg
(0,44 mole) de 3,23-0-isopropylidène-asiatate de méthyle 3 et de 20 mg de TBAI
dissous dans du tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange est agité à la température
ambiante pendant 20 minutes, est additionné de 114 mg (0,67 mmole) de bromure de
benzyle et chauffé à la température du reflux pendant 2 heures. Après élimination du
solvant par distillation sous pression réduite, le mélange est traité avec 3 ml d'eau et
extrait à l'aide de 20 ml d'acétate d'éthyle.La couche organique est lavée à l'aide de 3
fois 2 ml d'eau, puis à l'aide de 3 fois 3 ml d'une solution de chlorure de sodium sa
turé, et le mélange est séché sur sulfate de magnésium anhydre. La couche organique
est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur
colonne (l'éluant étant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 10/1); on obtient
ainsi un solide blanc (258 mg, rendement 92%). Le produit brut est recristallisé dans
l'acétate d'éthyle, ce qui conduit à l'obtention de cristaux aciculaires.
Préparation de 2-0-benzYl-323-isopropYlidène asiatate de méthvle (23)
35 mg (0,88 mmole) d'hydrure de sodium (à 60% dans une huile minérale)
sont lavés à l'aide d'hexane anhydre et additionnés d'une solution formée de 240 mg
(0,44 mole) de 3,23-0-isopropylidène-asiatate de méthyle 3 et de 20 mg de TBAI
dissous dans du tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange est agité à la température
ambiante pendant 20 minutes, est additionné de 114 mg (0,67 mmole) de bromure de
benzyle et chauffé à la température du reflux pendant 2 heures. Après élimination du
solvant par distillation sous pression réduite, le mélange est traité avec 3 ml d'eau et
extrait à l'aide de 20 ml d'acétate d'éthyle.La couche organique est lavée à l'aide de 3
fois 2 ml d'eau, puis à l'aide de 3 fois 3 ml d'une solution de chlorure de sodium sa
turé, et le mélange est séché sur sulfate de magnésium anhydre. La couche organique
est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur
colonne (l'éluant étant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 10/1); on obtient
ainsi un solide blanc (258 mg, rendement 92%). Le produit brut est recristallisé dans
l'acétate d'éthyle, ce qui conduit à l'obtention de cristaux aciculaires.
[a]23D +27,3 (c=1,31, CHC13) IR (pur):1724 cm-l H NMR (CDC13)6 7.24-7.33(5H,m), 5.25(1H,bt), 4.58, 4.80(2H,dd,J=11.6Hz), 3.62(3H,s), 3.60-3.50(4H,m), 2.23(1H,d,J=11.2Hz), 1.46, 1.47(each 3H,s).
EXEMPLE 24
Préparation de 2-0-benzyl-3,23-0-isopropylidène asiaticol (24)
940 mg (1,49 mmole) du composé 23 sont dissous dans 5 ml d'éther anhydre,
sont additionnés de 1,5 ml (1,49 mmole) d'hydrure d'aluminium lithium (dans une
solution 1 ,0M dans l'éther) et chauffés sous agitation pendant 1 heure. On ajoute de
l'eau par petites portions au mélange réactionnel, puis on sépare par filtration
l'hydrure d'aluminium produit. La couche organique est concentrée sous pression ré
duite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie (I'éluant étant formé
d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 1/3); on obtient ainsi un solide blanc (890 mg,
rendement 990/o).
Préparation de 2-0-benzyl-3,23-0-isopropylidène asiaticol (24)
940 mg (1,49 mmole) du composé 23 sont dissous dans 5 ml d'éther anhydre,
sont additionnés de 1,5 ml (1,49 mmole) d'hydrure d'aluminium lithium (dans une
solution 1 ,0M dans l'éther) et chauffés sous agitation pendant 1 heure. On ajoute de
l'eau par petites portions au mélange réactionnel, puis on sépare par filtration
l'hydrure d'aluminium produit. La couche organique est concentrée sous pression ré
duite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie (I'éluant étant formé
d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 1/3); on obtient ainsi un solide blanc (890 mg,
rendement 990/o).
[a]25D -32,6 (c=1,17, CHC13)
IR (pur) : 3467 cm-1
7.25-7.35(5H, m), 5.14(1H, bt), 4.82(2H, ABq, J=12.OHz), 3.46
3.64(5H, m), 3.19(1H, d, J=11.2Hz), 2.09 (1H, d), 1.47, 1.48(each 3H, s)
EXEMPLE 25
Préparation de l'acide 2a-benzvloxv-31323-isopropvlidènedioxvurs-12-ène-28-mé-
thanesulfonate (25)
400 mg (0,66 mmole) du composé 24 et 0,28 ml (1,98 mmole) de triéthyl-
amine sont dissous dans 5 ml de dichlorométhane anhydre, sont additionnés de 76 Ill
(0,99 mmole) de chlorure de méthane sulfonyle à 0 C et agité durant 30 minutes.Le
mélange est distillé sous pression réduite pour éliminer le solvant, puis soumis à une
extraction à l'aide de 20 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide
de 3 fois 30 ml d'eau puis de 3 fois 3 ml d'une solution de chlorure de sodium saturé
et l'ensemble est séché sur sulfate de magnésium anhydre. La couche organique est
concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromato
graphie (l'éluant étant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 2/1). On obtient
ainsi 430 mg (rendement 95%) d'un solide blanc.
IR (pur) : 3467 cm-1
7.25-7.35(5H, m), 5.14(1H, bt), 4.82(2H, ABq, J=12.OHz), 3.46
3.64(5H, m), 3.19(1H, d, J=11.2Hz), 2.09 (1H, d), 1.47, 1.48(each 3H, s)
EXEMPLE 25
Préparation de l'acide 2a-benzvloxv-31323-isopropvlidènedioxvurs-12-ène-28-mé-
thanesulfonate (25)
400 mg (0,66 mmole) du composé 24 et 0,28 ml (1,98 mmole) de triéthyl-
amine sont dissous dans 5 ml de dichlorométhane anhydre, sont additionnés de 76 Ill
(0,99 mmole) de chlorure de méthane sulfonyle à 0 C et agité durant 30 minutes.Le
mélange est distillé sous pression réduite pour éliminer le solvant, puis soumis à une
extraction à l'aide de 20 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide
de 3 fois 30 ml d'eau puis de 3 fois 3 ml d'une solution de chlorure de sodium saturé
et l'ensemble est séché sur sulfate de magnésium anhydre. La couche organique est
concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromato
graphie (l'éluant étant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 2/1). On obtient
ainsi 430 mg (rendement 95%) d'un solide blanc.
[a]23D +23,4 (c=1,28, CHC13)
IR (pur) : 1361, 1176 cm-1 1H NMR (cDc13)6 7.25-7.35(5H,m), 5.17(1H,bt,J=2.8Hz,3.6Hz), 4.58, 4.81(2H,dd,J=11.6Hz),3.74, 4.19(2H,dd,J=9.2Hz), 3.48-3.71(4H,m), 2.96(3H,s), 1.46, 1.47(each 3H,s).
IR (pur) : 1361, 1176 cm-1 1H NMR (cDc13)6 7.25-7.35(5H,m), 5.17(1H,bt,J=2.8Hz,3.6Hz), 4.58, 4.81(2H,dd,J=11.6Hz),3.74, 4.19(2H,dd,J=9.2Hz), 3.48-3.71(4H,m), 2.96(3H,s), 1.46, 1.47(each 3H,s).
EXEMPLE 26
Préparation de 2α-benzyloxy-28-cyano-3ss,23-isopropylidènedioxyurs-12-ène (26)
500 mg (0,73 mmole) du composé 25 et 121 mg (2,22 mole) de cyanure de so
dium à 90% sont dissous dans du diméthylformamide anhydre et chauffés à la tem
pérature du reflux pendant 12 heures. Le mélange est soumis à une distillation sous
pression réduite pour éliminer la totalité du solvant et ensuite on ajoute 10ml
d'acétate d'éthyle pour dissoudre le nitrile produit; on élimine les sels par filtration.
Préparation de 2α-benzyloxy-28-cyano-3ss,23-isopropylidènedioxyurs-12-ène (26)
500 mg (0,73 mmole) du composé 25 et 121 mg (2,22 mole) de cyanure de so
dium à 90% sont dissous dans du diméthylformamide anhydre et chauffés à la tem
pérature du reflux pendant 12 heures. Le mélange est soumis à une distillation sous
pression réduite pour éliminer la totalité du solvant et ensuite on ajoute 10ml
d'acétate d'éthyle pour dissoudre le nitrile produit; on élimine les sels par filtration.
La couche organique est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur
une colonne de chromatographie (l'éluant étant formé d'un mélange hexane/acétate
d'éthyle 5/1); on obtient ainsi un solide blanc (383 mg, rendement 85%).
une colonne de chromatographie (l'éluant étant formé d'un mélange hexane/acétate
d'éthyle 5/1); on obtient ainsi un solide blanc (383 mg, rendement 85%).
[α]D23+27,7 (c=1,13, CHCl3)
IR(pur): 2241 cm1 1H NMR (CDC13)6 7.22-7.27(5H,m), 5.20(lH,t), 4.54, 4.78(2H,dd,J=11.6Hz), 3.47-3.60(4H,m), 2.38(1H,d).
IR(pur): 2241 cm1 1H NMR (CDC13)6 7.22-7.27(5H,m), 5.20(lH,t), 4.54, 4.78(2H,dd,J=11.6Hz), 3.47-3.60(4H,m), 2.38(1H,d).
EXEMPLE 27
Préparation de 2α-benzyloxy-28-cyano-3ss,23-dihydroxyurs-12-ène (27)
En opérant selon le même procédé que celui qui est décrit cidessus pour la
préparation du produit de l'exemple 17, I'acétonide du composé 26 (95 mg, 0,155
mmole) est libéré; on obtient ainsi un solide blanc (85 mg, rendement 96%).
Préparation de 2α-benzyloxy-28-cyano-3ss,23-dihydroxyurs-12-ène (27)
En opérant selon le même procédé que celui qui est décrit cidessus pour la
préparation du produit de l'exemple 17, I'acétonide du composé 26 (95 mg, 0,155
mmole) est libéré; on obtient ainsi un solide blanc (85 mg, rendement 96%).
IR (neat) : 3436, 2240cm-1
MS (EI) : 573(M+), 482, 434, 331, 243, 203, 133, 91
-1H NMR (400 MHz, CDc13)6
5.26(lH,bt), 4.46, 4.68(2H,AB quartet,J=11.2Hz),
3.57(1H,m), 3.53(1H,d,J=9.2Hz), 3.41, 3.67(2H,AB
quartet,J=10.4Hz), 2.09, 2.42(2H,AB quartet,J=16.4Hz).
MS (EI) : 573(M+), 482, 434, 331, 243, 203, 133, 91
-1H NMR (400 MHz, CDc13)6
5.26(lH,bt), 4.46, 4.68(2H,AB quartet,J=11.2Hz),
3.57(1H,m), 3.53(1H,d,J=9.2Hz), 3.41, 3.67(2H,AB
quartet,J=10.4Hz), 2.09, 2.42(2H,AB quartet,J=16.4Hz).
EXEMPLE 28
Préparation de 28-cyano-2α,3ss,23-trihydroxyurs-12-ène (28)
500 mg (0,873 mmole) du composé 27 et 90 mg (environ 3 moles%) de 10%
de Pd/C sont dissous dans 10 ml de méthanol. Le flacon est alors rempli
d'hydrogène. Le mélange est alors agité à la température ambiante pendant 8 heures
et on sépare par filtration Pd/C. Le mélange réactionnel est concentré sous pression
réduite, on obtient ainsi un solide blanc (420 mg, rendement 99,6%).
Préparation de 28-cyano-2α,3ss,23-trihydroxyurs-12-ène (28)
500 mg (0,873 mmole) du composé 27 et 90 mg (environ 3 moles%) de 10%
de Pd/C sont dissous dans 10 ml de méthanol. Le flacon est alors rempli
d'hydrogène. Le mélange est alors agité à la température ambiante pendant 8 heures
et on sépare par filtration Pd/C. Le mélange réactionnel est concentré sous pression
réduite, on obtient ainsi un solide blanc (420 mg, rendement 99,6%).
IR(neat) : 3401, 2240cm-1
MS (EI) : 483(M+), 465,447,435,243,203,199,133
1H NMR (400 MHz, CDC13)6
5.25(1H,bt), 3.77(1H,m) 3.69(1H,d,J=10.4Hz), 3.43,
3.45(2H,AB quartet), 2.03, 2.45(2H,AB quartet,J=10.8Hz),
EXEMPLE 29
Préparation de méthyl-24-norurs-12-ène-3-one-28-oate (29)
24 mg (0,05 mmole) de 2-déoxyasiatate de méthyle 14 et 56 mg (0,15 mmole) de bichromate de pyridinium sont placés dans un ballon et l'air contenu dans ce ballon est remplacé par une atmosphère d'azote. Ensuite, on ajoute 4 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à la température ambiante durant 5 heures, on sépare par filtration sur un tampon de silicagel et on concentre sous pression réduite.Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne; on obtient ainsi 16 mg (rendement
71%) d'un solide mousseux blanc.
MS (EI) : 483(M+), 465,447,435,243,203,199,133
1H NMR (400 MHz, CDC13)6
5.25(1H,bt), 3.77(1H,m) 3.69(1H,d,J=10.4Hz), 3.43,
3.45(2H,AB quartet), 2.03, 2.45(2H,AB quartet,J=10.8Hz),
EXEMPLE 29
Préparation de méthyl-24-norurs-12-ène-3-one-28-oate (29)
24 mg (0,05 mmole) de 2-déoxyasiatate de méthyle 14 et 56 mg (0,15 mmole) de bichromate de pyridinium sont placés dans un ballon et l'air contenu dans ce ballon est remplacé par une atmosphère d'azote. Ensuite, on ajoute 4 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à la température ambiante durant 5 heures, on sépare par filtration sur un tampon de silicagel et on concentre sous pression réduite.Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne; on obtient ainsi 16 mg (rendement
71%) d'un solide mousseux blanc.
1H NMR (CDCl3)#
5.27(1H,t), 3.62(3H,s), 2.46(1H,dt,J=12Hz,J=6.8Hz),
2.33-2.27(2H,m), 2.25(1H,d,J=12Hz), 1.13, 1.07,
0.827(each 3H,s), 1.00(3H,d,J=6.4Hz), 0.96(3H,d,J=10Hz),
0.86(3H,d,J=6.8Hz)
EXEMPLE 30
Préparation de méthyl-3ss-hydroxy-24-norurs-12-ène-28-oate 1H NMR (400MHz, CDCl3)#
5.24(1H,t), 3.58(3H,s), 3.06(1H,dt), 2.21(1H,d,J=11.2Hz),
1.24(3H,s), 1.05(3H,s), 0.95(3H,d,J=6.4Hz), 0.84(3H,d,J=7Hz), 0.84(3H,d,J=6.6Hz), 0.75(3H,s)
EXEMPLE 31
Préparation de méthyl-3ss-hydroxy-3α;-vinyl-24-norurs-12-ène-28-oate 1H NMR (400MHz, CDCl3)#
5.79(1H,dd,J=12.2Hz,J=21.4Hz), 5.24(1H,dd,J=1.4Hz,J=21.4Hz),
5.03(1H,dd,J=1.4Hz, J=12.2Hz), 3.57(3H,s), 2.22(1H,d), 1.08(3H,s), 0.93(3H,s), 0.76(3H,s)
EXEMPLE 32
Préparation de méthyl-3ss,3α-méthyl-24-norurs-12-ène-28-oate
15 mg (0,034 mmole) du composé 29 sont dissous dans 4 ml de tétrahydrofu-
ranne anhydre et additionnés de 34 l (0,1 mmole) de chlorure de méthylmagnésium
à la température ambiante. Le mélange est agité à la même température durant 5
heures puis la réaction est arrêtée par addition de petites portions d'eau Le mélange
réactionnel est séparé par filtration et concentré sous pression réduite.Le résidu est
purifié par chromatographie sur colonne; on obtient le composé en rubrique selon un
rendement de 98%.
5.27(1H,t), 3.62(3H,s), 2.46(1H,dt,J=12Hz,J=6.8Hz),
2.33-2.27(2H,m), 2.25(1H,d,J=12Hz), 1.13, 1.07,
0.827(each 3H,s), 1.00(3H,d,J=6.4Hz), 0.96(3H,d,J=10Hz),
0.86(3H,d,J=6.8Hz)
EXEMPLE 30
Préparation de méthyl-3ss-hydroxy-24-norurs-12-ène-28-oate 1H NMR (400MHz, CDCl3)#
5.24(1H,t), 3.58(3H,s), 3.06(1H,dt), 2.21(1H,d,J=11.2Hz),
1.24(3H,s), 1.05(3H,s), 0.95(3H,d,J=6.4Hz), 0.84(3H,d,J=7Hz), 0.84(3H,d,J=6.6Hz), 0.75(3H,s)
EXEMPLE 31
Préparation de méthyl-3ss-hydroxy-3α;-vinyl-24-norurs-12-ène-28-oate 1H NMR (400MHz, CDCl3)#
5.79(1H,dd,J=12.2Hz,J=21.4Hz), 5.24(1H,dd,J=1.4Hz,J=21.4Hz),
5.03(1H,dd,J=1.4Hz, J=12.2Hz), 3.57(3H,s), 2.22(1H,d), 1.08(3H,s), 0.93(3H,s), 0.76(3H,s)
EXEMPLE 32
Préparation de méthyl-3ss,3α-méthyl-24-norurs-12-ène-28-oate
15 mg (0,034 mmole) du composé 29 sont dissous dans 4 ml de tétrahydrofu-
ranne anhydre et additionnés de 34 l (0,1 mmole) de chlorure de méthylmagnésium
à la température ambiante. Le mélange est agité à la même température durant 5
heures puis la réaction est arrêtée par addition de petites portions d'eau Le mélange
réactionnel est séparé par filtration et concentré sous pression réduite.Le résidu est
purifié par chromatographie sur colonne; on obtient le composé en rubrique selon un
rendement de 98%.
1H NMR (400MHz, CDC13)66 5.26(1H,5), 3.60(3H,s), 2.23(1H,d,J=11.2Hz), 1.18(3H,s), 1.09(3H,s), 0.94(3H,d,J=6Hz), 0.89(3H,d,J=6.8Hz), 0.85(3H,s), 0.77(3H,s)
EXEMPLE 33
Préparation de méthyl-3,23-isopropylidènedioxy-2-méthoxyurs-2,12-diène-28-oate
(33) 1H NMR (400MHz, CDCl3)# 5.30(1H,t), 3.62(3H,s), 3.56(1H,d,J=6Hz), 3.54(3H,s), 2.27(1H,d), 1.53, 1.42, 1.26, 1.10, 1.04, 0.78(each 3H,s), 0.95(3H,d,J=6.4Hz), 0.88(3H,d,J=4.4Hz)
EXEMPLE 34
Préparation de méthyl-23-hydroxy-2-méthoxyurs-12-ène-3-one-28-oate (34) 1H NMR (400MHz, CDC13)6 5.28(1H,t), 4.25(1H,dd,J=7.2Hz, J=11.2Hz), 3.60(3H,s), 3.40(3H,s), 2.26(1H,d,J=12Hz), 1.13(3H, s), 1.07( 3H, s), 0.94(3H,d,J=6Hz), 0.90(3H,s), 0.87(3H,d,J=6.4Hz)
EXEMPLE 35
Préparation de méthoxyméthyl-2,3,23-triacétylasiatate (35,R8=H, R9=méthyle)
300 mg (0,49 mmole) d'acide 2,3,23-triacétylasiatique sont dissous dans 20 ml
de dichlorométhane, sont additionnés de 0,3 ml (1,7 mmole) de diisopropyléthyla-
mine, puis refroidis. Le mélange est agité par addition de 0,07 ml (0,6 mmole)
d'éther chlorométhylique en petites portions. Après confirmation de la disparition
des produits de départ, le mélange réactionnel est dissous par addition d'acétate
d'éthyle.La couche organique est lavée à l'aide d'acide chlorhydrique à 5%, à l'aide
d'eau, puis à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium saturée, et enfin à l'aide
d'une saumure saturée, successivement La solution est séchée sur sulfate de sodium
anhydre et séparée par filtration. La solution résultante est concentrée sous pression
réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne, l'éludant étant formé
d'un mélange hexanelacétate d'éthyle (5/1); on obtient ainsi le composé en rubrique
qui se présente sous la forme d'un solide (250 mg, rendement 78%).
EXEMPLE 33
Préparation de méthyl-3,23-isopropylidènedioxy-2-méthoxyurs-2,12-diène-28-oate
(33) 1H NMR (400MHz, CDCl3)# 5.30(1H,t), 3.62(3H,s), 3.56(1H,d,J=6Hz), 3.54(3H,s), 2.27(1H,d), 1.53, 1.42, 1.26, 1.10, 1.04, 0.78(each 3H,s), 0.95(3H,d,J=6.4Hz), 0.88(3H,d,J=4.4Hz)
EXEMPLE 34
Préparation de méthyl-23-hydroxy-2-méthoxyurs-12-ène-3-one-28-oate (34) 1H NMR (400MHz, CDC13)6 5.28(1H,t), 4.25(1H,dd,J=7.2Hz, J=11.2Hz), 3.60(3H,s), 3.40(3H,s), 2.26(1H,d,J=12Hz), 1.13(3H, s), 1.07( 3H, s), 0.94(3H,d,J=6Hz), 0.90(3H,s), 0.87(3H,d,J=6.4Hz)
EXEMPLE 35
Préparation de méthoxyméthyl-2,3,23-triacétylasiatate (35,R8=H, R9=méthyle)
300 mg (0,49 mmole) d'acide 2,3,23-triacétylasiatique sont dissous dans 20 ml
de dichlorométhane, sont additionnés de 0,3 ml (1,7 mmole) de diisopropyléthyla-
mine, puis refroidis. Le mélange est agité par addition de 0,07 ml (0,6 mmole)
d'éther chlorométhylique en petites portions. Après confirmation de la disparition
des produits de départ, le mélange réactionnel est dissous par addition d'acétate
d'éthyle.La couche organique est lavée à l'aide d'acide chlorhydrique à 5%, à l'aide
d'eau, puis à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium saturée, et enfin à l'aide
d'une saumure saturée, successivement La solution est séchée sur sulfate de sodium
anhydre et séparée par filtration. La solution résultante est concentrée sous pression
réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne, l'éludant étant formé
d'un mélange hexanelacétate d'éthyle (5/1); on obtient ainsi le composé en rubrique
qui se présente sous la forme d'un solide (250 mg, rendement 78%).
1H NMR (300MHz, CDcl3)6 5.28(1H,t,J=3.6Hz), 5.21(1H,d,J=6Hz), 5.17(1H,d,J=6Hz), 5.18(1H,td,J=10.2Hz,J=3.9Hz), 5.08(1H,d,J=10.2Hz), 3.86(1H,d,J=11.7Hz), 3.58(1H,d,J=11.7Hz), 3.45(3H,s), 2.28(1H,d,J=11.4Hz), 2.09, 2.03, 1.98, 1.11, 1.09, 0.89, 0.79(each 3H,s), 0.96(3H,d,J=6.0Hz), 0.86(3H,d,J=6.6Hz), 2.0-1.0(20H,m)
EXEMPLES 36 à 46
En opérant selon la même procédure que celle qui est décrite dans l'exemple 5,
on prépare par synthèse certains composés, ou encore, on libére certains composés
ainsi obtenus pour obtenir les composés tels que décrits dans le tableau 1 suivant
TABLEAU 1
EXEMPLES 36 à 46
En opérant selon la même procédure que celle qui est décrite dans l'exemple 5,
on prépare par synthèse certains composés, ou encore, on libére certains composés
ainsi obtenus pour obtenir les composés tels que décrits dans le tableau 1 suivant
TABLEAU 1
<tb> <SEP> No <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> NMR(400MHz, <SEP> CDCl3, <SEP> # <SEP> ppm)
<tb> <SEP> 5.28(1H,t,J=3.6Hz), <SEP> 5.20(1H,d,J=6.0Hz), <SEP> 5.16(1H,d,J=6.0Hz),
<tb> <SEP> 3.75(2H,m), <SEP> 3.69(1H,d,J=10.5Hz), <SEP> 3.45(3H,s),
<tb> <SEP> 36 <SEP> -OH <SEP> -H <SEP> -OH <SEP> -OH <SEP> -CH@OCH3 <SEP> <SEP> 3.42(1H,d,J=10.5Hz), <SEP> 2.27(1H,d,J=11.4Hz), <SEP> 1.10, <SEP> 1.04, <SEP> 0.96,
<tb> <SEP> 0.91, <SEP> 0.79(each <SEP> 3H,s), <SEP> 0.95(3H,d,J=6.0Hz), <SEP> 0.87(1H,d,J=6.3Hz),
<tb> <SEP> 2.2-0.8(23H,m)
<tb> <SEP> 7.34(5H,m), <SEP> 5.32(2H,s), <SEP> 5.28(1H,t,J=3.6Hz),
<tb> <SEP> 5.16(1H,dt,J=10.5Hz, <SEP> 3.9Hz), <SEP> 5,08(1H,d,J=10.5Hz), <SEP> 4.68(2H,s),
<tb> <SEP> 37 <SEP> AcO- <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> AcO- <SEP> BnOCH2- <SEP> 3.86(1H,d,J=12Hz), <SEP> 3.58(1H,d,J=12Hz), <SEP> 2.27(1H,d,J=11.4Hz),
<tb> 2.09. <SEP> 2.03.<SEP> 1.98, <SEP> 1.09, <SEP> 1.07, <SEP> 0.89, <SEP> 0.75(each <SEP> 3H,s),
<tb> 0.98(3H,d,J=6.OHz), <SEP> 0.86(3H,d,J=8.3Hz), <SEP> 2.1-0.8(20H,m)
<tb> <SEP> 7.33(5H,s), <SEP> 5.31(3H,bs), <SEP> 4.88(2H,s), <SEP> 3.30-3.80(4H,m),
<tb> 38 <SEP> -OH <SEP> -H <SEP> -OH <SEP> -OH <SEP> BnOCH20.70-2.20(39H,m)
<tb> 5.27(1H,t,J=3.9Hz), <SEP> 5.22(1H,s), <SEP> 5.23(1H,s),
<tb> <SEP> 5.17(1H,td,J=10.2Hz, <SEP> 3.9Hz), <SEP> 5.08(1H,d,J=10.2Hz),
<tb> <SEP> 3.86(1H,d,J=11.7Hz), <SEP> 3.58(1H,d,J=11.7Hz), <SEP> 3.6(2H,m),
<tb> <SEP> 39 <SEP> AcO- <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> AcO- <SEP> -CH2O(CH2)7CH3
<tb> 2.26(1H,d,J=11.1Hz), <SEP> 2.08, <SEP> 2.02, <SEP> 1.98, <SEP> 1,10, <SEP> 1.08, <SEP> 0.89,
<tb> <SEP> 0.78(each <SEP> 3H,s), <SEP> 0.95(3H,d,J=6.0Hz), <SEP> 0.85(3H,d,J=3.6Hz),
<tb> <SEP> 2.0-0.8(35H,m)
<tb> <SEP> 5.27(1H,t,J=3.6Hz), <SEP> 5.24(1H,s), <SEP> 5.23(1H,s), <SEP> 3.77(1H,m),
<tb> <SEP> 3.69(1H,d,J=10.5Hz), <SEP> 3.60(1H,t,J=6.6Hz), <SEP> 3.59(1H,t,J=6.6Hz),
<tb> 40 <SEP> -OH <SEP> -H <SEP> OH <SEP> -OH <SEP> -CH2O(CH2)7CH3 <SEP> 3.45(1H,d,J=10.5Hz), <SEP> 3.42(1H,d,J=9.3Hz), <SEP> 2.36(1H,d,J=11.1Hz),
<tb> <SEP> 1.10, <SEP> 1.04, <SEP> 0.91. <SEP> 0.78(each <SEP> 3H,s), <SEP> 0.95(3H,d,J=5.7Hz),
<tb> 0.88(3H,d,J=4.2Hz).<SEP> 2.1-0.8(38H,m)
<tb> <SEP> 5.28(1H,t,J=3.6Hz), <SEP> 5.23(2H,s), <SEP> 5.18(1H,dt,J=10.5Hz, <SEP> 3.9Hz),
<tb> <SEP> 5.08(1H,d,J=10.5Hz), <SEP> 3.85(1H,d,J=12Hz), <SEP> 3.66(2H,@,J=7.2Hz),
<tb> <SEP> 41 <SEP> AcO- <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> AcO- <SEP> -CH@OCH-CH3 <SEP> 3.57(1H,d,J=12Hz), <SEP> 2.26(1H,d,J=11.1Hz), <SEP> 2.08 <SEP> 2.02, <SEP> 1.97, <SEP> 1.10,
<tb> <SEP> 1.08, <SEP> 0.88, <SEP> 0.78(each <SEP> 3H,s), <SEP> 1.21(3H,t,J=7.2Hz),
<tb> 0.94(3H,d,J=6.0Hz), <SEP> 0.85(3H,d,J=8.3Hz), <SEP> 2.1-0.8(20H,m)
<tb> 5.28(1H,t,J=3.3Hz), <SEP> 5.24(2H,s), <SEP> 3.8-3.6(2H,m), <SEP> 3.67(@,J=7.2Hz),
<tb> <SEP> 3.45(1H,d,J=9.0Hz), <SEP> 3.42(1H,d,J=9.0Hz), <SEP> 1.23(3H,t,J=7.2Hz),
<tb> <SEP> 42 <SEP> -OH <SEP> -H <SEP> -OH <SEP> -OH <SEP> -CH2OCH2CH3
<tb> <SEP> 1.09, <SEP> 0.91, <SEP> 0.79(each <SEP> 3H,s), <SEP> 0.95(3H,d,J=5.7Hz),
<tb> <SEP> 0.86(3H,d,J=6.6Hz), <SEP> 2.0-1.0(23H,m)
<tb> <SEP> 5.28(2H,s), <SEP> 5.1-5.3(3H,m), <SEP> 3.4-3.8(6H,m), <SEP> 3.39(2H,s),
<tb> <SEP> 43 <SEP> AcO- <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> AcO- <SEP> -CH2OCH2CH2OCH3 <SEP> 2.2(1H,d,J=11Hz), <SEP> 2.09, <SEP> 2.02.<SEP> 1.98, <SEP> 1.10, <SEP> 0.78(each <SEP> 3H,s),
<tb> <SEP> 1.16(6H,s), <SEP> 0.89(6H,s), <SEP> 2.0-1.0(20H,m)
<tb> <SEP> 5.27(2H,s), <SEP> 5.2(1H,m), <SEP> 3.7-3.3(8H,m), <SEP> 3.39(3H,s),
<tb> <SEP> 44 <SEP> -OH <SEP> -H <SEP> -OH <SEP> -OH <SEP> -CH20CH2CH2OCH3 <SEP> 2.2(1H,d,J=11Hz), <SEP> 1.09, <SEP> 1.04, <SEP> 0.95, <SEP> 0.77(each <SEP> 3H,s), <SEP> 0.90(6H,s),
<tb> <SEP> 2.0-1.0(23H,m)
<tb> <SEP> 5.84(1H,@,J=5.0Hz), <SEP> <SEP> 5.10-5.27(3H,m), <SEP> 3.40-3.90(4H,m), <SEP> 2.08,
<tb> 2.02 <SEP> 1.97(each <SEP> 3H,s), <SEP> 0.73-2.10(46H,m)
<tb> <SEP> 45 <SEP> AcO- <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> AcO- <SEP> -CH(OCH2CH3)CH3
<tb> <SEP> 5.86(1/2H,q,J=5.1Hz), <SEP> 5.84(1/2H,q,J=5.1Hz), <SEP> 5.28(1H,t,J=2.7Hz),
<tb> <SEP> 5.17(1H,dt,J=10.2Hz, <SEP> 4.5Hz), <SEP> 5.09(1H,d,J=10.2Hz),
<tb> <SEP> 3.86(1H,d,J=11.7Hz), <SEP> 3.70(1H,m), <SEP> 3.58(1H,d,J=11.7Hz),
<tb> <SEP> 46 <SEP> -OH <SEP> -H <SEP> -OH <SEP> -OH <SEP> -CH(OCH2CH3)CH3 <SEP> 3.50(1H,m), <SEP> 2.27(1H,d,J=11.1Hz), <SEP> 2.09, <SEP> 2.03, <SEP> 1.98, <SEP> 1.11, <SEP> 1.09,
<tb> <SEP> 0.89 <SEP> 0.80(each <SEP> 3H,s), <SEP> 1.37(3/2H,d,J=5.1Hz),
<tb> <SEP> 1.33(3/2H,d,J=5.1Hz), <SEP> 1.20(3H,m), <SEP> 0.95(3H,d,J=5.7Hz),
<tb> <SEP> 0.85(3H,dd,J=6.5Hz,1.5Hz), <SEP> 2.1-0.8(23H,m)
<tb>
EXEMPLE 47
Préparation de 2'-tétrahydropyranyl-2,3,23-triacétylasiatate (37* RlosRl 1~
CH2CH2CH2-)
1150 mg (1,88 mmole) d'acide 2,3,23-triacétylasiatique sont dissous dans
15 ml de dichlorométhane, sont additionnés de 0,68 ml (7,52 mmoles) de 3,4-dihy-
dro-2H-pyrane, puis refroidis.Le mélange est alors agité en même temps qu'on lui
ajoute 10 mg d'acide paratoluènesulfonique pendant 12 heures. Le mélange réacticfr
nel est dilué dans de l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium anhydre et séparé
par filtration. La solution résultante est concentrée sous pression réduite. Le résidu
est purifié par une colonne de chromatographie, l'éluant étant un mélange
hexane/méthanol 20/1; on obtient ainsi le composé en rubrique qui se présente sous
la forme d'une poudre blanche (1185 mg, rendement 90%).
<tb> <SEP> 5.28(1H,t,J=3.6Hz), <SEP> 5.20(1H,d,J=6.0Hz), <SEP> 5.16(1H,d,J=6.0Hz),
<tb> <SEP> 3.75(2H,m), <SEP> 3.69(1H,d,J=10.5Hz), <SEP> 3.45(3H,s),
<tb> <SEP> 36 <SEP> -OH <SEP> -H <SEP> -OH <SEP> -OH <SEP> -CH@OCH3 <SEP> <SEP> 3.42(1H,d,J=10.5Hz), <SEP> 2.27(1H,d,J=11.4Hz), <SEP> 1.10, <SEP> 1.04, <SEP> 0.96,
<tb> <SEP> 0.91, <SEP> 0.79(each <SEP> 3H,s), <SEP> 0.95(3H,d,J=6.0Hz), <SEP> 0.87(1H,d,J=6.3Hz),
<tb> <SEP> 2.2-0.8(23H,m)
<tb> <SEP> 7.34(5H,m), <SEP> 5.32(2H,s), <SEP> 5.28(1H,t,J=3.6Hz),
<tb> <SEP> 5.16(1H,dt,J=10.5Hz, <SEP> 3.9Hz), <SEP> 5,08(1H,d,J=10.5Hz), <SEP> 4.68(2H,s),
<tb> <SEP> 37 <SEP> AcO- <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> AcO- <SEP> BnOCH2- <SEP> 3.86(1H,d,J=12Hz), <SEP> 3.58(1H,d,J=12Hz), <SEP> 2.27(1H,d,J=11.4Hz),
<tb> 2.09. <SEP> 2.03.<SEP> 1.98, <SEP> 1.09, <SEP> 1.07, <SEP> 0.89, <SEP> 0.75(each <SEP> 3H,s),
<tb> 0.98(3H,d,J=6.OHz), <SEP> 0.86(3H,d,J=8.3Hz), <SEP> 2.1-0.8(20H,m)
<tb> <SEP> 7.33(5H,s), <SEP> 5.31(3H,bs), <SEP> 4.88(2H,s), <SEP> 3.30-3.80(4H,m),
<tb> 38 <SEP> -OH <SEP> -H <SEP> -OH <SEP> -OH <SEP> BnOCH20.70-2.20(39H,m)
<tb> 5.27(1H,t,J=3.9Hz), <SEP> 5.22(1H,s), <SEP> 5.23(1H,s),
<tb> <SEP> 5.17(1H,td,J=10.2Hz, <SEP> 3.9Hz), <SEP> 5.08(1H,d,J=10.2Hz),
<tb> <SEP> 3.86(1H,d,J=11.7Hz), <SEP> 3.58(1H,d,J=11.7Hz), <SEP> 3.6(2H,m),
<tb> <SEP> 39 <SEP> AcO- <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> AcO- <SEP> -CH2O(CH2)7CH3
<tb> 2.26(1H,d,J=11.1Hz), <SEP> 2.08, <SEP> 2.02, <SEP> 1.98, <SEP> 1,10, <SEP> 1.08, <SEP> 0.89,
<tb> <SEP> 0.78(each <SEP> 3H,s), <SEP> 0.95(3H,d,J=6.0Hz), <SEP> 0.85(3H,d,J=3.6Hz),
<tb> <SEP> 2.0-0.8(35H,m)
<tb> <SEP> 5.27(1H,t,J=3.6Hz), <SEP> 5.24(1H,s), <SEP> 5.23(1H,s), <SEP> 3.77(1H,m),
<tb> <SEP> 3.69(1H,d,J=10.5Hz), <SEP> 3.60(1H,t,J=6.6Hz), <SEP> 3.59(1H,t,J=6.6Hz),
<tb> 40 <SEP> -OH <SEP> -H <SEP> OH <SEP> -OH <SEP> -CH2O(CH2)7CH3 <SEP> 3.45(1H,d,J=10.5Hz), <SEP> 3.42(1H,d,J=9.3Hz), <SEP> 2.36(1H,d,J=11.1Hz),
<tb> <SEP> 1.10, <SEP> 1.04, <SEP> 0.91. <SEP> 0.78(each <SEP> 3H,s), <SEP> 0.95(3H,d,J=5.7Hz),
<tb> 0.88(3H,d,J=4.2Hz).<SEP> 2.1-0.8(38H,m)
<tb> <SEP> 5.28(1H,t,J=3.6Hz), <SEP> 5.23(2H,s), <SEP> 5.18(1H,dt,J=10.5Hz, <SEP> 3.9Hz),
<tb> <SEP> 5.08(1H,d,J=10.5Hz), <SEP> 3.85(1H,d,J=12Hz), <SEP> 3.66(2H,@,J=7.2Hz),
<tb> <SEP> 41 <SEP> AcO- <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> AcO- <SEP> -CH@OCH-CH3 <SEP> 3.57(1H,d,J=12Hz), <SEP> 2.26(1H,d,J=11.1Hz), <SEP> 2.08 <SEP> 2.02, <SEP> 1.97, <SEP> 1.10,
<tb> <SEP> 1.08, <SEP> 0.88, <SEP> 0.78(each <SEP> 3H,s), <SEP> 1.21(3H,t,J=7.2Hz),
<tb> 0.94(3H,d,J=6.0Hz), <SEP> 0.85(3H,d,J=8.3Hz), <SEP> 2.1-0.8(20H,m)
<tb> 5.28(1H,t,J=3.3Hz), <SEP> 5.24(2H,s), <SEP> 3.8-3.6(2H,m), <SEP> 3.67(@,J=7.2Hz),
<tb> <SEP> 3.45(1H,d,J=9.0Hz), <SEP> 3.42(1H,d,J=9.0Hz), <SEP> 1.23(3H,t,J=7.2Hz),
<tb> <SEP> 42 <SEP> -OH <SEP> -H <SEP> -OH <SEP> -OH <SEP> -CH2OCH2CH3
<tb> <SEP> 1.09, <SEP> 0.91, <SEP> 0.79(each <SEP> 3H,s), <SEP> 0.95(3H,d,J=5.7Hz),
<tb> <SEP> 0.86(3H,d,J=6.6Hz), <SEP> 2.0-1.0(23H,m)
<tb> <SEP> 5.28(2H,s), <SEP> 5.1-5.3(3H,m), <SEP> 3.4-3.8(6H,m), <SEP> 3.39(2H,s),
<tb> <SEP> 43 <SEP> AcO- <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> AcO- <SEP> -CH2OCH2CH2OCH3 <SEP> 2.2(1H,d,J=11Hz), <SEP> 2.09, <SEP> 2.02.<SEP> 1.98, <SEP> 1.10, <SEP> 0.78(each <SEP> 3H,s),
<tb> <SEP> 1.16(6H,s), <SEP> 0.89(6H,s), <SEP> 2.0-1.0(20H,m)
<tb> <SEP> 5.27(2H,s), <SEP> 5.2(1H,m), <SEP> 3.7-3.3(8H,m), <SEP> 3.39(3H,s),
<tb> <SEP> 44 <SEP> -OH <SEP> -H <SEP> -OH <SEP> -OH <SEP> -CH20CH2CH2OCH3 <SEP> 2.2(1H,d,J=11Hz), <SEP> 1.09, <SEP> 1.04, <SEP> 0.95, <SEP> 0.77(each <SEP> 3H,s), <SEP> 0.90(6H,s),
<tb> <SEP> 2.0-1.0(23H,m)
<tb> <SEP> 5.84(1H,@,J=5.0Hz), <SEP> <SEP> 5.10-5.27(3H,m), <SEP> 3.40-3.90(4H,m), <SEP> 2.08,
<tb> 2.02 <SEP> 1.97(each <SEP> 3H,s), <SEP> 0.73-2.10(46H,m)
<tb> <SEP> 45 <SEP> AcO- <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> AcO- <SEP> -CH(OCH2CH3)CH3
<tb> <SEP> 5.86(1/2H,q,J=5.1Hz), <SEP> 5.84(1/2H,q,J=5.1Hz), <SEP> 5.28(1H,t,J=2.7Hz),
<tb> <SEP> 5.17(1H,dt,J=10.2Hz, <SEP> 4.5Hz), <SEP> 5.09(1H,d,J=10.2Hz),
<tb> <SEP> 3.86(1H,d,J=11.7Hz), <SEP> 3.70(1H,m), <SEP> 3.58(1H,d,J=11.7Hz),
<tb> <SEP> 46 <SEP> -OH <SEP> -H <SEP> -OH <SEP> -OH <SEP> -CH(OCH2CH3)CH3 <SEP> 3.50(1H,m), <SEP> 2.27(1H,d,J=11.1Hz), <SEP> 2.09, <SEP> 2.03, <SEP> 1.98, <SEP> 1.11, <SEP> 1.09,
<tb> <SEP> 0.89 <SEP> 0.80(each <SEP> 3H,s), <SEP> 1.37(3/2H,d,J=5.1Hz),
<tb> <SEP> 1.33(3/2H,d,J=5.1Hz), <SEP> 1.20(3H,m), <SEP> 0.95(3H,d,J=5.7Hz),
<tb> <SEP> 0.85(3H,dd,J=6.5Hz,1.5Hz), <SEP> 2.1-0.8(23H,m)
<tb>
EXEMPLE 47
Préparation de 2'-tétrahydropyranyl-2,3,23-triacétylasiatate (37* RlosRl 1~
CH2CH2CH2-)
1150 mg (1,88 mmole) d'acide 2,3,23-triacétylasiatique sont dissous dans
15 ml de dichlorométhane, sont additionnés de 0,68 ml (7,52 mmoles) de 3,4-dihy-
dro-2H-pyrane, puis refroidis.Le mélange est alors agité en même temps qu'on lui
ajoute 10 mg d'acide paratoluènesulfonique pendant 12 heures. Le mélange réacticfr
nel est dilué dans de l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium anhydre et séparé
par filtration. La solution résultante est concentrée sous pression réduite. Le résidu
est purifié par une colonne de chromatographie, l'éluant étant un mélange
hexane/méthanol 20/1; on obtient ainsi le composé en rubrique qui se présente sous
la forme d'une poudre blanche (1185 mg, rendement 90%).
1H NMR (400MHz, CDC13)6 5.88(1/2H,m), 5.84(1/2H,m), 5.20(1H,m), 5.09(td,J=4Hz,J=10Hz,), 5.01(1H,d,J=10Hz), 3.80(1H,m), 3.78(1H,d,J=12Hz), 3.60(1H,), 3.52(1H,d,J=12Hz), 2.22(1/2H,d,J=11Hz), 2.19(1/2H,d,J=11Hz), 2.02, 1.95, 1.91, 1.03, 1.02, 0.81(each 3H,s), 0.88(3H,d,J=6Hz), 0.79(3H,d,J=6.4Hz), 0.71(3H,d,J=3.6Hz), 2.0-1.0(26H,m)
EXEMPLES 48 à 54
En opérant selon un procédé similaire à celui qui est décnt dans l'exemple 47
et en libérant les hydroxy des composés ainsi obtenus, on obtient certains des com
posés (48 à 52) tels que décrits dans le tableau 2 ci-dessous.Les composés 53 et 54
sont préparés à partir de la méthode de l'exemple 35 ou par libération des hydroxy
des composés ainsi obtenus, par action de carbonate de potassium.
EXEMPLES 48 à 54
En opérant selon un procédé similaire à celui qui est décnt dans l'exemple 47
et en libérant les hydroxy des composés ainsi obtenus, on obtient certains des com
posés (48 à 52) tels que décrits dans le tableau 2 ci-dessous.Les composés 53 et 54
sont préparés à partir de la méthode de l'exemple 35 ou par libération des hydroxy
des composés ainsi obtenus, par action de carbonate de potassium.
TABLEAU 2
<tb> <SEP> R, <SEP> | <SEP> R: <SEP> i <SEP> L <SEP> R4 <SEP> I <SEP> ru <SEP> | <SEP> N31R1400MHz. <SEP> CDCk <SEP> E <SEP> ppm)
<tb> <SEP> ~ <SEP> 594(1AH.s-a). <SEP> 593(lJ2Hs > ). <SEP> 9(1/2HttJ=33Hz).
<tb>
<tb> <SEP> ~ <SEP> 594(1AH.s-a). <SEP> 593(lJ2Hs > ). <SEP> 9(1/2HttJ=33Hz).
<tb>
<SEP> 5.26(1Z7H.assHz), <SEP> 3B9(lHdtJ=10.2Hz, <SEP> :'7Hz).
<tb> <SEP> o <SEP> -OH <SEP> -H <SEP> -011 <SEP> -01I <SEP> y) <SEP> 388(1HAT=15Hr). <SEP> & HJfl
<tb> <SEP> 941(1HJ=105Hd. <SEP> l <SEP> l <SEP> 3.41(1H.dJ=105Hz). <SEP> Z28(122H,dJ=lLIHz),
<tb> <SEP> 227(IH.dJ=ILIHz), <SEP> 11)6. <SEP> Im <SEP> Oa4ccaft, <SEP> 3Hs).
<tb> <SEP> Oj(3H.4T-fi-6HI). <SEP> OP7(3K41a61z), <SEP> 0.78(Y3W.
<tb> <SEP> 9 <SEP> l <SEP> m)
<tb> <SEP> , <SEP> + <SEP> | <SEP> r <SEP> OAC
<tb> <SEP> ()i1 <SEP> I <SEP> o4. <SEP> -OH <SEP> :v55(1II.d). <SEP> ( > c
<tb> <SEP> OAc <SEP> 011 <SEP> 1.m). <SEP> -011 <SEP> } <SEP> -01{ <SEP> t <SEP> C <SEP> vzC
<tb> <SEP> ~~~~ <SEP> 3.0-Zli(:311.m).<SEP> OAC
<tb> <SEP> OAc
<tb> <SEP> iI <SEP> 0AcO
<tb> <SEP> AcO- <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> AcO <SEP> f
<tb> i
<tb> t <SEP> ~ <SEP> ACO <SEP> OAC
<tb> <SEP> AcO <SEP> 554(1H,dJ < LOHz), <SEP> OAe
<tb> 554(1HA]=aOHz). <SEP> 530(1Ktl=33Hz), <SEP> -5 > (1H,z, > ,
<tb> <SEP> 0o <SEP> pe <SEP> 3.87(1H.dJw <SEP> z), <SEP> 387(1H.dJ-11813. <SEP> 3(iHdJ=2flH:j=i4Hz),
<tb> <SEP> 51 <SEP> AcO- <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> AcO- <SEP> c <SEP> 3S1(îH.dJ-- <SEP> i <SEP> i4z), <SEP> 7S(1HdddJ='0HzJ-4HzJ=iZ),
<tb> <SEP> OAc <SEP> 2aKIl.dJ-1IHz), <SEP> 304. <SEP> (77, <SEP> 1, <SEP> 1.10, <SEP> L(J7.<SEP> 095 <SEP> 0,
<tb> <SEP> F <SEP> OAc <SEP> 0.77(vch <SEP> 3H,s), <SEP> GL03(6H,s), <SEP> Z02(6H,s), <SEP> OB5t3H,dJ ,
<tb> <SEP> OAc <SEP> O-LO(Km)
<tb> <SEP> 623(1H <SEP> tJ= <SEP> t2Hz), <SEP> 5.25(1H.m), <SEP> il?(lH,ts <SEP> 9Hz,la2Hz),
<tb> <SEP> 9 <SEP> 5.Q9tlH.dJ=102Hz), <SEP> 39(2H), <SEP> 3136tlHAJ=12Hz),
<tb> <SEP> 5 <SEP> AcO- <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> AcO- <SEP> 1-09. <SEP> > <SEP> 358tlH,dJ=1'7Hz), <SEP> ?9ltlHdJ=llH <SEP> ), <SEP> 19e, <SEP> 9as, <SEP> 198, <SEP> LII,
<tb> <SEP> i. < :1, <SEP> 0S5 <SEP> ax <SEP> 3H,s). <SEP> 05(3ItdJ4Hz),
<tb> <SEP> 0S(31 <SEP> I.dJ=.v3I <SEP> Iz) <SEP> 93)-0.8DtSn)
<tb> <SEP> I <SEP> 5s8alAH.qJ=3fiHz). <SEP> 580(1RHqJ=3bl), <SEP> 528(1Km).
<tb>
<tb> <SEP> o <SEP> -OH <SEP> -H <SEP> -011 <SEP> -01I <SEP> y) <SEP> 388(1HAT=15Hr). <SEP> & HJfl
<tb> <SEP> 941(1HJ=105Hd. <SEP> l <SEP> l <SEP> 3.41(1H.dJ=105Hz). <SEP> Z28(122H,dJ=lLIHz),
<tb> <SEP> 227(IH.dJ=ILIHz), <SEP> 11)6. <SEP> Im <SEP> Oa4ccaft, <SEP> 3Hs).
<tb> <SEP> Oj(3H.4T-fi-6HI). <SEP> OP7(3K41a61z), <SEP> 0.78(Y3W.
<tb> <SEP> 9 <SEP> l <SEP> m)
<tb> <SEP> , <SEP> + <SEP> | <SEP> r <SEP> OAC
<tb> <SEP> ()i1 <SEP> I <SEP> o4. <SEP> -OH <SEP> :v55(1II.d). <SEP> ( > c
<tb> <SEP> OAc <SEP> 011 <SEP> 1.m). <SEP> -011 <SEP> } <SEP> -01{ <SEP> t <SEP> C <SEP> vzC
<tb> <SEP> ~~~~ <SEP> 3.0-Zli(:311.m).<SEP> OAC
<tb> <SEP> OAc
<tb> <SEP> iI <SEP> 0AcO
<tb> <SEP> AcO- <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> AcO <SEP> f
<tb> i
<tb> t <SEP> ~ <SEP> ACO <SEP> OAC
<tb> <SEP> AcO <SEP> 554(1H,dJ < LOHz), <SEP> OAe
<tb> 554(1HA]=aOHz). <SEP> 530(1Ktl=33Hz), <SEP> -5 > (1H,z, > ,
<tb> <SEP> 0o <SEP> pe <SEP> 3.87(1H.dJw <SEP> z), <SEP> 387(1H.dJ-11813. <SEP> 3(iHdJ=2flH:j=i4Hz),
<tb> <SEP> 51 <SEP> AcO- <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> AcO- <SEP> c <SEP> 3S1(îH.dJ-- <SEP> i <SEP> i4z), <SEP> 7S(1HdddJ='0HzJ-4HzJ=iZ),
<tb> <SEP> OAc <SEP> 2aKIl.dJ-1IHz), <SEP> 304. <SEP> (77, <SEP> 1, <SEP> 1.10, <SEP> L(J7.<SEP> 095 <SEP> 0,
<tb> <SEP> F <SEP> OAc <SEP> 0.77(vch <SEP> 3H,s), <SEP> GL03(6H,s), <SEP> Z02(6H,s), <SEP> OB5t3H,dJ ,
<tb> <SEP> OAc <SEP> O-LO(Km)
<tb> <SEP> 623(1H <SEP> tJ= <SEP> t2Hz), <SEP> 5.25(1H.m), <SEP> il?(lH,ts <SEP> 9Hz,la2Hz),
<tb> <SEP> 9 <SEP> 5.Q9tlH.dJ=102Hz), <SEP> 39(2H), <SEP> 3136tlHAJ=12Hz),
<tb> <SEP> 5 <SEP> AcO- <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> AcO- <SEP> 1-09. <SEP> > <SEP> 358tlH,dJ=1'7Hz), <SEP> ?9ltlHdJ=llH <SEP> ), <SEP> 19e, <SEP> 9as, <SEP> 198, <SEP> LII,
<tb> <SEP> i. < :1, <SEP> 0S5 <SEP> ax <SEP> 3H,s). <SEP> 05(3ItdJ4Hz),
<tb> <SEP> 0S(31 <SEP> I.dJ=.v3I <SEP> Iz) <SEP> 93)-0.8DtSn)
<tb> <SEP> I <SEP> 5s8alAH.qJ=3fiHz). <SEP> 580(1RHqJ=3bl), <SEP> 528(1Km).
<tb>
<SEP> l <SEP> 5.15( <SEP> IH.tdJ <SEP> -391 <SEP> Iz <SEP> 9.6Hz). <SEP> i07(1H <SEP> tJ=1t5Hz),
<tb> /;n <SEP> AcO- <SEP> 385(1RII.dJ=11.7Hz). <SEP> 11.7Hz). <SEP> .B4(1/2H,dJ=lL7Hz),
<tb> <SEP> 1 <SEP> 356( <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> = <SEP> -C11 < oe.H)';H, <SEP> LII.41-1 <SEP> L711z). <SEP> 3551 <SEP> btJi.dJ=l <SEP> L7Hz), <SEP> 35(1HJn).
<tb>
<tb> /;n <SEP> AcO- <SEP> 385(1RII.dJ=11.7Hz). <SEP> 11.7Hz). <SEP> .B4(1/2H,dJ=lL7Hz),
<tb> <SEP> 1 <SEP> 356( <SEP> -H <SEP> AcO- <SEP> = <SEP> -C11 < oe.H)';H, <SEP> LII.41-1 <SEP> L711z). <SEP> 3551 <SEP> btJi.dJ=l <SEP> L7Hz), <SEP> 35(1HJn).
<tb>
<SEP> 1 <SEP> 3.40(1H.m). <SEP> 3.40(1H.m), <SEP> s <SEP> H.dJ=11.7Hz), <SEP> 1PdJ=11.7Hz).
<tb> <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 90'7. <SEP> fois <SEP> Ir;rll <SEP> 1Ks). <SEP> L%X ~ <SEP> Hs). <SEP> 9047(45H
<tb> <SEP> -53(1t1.m <SEP> 583(11I.m). <SEP> 37(314.m), <SEP> 14(3hum),
<tb> :4 <SEP> -OH <SEP> -H <SEP> -Ol <SEP> l <SEP> -OH <SEP> -C1i(OC!1;)C11 <SEP> -Cl-l <SEP> 1H.d,J=7.4Hz), <SEP> 14-03(51H
<tb> <SEP> s <SEP> 45( <SEP> IH <SEP> d <SEP> J=7.4Hz).<SEP> ? <SEP> 4-0.7(51Hm)
<tb>
EXEMPLE 55
Préparation de méthyl-2-0-mésthylasiatate (41,R3 = méthyle) 1H NMR (400NHz, CDCl3) # 5.26(2H,t,J=3.6Hz), 3.24-3.32(1H,m) 2.24(d,J=11.2Hz), 3.60,
3.39, 1.07, 1.03, 0.92, 0.75,(each 3H,s), 0.94(3H,d,J=5.8Hz), 0.85(3H,d,J=6.4Hz)
EXEMPLE 56
Préparation de méthyl-3,23-diacéthyl-2-0-méthyl-11-oxoasiatate (42,
400 mg du composé 41 (R3= méthyle) et 30 mg de DMAP sont placés dans un ballon dont l'air est remplacé par de l'azote.On ajoute alors 10 ml de tétrahydrofu-
ranne et 1 ml d'anhydride acétique, succssivement, le mélange étant agité à la
température ambiante pendant 1 heure. Aprés confirmation du déroulement de la ré-
action par TLC, on ajoute 10 ml de méthanol au mélange réactionnel et on procède à
une concentration sous pression réduite. 460 mg de bichromate de sodium sont alors
ajoutés au mélange réactionnel, puis 20 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel
est chauffé à la température du reflux à l'aide d'un bain d'huile pendant 2 heures et on
contrôle le déroulement de la réaction par TLC.L'acide acétique est alors séparé par
filtration sous pression réduite. Le résidu subit une extraction à l'aide d'acétate
d'éthyle, puis on lave la couche organique obtenue à 5 reprises à l'aide d'eau; on
concentre alors sous pression réduite. Le composé en rubrique est obtenu et se pré
sente sous la forme d'un solide blanc.
<tb> <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 90'7. <SEP> fois <SEP> Ir;rll <SEP> 1Ks). <SEP> L%X ~ <SEP> Hs). <SEP> 9047(45H
<tb> <SEP> -53(1t1.m <SEP> 583(11I.m). <SEP> 37(314.m), <SEP> 14(3hum),
<tb> :4 <SEP> -OH <SEP> -H <SEP> -Ol <SEP> l <SEP> -OH <SEP> -C1i(OC!1;)C11 <SEP> -Cl-l <SEP> 1H.d,J=7.4Hz), <SEP> 14-03(51H
<tb> <SEP> s <SEP> 45( <SEP> IH <SEP> d <SEP> J=7.4Hz).<SEP> ? <SEP> 4-0.7(51Hm)
<tb>
EXEMPLE 55
Préparation de méthyl-2-0-mésthylasiatate (41,R3 = méthyle) 1H NMR (400NHz, CDCl3) # 5.26(2H,t,J=3.6Hz), 3.24-3.32(1H,m) 2.24(d,J=11.2Hz), 3.60,
3.39, 1.07, 1.03, 0.92, 0.75,(each 3H,s), 0.94(3H,d,J=5.8Hz), 0.85(3H,d,J=6.4Hz)
EXEMPLE 56
Préparation de méthyl-3,23-diacéthyl-2-0-méthyl-11-oxoasiatate (42,
400 mg du composé 41 (R3= méthyle) et 30 mg de DMAP sont placés dans un ballon dont l'air est remplacé par de l'azote.On ajoute alors 10 ml de tétrahydrofu-
ranne et 1 ml d'anhydride acétique, succssivement, le mélange étant agité à la
température ambiante pendant 1 heure. Aprés confirmation du déroulement de la ré-
action par TLC, on ajoute 10 ml de méthanol au mélange réactionnel et on procède à
une concentration sous pression réduite. 460 mg de bichromate de sodium sont alors
ajoutés au mélange réactionnel, puis 20 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel
est chauffé à la température du reflux à l'aide d'un bain d'huile pendant 2 heures et on
contrôle le déroulement de la réaction par TLC.L'acide acétique est alors séparé par
filtration sous pression réduite. Le résidu subit une extraction à l'aide d'acétate
d'éthyle, puis on lave la couche organique obtenue à 5 reprises à l'aide d'eau; on
concentre alors sous pression réduite. Le composé en rubrique est obtenu et se pré
sente sous la forme d'un solide blanc.
1H NMR (400NHz, CDC13)6 5.63(1H,s), 4.95(1H,d,J=10Hz), 3.80, 3.56(2H,ABq,J=11.6Hz), 3.40-3.48(1H,m), 3.61, 3.33, 1.30, 1.23, 0.90, 0.85(each 3H,s), 2.06(6H,s), 0.97(3H,d,J=6.4Hz), 0.87(3H,d,J=6.8Hz), 2.43(1H,d,J=11.2Hz)
EXEMPLE 57
Préparation de méthyl-2-0-méthyl-1 l-oxoasiatate (43. R3 = méthyle 1H NMR (400MHz, CDC13)6
5.63 (1H, s), 3.62, 3.41,1.31, 1.20, 0.92, 0.89 (each 3H, s),
2.42 ( 1H, d), 0.98 ( 3H, d, J=7Hz), 0.87 ( 3H, d, J=6.4Hz)
EXEMPLE 58
Préparation de méthyl-2-0-éthylasiatate (43,R3=éthyle)
1H NMR (400MHz, CDCl3) #
5.26(1H,t), 3.61(3H,s), 2.23(1H,d), 1.20(3H,t,J=6.8Hz),
0.94(3H,d,J=6.4Hz), 0,85(3H,d,J=6.4Hz), 0.75, 0.90, 1.04,
1.56(each 3H, s)
EXEMPLE 59
Préparation de méthyl-2-0-éthyl-11-oxoasiatate (43,R3=éthyle)
1H NMR (400MHz, CDC13)6
5.61 ( 1H, s), 3.61 (3H, s), 2.41 ( 1H, d), 1.19 ( 3H, t,
J=6.8Hz), 0.97, ( 3H, d, J=6.0Hz), 0.86 ( 3H, d, J=6.8Hz),
0.89, 0.91, 1.23, 1.30 (each 3H, s)
EXEMPLE 60
Synthèse de méthyl-2-0-acétylasiatate (44) 1H NMR (400MHz, CDC13)6 5.24(1H,t,J=3.6Hz), 4.97-5.03(1H,m), 3.60(3H,s), 2.23(1H,d,J=11.6Hz), 2.02(3H,s), 1.08(3H,d,J=6.0Hz), 0.84(3H,d,J=6.4Hz), 0.75, 0.90, 1.07, 1.09(each 3H,s)
EXEMPLE 61 Préparation de méthyl-2α-acétyl-3ss-hydroxyurs-12-ène-23-al-28-oate (45)
300 mg (0,55 mmole) du composé 44 et 413 mg (2 équivalents) de bichromate
de pyridinium (PDC) sont placés dans un ballon dont l'air est remplacé par de l'azote.
EXEMPLE 57
Préparation de méthyl-2-0-méthyl-1 l-oxoasiatate (43. R3 = méthyle 1H NMR (400MHz, CDC13)6
5.63 (1H, s), 3.62, 3.41,1.31, 1.20, 0.92, 0.89 (each 3H, s),
2.42 ( 1H, d), 0.98 ( 3H, d, J=7Hz), 0.87 ( 3H, d, J=6.4Hz)
EXEMPLE 58
Préparation de méthyl-2-0-éthylasiatate (43,R3=éthyle)
1H NMR (400MHz, CDCl3) #
5.26(1H,t), 3.61(3H,s), 2.23(1H,d), 1.20(3H,t,J=6.8Hz),
0.94(3H,d,J=6.4Hz), 0,85(3H,d,J=6.4Hz), 0.75, 0.90, 1.04,
1.56(each 3H, s)
EXEMPLE 59
Préparation de méthyl-2-0-éthyl-11-oxoasiatate (43,R3=éthyle)
1H NMR (400MHz, CDC13)6
5.61 ( 1H, s), 3.61 (3H, s), 2.41 ( 1H, d), 1.19 ( 3H, t,
J=6.8Hz), 0.97, ( 3H, d, J=6.0Hz), 0.86 ( 3H, d, J=6.8Hz),
0.89, 0.91, 1.23, 1.30 (each 3H, s)
EXEMPLE 60
Synthèse de méthyl-2-0-acétylasiatate (44) 1H NMR (400MHz, CDC13)6 5.24(1H,t,J=3.6Hz), 4.97-5.03(1H,m), 3.60(3H,s), 2.23(1H,d,J=11.6Hz), 2.02(3H,s), 1.08(3H,d,J=6.0Hz), 0.84(3H,d,J=6.4Hz), 0.75, 0.90, 1.07, 1.09(each 3H,s)
EXEMPLE 61 Préparation de méthyl-2α-acétyl-3ss-hydroxyurs-12-ène-23-al-28-oate (45)
300 mg (0,55 mmole) du composé 44 et 413 mg (2 équivalents) de bichromate
de pyridinium (PDC) sont placés dans un ballon dont l'air est remplacé par de l'azote.
Ensuite, l'ensemble est dissous dans 9 ml de dichlorométhane et agité à température
ambiante durant 3 heures. Lorsque la fin de la réaction est confrmée par TLC, on
ajoute 1 ml d'isopropanol au mélange réactionnel et on l'élue avec un éluant code
tant en acétate d'éthyle sur une courte colonne de silicagel pour éliminer les matières
minérales. La solution ainsi obtenue est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et
concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une
colonne de silicagel, I'éluant étant formé d'un mélange hexanelacétate d'éthyle 10/1;
on obtient ainsi le composé en rubrique qui se présente sous la forme d'un solide
blanc (150 mg, rendement 53%).
ambiante durant 3 heures. Lorsque la fin de la réaction est confrmée par TLC, on
ajoute 1 ml d'isopropanol au mélange réactionnel et on l'élue avec un éluant code
tant en acétate d'éthyle sur une courte colonne de silicagel pour éliminer les matières
minérales. La solution ainsi obtenue est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et
concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une
colonne de silicagel, I'éluant étant formé d'un mélange hexanelacétate d'éthyle 10/1;
on obtient ainsi le composé en rubrique qui se présente sous la forme d'un solide
blanc (150 mg, rendement 53%).
1H NMR (400MHz, CDC13)6
9.40(1H,s), 5.25(1H,t,J=4Hz), 4.99-5.05(1H,m), 3.60(3H,s),
2.24(1H,d,J=12Hz), 2.08(3H,s), 0.94(3H,d,J=6Hz),
0.85(3H,d,J=6.4Hz), 0.75, 1.09, 1.11, 1.29(each 3H,s)
EXEMPLE 62
Préparation du méthyl-2α-acétylurs-12-ène-23-al-28-oate (45) 1H NMR (400MHz, CDC13)6 9.43(1H,s), 5.47-5.55(1H,m), 5.27(1H,t), 3.61(3H,s), 2.25(1H,d,J=11Hz), 2.13(3H,s), 0.94(3Hd,J=6.4Hz),
0.86(3H,d,J=6.4HZ), 0.82, 1.10, 1.33, 1.34(each 3H, s)
EXEMPLE 63
Svnthèse du méthyl-2α;-benzyl-3ss,23-dihydroxyurs-12-ène-28-oate (47) 1H NMR (400MHz, CDCî3)6
7.27-7.36(5H,m), 4.68, 4.44(2H,ABq,J=11.2Hz), 3.61(3H,s),
2.21(1H,d), 1.08, 1.03, 0.90, 0.75(each 3H,s),
0.94(3H,d,J=5.8Hz), 0.86(3H,d,J=6.4Hz)
EXEMPLE 64 Synthèse du méthyl-2α-benzyl-3ss-hydroxyurs-12-ène-23-al-28-oate (48) 1H NMR (400MHz, CDCl3) # 9.35(1H,s), 7.29-7.36(5H,m), 5.27(1H,t), 4.69, 4.46(ABq,2H,J=11.2Hz), 3.60(3H,s), 2.25(1H,d), 1.11, 1.09, 1.04, 0.75(each 3H,s) 0.95(3H,d,J=6.4Hz),
0.91(3H,d,J=6.OHz)
EXEMPLE 65
Préparation de l'acide-2α;-benzyloxy-3ss,23-hydroxyurs-12-ène-28-carboxylique (49) 1H NMR (400MHz, CDC13) 6 7.30-7.40(5H,m), 5.21(1H,t), 4.70, 4.47(2H,ABq,J=11.6Hz),
3.67, 3.43(2H,ABq,J=10.8Hz), 2.28(1H,t,J=13.7Hz), 1.13, 1.08, 1.05, 0.94(each 3H,s), 0.93(3H,d,J=8.8Hz), 0.82(3H,d,J=6.4Hz)
EXEMPLE 66
Préparation de l'acide 2α;,3ss,23-trihydroxyurs-12-ène-28-carboxylique (50, acide 28
homoasiatique) 1H NMR (400MHZ, CDC13)6 5.17(1H,t,J=3.4Hz), 3.87-3.93(1H,m), 3.82, 3.70(2H,ABq,J=10.3Hz), 3.50(1H,d,J=7.8Hz), 2.43(1H,d,J=13.2Hz), 1.98, 1.89(2H,ABq,J=13.2Hz), 1.08, 1.06, 1.02, 0.93(each 3H,s), 0.92(3H,d,J=8.8Hz), 0.81(3H,d,J=6.4Hz)
EXEMPLE 67
Préparation de l'acide-3,23-0-isopropylidène-2-oxoasiatique (51) 1H NNR (400MHz, CDC13)6 5.23(1H,m), 4.39(1H,bs), 3.62(1H,bs), 3.49(1H,bs), 2.62(1H,s), 1.50(3H,s), 1.44(3H,s), 1.24(3H,s), 1.13(3H,s) 1.01(3H,s), 0.95-0.85(6H,m), 0.75(3H,s)
EXEMPLES 68 à 69. 71 à 73 et EXEMPLES 75 à 80
En opérant selon le même procédé que celui qui est décrit dans l'exemple 35
ou dans l'exemple 47, des composés sont préparés soit par synthèse, soit par
libération des hydroxy qu'ils comportent selon une méthode connue; on obtient ainsi
les composés qui sont représentés dans le tableau 3 suivant
TABLEAU 3
9.40(1H,s), 5.25(1H,t,J=4Hz), 4.99-5.05(1H,m), 3.60(3H,s),
2.24(1H,d,J=12Hz), 2.08(3H,s), 0.94(3H,d,J=6Hz),
0.85(3H,d,J=6.4Hz), 0.75, 1.09, 1.11, 1.29(each 3H,s)
EXEMPLE 62
Préparation du méthyl-2α-acétylurs-12-ène-23-al-28-oate (45) 1H NMR (400MHz, CDC13)6 9.43(1H,s), 5.47-5.55(1H,m), 5.27(1H,t), 3.61(3H,s), 2.25(1H,d,J=11Hz), 2.13(3H,s), 0.94(3Hd,J=6.4Hz),
0.86(3H,d,J=6.4HZ), 0.82, 1.10, 1.33, 1.34(each 3H, s)
EXEMPLE 63
Svnthèse du méthyl-2α;-benzyl-3ss,23-dihydroxyurs-12-ène-28-oate (47) 1H NMR (400MHz, CDCî3)6
7.27-7.36(5H,m), 4.68, 4.44(2H,ABq,J=11.2Hz), 3.61(3H,s),
2.21(1H,d), 1.08, 1.03, 0.90, 0.75(each 3H,s),
0.94(3H,d,J=5.8Hz), 0.86(3H,d,J=6.4Hz)
EXEMPLE 64 Synthèse du méthyl-2α-benzyl-3ss-hydroxyurs-12-ène-23-al-28-oate (48) 1H NMR (400MHz, CDCl3) # 9.35(1H,s), 7.29-7.36(5H,m), 5.27(1H,t), 4.69, 4.46(ABq,2H,J=11.2Hz), 3.60(3H,s), 2.25(1H,d), 1.11, 1.09, 1.04, 0.75(each 3H,s) 0.95(3H,d,J=6.4Hz),
0.91(3H,d,J=6.OHz)
EXEMPLE 65
Préparation de l'acide-2α;-benzyloxy-3ss,23-hydroxyurs-12-ène-28-carboxylique (49) 1H NMR (400MHz, CDC13) 6 7.30-7.40(5H,m), 5.21(1H,t), 4.70, 4.47(2H,ABq,J=11.6Hz),
3.67, 3.43(2H,ABq,J=10.8Hz), 2.28(1H,t,J=13.7Hz), 1.13, 1.08, 1.05, 0.94(each 3H,s), 0.93(3H,d,J=8.8Hz), 0.82(3H,d,J=6.4Hz)
EXEMPLE 66
Préparation de l'acide 2α;,3ss,23-trihydroxyurs-12-ène-28-carboxylique (50, acide 28
homoasiatique) 1H NMR (400MHZ, CDC13)6 5.17(1H,t,J=3.4Hz), 3.87-3.93(1H,m), 3.82, 3.70(2H,ABq,J=10.3Hz), 3.50(1H,d,J=7.8Hz), 2.43(1H,d,J=13.2Hz), 1.98, 1.89(2H,ABq,J=13.2Hz), 1.08, 1.06, 1.02, 0.93(each 3H,s), 0.92(3H,d,J=8.8Hz), 0.81(3H,d,J=6.4Hz)
EXEMPLE 67
Préparation de l'acide-3,23-0-isopropylidène-2-oxoasiatique (51) 1H NNR (400MHz, CDC13)6 5.23(1H,m), 4.39(1H,bs), 3.62(1H,bs), 3.49(1H,bs), 2.62(1H,s), 1.50(3H,s), 1.44(3H,s), 1.24(3H,s), 1.13(3H,s) 1.01(3H,s), 0.95-0.85(6H,m), 0.75(3H,s)
EXEMPLES 68 à 69. 71 à 73 et EXEMPLES 75 à 80
En opérant selon le même procédé que celui qui est décrit dans l'exemple 35
ou dans l'exemple 47, des composés sont préparés soit par synthèse, soit par
libération des hydroxy qu'ils comportent selon une méthode connue; on obtient ainsi
les composés qui sont représentés dans le tableau 3 suivant
TABLEAU 3
<tb> No <SEP> Ri <SEP> Rz <SEP> E <SEP> L <SEP> R5 <SEP> NMR(4008HHz. <SEP> CDCh <SEP> I <SEP> pp
<tb> <SEP> 5(1H , <SEP> 5,2HS). <SEP> 4z(1P <SEP> 156 <SEP> 3w72(41m), <SEP> 20UHA
<tb> <SEP> o <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> OC(CWA} <SEP> ItcH <SEP> = > <SEP> ' <SEP> CH~{)C <SEP> J=12Hr).<SEP> i=a <SEP> 1' <SEP> ~~~~ <SEP> ~~~~
<tb> F~ <SEP> ~ <SEP> 087(3H,dJi3{
<tb> <SEP> 5a1H , <SEP> > ) <SEP> Wys <SEP> 5ti3=7#9LmZ
<tb> <SEP> m <SEP> -o <SEP> -o <SEP> OC(CH3): <SEP> WlLD(Ci)RCIh <SEP> 23(1H.eD.9 <SEP> 3,44 <SEP> ' <SEP> 10(ABq.l=L > ).LS3 <SEP> L4;L10,L06,SL
<tb> <SEP> tn(~h <SEP> 3H, <SEP> 5). <SEP> 095(3HA15SHz <SEP> Os"(3H4k)
<tb> <SEP> ~ <SEP> 527(1HJ). <SEP> 523(2H,s). <SEP> a74-1H), <SEP> 366G!H-7s).
<tb>
<tb> <SEP> 5(1H , <SEP> 5,2HS). <SEP> 4z(1P <SEP> 156 <SEP> 3w72(41m), <SEP> 20UHA
<tb> <SEP> o <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> OC(CWA} <SEP> ItcH <SEP> = > <SEP> ' <SEP> CH~{)C <SEP> J=12Hr).<SEP> i=a <SEP> 1' <SEP> ~~~~ <SEP> ~~~~
<tb> F~ <SEP> ~ <SEP> 087(3H,dJi3{
<tb> <SEP> 5a1H , <SEP> > ) <SEP> Wys <SEP> 5ti3=7#9LmZ
<tb> <SEP> m <SEP> -o <SEP> -o <SEP> OC(CH3): <SEP> WlLD(Ci)RCIh <SEP> 23(1H.eD.9 <SEP> 3,44 <SEP> ' <SEP> 10(ABq.l=L > ).LS3 <SEP> L4;L10,L06,SL
<tb> <SEP> tn(~h <SEP> 3H, <SEP> 5). <SEP> 095(3HA15SHz <SEP> Os"(3H4k)
<tb> <SEP> ~ <SEP> 527(1HJ). <SEP> 523(2H,s). <SEP> a74-1H), <SEP> 366G!H-7s).
<tb>
<SEP> 353. <SEP> 3.44(2H.ABq). <SEP> 33:!(14tJ=9fiHz). <SEP> 2aULIQ. <SEP> L46,
<tb> <SEP> 71 <SEP> -011 <SEP> -H <SEP> -oe < cit > < > . <SEP> -OC(CW <SEP> -CHnOClh <SEP> L44(2H,ABq), <SEP> L14 <SEP> 1m. <SEP> La3. <SEP> a?s(eoeh <SEP> tSo <SEP> h
<tb> <SEP> 122(3Xi.tJ Hz), <SEP> A95(3HAJ=5aW. <SEP> 09K3H J=64k)
<tb> <SEP> 72 <SEP> OH <SEP> -H <SEP> -OC(CthO- <SEP> { <SEP> H <SEP> ACIF h <SEP> 5XHS) <SEP> 526(1HS <SEP> & 3-3gA
<tb> <SEP> '(iH,'1), <SEP> L46. <SEP> L45. <SEP> LB. <SEP> 1.07, <SEP> L04 <SEP> 0.76(et <SEP> i <SEP> s)
<tb> <SEP> (iat). <SEP> 523(IH <SEP> wa <SEP> oX, <SEP> 1Hd > , <SEP> z
<tb> <SEP> 73 <SEP> Ad} <SEP> -H <SEP> t(oEK} <SEP> | <SEP> ) <SEP> 1YAHAX <SEP> 21Hj > , <SEP> SL <SEP> L4X <SEP> L4L11 <SEP> HO,
<tb> <SEP> laya <SEP> a75( <SEP> 3H,s)
<tb> <SEP> 75 <SEP> -H <SEP> -H <SEP> k0- <SEP> hiF <SEP> AcO- <SEP> Aco- <SEP> S <SEP> EL Hv). <SEP> i <SEP> tv <SEP> 529(V2ytX <SEP> . <SEP> = <SEP> <SEP> , <SEP> w <SEP> 388.
<tb>
<tb> <SEP> 71 <SEP> -011 <SEP> -H <SEP> -oe < cit > < > . <SEP> -OC(CW <SEP> -CHnOClh <SEP> L44(2H,ABq), <SEP> L14 <SEP> 1m. <SEP> La3. <SEP> a?s(eoeh <SEP> tSo <SEP> h
<tb> <SEP> 122(3Xi.tJ Hz), <SEP> A95(3HAJ=5aW. <SEP> 09K3H J=64k)
<tb> <SEP> 72 <SEP> OH <SEP> -H <SEP> -OC(CthO- <SEP> { <SEP> H <SEP> ACIF h <SEP> 5XHS) <SEP> 526(1HS <SEP> & 3-3gA
<tb> <SEP> '(iH,'1), <SEP> L46. <SEP> L45. <SEP> LB. <SEP> 1.07, <SEP> L04 <SEP> 0.76(et <SEP> i <SEP> s)
<tb> <SEP> (iat). <SEP> 523(IH <SEP> wa <SEP> oX, <SEP> 1Hd > , <SEP> z
<tb> <SEP> 73 <SEP> Ad} <SEP> -H <SEP> t(oEK} <SEP> | <SEP> ) <SEP> 1YAHAX <SEP> 21Hj > , <SEP> SL <SEP> L4X <SEP> L4L11 <SEP> HO,
<tb> <SEP> laya <SEP> a75( <SEP> 3H,s)
<tb> <SEP> 75 <SEP> -H <SEP> -H <SEP> k0- <SEP> hiF <SEP> AcO- <SEP> Aco- <SEP> S <SEP> EL Hv). <SEP> i <SEP> tv <SEP> 529(V2ytX <SEP> . <SEP> = <SEP> <SEP> , <SEP> w <SEP> 388.
<tb>
<SEP> 31B(3{ABtl~Qlz). <SEP> oci <SEP> 2Q <SEP> Lil9, <SEP> Q9e, <SEP> 0gi <SEP> 3H,s)
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> z(1HH1=32Iz > , <SEP> ~ <SEP> 5a <SEP> S <SEP> I <SEP> iO(LABJ=1k),
<tb> <SEP> ~~~~~~~~~~~~ <SEP> 1agroB9h <SEP> 12CSStDBtW.[ <SEP> $X, <SEP> iCW7
<tb> <SEP> -OH <SEP> OH <SEP> OH <SEP> CIEO(CM <SEP> LOB, <SEP> nM <SEP> Q?8(eoe <SEP> W.<SEP> (L96c3EJ81Ih).
<tb> ~ <SEP> ~ <SEP> i <SEP> lH-- & ssW <SEP> S3aZ <SEP> 4SH > J- <SEP>
<tb> <SEP> 77 <SEP> -H <SEP> -H <SEP> OH <SEP> OH <SEP> CI XCH=)1b <SEP> oa <SEP> 35HSHpX <SEP> as <SEP> LX <SEP> QX, <SEP> aa
<tb> <SEP> ot <SEP> X4), <SEP> 64k),7
<tb> ~~ <SEP> r <SEP> X <SEP> 1BJ=SAkX <SEP> 53CE4) <SEP> B193X 44
<tb> <SEP> 79 <SEP> -H <SEP> EH <SEP> -H <SEP> XH <SEP> 523(3lu <SEP> > 3X =10Sk) <SEP> ti <SEP> i-41( <SEP> 1n <SEP> 337
<tb> <SEP> 19 <SEP> -H <SEP> OH <SEP> -H <SEP> OH <SEP> i-CH-O(CII <SEP> 38(21L4DuJ=IOBW. <SEP> ',--KiHiJ=ii.4Ih), <SEP> '1' <SEP> ' <SEP> ne
<tb> <SEP> a816ph <SEP> 3 <SEP> 1mDAW-10Kk) <SEP> ? <SEP> ?nid <SEP> LU <SEP> lez1SL
<tb> <SEP> lnt <SEP> 1L'IkLJ--1 < L & z)' <SEP> 208 <SEP> 'A <SEP> im <SEP> iflL,
<tb> <SEP> -H <SEP> -H <SEP> AcO
<SEP> L <SEP> -H <SEP> C <SEP> n <SEP> C <SEP> (LS6(3HiJ=7llz)
<tb>
<tb> <SEP> ~~~~~~~~~~~~ <SEP> 1agroB9h <SEP> 12CSStDBtW.[ <SEP> $X, <SEP> iCW7
<tb> <SEP> -OH <SEP> OH <SEP> OH <SEP> CIEO(CM <SEP> LOB, <SEP> nM <SEP> Q?8(eoe <SEP> W.<SEP> (L96c3EJ81Ih).
<tb> ~ <SEP> ~ <SEP> i <SEP> lH-- & ssW <SEP> S3aZ <SEP> 4SH > J- <SEP>
<tb> <SEP> 77 <SEP> -H <SEP> -H <SEP> OH <SEP> OH <SEP> CI XCH=)1b <SEP> oa <SEP> 35HSHpX <SEP> as <SEP> LX <SEP> QX, <SEP> aa
<tb> <SEP> ot <SEP> X4), <SEP> 64k),7
<tb> ~~ <SEP> r <SEP> X <SEP> 1BJ=SAkX <SEP> 53CE4) <SEP> B193X 44
<tb> <SEP> 79 <SEP> -H <SEP> EH <SEP> -H <SEP> XH <SEP> 523(3lu <SEP> > 3X =10Sk) <SEP> ti <SEP> i-41( <SEP> 1n <SEP> 337
<tb> <SEP> 19 <SEP> -H <SEP> OH <SEP> -H <SEP> OH <SEP> i-CH-O(CII <SEP> 38(21L4DuJ=IOBW. <SEP> ',--KiHiJ=ii.4Ih), <SEP> '1' <SEP> ' <SEP> ne
<tb> <SEP> a816ph <SEP> 3 <SEP> 1mDAW-10Kk) <SEP> ? <SEP> ?nid <SEP> LU <SEP> lez1SL
<tb> <SEP> lnt <SEP> 1L'IkLJ--1 < L & z)' <SEP> 208 <SEP> 'A <SEP> im <SEP> iflL,
<tb> <SEP> -H <SEP> -H <SEP> AcO
<SEP> L <SEP> -H <SEP> C <SEP> n <SEP> C <SEP> (LS6(3HiJ=7llz)
<tb>
EXEMPLE 70
Préparation de l'acide 2-0-acétyl-3,23-0-isopropylidène asiatique (54) 1H NMR (400MHz, CDCl3) # 5.23(t,1H,J=3.6Hz), 4.96-5.03 (m,1H), 3.67, 3.42(AB q,2H,J=10.8Hz), 3.65(d,1H,J=9.8Hz), 2.18(d,1H,J=11.7Hz), 2.09, 1.09, 1.08, 0.88, 0.78(each s, 3H), 0.94(d, 3H,J=6Hz), 0.84(d,3H,J=6.8Hz)
EXEMPLE 74
Préparation de l'acide 2-déoxy-3,23-0-diacétylasiatique (60)
1H NMR (400MHz, CDCl3) #
5.25(1H,s), 4.79(1H,t), 3.88, 3.70(AB q,2H,J=11.2Hz), 2.19(1H,d,J=10.8Hz), 2.03, 2.06, 1.08, 0.99, 0.86, 0.78(each s, 3H), 0.86(d,3H,J=5.6Hz)
EXEMPLE 78
Préparation de l'acide 2,23-diacétylurs-12-ène-28-oïque (68) 1H NMR (400MHz, CDCl3) # 5.26(1H,t), 5.17(1H,t,J=9.2Hz), 3,89, 3.69(2H,ABq,J=10.8Hz), 2.19(1H,d,J=10.8Hz), 2.08, 2.02, 1.20, 1.08, 0.99, 0.79 (each
3H,s), 0.95(3H,d,J=6.4Hz), 0.85(3H,d,J=6.8Hz)
EXEMPLE 81
Prévaration du méthvl-2a-azidoasiatate (74) 1H NMR (400MHz, CDC13)6 5.25(1H,m), 3.65-3.39(4H,m), 3.55(3H,s), 1.18(3H,s), 1.05(3H, s), 0.98(3H,s), 0.94(3H,m,J=5.0Hz), 0.86(3H,m,J=8.0Hz), 0.75
(3H,s).
Préparation de l'acide 2-0-acétyl-3,23-0-isopropylidène asiatique (54) 1H NMR (400MHz, CDCl3) # 5.23(t,1H,J=3.6Hz), 4.96-5.03 (m,1H), 3.67, 3.42(AB q,2H,J=10.8Hz), 3.65(d,1H,J=9.8Hz), 2.18(d,1H,J=11.7Hz), 2.09, 1.09, 1.08, 0.88, 0.78(each s, 3H), 0.94(d, 3H,J=6Hz), 0.84(d,3H,J=6.8Hz)
EXEMPLE 74
Préparation de l'acide 2-déoxy-3,23-0-diacétylasiatique (60)
1H NMR (400MHz, CDCl3) #
5.25(1H,s), 4.79(1H,t), 3.88, 3.70(AB q,2H,J=11.2Hz), 2.19(1H,d,J=10.8Hz), 2.03, 2.06, 1.08, 0.99, 0.86, 0.78(each s, 3H), 0.86(d,3H,J=5.6Hz)
EXEMPLE 78
Préparation de l'acide 2,23-diacétylurs-12-ène-28-oïque (68) 1H NMR (400MHz, CDCl3) # 5.26(1H,t), 5.17(1H,t,J=9.2Hz), 3,89, 3.69(2H,ABq,J=10.8Hz), 2.19(1H,d,J=10.8Hz), 2.08, 2.02, 1.20, 1.08, 0.99, 0.79 (each
3H,s), 0.95(3H,d,J=6.4Hz), 0.85(3H,d,J=6.8Hz)
EXEMPLE 81
Prévaration du méthvl-2a-azidoasiatate (74) 1H NMR (400MHz, CDC13)6 5.25(1H,m), 3.65-3.39(4H,m), 3.55(3H,s), 1.18(3H,s), 1.05(3H, s), 0.98(3H,s), 0.94(3H,m,J=5.0Hz), 0.86(3H,m,J=8.0Hz), 0.75
(3H,s).
EXEMPLE 82
Préparation du méthyl-2a-thiophénoxvasiatate (75)
Point de fusion: 229-233 C.
Préparation du méthyl-2a-thiophénoxvasiatate (75)
Point de fusion: 229-233 C.
EXEMPLE 83
Préparation du méthyl-3ss-hydroxy-23-undécylényloxyurs-12-ène-28-oate (76)
200 mg (0,41 mmole) du composé 14 ainsi obtenu dans l'exemple 13 et
93,4 mg (0,45 mmole) de DCC sont dissous dans 15 ml de dichlorométhane. On
ajoute alors au mélange, à 0 C, 83,4 mg (0,45 mmole) d'acide undécylénique et
40,2 mg (0,33 mole) de diméthylaminopyridine, et on agite sous atmosphère d'azote
à température ambiante durant 2 heures. Le mélange réactionnel est séparé par filtra
tion sur Célite.La résolution résultante est concentrée sous pression réduite et addi
tionnée d'eau. La couche organique est extraite à l'aide d'acétate d'éthyle, lavée à
l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 100/o, d'une solution de carbonate de
dium saturé, d'eau, puis d'une solution de chlorure de sodium saturé, et enfin séchée
sur sulfate de magnésium anhydre. La solution résultante est concentrée sous pres
sion réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne, I'éluant étant
formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 2/1; on obtient ainsi le composé en ru
brique qui se présente sous la forme d'une huile (225 mg, rendement 85%).
Préparation du méthyl-3ss-hydroxy-23-undécylényloxyurs-12-ène-28-oate (76)
200 mg (0,41 mmole) du composé 14 ainsi obtenu dans l'exemple 13 et
93,4 mg (0,45 mmole) de DCC sont dissous dans 15 ml de dichlorométhane. On
ajoute alors au mélange, à 0 C, 83,4 mg (0,45 mmole) d'acide undécylénique et
40,2 mg (0,33 mole) de diméthylaminopyridine, et on agite sous atmosphère d'azote
à température ambiante durant 2 heures. Le mélange réactionnel est séparé par filtra
tion sur Célite.La résolution résultante est concentrée sous pression réduite et addi
tionnée d'eau. La couche organique est extraite à l'aide d'acétate d'éthyle, lavée à
l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 100/o, d'une solution de carbonate de
dium saturé, d'eau, puis d'une solution de chlorure de sodium saturé, et enfin séchée
sur sulfate de magnésium anhydre. La solution résultante est concentrée sous pres
sion réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne, I'éluant étant
formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 2/1; on obtient ainsi le composé en ru
brique qui se présente sous la forme d'une huile (225 mg, rendement 85%).
EXEMPLE 84
Préparation de méthyl-2ss,3ss-époxy-23-undécylényloxyurs-12-ène-28-oate (77)
1H NMR (400MHz, CDC13)6 5.80(1H,m), 5.27(1H,m), 4.99(1H,d,J=17.OHz), 4.93(1H,d, -74
J=12.3Hz), 4.10(1H,d,J=11.1Hz), 3.88(1H,d,J=11.1Hz), 3.60(3H,s), 3.25(1H,bs), 3.04(1H,d,J=3.2 Hz).
Préparation de méthyl-2ss,3ss-époxy-23-undécylényloxyurs-12-ène-28-oate (77)
1H NMR (400MHz, CDC13)6 5.80(1H,m), 5.27(1H,m), 4.99(1H,d,J=17.OHz), 4.93(1H,d, -74
J=12.3Hz), 4.10(1H,d,J=11.1Hz), 3.88(1H,d,J=11.1Hz), 3.60(3H,s), 3.25(1H,bs), 3.04(1H,d,J=3.2 Hz).
EXEMPLE 85
Préparation de diméthyl-2ss,3ss-époxy-23-époxyurs-12-ène-23,28-dioate (79) 1H NE (400MHz, CDC13)6
5.26(1H,m), 3.75(3H,s), 3.60(3H,s) 3.30(1H,d,J=3.8Hz),
3.19(1H,d,J= 3.9Hz), 1.25(3H,s), 1.09(3H,s), 1.06(3H,s),
0.94(3H,d,J=5.2 Hz), 0.86 (3H,d,J=8.OHZ), 0.72(3H,S).
Préparation de diméthyl-2ss,3ss-époxy-23-époxyurs-12-ène-23,28-dioate (79) 1H NE (400MHz, CDC13)6
5.26(1H,m), 3.75(3H,s), 3.60(3H,s) 3.30(1H,d,J=3.8Hz),
3.19(1H,d,J= 3.9Hz), 1.25(3H,s), 1.09(3H,s), 1.06(3H,s),
0.94(3H,d,J=5.2 Hz), 0.86 (3H,d,J=8.OHZ), 0.72(3H,S).
Préparation du produit brut (composé 78) 1H NMR (400MHz, CDCl3) # 5.27(1H,m), 3.60(3H,s), 3.32(1H,d,J=3.8Hz), 3.23-3.27(1H,m), 1.24 (3H,s), 1.10(3H,s), 1.06(3H,s), 0.94(3H,d,J=5.3Hz), 0.86(3H,d,J=6.4 Hz), 0.73(3H,s).
EXEMPLE 86
Préparation de méthyl-2ss,3ss-époxyurs-12-ène-23-N-phénylamido-28-oate (80) 1H NXR (400MHZ, CDC13)6
8.10(1H,d,J=8.5Hz), 7.61-7.55(1H,m), 7.49-7.43(1H,m),
7.35(1H,d,J= 8.5Hz), 5.29(1H,m), 3.62-3.60(1H,m),
3.60(3H,s), 3.50-3.47(111,1), 1.25(3H,s), 1.19(3H,S),
1.11(3H,s), 0.94 (3H, d, J=6.0Hz), 0.86(3H,d,J= 6.4 Hz), 0.78 (3H, s).
Préparation de méthyl-2ss,3ss-époxyurs-12-ène-23-N-phénylamido-28-oate (80) 1H NXR (400MHZ, CDC13)6
8.10(1H,d,J=8.5Hz), 7.61-7.55(1H,m), 7.49-7.43(1H,m),
7.35(1H,d,J= 8.5Hz), 5.29(1H,m), 3.62-3.60(1H,m),
3.60(3H,s), 3.50-3.47(111,1), 1.25(3H,s), 1.19(3H,S),
1.11(3H,s), 0.94 (3H, d, J=6.0Hz), 0.86(3H,d,J= 6.4 Hz), 0.78 (3H, s).
Expérience 1
Propriétés cicatrisantes des dérivés selon la présente invention
Préparation d'une pommade
200 mg d'un composé selon la présente invention, pesés de façon précite, sont
introduits dans une seringue de 20 ml. Puis, on introduit alors dans ladite seringue
6 g de propylèneglycol, 3 g de stéarate de glycol et 1 g de pétriatum blanc, pesés de
façon précise. La seringue est alors immergée dans un bain d'huile à 80 C pour que
la totalité de son contenu soit complètement fondu On agite pendant environ 5 mi
nutes de façon à ce que les ingrédients actifs soient dispersés de façon homogène dans les trois bases citées. Une autre seringue dans laquelle on met 10 g d'eau purifiée chauffée à 80 C est préparée.Par mise en relation des deux seringues avec un système à trois voies, on fait passer le contenu des seringues de l'une à l'autre à environ vingt reprises, de sorte que l'on homogénéise le contenu, Le contenu homogénéisé est alors introduit dans un conteneur et on laisse solidifier lentement à la température ambiante.
Propriétés cicatrisantes des dérivés selon la présente invention
Préparation d'une pommade
200 mg d'un composé selon la présente invention, pesés de façon précite, sont
introduits dans une seringue de 20 ml. Puis, on introduit alors dans ladite seringue
6 g de propylèneglycol, 3 g de stéarate de glycol et 1 g de pétriatum blanc, pesés de
façon précise. La seringue est alors immergée dans un bain d'huile à 80 C pour que
la totalité de son contenu soit complètement fondu On agite pendant environ 5 mi
nutes de façon à ce que les ingrédients actifs soient dispersés de façon homogène dans les trois bases citées. Une autre seringue dans laquelle on met 10 g d'eau purifiée chauffée à 80 C est préparée.Par mise en relation des deux seringues avec un système à trois voies, on fait passer le contenu des seringues de l'une à l'autre à environ vingt reprises, de sorte que l'on homogénéise le contenu, Le contenu homogénéisé est alors introduit dans un conteneur et on laisse solidifier lentement à la température ambiante.
Méthode
Pour évaluer les effets cicatrisants des dérivés asiaticosides nouvellement synthétisés selon la présente invention et de 1'asiaticoside séparé par voie naturelle ainsi que de l'acide asiatique et de l'acide madécassique, on produit des lésions chez des rats. Parmi les différentes méthodes destinées à mesurer les effets cicatrisants basés sur le principe que les lésions associées à des traumatismes ou à des nécroses dispa raissent par régénération du tissu, par exemple part granulation exubérante, etc, la méthode de résistance à la traction repose sur le fait que la résistance à la traction augmente uniformément jusqu'à ce qu'une zone guérie de tissu blessé ait té resequé et les deux bords runis; on détermine alors la force requise pour séparer la partie lésée.En même temps, on a constaté que la résistance à l'allongement des blessures séparées fefléte très bien la qualité et la vitesse de régénération.
Pour évaluer les effets cicatrisants des dérivés asiaticosides nouvellement synthétisés selon la présente invention et de 1'asiaticoside séparé par voie naturelle ainsi que de l'acide asiatique et de l'acide madécassique, on produit des lésions chez des rats. Parmi les différentes méthodes destinées à mesurer les effets cicatrisants basés sur le principe que les lésions associées à des traumatismes ou à des nécroses dispa raissent par régénération du tissu, par exemple part granulation exubérante, etc, la méthode de résistance à la traction repose sur le fait que la résistance à la traction augmente uniformément jusqu'à ce qu'une zone guérie de tissu blessé ait té resequé et les deux bords runis; on détermine alors la force requise pour séparer la partie lésée.En même temps, on a constaté que la résistance à l'allongement des blessures séparées fefléte très bien la qualité et la vitesse de régénération.
Le tableau ci-dessous, faisant emploi des résultats de ces mesures de résistance à l'allongement, comparées aux effets cicatrisants obtenus pour TECA (Centella asiatica extrait titré), l'un des ingrédients les plus actifs des pommades à base de ma décassol couramment commercialisées et des dérivés d'asiaticoside nouvellement obtenus par synthèse.
Effets cicatrisants des nouveaux dérivés d'asiaticoside
<tb> Composés <SEP> testés <SEP> Résistance <SEP> à <SEP> l'allongement <SEP> %d'augmentation
<tb> <SEP> (g <SEP> + <SEP> S.E.) <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> TECA <SEP>
<tb> Composé <SEP> 5 <SEP> (R=H) <SEP> 348,75+6479 <SEP> -23,8
<tb> Composé <SEP> 22 <SEP> 386,25 <SEP> +25,06 <SEP> -15,6
<tb> TECA <SEP> 457,50+45,24 <SEP>
<tb> Composé <SEP> 7 <SEP> (R=H) <SEP> 345,00#29,74 <SEP> <SEP> -0,3
<tb> Composé <SEP> 7 <SEP> (R=CH3) <SEP> 383,00 <SEP> + <SEP> 28,78 <SEP> 10,7
<tb> Composé <SEP> 5 <SEP> (R=CH3) <SEP> 357,00#21,54 <SEP> <SEP> 3,2
<tb> TECA <SEP> 346,00+22,64 <SEP>
<tb> Composé <SEP> 14 <SEP> 520,00#46,94 <SEP> <SEP> 7,7
<tb>
<tb> <SEP> (g <SEP> + <SEP> S.E.) <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> TECA <SEP>
<tb> Composé <SEP> 5 <SEP> (R=H) <SEP> 348,75+6479 <SEP> -23,8
<tb> Composé <SEP> 22 <SEP> 386,25 <SEP> +25,06 <SEP> -15,6
<tb> TECA <SEP> 457,50+45,24 <SEP>
<tb> Composé <SEP> 7 <SEP> (R=H) <SEP> 345,00#29,74 <SEP> <SEP> -0,3
<tb> Composé <SEP> 7 <SEP> (R=CH3) <SEP> 383,00 <SEP> + <SEP> 28,78 <SEP> 10,7
<tb> Composé <SEP> 5 <SEP> (R=CH3) <SEP> 357,00#21,54 <SEP> <SEP> 3,2
<tb> TECA <SEP> 346,00+22,64 <SEP>
<tb> Composé <SEP> 14 <SEP> 520,00#46,94 <SEP> <SEP> 7,7
<tb>
<tb> <SEP> Composé <SEP> 10 <SEP> 321,25#26,66 <SEP> <SEP> - <SEP> 3,3
<tb> <SEP> Composé <SEP> 15 <SEP> 506,25 <SEP> j <SEP> 41,57 <SEP> 4,9
<tb> <SEP> TECA <SEP> 482,50 <SEP> + <SEP> 42,71
<tb> <SEP> Composé <SEP> 12 <SEP> 306,25 <SEP> i <SEP> 26,69 <SEP> -20,7
<tb> <SEP> Composé <SEP> 16 <SEP> 303,75 <SEP> f <SEP> 32,01 <SEP> -21,4
<tb> <SEP> Composé <SEP> 74 <SEP> 316,25#25,24 <SEP> <SEP> -18,1
<tb> <SEP> Composé <SEP> 41 <SEP> (R3=CH3) <SEP> 331,25#20,19 <SEP> <SEP> -14,2
<tb> <SEP> Composé <SEP> 43 <SEP> (R3=CH3) <SEP> 392,50#27,83 <SEP> <SEP> 1,6
<tb> <SEP> TECA <SEP> 386,25#41,11
<tb> <SEP> Composé <SEP> 41 <SEP> (R3=C2H5) <SEP> 355,00#52,35 <SEP> <SEP> 4,8
<tb> <SEP> Composé <SEP> 43 <SEP> (R3=C2H5) <SEP> 405,00#43,59 <SEP> <SEP> 19,6
<tb> <SEP> Composé <SEP> 2a <SEP> 416,25 <SEP> f <SEP> 23,58 <SEP> 22,9
<tb> <SEP> Composé <SEP> 2b <SEP> 452,50 <SEP> f <SEP> 43,86 <SEP> 33,6
<tb> <SEP> TECA <SEP> 338,75 <SEP> I <SEP> 30,38 <SEP>
<tb> <SEP> Composé <SEP> 75 <SEP> 418,75#32,51 <SEP> <SEP> - <SEP> 2,9
<tb> <SEP> Composé <SEP> 78 <SEP> (R5=OH) <SEP> 368,57#30,85 <SEP> <SEP> -14,5
<tb> <SEP> Composé <SEP> 79 <SEP> (R5=OMe) <SEP> 367,50#56 <SEP> 56,12 <SEP> -14,8
<tb> <SEP> Composé <SEP> 77 <SEP> 362,50 <SEP> f <SEP> 32,90 <SEP> -15,9
<tb> <SEP> TECA <SEP> 431,11 <SEP> 142,09 <SEP>
<tb> <SEP> Composé <SEP> 76 <SEP> 391,25 <SEP> # <SEP> 40,75 <SEP> 4,7
<tb> <SEP> Composé <SEP> 18 <SEP> (R=CH3) <SEP> 277,78 <SEP> + <SEP> 14,72 <SEP> -25,7
<tb> <SEP> Composé <SEP> 18 <SEP> (R'=C2H5) <SEP> 297,50#25,66 <SEP> <SEP> -20,4
<tb> <SEP> TECA <SEP> 373,75#23,45
<tb> <SEP> Composé <SEP> 45 <SEP> 287,50 <SEP> f <SEP> 2,83 <SEP> -4,2 <SEP>
<tb> <SEP> Composé <SEP> 53 <SEP> 351,15#49,51 <SEP> <SEP> 17,1
<tb> <SEP> Composé <SEP> 52 <SEP> 303,75#17,49 <SEP> <SEP> 1,3
<tb> <SEP> Composé <SEP> 64 <SEP> 336,25#31,02 <SEP> <SEP> 12,1
<tb> Composé <SEP> 61 <SEP> 360,00#21 <SEP> <SEP> 21,58 <SEP> 20,0
<tb>
<tb> <SEP> Composé <SEP> 15 <SEP> 506,25 <SEP> j <SEP> 41,57 <SEP> 4,9
<tb> <SEP> TECA <SEP> 482,50 <SEP> + <SEP> 42,71
<tb> <SEP> Composé <SEP> 12 <SEP> 306,25 <SEP> i <SEP> 26,69 <SEP> -20,7
<tb> <SEP> Composé <SEP> 16 <SEP> 303,75 <SEP> f <SEP> 32,01 <SEP> -21,4
<tb> <SEP> Composé <SEP> 74 <SEP> 316,25#25,24 <SEP> <SEP> -18,1
<tb> <SEP> Composé <SEP> 41 <SEP> (R3=CH3) <SEP> 331,25#20,19 <SEP> <SEP> -14,2
<tb> <SEP> Composé <SEP> 43 <SEP> (R3=CH3) <SEP> 392,50#27,83 <SEP> <SEP> 1,6
<tb> <SEP> TECA <SEP> 386,25#41,11
<tb> <SEP> Composé <SEP> 41 <SEP> (R3=C2H5) <SEP> 355,00#52,35 <SEP> <SEP> 4,8
<tb> <SEP> Composé <SEP> 43 <SEP> (R3=C2H5) <SEP> 405,00#43,59 <SEP> <SEP> 19,6
<tb> <SEP> Composé <SEP> 2a <SEP> 416,25 <SEP> f <SEP> 23,58 <SEP> 22,9
<tb> <SEP> Composé <SEP> 2b <SEP> 452,50 <SEP> f <SEP> 43,86 <SEP> 33,6
<tb> <SEP> TECA <SEP> 338,75 <SEP> I <SEP> 30,38 <SEP>
<tb> <SEP> Composé <SEP> 75 <SEP> 418,75#32,51 <SEP> <SEP> - <SEP> 2,9
<tb> <SEP> Composé <SEP> 78 <SEP> (R5=OH) <SEP> 368,57#30,85 <SEP> <SEP> -14,5
<tb> <SEP> Composé <SEP> 79 <SEP> (R5=OMe) <SEP> 367,50#56 <SEP> 56,12 <SEP> -14,8
<tb> <SEP> Composé <SEP> 77 <SEP> 362,50 <SEP> f <SEP> 32,90 <SEP> -15,9
<tb> <SEP> TECA <SEP> 431,11 <SEP> 142,09 <SEP>
<tb> <SEP> Composé <SEP> 76 <SEP> 391,25 <SEP> # <SEP> 40,75 <SEP> 4,7
<tb> <SEP> Composé <SEP> 18 <SEP> (R=CH3) <SEP> 277,78 <SEP> + <SEP> 14,72 <SEP> -25,7
<tb> <SEP> Composé <SEP> 18 <SEP> (R'=C2H5) <SEP> 297,50#25,66 <SEP> <SEP> -20,4
<tb> <SEP> TECA <SEP> 373,75#23,45
<tb> <SEP> Composé <SEP> 45 <SEP> 287,50 <SEP> f <SEP> 2,83 <SEP> -4,2 <SEP>
<tb> <SEP> Composé <SEP> 53 <SEP> 351,15#49,51 <SEP> <SEP> 17,1
<tb> <SEP> Composé <SEP> 52 <SEP> 303,75#17,49 <SEP> <SEP> 1,3
<tb> <SEP> Composé <SEP> 64 <SEP> 336,25#31,02 <SEP> <SEP> 12,1
<tb> Composé <SEP> 61 <SEP> 360,00#21 <SEP> <SEP> 21,58 <SEP> 20,0
<tb>
<tb> <SEP> Composé <SEP> 59 <SEP> 323,75#47,37 <SEP> <SEP> 7,9
<tb> <SEP> Composé <SEP> 58 <SEP> 327,50#40,96 <SEP> <SEP> 9,2
<tb> <SEP> Composé <SEP> 57 <SEP> 320,00#28,50 <SEP> -6,7
<tb> <SEP> TECA <SEP> 300,00 <SEP> 134,68 <SEP>
<tb> <SEP> Composé <SEP> 38 <SEP> 488,89#33,05 <SEP> <SEP> 21,55
<tb> <SEP> CH2CH2kH2-) <SEP>
<tb> <SEP> Composé <SEP> 36 <SEP> 396,00 <SEP> + <SEP> 26,43 <SEP> - <SEP> 1,55
<tb> <SEP> (R8=H, <SEP> Rg=octyle)
<tb> <SEP> Composé <SEP> 36 <SEP> 410,00 <SEP> + <SEP> 32,32 <SEP> 1,93
<tb> <SEP> (R8=H, <SEP> R9=éthyle)
<tb> Composé <SEP> 37 <SEP> 426,67#22,50 <SEP> 6,08
<tb> <SEP> CH2CH2CH2-)
<tb> <SEP> Composé <SEP> 35 <SEP> 538,0#38,75 <SEP> <SEP> 33,76
<tb> <SEP> (R8=H, <SEP> R9=éthyle)
<tb> <SEP> TECA <SEP> 402,22 <SEP> # <SEP> 27,48
<tb>
La présente invention a en outre pour objet un procédé de fabrication d'un composé représenté par la formule générale (1) suivante,
<tb> <SEP> Composé <SEP> 58 <SEP> 327,50#40,96 <SEP> <SEP> 9,2
<tb> <SEP> Composé <SEP> 57 <SEP> 320,00#28,50 <SEP> -6,7
<tb> <SEP> TECA <SEP> 300,00 <SEP> 134,68 <SEP>
<tb> <SEP> Composé <SEP> 38 <SEP> 488,89#33,05 <SEP> <SEP> 21,55
<tb> <SEP> CH2CH2kH2-) <SEP>
<tb> <SEP> Composé <SEP> 36 <SEP> 396,00 <SEP> + <SEP> 26,43 <SEP> - <SEP> 1,55
<tb> <SEP> (R8=H, <SEP> Rg=octyle)
<tb> <SEP> Composé <SEP> 36 <SEP> 410,00 <SEP> + <SEP> 32,32 <SEP> 1,93
<tb> <SEP> (R8=H, <SEP> R9=éthyle)
<tb> Composé <SEP> 37 <SEP> 426,67#22,50 <SEP> 6,08
<tb> <SEP> CH2CH2CH2-)
<tb> <SEP> Composé <SEP> 35 <SEP> 538,0#38,75 <SEP> <SEP> 33,76
<tb> <SEP> (R8=H, <SEP> R9=éthyle)
<tb> <SEP> TECA <SEP> 402,22 <SEP> # <SEP> 27,48
<tb>
La présente invention a en outre pour objet un procédé de fabrication d'un composé représenté par la formule générale (1) suivante,
dans laquelle R7 est -COOR (R étant un radical glycosyle ou rhamnosyle dans lequel le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle) par la réaction du dérivé asiatique représenté par la formule générale (II) indiquée cidessous, avec un halogénure de glucopyranosyle ou un halogénure de rhamnopyranosyle, (dans lequel le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle):
formule dans laquelle:
R1 à R6, R12 et R13 sont tels qu'indiqués cidessus,
M est un atome d'hydrogène ou un métal alcalin; en vue d'obtenir le composé de formule (I): dans laquelle:
formule dans laquelle:
R1 à R6, R12 et R13 sont tels qu'indiqués cidessus,
M est un atome d'hydrogène ou un métal alcalin; en vue d'obtenir le composé de formule (I): dans laquelle:
R1 à R6, R12 et R13 sont tels qu'indiqués ci-dessus,
R7 est -COOR (ctest-à-dire que R est un radical glycosyle ou rhamnosyle dans lequel
le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle).
R7 est -COOR (ctest-à-dire que R est un radical glycosyle ou rhamnosyle dans lequel
le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle).
La présente invention se rapporte également à un procédé de fabrication d'un composé représenté par la formule (V) indiquée ci-dessous, par la réaction d'un composé représenté par la formule générale (III) indiquée ci-dessous, avec un composé représenté par la formule (IV) indiquée ci-dessous, en présence d'une base:
dans laquelle::
R1 à R4 sont tels que définis ciZessus, R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où
le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, des
radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle;
R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement -OC(CH3)2OCH2-;
R6 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène ou le radical mé
thyle, le composé de formule (IV) présentant la formule suivante:
dans laquelle:
R8 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle; R9 est un radical méthyle, éthyle, octyle, benzyle, méthoxyméthyle ou méthoxy
éthyle;
X est un atome d'halogène ou un radical mésyloxy ou tosyloxy; le composé de formule (V) présentant la formule suivante: dans laquelle:
dans laquelle::
R1 à R4 sont tels que définis ciZessus, R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où
le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, des
radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle;
R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement -OC(CH3)2OCH2-;
R6 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène ou le radical mé
thyle, le composé de formule (IV) présentant la formule suivante:
dans laquelle:
R8 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle; R9 est un radical méthyle, éthyle, octyle, benzyle, méthoxyméthyle ou méthoxy
éthyle;
X est un atome d'halogène ou un radical mésyloxy ou tosyloxy; le composé de formule (V) présentant la formule suivante: dans laquelle:
R1 à R6 et R8 et R9 sont tels que décrits ci-dessus.
La présente invention se rapporte aussi à un procédé de fabrication d'un composé représenté par la formule générale (VII) indiquée cidessous, par la réaction d'un composé représenté par la formule générale (III) indiquée cidessous avec un composé représenté par la formule (VI) indiquée cidessous, en présence d'un catalyseur acide: le composé de formule (III) présentant la formule suivante: dans laquelle:
R1 à R4 sont tels que définis cidessus
R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où
le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, des
radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle, carboxylester, car
boxylamide ou aldéhyde;
R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement -OC(CH3)2OCH2-;
R6 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène ou le radical mé
thyle, le composé de formule (VI) présentant la formule suivante:
dans laquelle:
R10 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle;
R11 est un radical méthyle ou éthyle;
R10 et R11 peuvent être associés pour former -CH2CH2CH2-:
le composé de formule (VII) présentant la formule suivante: dans laquelle:
R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où
le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, des
radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle, carboxylester, car
boxylamide ou aldéhyde;
R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement -OC(CH3)2OCH2-;
R6 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène ou le radical mé
thyle, le composé de formule (VI) présentant la formule suivante:
dans laquelle:
R10 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle;
R11 est un radical méthyle ou éthyle;
R10 et R11 peuvent être associés pour former -CH2CH2CH2-:
le composé de formule (VII) présentant la formule suivante: dans laquelle:
R1 à R6 et R8 et R9 sont tels que décrits cidessus.
Claims (5)
1.- Dérivés d'acide asiatique représentés par la formule générale (I) suivante:
ainsi que les sels ou esters pharmaceutiquement acceptables en dérivant, formule dans laquelle:
R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzoyle, les radicaux
méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, vinyle, éthynyle, cyano, azidure,
méthanesulfonyloxy, phénylthio ou (méthylthio)-thiocarbonyloxy;
R2 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle ou les radicaux
méthoxy ou éthoxy;
R1 et R2 peuvent former ensemble un groupe oxo;
R3 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux vi
nyle, méthyle ou éthyle;;
R4 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux mé
thyle, éthyle, vinyle ou le groupement hydroxy qui peut être protégé par un ra
dical acétyle ou benzyle;
R2 et R4 peuvent former entre eux un groupement époxy;
R3 et R4 peuvent former entre eux un groupement oxo;
R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où
le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, des
radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle, carboxylester, car
boxylamide ou aldéhyde;
R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement -OC(CH3)2OCH2-;
R6 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène ou le radical mé
thyle;;
R7 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux -CH2COOR ou -COOR
(dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle),
CH(ORg)R8, et CH(OR1 1)CH2R10 (où R8 est choisi dans le groupe compre
nant l'atome d'hydrogène et les radicaux méthyle ou éthyle); Rg est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, éthyle, octyle, ben
zyle, méthoxyméthyle ou méthoxyéthyle;
R10 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux mé
thyle ou éthyle;
R10 et R11 peuvent être associés pour former un groupe -CH2CH2CH2-, glycosyle
ou rhamnosyle (dans lequel le groupement hydroxy peut être protégé par un
radical acétyle ou benzyle), hydroxyméthyle où le groupement hydroxy peut
être protégé par un radical acétyle ou benzyle, méthanesulfonyloxyméthyle ou
cyanométhyle;;
R12 et R13 représentent un atome d'hydrogène ou forment entre eux un groupe oxo
[lorsque R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont respectivement un groupement hy
droxy, un atome d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un groupement hy
droxyle, un radical hydroxyméthyle et un radical méthyle, R n'est ni un atome
d'hydrogène ni un radical méthyle, et R8 n'est pas un atome d'hydrogène; dans
le cas où R1 est un groupement hydroxy, R2 est un atome d'hydrogène, R3 et
R4 forment entre eux le groupe -OC(CH3)2OCH2- avec R5 et R6 étant un ra
dical méthyle et R n'étant pas un groupe radical méthyle].
2.- Un procédé de fabrication d'un composé représenté par la formule générale (1) suivante, dans laquelle R7 est -COOR (R étant un radical glycosyle ou rhamnosyle dans lequel le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle) par la réaction du dérivé asiatique représenté par la formule générale (II) indiquée ci-dessous, avec un halogénure de glucopyranosyle ou un halogénure de rhamnopyranosyle, (dans lequel le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle):
formule dans laquelle::
R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux
méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, vinyle, éthynyle, cyano, azidure,
méthanesulfonyloxy, phénylthio ou (méthylthio)-thiocarbonyloxy;
R2 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle ou les radicaux
méthoxy ou éthoxy;
R1 et R2 peuvent former ensemble un groupe oxo;
R3 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux vi
nyle, méthyle ou éthyle;;
R4 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux mé
thyle, éthyle, vinyle ou le groupement hydroxy qui peut être protégé par un ra
dical acétyle ou benzyle;
R2 et R4 peuvent former entre eux un groupement époxy;
R3 et R4 peuvent former entre eux un groupement oxo;
R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où
le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzoyle, des
radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle, carboxylester, car
boxylamide ou aldéhyde;
R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement -OC(CH3)2OCH2-;
R6 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène ou le radical mé
thyle;
R12 et R13 représentent tout deux un atome d'hydrogène ou forment ensemble un
groupement oxo;
M est un atome d'hydrogène ou un métal alcalin; en vue d'obtenir le composé de formule (I): dans laquelle:
le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle).
R7 est -COOR (c'est-à-dire que R est un radical glycosyle ou rhamnosyle dans lequel
R1 à R6, R12 et R13 sont tels qu'indiqués ci-dessus,
3.- Un procédé de fabrication d'un composé représenté par la formule (V) indiquée ci-dessous, par la réaction d'un composé représenté par la formule générale (III) indiquée ci-dessous, avec un composé représenté par la formule (W) indiquée cidessous, en présence d'une base:
dans laquelle::
R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux
méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, vinyle, éthynyle, cyano, azidure,
méthanesulfonyloxy, phénylthio ou (méthylthio)-thiocarbonyloxy;
R2 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle ou les radicaux
méthoxy ou éthoxy;
R1 et R2 peuvent former ensemble un groupe oxo;
R3 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux vi
nyle, méthyle ou éthyle;
R4 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux mé
thyle, éthyle, vinyle ou le groupement hydroxy qui peut être protégé par un ra
dical acétyle ou benzoyle; ;
R2 et R4 peuvent former entre eux un groupement époxy;
R3 et R4 peuvent former entre eux un groupement oxo;
R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où
le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzoyle, des
radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle;
R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement -OC(CH3)20CH2-;
R6 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène ou le radical mé
thyle, le composé de formule (IV) présentant la formule suivante:
dans laquelle: Ro est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle; est un radical méthyle, éthyle, octyle, benzoyle, méthoxyméthyle ou méthoxy
éthyle;
X est un atome d'halogène ou un radical mésyloxy ou tosyloxy; le composé de formule (V) présentant la formule suivante: dans laquelle:
R1 à R6 et R8 et Rg sont tels que décrits cidessus.
4.- Un procédé de fabrication d'un composé représenté par la formule générale (VII) indiquée cidessous, par la réaction d'un composé représenté par la formule générale (III) indiquée cidessous avec un composé représenté par la formule (VI) indiquée cidessous, en présence d'un catalyseur acide: le composé de formule (III) présentant la formule suivante: dans laquelle:
R10 et R11 peuvent être associés pour former -CH2CH2CH2-: le composé de formule (VII) présentant la formule suivante: dans laquelle:
R11 est un radical méthyle ou éthyle;
R10 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle;
dans laquelle::
thyle, le composé de formule (VI) présentant la formule suivante:
R6 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène ou le radical mé
R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement -OC(CH3)2OCH2-;
boxylamide ou aldéhyde;
radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle, carboxylester, car
le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, des
R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où
R3 et R4 peuvent former entre eux un groupement oxo;
R2 et R4 peuvent former entre eux un groupement époxy;
dical acétyle ou benzoyle;
thyle, éthyle, vinyle ou le groupement hydroxy qui peut être protégé par un ra
R4 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux mé
nyle, méthyle ou éthyle;;
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzoyle, les radicaux vi
R3 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
R1 et R2 peuvent former ensemble un groupe oxo;
méthoxy ou éthoxy;
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle ou les radicaux
R2 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
méthanesulfonyloxy, phénylthio ou (méthylthio)-thiocarbonyloxy;
méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, vinyle, éthynyle, cyano, azidure,
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux
R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
R1 à R6 et R8 et R9 sont tels que décrits ci-dessus.
5.- Dérivés d'acide asiatique représentés par la formule générale (I) ou agents à propriété dermatologique contenant des sels ou esters pharmaceutiquement acceptables en dérivant, ce composé de formule (I) présentant la formule:
dans laquelle:
R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux
méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, vinyle, éthynyle, cyano, azidure,
méthanesulfonyloxy, phénylthio ou (méthylthio)-thiocarbonyloxy;
R2 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle ou les radicaux
méthoxy ou éthoxy;
R1 et R2 peuvent former ensemble un groupe oxo;;
R3 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy
droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux vi
nyle, méthyle ou éthyle;
R4 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux mé
thyle, éthyle, vinyle ou le groupement hydroxy qui peut être protégé par un ra
dical acétyle ou benzyle;
R2 et R4 peuvent former entre eux un groupement époxy;
R3 et R4 peuvent former entre eux un groupement oxo;
R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où
le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, des
radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle, carboxylester, car
boxylamide ou aldéhyde;
R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement -OC(CH3)20CH2-;
R6 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène ou le radical mé
thyle;;
R7 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux -CH2COOR ou -COOR
(étant entendu que R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle),
CH(OR9)R8, et CH(OR11)CH2R10
(où R8 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les
radicaux méthyle ou éthyle; Rg est choisi dans le groupe comprenant les
radicaux méthyle, éthyle, octyle, benzyle, méthoxyméthyle ou mé
thoxyéthyle;
R10 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et
les radicaux méthyle ou éthyle;
R11 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle ou
éthyle;;
R10 et R11 peuvent être associés pour former un groupe
-CH2CH2CH2-, glycosyle ou rhamnosyle (dans lequel le groupement
hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle), hydroxy
méthyle (où le groupement hydroxy peut être protégé par un radical
acétyle ou benzyle), méthanesulfonyloxyméthyle ou cyanométhyle;
R12 et R13 consistent chacun en un atome d'hydrogène ou forment ensemble un
groupement oxo [lorsque R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont respectivement un
groupement hydroxy, un atome d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un grou
pement hydroxy, un radical hydroxyméthyle et un radical méthyle, R n'est ni
un atome d'hydrogène ni un radical méthyle, et R8 n'est pas un atome
d'hydrogène; dans le cas où R1 est un groupement hydroxy > R2 est un atome
d'hydrogène, R3 et R4 forment entre eux le groupe -OC(CH3)2OCH2- avec
R5 et R6 étant un radical méthyle et R n'étant pas un groupe radical méthyle].
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR19940032697 | 1994-12-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2727678A1 true FR2727678A1 (fr) | 1996-06-07 |
| FR2727678B1 FR2727678B1 (fr) | 1998-06-19 |
Family
ID=19400256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9514254A Expired - Fee Related FR2727678B1 (fr) | 1994-12-03 | 1995-12-01 | Derives de l'acide asiatique, leur procede de fabrication et les agents a propriete dermatologique les contenant |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5834437A (fr) |
| JP (1) | JPH10509959A (fr) |
| KR (1) | KR0169547B1 (fr) |
| CN (1) | CN1067976C (fr) |
| AU (1) | AU3995595A (fr) |
| DE (1) | DE19581854T1 (fr) |
| FR (1) | FR2727678B1 (fr) |
| GB (1) | GB2309695B (fr) |
| WO (1) | WO1996017819A1 (fr) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0971873A1 (fr) * | 1996-11-27 | 2000-01-19 | Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'acide asiatique et medicaments les contenant aux fins du traitement de plaies |
| US6169112B1 (en) | 1996-11-27 | 2001-01-02 | Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicines for treating dementia or cognitive disorder, which comprises asiatic acid derivatives |
| EP0944571B1 (fr) * | 1996-11-27 | 2001-06-13 | Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'acide asiatique a noyau a modifie |
| KR100530278B1 (ko) * | 1997-02-28 | 2006-04-06 | 동국제약 주식회사 | 아시아트산 유도체를 유효성분으로 하는 간 보호 및치료제 |
| KR100228873B1 (ko) * | 1997-03-24 | 1999-11-01 | 강재헌 | 센텔라아시아티카에서 분리한 아시아티코사이드와 마테카소 사이드의 수용성 추출물을 함유한 간세포 및 항간섬유화 치료제 |
| KR100379067B1 (ko) * | 2000-04-19 | 2003-04-08 | 동국제약 주식회사 | 병풀 정량 추출물을 함유한 외용제 |
| DE20109044U1 (de) * | 2001-05-30 | 2001-08-09 | Weber & Weber Gmbh & Co Kg | Pharmazeutische Zubereitung |
| CN1228042C (zh) * | 2003-01-30 | 2005-11-23 | 上海家化联合股份有限公司 | 积雪草甙脂质体及其用途 |
| US7604978B2 (en) * | 2004-07-14 | 2009-10-20 | Sequoia Sciences, Inc. | Inhibition of biofilm formation |
| US20060264411A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Eldridge Gary R | Control of biofilm formation |
| US20060014285A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Eldridge Gary R | Methods and compositions for inhibiting biofilms |
| US7612045B2 (en) | 2004-09-14 | 2009-11-03 | Sequoia Sciences, Inc. | Compounds, compositions and methods for controlling biofilms and bacterial infections |
| US20070010459A1 (en) * | 2005-01-14 | 2007-01-11 | Ying Liu | Application of asiatic acid and its derivatives to treat pulmonary fibrosis |
| US20060228384A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Sequoia Sciences, Inc. | Control of biofilm with a biofilm inhibitor |
| US20070014739A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Eldridge Gary R | Compositions and methods for controlling biofilms and bacterial infections |
| TWI361074B (en) | 2005-12-22 | 2012-04-01 | Dev Center Biotechnology | Plant extracts for enhancing healing of wounds,and the preparation process and use thereof |
| EP1925310B1 (fr) | 2006-11-24 | 2015-03-25 | Development Center For Biotechnology | Extraits de Plectranthus et Centella pour les traitment des disordres de la peau et accelerer la guérison des lésions en patients diabétiques |
| US8449924B2 (en) * | 2007-08-29 | 2013-05-28 | Development Center For Biotechnology | Process for the preparation of plant extracts for treating skin disorders and enhancing healing of wounds |
| US8742167B2 (en) | 2008-01-11 | 2014-06-03 | Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry | Therapeutic formulations based on asiatic acid and selected salts thereof |
| US8324264B1 (en) | 2011-07-22 | 2012-12-04 | Sequoia Sciences, Inc. | Inhibitors of bacterial biofilms and related methods |
| CN102391351B (zh) * | 2011-11-03 | 2013-06-19 | 沈阳化工大学 | 一种具有抗肿瘤活性的积雪草酸修饰物及其制备方法 |
| CN104311622B (zh) * | 2014-10-08 | 2016-11-16 | 四川大学 | 一种积雪草酸酰胺类衍生物 |
| CN104274504B (zh) * | 2014-10-21 | 2018-01-30 | 上海交通大学 | 一种积雪草提取物及其制备与应用 |
| MX2019000769A (es) | 2016-07-17 | 2019-09-19 | Oneness Biotech Co Ltd | Formulacion topica para promover la curacion de heridas. |
| CN106349319B (zh) * | 2016-08-25 | 2018-03-16 | 桂林益天成生物科技有限公司 | 水解积雪草苷制备积雪草酸的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1067520A (en) * | 1963-08-28 | 1967-05-03 | Ratsimamanga Albert R | New derivatives of asiatic acid and their process of preparation |
| JPH06329537A (ja) * | 1993-05-24 | 1994-11-29 | Kobe Steel Ltd | 肺癌抑制剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0383171A3 (fr) * | 1989-02-11 | 1991-07-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Dérivés de 2,3,23 trihydroxy-urs-12-ène pour le traitement des troubles cognitifs |
-
1995
- 1995-11-30 CN CN95196588A patent/CN1067976C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-30 AU AU39955/95A patent/AU3995595A/en not_active Abandoned
- 1995-11-30 JP JP8517502A patent/JPH10509959A/ja not_active Ceased
- 1995-11-30 GB GB9710644A patent/GB2309695B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-30 WO PCT/KR1995/000158 patent/WO1996017819A1/fr active Application Filing
- 1995-11-30 DE DE19581854T patent/DE19581854T1/de not_active Withdrawn
- 1995-12-01 FR FR9514254A patent/FR2727678B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-01 US US08/566,130 patent/US5834437A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-02 KR KR1019950046131A patent/KR0169547B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1067520A (en) * | 1963-08-28 | 1967-05-03 | Ratsimamanga Albert R | New derivatives of asiatic acid and their process of preparation |
| JPH06329537A (ja) * | 1993-05-24 | 1994-11-29 | Kobe Steel Ltd | 肺癌抑制剤 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DATABASE WPI Week 9507, Derwent World Patents Index; AN 95-048754, XP002034321 * |
| HENRI PINAS ET AL.: "Structure de l'acide madécassique,nouveau triterpène de Centella asiatica de Madagascar", BULLETIN DE LA SOCIETE CHIMIQUE DE FRANCE, no. 6, 1967, PARIS FR, pages 1890 - 1895, XP002034320 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1067976C (zh) | 2001-07-04 |
| GB2309695B (en) | 1998-12-02 |
| CN1168662A (zh) | 1997-12-24 |
| KR0169547B1 (ko) | 1999-03-20 |
| GB9710644D0 (en) | 1997-07-16 |
| KR960022435A (ko) | 1996-07-18 |
| DE19581854T1 (de) | 1997-12-04 |
| FR2727678B1 (fr) | 1998-06-19 |
| US5834437A (en) | 1998-11-10 |
| AU3995595A (en) | 1996-06-26 |
| WO1996017819A1 (fr) | 1996-06-13 |
| GB2309695A (en) | 1997-08-06 |
| JPH10509959A (ja) | 1998-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2727678A1 (fr) | Derives de l'acide asiatique, leur procede de fabrication et les agents a propriete dermatologique les contenant | |
| FR2487349A1 (fr) | Derives de l'hydronaphtalene, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| FR2517302A1 (fr) | Esters et amides de 13 14-bisdehydroprostaglandines | |
| Hanessian et al. | Synthetic studies on the mevinic acids using the chiron approach: total synthesis of (+)-dihydromevinolin | |
| JP2018532716A (ja) | ３−ヒドロキシ−３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オンおよびその誘導体の製造 | |
| WO1993002070A1 (fr) | Procede de production de 3-dpa-lactone | |
| JP2550391B2 (ja) | １β−ヒドロキシビタミンＤ▲下２▼およびＤ▲下３▼の製造方法 | |
| FR2479222A1 (fr) | Derives de composes du type monacoline k ayant une activite inhibitrice sur la biosynthese du cholesterol, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| CH634335A5 (fr) | Procede de production d'un ester d'acide gras hydroxyle. | |
| EP0585104B1 (fr) | Méthode de préparation d'un composé hydrocarboné monocyclique saturé et un intermédiaire pour celle-ci | |
| DE2347172A1 (de) | Prostaglandin e tief 1-synthese | |
| US6274559B1 (en) | Liver protection or treatment agents comprising asiatic acid derivatives as the active component | |
| JP2001506598A (ja) | アシアト酸誘導体及びこれを含む創傷治療剤 | |
| DE2246867A1 (de) | Tetrahydroxy-bicyclo- eckige klammer auf 3.3.0 eckige klammer zu -octane | |
| US3547911A (en) | Synthesis of antheridiol and its derivatives | |
| JPH0539261A (ja) | 活性型ビタミンｄ誘導体 | |
| FR2510584A1 (fr) | ||
| EP0059146A1 (fr) | Nouveaux médicaments dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden-7-one, produits dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden-7-one et leur procédé de préparation | |
| JPS63246351A (ja) | ポリケト−ル系化合物及びその合成法 | |
| FR2474037A1 (fr) | Nouveaux acides 16,17-dihydropregnene-21-carboxyliques et leurs derives utiles notamment comme anti-inflammatoires | |
| JPS5984880A (ja) | 新規アイラントン誘導体及びその製造法 | |
| BE521708A (fr) | ||
| BE594849A (fr) | ||
| JPH06256383A (ja) | ６α−クロロ−スチグマスタン−３β−オール誘導体 | |
| DD273838A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 17(20)-ungesaettigten steroid-21-saeuren bzw. ihren derivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20081020 |