DD273838A1 - Verfahren zur herstellung von 17(20)-ungesaettigten steroid-21-saeuren bzw. ihren derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17(20)ungesaettigten Steroid-21-Saeuren bzw. ihren Derivaten, geeignet als Zwischenprodukt fuer Corticoidsynthesen. Sie verfolgt das Ziel, die Titelverbindungen durch Seitenkettenaufbau in hohen Ausbeuten unter Einsatz oekonomisch bereitstellbarer Hilfsstoffe herzustellen. Die diesem Ziel zugeordnete Aufgabe wird dadurch geloest, dass man Steroid-17-Ketone in einer Reaktion vom Reformatsky-Typ mit substituierten Essigsaeuren bzw. deren Derivaten mittels Zink und Titantetrachlorid umsetzt. Im Ergebnis Verfahren sind die neuen Verbindungen 20E/20Z 3-Methoxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),17(20)-tetraen-21-Saeuremethylester, 20Z 3-Methoxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),17(20)-tetraen-21-saeure-N-Methylanilid, 20E/20Z 20-Chlor-3-methoxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),17(20)-tetraen-21-Saeuremethylester, 20E/20Z 20-Ethoxy-3-methoxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),17(20)-tetraen-21-Saeuremethylester, 20E/20Z 20-Chlor-3b-hydroxy-pregna-5,17(20)-dien-21-Saeuremethylester, 20E/20Z 20-Chlor-3-oxo-pregna-4,17(20)-dien-21-Saeuremethylester und 20E/20Z 20-Chlor-1,3-bis-ethylmercapto-pregna-2,4,17(20)-trien-21-Saeuremethylester hergestellt worden. Formeln I und II

Description

Nach 5 Minuten bis 30 Minuten, vorzugsweise nach 15 Minuten, wird das Steroid-17-keton gelöst in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischen zugegeben.

Als Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch für das Steroid-17-keton werden Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid oder ein Gemisch aus beiden Lösungsmitteln eingesetzt.

Die substituierte Essigsäure bzw. eines ihier Derivate wird unter Kühlung in reiner Form oder als Lösung bei Temperaturen von 20°C bis 4O⁰C zugetropft.

Als Lösungsmittel für die substituierte Essigsäure bzw. eines ihrer Derivate wird Methylenchlorid eingesetzt.

Nach beendeter Reaktion (Verfolgung durch DC), im allgemeinen nach 20 Minuten, wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von verdünnter Salzsäure oder euter komplexierenden Pufferlösung wie z. B. Weinsäure-Natriumtartrat-Pufferlösung, und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ether, Benzen oder Methylenchlorid aufgearbeitet. Bei Verwendung von Weinsäure-Natriumtartrat-Pufferlösung auftretende anorganische Niederschläge können sehr leicht durch Absaugen entfernt werden.

Man erhält die 17(20)-ungesättigte Steroid-21 -säure bzw. ihre Derivate der allgemeinen Formel I (siehe Formelschema) als 20G/20Z-lsomerengemisch in 70% bis 90% Ausbeute.

Insbesondere sir.d nach dem Verfahren die neuen Verbindungen 20E/20Z3-Methoxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),17(20)-tetraen-21-säuremethylester, 20Z 3-Methoxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),17(20)-tetraen-21 -säure-N-methylanilid, 20E/20Z 20-Chlor-3-methoxy-19-nor-prr gna-1,3,5(10),17(20)-tetraen-21 -säuremethylester, 20E/20Z 20-Ethoxy-3-methoxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),17(20)-te'f aen-21 -säuremethylester, 20E/20Z 20-Chlor-3ß-hydroxy-pregna-5,17(20)-dien-21 -säuremethylester, 20E/20Z 20-Chlor-3-oxo-pregna-4,17(20)-dien-21-säuremethylester und 20E/20Z 20-Chlor-1,3-bis-ethylmercapto-pregna-2,4,17(20)-trien-21-säuremethylester hergestellt worden.

Die Vorteile der Erfindung werden gesehen in der Verwendung leicht zugänglicher, kostengünstiger und relativ ungefährlicher Roh- und Hilfsstoffe (insbesondere durch den Austausch des Diethylaluminiumchlorids gegen Titantetrachlorid), in leicht einzuhaltenden Reaktionsbeding jngen und kurzen Reaktionszeiten.

Ausführungsbeispiele

1. Herstellung von ZO-Chlor-a-methoxy-ISnor-pregna-i/a.ödO^^tZOJ-tetraen-ZI-säuremethylester

Zu 1,2g Zinkstaub und 5ml Tetrahydrofuran (THF) werden unter Rühren und Kühion 4,4ml einer Imolaren Lösung von Titantetrachlorid in Methylenchlorid bei 20°C bis 40⁰C zugetropft. Nach 20 Minuter. Rühren bei 20°C bis 25°C weiden 28bmg 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (1 mmol), gelöst in 2ml THF und 2ml Methylenchlorid zugefügt und anschließend unter Kühlung 0,64ml Trichloressigsäuremethylester (6mmol) bei 20⁰C bis 4O⁰Czugetropft. Nach 20 Minuten Rühren bei 20⁰C bis 25⁰C wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure gegossen, das Storoid mit Methylenchlorid extrahiert, der üxtrakt mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Heptan-Benzen Chromatographien und man erhält 347mg (92,5%) des ZOEAZOZ-Isomerengemischs. 'H-NMR: 1,02ppm (20Z), 1,05ppm (20E)

2. Herstellung von 20-Ethoxy-3-methoxy-19-nor-pregna-1,3,5(10)17(20)-tetraen-21-säureethylester

Die Reaktion wird wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Anstelle des Trichloressigsäuremethylestars wird 1,0 ml Dichlorethoxyessigsäureethylester (6mmol) eingesetzt. Zum Schluß wird das Reaktionsgemisch in Weinsäure-Natriumtartrat-Putferlösung gegossen (pH = 5), mit Ether durchgeschüttelt und die festen Salze abgesaugt. Die Etherphase wird abgetrennt, mit verdünnter Natriumchlorid- und Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und · eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Benzen chromatographiert und man erhält 325mg (81,5%) d«s 20E/20Z-lsomerengemischs.

¹H-NMR: 0,96ppm(20Zoder20E), 1,03ppm (20Z oder 20E)

3.1. Herstellung von 3-Methoxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),17(20)-tetraen-21-säure-methylester

Die Reaktion wird wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Anstelle des Trichloressigsäuremethylesters werden 0,65ml Dichlorethoxyessigsäuremethylester (6mmol) eingesetzt. Es wird wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 210mg (62%) des 20E/20Z-lsom^rengemischs

¹H-NMR: 0,86ppm (2OZ oder 20E), 1,04ppm (20Z oder 20E)

3.2. Herstellung von 3-Methoxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),17(20)-ietraen-21-säure-methylester

Die Reaktion wird wie im Beispiel 1 beschrieben durrhqeführt. Es werden 2,4g Zink, 10ml THF und 8,8 ml 1 molare Titantetrachlorid-Lösung verwendet. Anstelle des Trichloressigsäuremethylesters wird eine wasserfreie Lösung von 1 g Trichloressigsäure (6mmo.) in 2ml Methylenchlorid eingesetzt. Dfls Reaktionsgemisch wird in verdünnte Salzsäure gegossen, das Steroid mit Ether extrahiert, der Extrakt mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 380mg eines Rohproduktes, das hauptsächlich aus 3-Methoxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),'.7(20)-tetraen-21 -säure besteht. Diese wird zur Esterbildung mit 7 ml Acetonitril, 2g Kaliumcarbonat, 50mg 18-Krone-ß- und 1 ml Methyliodid 12 Stunden gerührt. Das Reak'ionsgemisch wird mit Phosphat-Pufferlösung (pH = 7) versetzt und das Steroid mit Benzen-Ether-Gemisch extrahiert. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen des Extrakts wird der Rückstand an Kieselgel mit Benzen-Ether (100:1) chromatographiert und man erhält 270mg (80%) 3-Methoxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),17(20)-tetraen-21-säure-methylester als 20E/20Z-lsomerengemisch.

Ί. Herstellung von 3-Methoxy-19-nor-pregna-1,3,5(10),17(20)-tetraen-21-säure-methylanilid Die Reaktion wird wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Anstelle des Trichloressigsäuremethylesters warden 250 mg N-Methyltrichlor-acetamid (1 mmol) gelöst in 2ml Methylenchlorid eingesetzt. Nach 3 Stunden Rühren hei Raumtemperatur wird wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Benzen und Beruen-Ether

Vomatographiert. Man erhält 100mg (25%) des 20E/20Z-lsomerengemischs, aus dem mit Acetonitril 40mg (10%) des einen Isomeren mit dem Schmelzpunkt F. 168⁰C bis 171⁰C auskristallisiert

¹H-NMR: 0,73ppm (20Z)

5. Herstellung von 20-Chlor-3ß-hyd.uxy-pregna-5,17(20)-dien-21-säuremethylester

Die Reaktion wird wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Anstelle von 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden 350 mg 3ß-Acetoxy-androst-5-en-17-on (1 mmol) eingesetzt. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 beschrieben, wird an Kieselgel mit Berizen-Ether chromatographiert. Man erhält 375mg (95%) des 20E/20Z-lsomerengemischs, aus dem mit Ether 115mg (30%) des einen Isomeren mit dem Schmelzpunkt F. 15O⁰C bis 155⁰C auskristallisieren. ¹H-NMR: 1,01 ppm und 1,03ppm (18-H und 19-H)

6. Herstellung von 20-Chlor-3-oxo-pre(jna, 4,17(20)-dien-21-säure-methylester

Die Reaktion wird wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Anstelle von 3-Methoxy-et.tra-"i ,3,5(10)-trien-17-on werden 315rng 3-Etnoxy-androsta-3,5-dien-17-on (1 mmol) eingesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 35 ml 4%iger Salzsäure versetzt und 5 Stunden gerührt. Danach wird wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Benzen-Ether erhält man 300mg (80%) des 20E/20Z-lsomerengemischs, aus dem mit Ethor45mg (12%) des Z-Isomeren mit dem Schmelzpunkt F. 175"C bis 185⁰C auskristallisiert

'H-NMR: 1,03ppm (20Z) und 1,06ppm (20E)

7. Herstellung von 20-ChloM,3-bis-ethylmercapto-pregna-2,4,17(20)-trien-21-säuremethylester

Die Reaktion wird wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Anstelle von 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden 39Cmg I.S-Bis-ethylmercapto-androsta^-dien-n-on (1 mmol) eingesetzt. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Benzen erhält man 410mg (85%) des 20E/20Z-lsomerengemischs.

M⁺: gefunden 480,1884 berechnet 480,1924 C₂₆H₃₇O₂S₂CI

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von 17(20)-ungesättigten Steroid-21-säuren bzw. ihren Derivaten auf chemisch-synthetischem Wege, gekennzeichnet dadurch, daß man Steroid-17-ketone mit substituierten Essigsäuren bzw. ihren Derivaten der allgemeinen Formel II, bei denen X und Y folgendes bedeuten: X= H, Cl, O-Alkyl, Y = COOR¹, CONR¹R², CN, wobei R¹ = H oder Alkyl und R² = H oder Aryl ist, umsetzt, in dem man zu einer Mischung von Zinkstaub und Tetrahydrofuran eine Lösung von Titantetrachlorid zutropft, das Steroid-17-keton und anschließend die substituierte Essigsäure bzw. eines ihrer Derivate zugibt und nach beendeter Reaktion durch Zugabe von verdünnter Säure oder einer komplexierenden Pufferlösung sowie Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel die Titelverbindungen gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Mischung von Zinkstaub und Tetrahydrofuran 1 molare Titantetrachloridlösung in Methylenchlorid bei Temperaturen von 20⁰C bis 4O⁰C zutropft.

3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man naoh 5 Minuten bis 30 Minuten, vorzugsweise nach 15 Minuten, das Steroid-17-keton, gelöst in einem organischen Lösungsmittel oder in Lösungsmittelgemischen, zugibt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß man als Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch für das Steroid-17-keton Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid oder ein Gemisch aus beiden Lösungsmitteln einsetzt.

5. Verfahren nach Anbruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die substituierte Essigsäure bzw. eines ihrer Derivate unte, ,. ihlung in reiner Form oder als Lösung in Methylenchlorid bei Temperaturen von 2O⁰C bis 40⁰C zutropft.

Hierzu eine Seite mit Abbildungen (Formelschema)

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17(20)-ungesättigten Steroid-21-säuren bzw. ihren Derivaten, die als Zwischenprodukte für die Synthese von Corticoiden, z. B. von Triamcinolon oder Prednisolon, von Interesse sind. Das Anwendungsgebiet der Erfindung liegt somit in der pharmazeutischen Forschung und Industrie.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Verfahren für die Herstellung von 17(20)-ungesättigten 20-Chlor- und 20-Alkoxy-steroid-21-säureostern, die zur Gruppe der Titelverbindungen gehören, sind bekannt. Dazu werden nach Daniewski, A. R. und Wojciechowska, W. (J. Org. Chem 47 [1982] 2993; Synthesis 1984,132) in einer Reaktion vom Reformatsky-Typ Steroid-17-ketone mit Trichloressigsäureethylestor oder Dichlor-methoxy-essigsäuremethylester mittels Zink in Gegenwart von Diethylaluminiumchlorid umgesetzt. Nachteil diese? Verfahren ist u.a. die Verwendung des feuergefährlichen Diethylaluminiumchlorids.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung von 17(20)-ungesättigtenSteroid-21 -säuren bzw. ihren Derivaten der allgemeinen Formel I (siehe Formelschema), vorzugsweise ihrer Ester, in hoher Ausbeute unter Einsatz ökonomisch bereitstellbarer Hilfsstoffe, um sie als Ausgangsmaterialien für die Synthese spezieller Corticoide, z. B. von Triamcinolon oder Prednisolon, zu nutzen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein chemisch-synthetisches Verfahren zur Herstellung von 17(20)-ungesättigten Steroid-21-säuren bzw. ihren Derivaten, vorzugsweise ihrer Ester, anzugeben, mit dem unter Einsatz ökonomisch bereitstellbarer Roh- und Hilfsstoffe und unter Anwendung einfacher Reaktionsstufen hohe Ausbeuten an Zielprodukten erzielt werden. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe in ihrem Grundzug dadurch gelöst, daß man Steroid-17-ketone mit substituierten Essigsäuren bzw ihren Derivaten der allgemeinen Formel Il (siehe Formelschema), bei denen X und Y folgendes bedeuten: X = H, Cl, O-Alkyl, Y = COOR', CONR¹R², CN, wobei R' = H oder Alkyl und R² = H oder Aryl ist, umsetzt, indem man zu einer Mischung von Zinkstaub und Tetrahydrofuran eine Lösung von Titantetrachlorid zutropft, daj Steroid-17-keton und anschließend die substituierte Essigsäure bzw. eine ihrer Derivate zugibt und nach beendeter Reaktion (Verfolgung durch Dünnschichtchromatographie) durch Zugabe von verc'ünnter Säure oder einer komplexiorenden Pufferlösung und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel die Titelverbindungen gewinnt.

Im weiteren Ausbau des Verfahrens gibt man zur Mischung von Zinkstaub und Tetrahydrofuran 1 molare Titantetrachloridlösung in Methylenchlorid bei Temperaturen von 2O⁰C bis 4O⁰C.