CN1168662A - 积雪草酸衍生物及其制备方法和包含该衍生物的皮科制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供积雪草酸衍生物「I」及其药物学上可接受的盐或酯。从圣特那积雪草萃取而得的积雪草酸，其三糖积雪草糖甙和精制山扁豆酸长期来一直用于治疗皮肤创伤和慢性溃疡。本发明的从积雪草酸合成的积雪草酸衍生物显示了优良的治疗创伤性能。

Description

积雪草酸衍生物及其制备方法和包含该衍生物的皮科制剂
所属技术领域
本发明涉及由以下化学式表示的积雪草酸(asiatic acid)衍生物，其药物学上可接受的盐或酯，其制备方法以及包含该衍生物的皮科制剂。其中
R1选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，氰基，叠氮基，甲基磺酰氧基，硫酚基，或(甲硫基)硫代羰基氧基；
R2选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，甲氧基，或乙氧基；
R1和R2可一起形成氧代(oxo)；
R3选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，乙烯基，甲基，或乙基；
R4选自氢原子，甲基，乙基，乙烯基，或可由乙酰基或苄基保护的羟基；
R2和R4可一起形成环氧基；
R3和R4可一起形成氧代；
R5选自甲基，羟甲基，其羟基可由乙酰基或苄基保护，叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基，羧基，羧酸酯基，羧酸酰氨基，或醛基；
R4和R5可一起形成-OC(CH3)2OCH2-；
R6选自氢原子或甲基；
R7选自-CH2COOR或-COOR「其中R为氢原子，甲基，CH(OR9)R8，和CH(OR11)CH2R10(R8选自氢原子，甲基或乙基)；
R9选自甲基，乙基，辛基，苄基，甲氧基甲基，或甲氧基乙基；
R10选自氢原子，甲基，或乙基；
R10和R11可共同形成-CH2CH2CH2-，葡糖基或鼠李糖基，其羟基可由乙酰基或苄基保护」，羟甲基，其中羟基可由乙酰基或苄基保护，甲基磺酰氧基甲基，或氰基甲基；
R12和R13或分别代表氢原子，或一起形成氧代，「当R1，R2，R3，R4，R5和R6分别代表羟基，氢原子，氢原子，羟基，羟甲基和甲基时，R不为氢原子或甲基，并且R8不为氢原子；当R1为羟基R2为氢原子，R3和R4与R5一起形成-OC(CH3)2OCH2-，且R6为甲基时，R不为甲基」。
背景技术
积雪草酸，它的三糖积雪草甙和精制山扁豆(madecassic)酸都是从圣特那(Centella)积雪草中萃取而得到的，邦德蒙斯等人于1941年首先分离得到了这几种化合物「J.E.邦德蒙斯，药物学学会快报，49，186-91(1941)」。波隆斯凯等人揭示了它们的结构「J.波隆斯凯，Compt.Rend.，232，1878-80(1951)；J.波隆斯凯，化学学会快报，173-80(1953)」。含积雪草酸和积雪草糖甙的圣特那积雪草萃取物长期以来一直用于治疗皮肤创伤和慢性溃疡。此种萃取物还用于活疗因结核病和麻风病而致的皮肤畸变「P.波义特，A.布扎斯，E.理德勒和J.波隆斯凯，化学学会快报，31，46-51(1949)」。有报告说，这些物质能治愈皮肤创伤，其药理学上的作用机理为激活马尔丕基氏细胞，诱发角质化作用「梅.安妮，欧洲药物学学报，4(3)，331-9(1968)」。
精制山扁豆醇是一种目前广泛使用的皮科制剂，为三种化合物的混合物，含积雪草甙(40％)和积雪草酸及精制山扁豆酸(60％)。有报告说，其中只有积雪草酸的积雪草甙，三糖化物起主要作用，而积雪草酸本身并不起作用(Kiesswetter，Wien，Med，Wochschr。114(7)，124-6(1964)」。但也有报告说，这几种物质的作用机理取决于它们在人体内的吸收，积雪草酸本身已证明具有实际效果「L.F.查森伍德，B.J.弗来，D.R.哈文斯，J.D.刘易斯，T.泰勒和D.E.哈斯威，Arzneim-Forsch，21(9)，179-84(1971)」。因此，对积雪草酸衍生物的合成和药理学研究已引起广泛的注意。但是，从简单的原料全合成积雪草酸的工艺还存在一些缺陷，合成步骤太多，合成费用高昂。
发明的公开
为克服以上缺陷，本发明的发明者们用由圣特那积雪草中得到的积雪草酸为原料，已经成功地合成了各种积雪草酸衍生物，并注意到这些衍生物具有优异的治疗创伤的性能，从而完成了本发明。
下面将描述按照本发明合成积雪草酸衍生物的方法。方法1
为了对积雪草酸2位上的OH基进行分子改性，积雪草酸用重氮甲烷处理，以定量生成积雪草酸甲酯(2b)，再用对-甲苯磺酸(PTSA)在丙硐溶液中处理以制备3，23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(3)，使3，23-OH得到保护。未反应的原料回收。然而，已保护的积雪草酸甲酯(3)用重铬酸吡啶翁盐(PDC)和乙酸酐氧化，以制备2-氧代-3，23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(4，R＝甲基)。所得到的化合物在甲醇溶液中用PTSA处理，以得到2-氧代积雪草酸甲酯(5，R＝甲基)。流程图1
用相同的合成方法，由积雪草酸(2a)可分别制得3，23-O-异亚丙基积雪草酸(3，R＝H)，和2-氧代-3，23-O-异亚丙基积雪草酸(4，R＝H)。化合物(4，R＝H)用PTSA处理以制备2-氧代-积雪草酸(5，R＝H)「流程图1」
当R「所述的流程图1」分别为氢原子和烷基时，氧化反应和脱保护基反应都表明R＝H时的产率比R＝烷基时低。因此，在制备化合物(R＝H)时，最好先制备化合物(R＝烷基)，然后再水解。方法2
进一步地，将所制得的化合物(4，R＝烷基)用硼氢化钠还原，以制备2β，羟基-3β，23-异亚丙基二氧乌斯(dioxyurs)-12-烯-28-酸甲酯(6，R＝烷基)，其为本发明的一种新化合物。然后用PTSA处理该化合物(6，R＝烷基)以制备2β，3β，23-三羟基乌斯-12-烯-28-酸甲酯(7，R＝烷基)，其为本发明的另一种新化合物「流程图2」。甚至用相同的反应，由化合物(4，R＝H)也能制得用R＝H表示的本发明的新化合物(6，7)。方法3
将本发明的化合物(4，R＝H)和R’MgBr(R’＝甲基，乙基，乙烯基，乙炔基和氰基)进行格林雅反应，也可制备2α-烷基-3，23-O-异亚丙基积雪草酸(17)，再进行化合物(17)的脱保护基反应，可制得2α-烷基积雪草酸(18)，其为本发明的另一种新化合物「流程图3」。
Figure A9519658800142
方法4
为了在积雪草酸的2，3位引入各种取代基，将2，3-羟基转换为2，3-环氧基，再通过和各种亲核试剂反应使环氧基开环，从而可以得到本发明的一系列的新化合物。换句话说，将甲磺酰氯和三乙胺加入到所制得的3，23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(3)中，可得到2-甲磺酰基-3，23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(8)，其为本发明的一种新化合物(8)。然后，将此化合物用PTSA处理又可制得2-甲磺酰基积雪草酸甲酯(9)，其为本发明的又一种新化合物。将所得到的化合物再用碳酸钾在甲醇溶液中处理，可合成2β，3β-环氧基-23-羟基乌斯(hydroxyurs)-12-烯-28-酸甲酯(10)，其为本发明的另一种新化合物「流程图4」。「流程图4」
Figure A9519658800152
方法5
本发明者发现，当具有和所得到的化合物(10)相同强度键合力的环氧环己烷与金属氢化物，尤其是与氢化锂铝(LAH)反应时，LAH一般由立体电子分布决定的轴向进行进攻，或在与环氧基优先键合后，通过分子内进攻来生成2β-醇。因此，用LAH处理化合物(10)可制备酯基被还原的2β，3β-环氧乌斯-12-烯-23，28-二醇(11)，和酯基和环氧基都被还原的3-脱氧积雪草醇(12)。通过延长反应时间，可以以高产率制备化合物(12)「流程图5」。「流程图5」方法6
所述的化合物(11，12)也可通过以下方法制得：化合物(10)用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑在二甲基甲酰胺溶剂中处理，定量地得到中间产物(13)。该中间产物再回流以还原环氧基。并用四丁基氟化铵来脱去甲硅烷基。
Figure A9519658800171
方法7
化合物(10)还可与乙硼烷和催化量的硼氢化钠反应，以制备2-脱氧积雪草酸甲酯(14)和3-脱氧积雪草酸甲酯(15)，其为本发明的新化合物「流程图7」。「流程图7」
Figure A9519658800172
方法8
也可在与流程图7所示的相同还原条件下还原化合物(13)，然后再用四丁基氟化铵脱去甲硅烷基，从而进一步增加产物中化合物(14)的比例「流程图8」「流程图8」
Figure A9519658800181
方法9
将所制得的化合物(14)用LAH处理，可以以高产率得到2-脱氧积雪草醇(16)，其为本发明的一种新化合物「流程图9」。「流程图9」
Figure A9519658800182
方法10
3，23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯中的2-OH可用氢化钠和咪唑处理而转换为烷氧基。该化合物和二硫化碳回流，再用碘甲烷处理，得到克山酸酯(xantate)(19)。克山酸酯(19)再用三丁基锡氢化物和少量AIBN处理可制备2-脱氧-3，23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(20)，再通过脱保护基反应可制备2-脱氧积雪草酸甲酯(21)。化合物(21)用碘化锂在2，4，6-可力丁(collidine)溶剂中水解可制备2-脱氧积雪草酸(22)「流程图10」。方法11
3，23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯中的2-OH用苄基保护，再用LAH还原酯基，可生成2-O-苄基-3，23-异亚丙基积雪草醇(24)。化合物(24)用甲磺酰氯甲磺酰化，然后用氰化钠取代，可制备2α-苄氧基-28-氰基-3β，23-异亚丙基二氧乌斯-12-烯(26)，化合物(26)用盐酸/四氢呋喃处理可得到2α-苄氧基-28-氰基-3β，23-二羟基乌斯-12-烯(27)。将化合物(27)用Pd/C处理可制备28-氰基-2，3，23-三羟基乌斯-12-烯(26)「流程图11」。
Figure A9519658800201
方法12
用重铬酸吡啶翁盐(PDC)处理本发明的化合物(14＝21)，得到本发明的一个新化合物(29)，其中3位的羟基被氧化成氧代，4位的羟甲基被转换为甲基。用硼氢化钠还原化合物(29)，也可将3位的氧代转换为羟基。另外，通过格林雅反应，也可在该化合物的3位上引入烷基或链烯基(化合物31，32)「流程图12」。
Figure A9519658800211
方法13
用KHMDS和硫酸二甲酯处理本发明的化合物(4，R＝甲基)，可在2位引入甲氧基(化合物33)。用稀盐酸处理该化合物并除去保护基，可制得2-甲氧基乌斯-12-烯-3-酮-28-酸甲酯「流程图13」。「流程图13」方法14，15
同时，按以下流程图「14」和「15」，可制备本发明的两种相应的酯类化合物(35，37)：
-在将圣特那积雪草萃取物直接水解后，再经中和和冷冻干燥制得粗产物。将粗产物直接乙酰化制得三乙酰基积雪草酸，再使其和烷氧甲基氯化物的衍生物及碱反应「流程图14」，或
-三乙酰基积雪草酸和乙烯基醚衍生物及催化剂量的酸反应「流程图15」。
用碳酸钾/甲醇处理所得到的三乙酰基酯(35，37)，可使糖化合物选择性地去乙酰化而保留酯基，从而制得在酯基链上接有环糖类的积雪草糖甙衍生物(36，38)。
Figure A9519658800231
R8＝HR9＝CH3，C2H5，辛基，Bn，CH3OCH2X＝Cl，Br，I，OMs，OTs「流程图15」
Figure A9519658800241
方法16
本发明的积雪草酸衍生物中也包括它们的甙类。在生产这些甙类化合物时，选择性地有效保护糖类的羟基是非常重要的。按照本发明，采用乙酰化保护糖类的方法来制备目的甙类，该方法有以下优点：a)反应容易，b)方法简单，c)产率高和d)脱保护基反应也容易。
流程图16表示以积雪草酸(或三乙酰基积雪草酸)为原料，将其与2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡糖溴化物反应以制备2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖积雪草酸酯化合物(39)。
与上述方法类似，将α-L-鼠李糖乙酰化以合成1，2，3，4-四-O-乙酰基-α-L-鼠李吡喃糖，然后用氢溴酸溴化得到1，2，3，4-四-O-乙酰基鼠李吡喃糖的溴化物。该溴化物再和三乙酰基积雪草酸反应制得积雪草酸四乙酰基鼠李吡喃糖基三乙酰基酯(40)。
由所制得的甙类化合物(39，40)，和糖类结合的乙酰基很容易在极其温和条件下水解。因此，用这些甙类化合物制成药物时，容易接受的说法是在人体内这些乙酰基可能水解为羟基。因为在这些甙类化合物(39，40)的糖类基团上含有数个乙酰基，使得它们的亲脂性显著增加，因而可以预言，它们渗透皮肤而被吸收也会更加容易。渗透皮肤液吸收后，它们的糖类基团被皮肤的酯酶水解，这又可以促进酯基的水解，因此积雪草酸很容易在人体内游离。方法17
3，23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(3，R＝甲基)和氢化钠及烷基碘化物反应，使2位的羟基烷基化。再用盐酸和甲醇使丙酮化合物去保护，可制得2-O-烷基积雪草酸甲酯「41」。用乙酰化法保护该化合物在3，23位的羟基后，在乙酸存在下用重铬酸钠氧化，可制得在11位引入氧代基的3，23-O-二乙酰基-2-O-烷基-11-氧代积雪草酸甲酯(42)。
该化合物用碳酸钾处理脱去保护基乙酰基，可合成2-O-烷基-11-氧代积雪草酸甲酯(43)。「流程图17」
Figure A9519658800251
方法18
2，23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(3，R＝甲基)2位上的羟基用乙酸酐乙酰化加以保护，然后用0.1N HCl选择性地使丙酮化合物去保护。可合成2-O-乙酰基积雪草酸甲酯(44)。该化合物(44)用1当量的重铬酸吡啶翁盐(PDC)在室温下氧化，可得到2-乙酰氧基-3-羟基乌斯-12-烯-23-醛-28-酸甲酯(45)。该化合物(45)再用2当量的重铬酸吡啶翁盐在二氯甲烷中回流氧化，得到2-乙酰氧基乌斯-12-烯-23-醛-3-酮-28-酸甲酯(46)。「流程图18」 方法19
方法11中制得的2-O-苄基-3，23-异亚丙基积雪草酸甲酯用盐酸处理以仅仅脱去丙酮化合物，再用重铬酸吡啶翁盐氧化，可合成2-O-苄基-3-羟基乌斯-12-烯-23-醛-28-酸甲酯「48」。「流程图19」
Figure A9519658800272
方法20
方法11中制得的2-苄氧基-28-氰基-3，23-二羟基乌斯-12-烯(27)用80％氢化钾水解得到2-苄氧基-3，23-二羟基乌斯-12-烯-28-羧酸(49)。该化合物再用Pd/C催化剂接触还原制得2β，3β，23-三羟基乌斯-12-烯-28-羧酸(-元积雪草酸(homo-asiatic acid))。方法21
2，23-O-异亚丙基-2-氧代积雪草酸(51)在作为汉尼格(Hunig)碱的二异丙基乙胺的存在下和氯甲基乙基醚反应，得到3，23-异亚丙基乌斯-12-烯-2-酮-28-酸乙氧基甲基酯(52)。在同样条件下用氯甲基辛基醚处理化合物(51)，可合成3，23-异亚丙基乌斯-12-烯-2-酮-28-酸辛氧基甲基酯「53」。「流程图21」方法22
3，23-O-异亚丙基积雪草酸(3，R＝H)中的2位羟基用乙酰化法加以保护。由此得到的化合物(54)在作为汉尼格碱的二异丙基乙胺存在下分别和氯甲基乙基醚及氯甲基辛基醚反应，可合成2-α-乙酰氧基-3β，23-异亚丙基二氧乌斯-12-烯-28-酸乙氧基甲基酯(55)和2-α-乙酰氧基-3β，23-异亚丙基乌斯-12-烯-28-酸辛氧基甲醛化合物(56)。将所制得的化合物(55)，(56)分别用碳酸钾处理以脱去保护基，可合成2α-羟基-3β，23-异亚丙基二氧乌斯-12-烯-28-酸乙氧基甲基酯(58)，和2α-羟基-3β，23-异亚丙基二氧乌斯-12-烯-28-酸辛氧基甲基酯(59)。
2-乙酰基-3，23-O-异亚丙基积雪草酸(54)在对-甲苯磺酸吡啶翁盐(PPTS)存在下和二氢吡哺反应，可得到3β，23-异亚丙基二氧乌斯-12-烯-28-酸四氢吡喃基酯「57」。
Figure A9519658800311
方法23
2-脱氧积雪草酸(22)中的2，23位的羟基用乙酰化法保护。得到2-脱氧基-3，23-二乙酰基积雪草酸(60)。该化合物(60)在对-甲苯磺酸吡啶翁盐存在下和二氢吡喃反应，可制得3β，23-二乙酰氧基乌斯-12-烯-28-酸-2-四氢吡喃基酯「61」。
所述的化合物(60)在二异丙基乙胺存在下分别和氯甲基乙基醚及氯甲基辛基醚反应，可合成3β，23-二乙酰氧基乌斯-12-烯-28-酸乙氧基甲基酯(62)和3β，23-二乙酰氧基乌斯-12-烯-28-酸辛氧基甲基酯(63)。将制得的化合物(62)(63)分别用碳酸钾处理，以使乙酰基水解，可分别得到化合物3β，23-二羟基乌斯-12-烯-28-酸乙氧基酯(64)和3β，23-二羟基乌斯-12-烯-28-酸辛氧甲基酯(65)。
Figure A9519658800321
Figure A9519658800331
2β，23-二羟基乌斯-12-烯-28酸甲酯(66)和碘化锂在2，4，6-三甲基吡啶(可力丁)中一起加热回流，然后水解制得2β，23-二羟基乌斯-12-烯-28-酸(67)。将所制得的化合物(67)中2β，23位的羟基乙酰化可得到2β，23-二乙酰氧基乌斯-12-烯-28-酸(68)。该化合物(68)和二氢吡喃在对-甲苯磺酸吡啶翁盐作为催化剂存在下反应，可制备2β，23-二乙酰氧基乌斯-12-烯-28-酸四氢吡喃基酯(71)。
化合物(68)在二异丙基乙胺存在下分别和氯甲基乙基醚及氯甲基辛基醚反应，可合成2β，23-二乙酰氧基乌斯-12-烯-28-酸乙氧基甲基酯(69)，和2β，23-二乙酰氧基乌斯-12-烯-28-酸辛氧基甲基酯(70)。将所制得的化合物(69)，(70)分别用氢氧化钾去保护，可合成2β，23-二羟基乌斯-12-烯-28-酸乙氧基甲基酯(72)和2β，23-二羟基乌斯-12-烯-28-酸辛氧基甲基酯(73)。「流程图24」
Figure A9519658800341
Figure A9519658800351
方法25
使用Ti(O-i-Pr)4，将由方法4合成的2β，3β-环氧基-23-羟基乌斯-12-烯-28-酸甲酯(10)和三甲基甲硅烷基氮化物或硫酚进行亲核反应，可分别得到2-叠氮基积雪草酸酯(74)和2-硫酚基积雪草酸酯(75)。「流程图25」 方法26
为增加羟甲基的亲脂性，由方法7制得的2-脱氧积雪草酸酯(14)和由方法4制得的2β，3β-环氧基-羟基乌斯-12-烯-28-酸甲酯分别和十一碳烯酸反应，可分别得到相应的酯(76)和(77)。
Figure A9519658800362
方法27
由方法4制得的2β，3β-环氧基-23-羟基乌斯-12-烯-28-酸甲酯中的羟甲基用琼斯(Jones)试剂氧化制得环氧酸(78)。将所述的2β，3β-环氧基乌斯(epoxyurs)-12-烯-28-酸甲酯-23-酸(78)用重氮甲烷处理可合成环氧基酯，或用苯胺处理可合成2β，3β-环氧基乌斯-12-烯-23-(N-苯基)酰氨基-28-酸甲酯(80)。「流程图27」
用受伤的小白鼠作试验，观察了本发明的积雪草酸衍生物的治疗创伤的性能，结果表明，它们的与1％TECA(标定过的圣特那积雪草萃取液)相当或更好。
实施本发明的最佳方式
用以下的实施例和实验对本发明作更详细的描述，但并非限定本发明的范围。
实施例1：积雪草甙和积雪草酸的规模分离和提纯
圣特那积雪草萃取物(5g)直接用硅胶柱色谱(硅胶，230-400目，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)分离，得积雪草酸(1.5g)，精制山扁豆酸(1.4g)，含积雪草甙和精制山扁豆甙的混合物(2.0g)。在100℃水浴中将得到的混合物溶于适量的60％甲醇液中，然后冷却至室温，得纯积雪草甙针状晶体(熔点230-240℃)。此外，将所述的萃取物(20g)溶于甲醇(500ml)中，然后用5N-NaOH水解，再用柱色谱提纯，得纯积雪草(7-8g)  (熔点300-310℃)，为白色固体。
薄层色谱(甲醇/二氯甲烷＝1∶8)Rf值0.32。
实施例2：3，23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯的制备
积雪草酸甲酯2(27.2mg，0.055mmol)溶于无水丙酮(3ml)中，加入对-甲苯磺酸(27.7mg)后一起回流。向反应混合物中加入水，用5％碳酸钾溶液中和，再用乙酸乙酯萃取。有机相同用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。浓缩物用苯和乙酸乙酯(3∶2)色谱分离得到所希望的化合物(18mg，60％)。1H NMR(CDCl3)δ5.25(1H，m)，3.78(1H，m)，3.60(3H，s)，3.51(1H，d，J＝10.5Hz)，3.47(1H，d，J＝10.5Hz)，3.32(1H，d，J＝9.5Hz)，1.46(3H，s)，1.45(3H，s)，1.09(3H，s)1.07(3H，s)，1.04(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.0Hz)，0.86(3H，d，J＝7.0Hz)，0.73(3H，s)
实施例3：3，23-O-异亚丙基-2-氧代积雪草酸甲酯(4，R＝甲基)的制备
化合物3(1.25g，2.31mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中，加入重铬酸吡啶翁盐(0.61g，1.62mmol)和乙酸酐(0.71g，6.93mmol)，然后在氮气氛下回流。向反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，过滤。有机相用盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。浓缩物用己烷和乙酸乙酯(2∶1)色谱分离，得到所希望的化合物(1.107g，89％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ5.25(1H，m)，4.40(1H，s)，3.69(1H，d，J＝10.5Hz)，3.60(3H，s)，3.59(1H，d，J＝10.5Hz)，2.40(2H，d，J＝12.5Hz)，1.52(3H，s)，1.45(3H，s)，1.08(3H，s)，1.05(3H，s)，1.02(3H，s)，0.95(3H，d，J＝6.0Hz)，0.86(3H，d，J＝6.5Hz)，0.74(3H，s)
3，23-O-异亚丙基-2-氧代积雪草酸(4，R＝H)。1H NMR(CDCl3)δ5.23(1H，m)，4.39(1H，bs)，3.62(1H，bs)，3.49(1H，bs)，2.62(1H，s)，1.50(3H，s)，1.44(3H，s)，1.24(3H，s)，1.13(3H，s)1.01(3H，s)，0.95-0.85(6H，m)，0.75(3H，s)
实施例4：2-氧代积雪草酸甲酯(5，R＝甲基)的制备
化合物4(R＝甲基；448.3mg，0.83mmol)溶于甲醇(25ml)中，加入对-甲苯磺酸(179.3mg，0.94mmol)，然后在氮气氛下回流。向反应混合物中加入水(500ml)，溶液用5％碳酸钾中和，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，再减压浓缩。浓缩物用己烷和乙酸乙酯(2∶1)色谱分离，得到所希望纯化合物(340mg，82％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ5.29(1H，m)，4.37(1H，m)，3.74(1H，m)，3.60(3H，s)，3.52(1H，m)，1.14(3H，s)，1.08(3H，s)，0.91(9H，bs)，0.76(3H，s)
2-氧代积雪草酸(R＝H)1H NMR(CDCl3)5.27(1H，m)，4.29(1H，s)，3.53-3.42(2H，m)，1.13(3H，s)，1.02(3H，s)，0.96(3H，bs)，0.88(3H，S)，0.87(3H，d，J＝7.0Hz)，0.76(3H，d，J＝3.8Hz)
实施例5：2β-羟基-3β，23-异亚丙基氧基乌斯-
         12-烯-28-酸甲酯(6)的制备
3，23-异亚丙基-2-氧代积雪草酸甲酯(4，R＝H，619.2mg，1.15mmol)溶于甲醇(40ml)中，加入硼氢化钠(21.9mg，0.58mmol)，然后在室温及氮气氛下搅拌过夜。反应完全后，除去溶剂，反应混合物用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。有机相用水及盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩物用柱色谱(已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯，得到所希望的纯化合物(606.8mg，98％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ5.29(1H，m)，4.01(1H，bs)，3.59(3H，s)，3.49(3H，m)，1.44(6H，bs)，1.31(6H，bs)，1.08(3H，s)，0.91(3H，d，J＝4.0Hz)，0.85(3H，d，J＝6.0Hz)，0.75(3H，s)
实施例6：2β，3β，23-三羟基乌斯-12-烯-28-酸甲酯(7，R＝甲基)的制备
由实施例5制得的化合物6(557.2mg，1.02mmol)溶于甲醇(15ml)中，加入对-甲苯磺酸(223mg，1.17mmol)，然后在氮气氛下回流10分钟。向反应混合物中加入水(50ml)，用5％碳酸钾溶液中和，再用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩液用柱色谱(已烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯，得到所希望的纯化合物(407.3mg，79％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ5.26(1H，m)，4.11(1H，m)，3.75(1H，m)，3.72(1H，d，J＝10.0Hz)，3.60(3H，s)，3.42(1H，d，J＝10.0Hz)，1.30(3H，s)，1.11(3H，s)，1.06(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.0Hz)，0.85(3H，d，J-6.0Hz)，0.76(3H，s)
2β，3β，23-三羟基乌斯-12-烯-28-酸(7，R＝H)1H NMR(CDCl3)δ5.25(1H，m)，4.13(1H，m)，3.63(1H，d，J＝4.1Hz)，3.52(1H，d，J＝10.9Hz)，3.29(1H，d，J＝10.9Hz)，1.28(3H，s)，1.11(3H，s)，0.97(6H，s)，0.88(3H，d，J＝6.5Hz)，0.86(3H，d，J＝4.1Hz)
实施例7：2-甲磺酰基-3，23-O-异亚丙基积雪草
                  酸甲酯(8)的制备
3，23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯3(354.7mg，0.65mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入三乙胺(82.4mg，0.72mmol)和甲磺酰氯(99.2mg，0.98mmol)，然后在0℃，氮气氛下搅拌3小时。反应完全后，除去溶剂，反应混合物用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩液用柱色谱(已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯，得到所希望的纯化合物(380mg，93％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ5.24(1H，m)，4.69-4.62(1H，m)，3.60(3H，s)，3.57(1H，d，J＝10.5Hz)，3.53(1H，d，J＝10.5HZ)，3.49(1H，d，J＝10.5Hz)3.01(3H，s)，2.26-2.20(1H，m)，2.23(1H，bs)，1.44(3H，s)，1.40(3H，s)，1.11(3H，s)，1.09(3H，s)，1.07(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.0Hz)，0.85(3H，d，J＝7.0Hz)，0.72(3H，s)
实施例8：2-甲磺酰基积雪草酸甲酯(9)的制备
化合物8(1.2，1.92mmol)溶于甲醇(30ml)，加入对-甲苯磺酸(480mg，2.52mmol)，然后在氮气氛下回流10分钟。向反应混合物中加入水(100ml)，溶液用5％碳酸钾溶液中和，再用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩物用柱色谱(已烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯，得到所希望的纯化合物(1.06g，94％)，为无色油状液体。1H NMR(CDCl3)δ5.24(1H，m)，4.77-4.74(1H，m)，3.69(1H，d，J＝10.5Hz)，3.61(3H，s)，3.44(1H，d，J＝10.5Hz)，3.20(1H，bs)，3.10(3H，s)，1.08(3H，s)，1.07(3H，s)，0.95(3H，s)，0.94(3H，d，J＝5.1Hz)，0.85(3H，d，J＝6.5Hz)，0.74(3H，s)
实施例9：2α，2β-环氧基-23-羟基乌斯-12-烯-
              28-酸甲酯(10)的制备
将化合物9(2.78g，4.77mmol)溶于甲醇(60ml)中，加入碳酸钾(1.32g，9.53mmol)，然后在室温，氮气氛下搅拌3天。反应完全后，除去溶剂，反应混合物用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。有机相用5％稀盐酸、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩物用柱色谱(已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯，得到所希望的纯化合物(2.05g，89％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ5.27(1H，m)，3.60(3H，s)，3.56(1H，m)，3.31(3H，m)，3.27(1H，m)，3.11(1H，d，J＝4.0Hz)，1.12(3H，s)，1.06(3H，s)，0.96(3H，s)，0.94(3H，d，J＝5.1Hz)，0.86(3H，d，J＝6.4Hz)，0.74(3H，s)
实施例10：2α，3β，-环氧基乌斯-12-烯-23，28-
         二醇(11)和3-脱氧积雪草醇(12)的制备
将化合物10(140.9mg，0.29mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中并加入氢化锂铝(11.0mg，0.29mmol)。将反应混合物在室温及氮气氛下一边搅拌，一边加入催化量的LAH，直到原料完全反应(约需2天)。0℃下向反应混合物中加入水和四氢呋喃(1∶1)混合液以使反应终止。再向反应混合物中加入5％稀盐酸(10ml)，并用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。有机相用饱合碳酸钠溶液、水及盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩物用柱色谱(已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯，分别得到纯化合物11(44.1mg，33％)和12(63.7mg，47％)，为白色固体。
2α，3β-环氧基乌斯-12-烯-23，28-二醇(11)1H NMR(CDCl3)δ5.16(1H，m)，3.56-3.48(3H，m)，3.27(1H，bs)，3.19(1H，d，J＝10.3Hz)，3.11(1H，d，J＝4.0Hz)，1.15(3H，s)，1.09(3H，s)，0.99(3H，s)，0.98(3H，d，J＝6.4Hz)，0.93(3H，s)，0.81(3H，d，J＝5.6Hz)
3-脱氧积雪草醇(12)1H NMR(CDCl3)δ5.08(1H，m)，4.04-3.97(1H，m)，3.47(1H，d，J＝11.0Hz)，3.25(1H，d，J＝11.0Hz)，3.00(1H，d，10.9Hz)，2.94(1H，d，J＝11.0Hz)，1.17(3H，s)，1.05(3H，s)，0.95(3H，s)，0.84(6H，bs)，0.74(3H，d，J＝5.9Hz)
实施例11：3-脱氧积雪草醇(12)的制备
将实施例9得到的化合物10(87.4mg，0.18mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，并加入氢化锂铝(13.6mg，0.36mmol)，然后在氮气氛下回流1小时。0℃下向反应混合物中加入少量水和四氢呋喃(1∶1)的混合液以使反应终止。再向反应混合物中加入5％稀盐酸(10ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。有机相用碳酸钠饱含溶液、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩物用柱色谱(已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯，得到所希望的纯化合物(80.0mg，97％)，为白色固体。
实施例12：2-脱氧基-23-叔丁基二甲基甲硅烷基
              积雪草酸甲酯(13)的制备
将实施例9制得的化合物10(200mg，0.41mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(68.5mg，0.45mmol)和咪唑(61.9mg，0.91mmol)，然后在室温及氮气氛下搅拌1天。0℃下向反应混合物中加入氯化铵饱合溶液以使反应停止，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取(50ml×3)萃取。有机相用5％稀盐酸、碳酸钠饱和溶液、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩物用柱色谱(已烷∶乙酸酯＝4∶1)提纯，得到所希望的纯化合物(273.5mg，＞100％)，为无色油状液体。1H NMR(CDCl3)δ5.28-5.26(1H，m)，3.60(3H，s)，3.49(1H，d，J＝9.7Hz)，3.32(1H，d，J＝9.6Hz)，3.21(1H，m)，3.04(1H，d，J＝4.1Hz)，1.10(3H，s)，1.05(3H，s)，0.95(3H，s)，0.92-0.85(15H，m)，0.74(3H，s)，0.05(3H，s)，0.04(3H，s).
实施例13：2-脱氧积雪草酸甲酯(14)和3-脱氧
              积雪草酸甲酯(15)的制备
将实施例9制得的化合物10(77.5mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃(2ml)中，加入二甲基硫醚(0.11ml，2M溶液)，硼氢化钠(1.6mg，0.04mmol)，然后在氮气氛下回流1天。0℃下向反应混合物中加入1M硫酸和四氢呋喃(1∶1)的混合液(1ml)以使反应停止。反应混合物用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。有机相用碳酸钠饱和溶液、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩物用柱色谱(已烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯，得到纯化合物14(48.4mg，62％)和纯化合物15(16.3mg，21％)，为白色固体。
2-脱氧积雪草酸甲酯(14)
熔点：250-254℃
1H NMR(CDCl3)δ
5.22(1H，m)，3，69(1H，d，J＝10.3Hz)，3.61-3.59(1H，m)，
3.58(3H，s)，3.39(1H，d，J＝10.3Hz)，2.18(1H，d，J＝11.5Hz)，
1.05(3H，s)，0.94(3H，s)，0.91(3H，d，J＝5.0Hz)，0.86(3H，s)，
0.83(3H，d，J＝6.5Hz)，0.72(3H，s).
2β，23-二羟基乌斯-12-烯-28-酸甲酯(15)
1H NMR(CDCl3)δ
5.28(1H，m)，4.22-4.16(1H，m)，3.61(3H，s)，
3.42(1H，d，J＝10.8Hz)，
3.18(1H，d，J＝10.8Hz)，1，24(3H，s)，1.08(3H，s)，0.98(3H，s)，
0.94(3H，d，J＝5.5Hz)，0.86(3H，d，J＝6.5Hz)，0.77(3H，s).
实施例14：2-脱氧积雪草醇(16)的制备
将化合物14(463mg，0.94mmol)溶于四氢呋喃(15ml)中，加入氢化锂铝(71，7mg，1，89mmol)，然后在氮气氛下回流3小时。℃下向反应混合物中加入少量水和四氢呋喃(1∶1)的混合液以使反应终止，随后再加入5％稀盐酸(20ml)，并用乙酸乙酯萃取ǎ担埃恚禅3)。有机相用碳酸钠饱和溶液、水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩物用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯，得到所希望的纯化合物(415.7mg，95％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ5.13(1H，m)，3.69(1H，d，J＝10.3Hz)，3.63(1H，m)，3.53(1H，d，J＝10.9Hz)，3.40(1H，d，J＝10.3Hz)，3.16(1H，d，J＝10.8Hz)，1.10(3H，s)，0.99(6H，s)，0.93(3H，s)，0.88(3H，s)，0.81(3H，bs).
实施例15：3，23-O-异亚丙基-2α-甲基积雪草酸
              (17，R’＝甲基)的制备
将3，23-O-异亚丙基-2-氧代积雪草酸(4，R＝H，1.0g，1.90mmol)溶于四氢呋喃(140ml)中，冷却至-78℃。向该混合物中加入甲基氯化镁(3.0M四氢呋喃溶液1.9ml，5.60mmol)并搅拌10分钟。反应混合物用水(1ml)处理后减压除去溶剂以使其浓缩。浓缩物加入乙酸乙酯(50ml)和氯化铵饱和溶液(5ml)萃取。有机相用盐水(5ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩物用柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)提纯，得到所希望的纯化合物(980mg，95％)，为白色固体。[α]22 D；+53.4(CHCI3，C＝1.19)IR(neat)：3400，1696cm-1 1H NMR(CDCl3)δ5.19(1H，bt)，3.37，3.43(2H，d)，3.20(1H，s)，2.13(1H，d，J＝9.2Hz)，0.89(3H，d，J＝6.0Hz)，0.80(3H，d，J＝6.4Hz)，0.72，1.03，1.08，1.21，1.23，1.36，1.40，(each 3H，s).
实施例16：3，23-O-异亚丙基-2α-乙基积雪草酸
              (17，R’＝乙基)的制备
用与实施例15相同的制备方法，只是用溴化乙基镁(1.0M四氯呋喃溶液373mg，280mmol)代替氯化甲基镁。得到所希望的纯化合物(490mg，92％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ5.26(1H，bt)，3.42，3.51(2H，d，J＝10.8Hz)，3.28(1H，s)，2.18(1H，d)，1.41，1.44(each 3H，s)
实施例17：2α-甲基积雪草酸(18，R’＝甲基)的制备
将3，23-O-异亚丙基-2α-甲基积雪草酸(17，R’＝甲基；370mg，0.68mmol)加入到甲醇(10ml)和1N盐酸(0.5ml)的混合溶液中，并在室温下搅拌10小时。减压下蒸馏反应混合物以除去溶剂，浓缩物用柱色谱(二氯甲烷二甲醇30∶1)提纯，得到所希望的纯化合物(325mg，95％)，为白色固体。粗产品用甲醇重结晶得针状晶体1H NMR(CDCl3)δ5.15(1H，brt)，3.35(1H，s)，3.58(2H，AB q，J＝10.4Hz)，3.25，2.15(1H，d，J＝11.2Hz)，0.79(3H，d，J＝6.4Hz)，0.73(3H，d，J＝6.0Hz)，1.18，1.13，0.93，0.92，0.66(3H，each s)
实施例18：2α-乙基积雪草酸(18，R’＝乙基)的制备
采用与实施例17相同的制备方法，将化合物(17，R’＝乙基；260mg，0.47mg)脱保护基得白色固体(227mg，94％)。粗产品在甲醇中重结晶得针状晶体。1H NMR(CDCl3)δ5.32(1H，brt，J＝3.4，7.7Hz)，3.53(1H，s)，3.75，3.42(2H，AB q，J＝10.3Hz)，2.32(1H，d，J＝11.7Hz)，1.29，1.12，1.10，0.86(each3H，s)
实施例19：3，23-O-异亚丙基-2-「(甲硫基)硫代
             羰基」积雪草酸甲酯的制备
将3，23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯(50mg，0.092mmol)加入到氢化钠(60％矿物油分散液；18.3mg，0.46mmol)、咪唑(2mg)和四氢呋喃(2ml)的混合物中，并将混合物搅拌30分钟。然后加入二硫化碳(0.2ml，过量)，回流2小时。再加入甲基碘(0.1ml，过量)，并将混合物再加热回流1小时。反应混合物用水(1ml)处理，减压下蒸去溶剂。混合物用乙酸乙酸(10ml)萃取，再用水(2ml×3)和盐水(2ml×3)洗涤，无水硫酸镁干燥。有机相在减压下浓缩。浓缩物用柱色谱(已烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提纯，得白色固体(56ml，96％)。
[α]25 D；-32.3(c＝1.33，CHCl3)
IR(neat)：1723，1233，1057cm-1
1H NMR(CDCl3)δ
5.78(1H，m)，5.24(1H，bt)，3.80(1H，d，J＝10Hz)，3.60(3H，s)，
3.54，3.58(2H，dd，J＝7.2Hz)，2.5l(3H，s)2.23(1H，d，J＝11.2Hz)，
0.94(3H，d，J＝5.2Hz)，0.84(3H，d，J＝6Hz)，0.73，1.09，1.11，
1.14，1.4l，1.45(each 3H，s).
实施例20：2-脱氧基-3，23-O-异亚丙基积雪草
                酸甲酯(20)的制备
向克山酸酯化合物19(202mg，0.32mmol)中加入催化量的AIBN和苯(10ml)，并加热回流。然后向混合物中加入三丁基锡氢化物(0.26ml，0.96mmol)并搅拌1.5小时。减压下将反应混合物中的溶剂蒸去，浓缩物用柱色谱(已烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提纯，得白色固体(168mg，100％)。粗产品在己烷中重结晶得针状晶体。
[α]25 D；+56.2(c＝1.07，CHCl3)
IR(neat)：1724cm-1
MS(EI)：527(M++1)，512，407，262，203，133.
1H NMR(CDCl3)δ
5.25(1H，bt)，3.60(3H，s)，3.52(1H，t)，3.44，
3.54(2H，dd，J＝10Hz)，2.23(1H，d，J＝11.2Hz)，
0.94(3H，d，J＝5.6Hz)，0.85(3H，d，J＝6.4Hz)，
0.73，0.97，1.07，1.09，1.42，1.45(each 3H，s)
实施例21：2-脱氧积雪草酸甲酯(21)的制备
将化合物20(460mg，0，87mmol)加入到四氢呋喃(10ml)和1N盐酸(1ml)的混合物中并在室温下搅拌5小时。混合物减压蒸馏完全除去溶剂。浓缩物用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)提纯，得白色固体(402mg，95％)。粗产品在乙酸乙酯中重结晶，得针状晶体。[α]25 D；+69.6(c＝1.22，CHCl3)IR(neat)：3400，1724cm-1MS(EI)：486(M+)，426，262，203，133
实施例22：2-脱氧积雪草酸(22)的制备
向2-脱氧积雪草酸甲酯21(38mg，0.78mmol)中加入LiI·3H2O(450mg，2.39mmol)和2.4.6-可力丁(5mg)，并加热回流10小时。回流时，用铝箔包住反应瓶以防止光照。反应混合物在减压下浓缩以除去可力丁。浓缩物用柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)提纯，得浅黄色固体。粗产品在甲醇中重结晶，得针状晶体(280mg，76％)。IR(KBr)：3436，1693cm-1MS(EI)：472(M+)，426，248，203，1331H NMR(CDCl3+pyridine-d5)δ5.21(1H，bt，J＝2.8Hz，3.6Hz)，3.60(1H，t，J＝7.2Hz，8.2Hz)，3.36，3.70(2H，dd，J＝10.0Hz)，2.21(1H，d，J＝11.2Hz).
实施例23：2-O-苄基-3，2 3-异亚丙基积雪草酸
            甲酯(23)的制备
将氢化钠(60％矿物油分散液；35mg，0.88mmol)用无水己烷洗涤后，加入到3，23-O-异亚丙基积雪草酸甲酯3(240mg，0.44mmol)和四丁基铵化碘(20mg)溶于无水四氢呋喃中所形成的溶液中。混合物在室温下搅拌20分钟，加入苄基溴(114mg，0.67mmol)并加热回流。减压下蒸去溶剂后，混合物用水(3ml)处理，用乙酸乙酯(20ml)萃取。有机相用水(2ml×3)、氯化钠饱和溶液(3mol×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩物用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提纯，得白色固体(258mg，92％)。粗产品在乙酸乙酯中重结晶，得针状晶体。[α]23 D；+27.3(c＝1.31，CHCl3)IR(neat)：1724cm-1 1H NMR(CDCl3)δ7.24-7.33(5H，m)，5.25(1H，bt)，4.58，4.80(2H，dd，J＝11.6Hz)，3.62(3H，s)，3.60-3.50(4H，m)，2.23(1H，d，J＝11.2Hz)，1.46，1.47(each 3H，s).
实施例24：2-O-苄基-3，23-O-异亚丙基
             积雪草醇(24)的制备
将化合物23(940mg，1.49mmol)溶于无水乙醚(5ml)中，加入氢化锂铝(1.0M乙醚溶液；1.5ml，1.49mmol)并加热搅拌1小时。反应混合物中加入少量水，滤去生成的氢氧化铝。有机相在减压下浓缩。浓缩物用柱色谱提纯(已烷∶乙酸乙酯＝1∶3)，得白色固体(890mg，99％)。[α]25 D；+32.6(C＝1.17，CHCl3)IR(neat)：3467cm-17.25-7.35(5H，m)，5.14(1H，bt)，4.82(2H，ABq，J＝12.0Hz)，3.46-3.64(5H，m)，3.19(1H，d，J＝11.2Hz)，2.09(1H，d)，1.47，1.48(each 3H，s)
实施例25：2α-苄氧基-3β，23-异亚丙基二氧乌斯
          -12-烯-28-甲磺酸酯(25)的制备
将化合物24(400mg，0.66mmol)和三乙胺(0.28ml，1.98mmol)溶于无水二氧甲烷(5ml)中，0℃时加入甲磺酰氯(76μl，0.99mmol)，并搅拌30分钟。混合物减压蒸去溶剂后用乙酸乙酯(20ml)萃取。有机相用水(30ml×3)、氯化钠饱和溶液(3ml×3)洗涤，无水硫酸镁干燥。有机相在减压下浓缩。浓缩物用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯，得白色固体(430mg，95％)。[α]23 D；+23.4(c＝1.28，CHCl3)IR(neat)：1361，1176cm-1 1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.35(5H，m)，5.17(1H，bt，J＝2.8Hz，3.6Hz)，4.58，4.81(2H，dd，J＝11.6Hz)，3.74，4.19(2H，dd，J＝9.2Hz)，3.48-3.71(4H，m)，2.96(3H，s)，1.46，1.47(each  3H，s).
实施例26：2α-苄氧基-28-氰基-3β，23-异亚丙基
             二氧乌斯-12-烯(26)的制备
将化合物25(500mg，0.73mmol)和氰化钠(90％，121mg，2.22mmol)溶于无水二甲基甲酰胺中并加热回流12小时。混合物减压蒸馏完全除去溶剂后，加入乙酸乙酯(10ml)以溶解生成的腈，并过滤除去盐。有机相减压下浓缩，浓缩物用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)提纯，得白色固体(383mg，85％)。[α]23 D；+27.7(c＝1.13，CHCl3)IR(neat)：2241cm-1 1H NMR(CDCl3)δ7.22-7.27(5H，m)，5.20(1H，t)，4.54，4.78(2H，dd，J＝11.6Hz)，3.47-3.60(4H，m)，2.38(1H，d).
实施例27：2α-苄氧基-28-氰基-3β，23-
            二羟基乌斯-12-烯(27)的制备
采用与实施例7相同的制备方法，将化合物26(95mg，0.155mmol)的丙硐基脱去，得到白色固体(85mg，96％)IR(neat)：3436，2240cm-1MS(EI)：573(M+)，482，434，331，243，203，133，911H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.26(1H，bt)，4.46，4.68(2H，AB quartet，J＝11.2Hz)，3.57(1H，m)，3.53(1H，d，J＝9.2Hz)，3.41，3.67(2H，ABquartet，J＝10.4Hz)，2.09，2.42(2H，AB quartet，J＝16.4Hz).
实施例28：28-氰基-2α，3β，23-三羟基乌斯-
            12-烯(28)的制备
将化合物27(500mg，0.873mmol)和10％Pd/C(90mg，约3mol％)溶于甲醇(10mol)中，反应瓶内充满氢气。然后将混合物在常压下搅拌8小时，过滤除去Pd/C。反应混合物减压下浓缩得白色固体(420mg，99.6％)。IR(neat)：3401，2240cm-1MS(EI)：483(M+)，465，447，435，243，203，199，1331H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.25(1H，bt)，3.77(1H，m)3.69(1H，d，J＝10.4Hz)，3.43，3.45(2H，AB quartet)，2.03，2.45(2H，AB quartet，J＝10.8Hz).
实施例29：24-降乌斯(norurs)-12-烯-3-
             酮-28-酸甲酯(29)的制备
2-脱氧积雪草酸甲酯14(24mg，0.05mmol)和重铬酸吡啶翁盐(56mg，0.15mmol)装入反应瓶中，用氮气氛置换空气，然后加入二氯甲烷(4mol)，混合物在室温搅拌5小时，用硅胶垫过滤，减压下浓缩。浓缩物用柱色谱提纯，得泡沫状白色固体(16mg，71％)。1H NMR(CDCl3)δ5.27(1H，t)，3.62(3H，s)，2.46(1H，dt，J＝12Hz，J＝6.8Hz)，2.33-2.27(2H，m)，2.25(1H，d，J＝12Hz)，1.13，1.07，0.827(each 3H，s)，1.00(3H，d，J＝6.4Hz)，0.96(3H，d，J＝10Hz)，0.86(3H，d，J＝6.8Hz)
实施例30：3β-羟基-24-降乌斯-12-烯-28-酸甲酯的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.24(1H，t)，3.58(3H，s)，3.06(1H，dt)，2.21(1H，d，J＝11.2Hz)，1.24(3H，s)，1.05(3H，s)，0.95(3H，d，J＝6.4Hz)，0.84(3H，d，J＝7Hz)，0.84(3H，d，J＝6.6Hz)，0.75(3H，s)
实施例31：3β-羟基-3α-乙烯基-24-降乌斯-12-
                烯-28-酸甲酯的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.79(1H，dd，J＝12.2Hz，J＝21.4Hz)，5.24(1H，dd，J＝1.4Hz，J＝21.4Hz)，5.03(1H，dd，J＝1.4Hz，J＝12.2Hz)，3.57(3H，s)，2.22(1H，d)，1.08(3H，s)，0.93(3H，s)，0.76(3H，s)
实施例32：3β-羟基-3α-甲基-24-降乌斯-12-
                烯-28-酸甲酯的制备
将化合物29(15mg，0.034mmol)溶于无水四氢呋喃(4ml)中，并加入氯化甲基镁(34μl，0.1mmol)。混合物同一温度下搅拌5小时，然后加入少量水中止反应。反应混合物过滤，减压浓缩。浓缩物用柱色谱提纯得到所需的化合物，产率98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ65.26(1H，t)，3.60(3H，s)，2.23(1H，d，J＝11.2Hz)，1.18(3H，s)，1.09(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.85(3H，s)，0.77(3H，s)
实施例33：3，23-异亚丙基二氧基-2-甲氧基乌斯-
           2，12-二烯-28-酸甲酯(33)的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.30(1H，t)，3.62(3H，s)，3.56(1H，d，J＝6Hz)，3.54(3H，s)，2.27(1H，d)，1.53，1.42，1.26，1.10，1.04，0.78(each  3H，s)，0.95(3H，d，J＝6.4Hz)，0.88(3H，d，J＝4.4Hz)
实施例34：23-羟基-2-甲氧基乌斯-12-烯-3-
            酮-28-酸甲酯(34)的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.28(1H，t)，4.25(1H，dd，J＝7.2Hz，J＝11.2Hz)，3.60(3H，s)，3.40(3H，s)，2.26(1H，d，J＝12Hz)，1.13(3H，s)，1.07(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6Hz)，0.90(3H，s)，0.87(3H，d，J＝6.4Hz)
实施例35：2，3，23-三乙酰基积雪草酸甲氧基甲酯
           (35，R8＝H，R9＝甲基)的制备
将2，3，23-三乙酰基积雪草酸(300mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入二异丙基乙胺(0.3ml，1.7mmol)，然后冷却。混合物边搅拌边加入少量氯甲基醚(0.07ml，0.6mmol)。在确认原料完全反应后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。有机相用5％盐酸、水、重碳酸钠饱和溶液以及饱和盐水顺序洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液减压下浓缩。浓缩物用柱色谱(已烷∶乙酸乙酯-5∶1)提纯，得到所希望的化合物(250mg，78％)，为固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.28(1H，t，J＝3.6Hz)，5.21(1H，d，J＝6Hz)，5.17(1H，d，J＝6Hz)，5.18(1H，td，J＝10.2Hz，J＝3.9Hz)，5.08(1H，d，J＝10.2Hz)，3.86(1H，d，J＝11.7Hz)，3.58(1H，d，J＝11.7Hz)，3.45(3H，s)，2.28(1H，d，J＝11.4Hz)，2.09，2.03，1.98，1.11，1.09，0.89，0.79(each 3H，s)，0.96(3H，d，J＝6.0Hz)，0.86(3H，d，J＝6.6Hz)，2.0-1.0(20H，m)
实施例36-46
采用与实施例5类似的方法，或采用脱保护基法，制备了一些化合物，其中的一些化合物列于下表1中。
表1
  No      R1   R2   R3   R4         R5              NMR(400MHz，CDCl3δppm)
36 -OH -H -OH -OH -CH2OCH3 5.28(1H，t，J＝3.6Hz)，5.20(1H，d，J＝6.0Hz)，5.16(1H，d，J＝6.0Hz)，3.75(2H，m)，3.69(1H，d，J＝10.5Hz)，3.45(3H，s)，3.42(1H，d，J＝10.5Hz)，2.27(1H，d，J＝11.4Hz)，1.10，1.04，0.96，0.91，0.79(each  3H，s)，0.95(3H，d，J＝6.0Hz)，0.87(1H，d，J＝6.3Hz)，2.2-0.8(23H，m)
37 AcO- -H AcO- AcO- BnOCH2- 7.34(5H，m)，5.32(2H，s)，5.28(1H，t，J＝3.6Hz)，5.16(1H，dt，J＝10.5Hz，3.9Hz)，5.08(1H，d，J＝10.5Hz)，4.68(2H，s)，3.86(1H，d，J＝12Hz)，3.58(1H，d，J＝12Hz)，2.27(1H，d，J＝11.4Hz)2.09，2.03，1.98，1.09，1.07，0.89，0.75(each 3H，s)，0.98(3H，d，J＝6.0Hz)，0.86(3H，d，J＝8.3Hz)，2.1-0.8(20H，m)
  38    -OH   -H   -OH   -OH     BnOCH2- 7.33(5H，s)，5.31(3H，bs)，4.88(2H，s)，3.30-3.80(4H，m)，0.70-2.20(39H，m)
39 AcO- -H AcO- AcO- -CH2O(CH2)7CH3 5.27(1H，t，J＝3.9Hz)，5.22(1H，s)，5.23(1H，s)5.17(1H，td，J＝10.2Hz，3.9Hz)，5.08(1H，d，J＝10.2Hz)，3.86(1H，d，J＝11.7Hz)，3.58(1H，d，J＝11.7Hz)，3.6(2H，m)，2.26(1H，d，J＝11.1Hz)，2.08，2.02，1.98，1.10，1.08，0.89，0.78(each 3H，s)，0.95(3H，d，J＝6.0Hz)，0.85(3H，d，J＝3.6Hz)，2.0-0.8(35H，m)
40 -OH -H -OH -OH -CH2O(CH2)7CH3 5.27(1H，t，J＝3.6Hz)，5.24(1H，s)，5.23(1H，s)，3.77(1H，m)，3.69(1H，d，J＝10.5Hz)，3.60(1H，t，J＝6.6Hz)，3.59(1H，t，J＝6.6Hz)，3.45(1H，d，J＝10.5Hz)，3.42(1H，d，J＝9.3Hz)，2.26(1H，d，J＝11.1Hz)，1.10，1.04，0.91，0.78(each 3H，s)，0.95(3H，d，J＝5.7Hz)，0.88(3H，d，J＝4.2Hz)，2.1-0.8(38H，m)
  No    R1    R2    R3    R4          R5                   NMR(400MHz，CDCl3δppm)
41 AcO- -H AcO- AcO- -CH2OCH2CH3 5.28(1H，t，J＝3.6Hz)，5.23(2H，s)，5.18(1H，dt，J＝10.5Hz，3.9Hz)，5.08(1H，d，J＝10.5Hz)，3.85(1H，d，J＝12Hz)，3.66(2H，q，J＝7.2Hz)，3.57(1H，d，J＝12Hz)，2.26(1H，d，J＝11.1Hz)，2.08，2.02，1.971.10，1.08，0.88，0.78(each 3H，s)1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，0.94(3H，d，J＝6.0Hz)，0.85(3H，d，J＝8.3Hz)，2.1-0.8(20H，m)
42 -OH -H -OH -OH -CH2OCH2CH3 5.28(1H，t，J＝3.6Hz)，5.24(2H，s)，3.8-3.6(2H，m)3.67(q，J＝7.2Hz)，3.45(1H，d，J＝9.0Hz)，3.42(1H，d，J＝9.0Hz)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz)1.09，0.91，0.79(each  3H，s)，0.95(3H，dJ＝5.7Hz)，0.86(3H，d，J＝6.6HYz)，2.0-1.0(23H，m)
43 AcO- -H AcO- AcO- -CH2OCH2CH2OCH3 5.28(2H，s)，5.1-5.3(3H，m)，3.4-3.8(6H，m)，3.39(2H，s)，2.2(1H，d，J＝11Hz)，2.09，2.02，1.98，1.10，0.78(each  3H，s)，1.16(6H，s)0.89(6H，s)，2.0-1.0(20H，m)
44 -OH -H -OH -OH -CH2OCH2CH2OCH3 5.27(2H，s)，5.2(1H，m)，3.7-3.3(8H，m)，3.39(3H，s)，2.2(1H，d，J＝11Hz)，1.09，1.04，0.95，0.77(each 3H，s)，0.90(6H，s)，2.0-1.0(23H，m)
45 AcO- -H AcO- AcO- -CH(OCH2CH3)CH3 5.84(1H，q，J＝5.0Hz)，5.10-5.27(3H，m)，3.40-3.90(4H，m)，2.08，2.02，1.97(each  3H，s)，0.73-2.10(46H，m)
46 -OH -H -OH -OH -CH(OCH2CH3)CH3 5.86(1/2H，q，J＝5.1Hz)，5.84(1/2H，q，J＝5.1Hz)，5.28(1H，t，J＝2.7Hz)，5.17(1H，dt，J＝10.2Hz，4.5Hz)，5.09(1H，d，J＝10.2Hz)，3.86(1H，d，J＝11.7Hz)，3.70(1H，d，m)，3.58(1H，d，J＝11.7Hz)，3.50(1H，m)，2.27(1H，d，J＝11.1Hz)，2.09，2.03，1.98，1.11，1.09，0.89，0.80(each 3H，s)，1.37(3/2H，d，J＝5.1Hz)，1.33(3/2H，d，J＝5.1Hz)，1.20(3H，m)，0.95(3H，d，J＝5.7Hz)，0.85(3H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，2.1-0.8(23H，m)
实施例47：2’-四羟基吡喃基-2，3，23-三乙酰基积雪草酸酯
          (37，R10-R11＝-CH2CH2CH2-)的制备
将2，3，23-三乙酰基积雪草酸(1150mg，1.88mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，加入3，4-二氢-2H-吡喃(0.68ml，7.25mmol)，然后冷却。向混合物中加入对-甲苯磺酸(10mg)，搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压下浓缩。浓缩物用柱色谱(已烷∶甲醇＝20∶1)提纯，得到所希望的化合物(1185mg，90％)，为白色粉末。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.88(1/2H，m)，5.84(1/2H，m)，5.20(1H，m)，5.09(td，J＝4Hz，J＝10Hz，)，5.01(1H，d，J＝10Hz)，3.80(1H，m)，3.78(1H，d，J＝12Hz)，3.60(1H，m)，3.52(1H，d，J＝12Hz)，2.22(1/2H，d，J＝11Hz)，2.19(1/2H，d，J＝11Hz)，2.02，1.95，1.91，1.03，1.02，0.81(each 3H，s)，0.88(3H，d，J＝6Hz)，0.79(3H，d，J＝6.4Hz)，0.71(3H，d，J＝3.6Hz)，2.0-1.0(26H，m)
实施例48-54
采用与实施例47类似的方法及脱去所制得的化合物的羟基保护基的方法，制备了表2中所列化合物(48-52)。化合物53和54是根据实施例35的方法，或是用碳酸钾脱去所得化合物的羟基保护基的方法制得的。
表2
  No    R1   R2     R3   R4         R5                   NMR(400MHz，CDCl3δppm)
53 AcO- -H AcO- AcO- -CH(OC4H9)CH3 5.82(1/2H，q，J＝3.6Hz)，5.80(1/2H，q，J＝3.6Hz)，5.28(1H，m)，5.15(1H，td，J＝3.9Hz，9.6Hz)，5.07(1H，d，J＝10.5Hz)，3.85(1/2H，d，J＝11.7Hz)，3.84(1/2H，d，J＝11.7Hz)，3.56(1/2H，d，J＝11.7Hz)，3.55(1/2H，d，J＝11.7Hz)，3.65(1H，m)，3.40(1H，m)，2.26(1/2H，d，J＝11.7Hz)，2.25(1/2H，dJ＝11.7Hz)，2.07，2.01，1.96(each 3H，s)，2.0-0.7(45H，m)
  54   -OH   -H   -OH   -OH   -CH(OC4H9)CH3 5.83(1H，m)，5.28(1H，m)3.7(3H，m)，3.4(3H，m)，2.45(1H，d，J＝7.4Hz)，2.4-0.7(51H，m)
实施例55：2-O-甲基积雪草酸甲酯(41，R3＝甲基)的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.26(1H，t，J＝3.6Hz)，3.24-3.32(1H，m)2.24(d，J＝11.2Hz)，3.60，3.39，1.07，1.03，0.92，0.75，(each 3H，s)，0.94(3H，d，J＝5.8Hz)，0.85(3H，d，J＝6.4Hz)
实施例56：3，23-二乙酰基-2-O-甲基-11氧代
          积雪草酸甲酯(42，R3＝甲基)的制备
将化合物41(R3＝甲基，400mg)和DMAP(30mg)放入反应瓶中，用氮气氛置换空气后，顺序加入四氢呋喃(10ml)和乙酸酐(1ml)。混合物在室温下搅拌1小时。用薄层色谱证实反应完全后，向反应混合物中加入甲醇(10ml)，随后减压下浓缩。向反应混合物中加入重铬酸钠(460mg)，再加入乙酸(20ml)。将反应混合物在油浴上加热回流2小时，用薄层色谱证实反应的进程。减压下过滤除去乙酸。将滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤五次并在减压下浓缩。得到所希望的化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.63(1H，s)，4.95(1H，d，J＝10Hz)，3.80，3.56(2H，ABq，J＝11.6Hz)，3.40-3.48(1H，m)，3.61，3.33，1.30，1.23，0.90，0.85(each3H，s)，2.06(6H，s)，0.97(3H，d，J＝6.4Hz)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，2.43(1H，d，J＝11.2Hz)
实施例57：2-O-甲基-11-氧代积雪草酸甲酯
          (43，R3＝甲基)的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.63(1H，s)，3.62，3.41，1.31，1.20，0.92，0.89(each 3H，s)，2.42(1H，d)，0.98(3H，d，J＝7Hz)，0.87(3H，d，J＝6.4Hz)
实施例58：2-O-乙基积雪草酸甲酯(43，R3＝乙基)的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.26(1H，t)，3.61(3H，s)，2.23(1H，d)，1.20(3H，t，J＝6.8Hz)，0.94(3H，d，J＝6.4Hz)，0.85(3H，d，J＝6.4Hz)，0.75，0.90，1.04，1.56(each 3H，s)
实施例59：2-O-乙基-11-氧代积雪草酸甲酯
          (43，R3＝乙基)的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.61(1H，s)，3.61(3H，s)，2.41(1H，d)，1.19(3H，t，J＝6.8Hz)，0.97，(3H，d，J＝6.0Hz)，0.86(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89，0.91，1.23，1.30(each 3H，s)
实施例60：2-O-乙酰基积雪草酸甲酯(44)的合成1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.24(1H，t，J＝3.6Hz)，4.97-5.03(1H，m)，3.60(3H，s)，2.23(1H，d，J＝11.6Hz)，2.02(3H，s)，1.08(3H，d，J＝6.0Hz)，0.84(3H，d，J＝6.4Hz)，0.75，0.90，1.07，1.09(each 3H，s)
实施例61：2α-乙酰基-3β-羟基乌斯-12-烯
          -23-醛-28-酸甲酯(45)的合成
反应瓶中加入化合物44(300mg，0.55mmol)和重铬酸吡啶翁盐(4.13mg，2当量)，用氮气氛置换空气后，加入二氯甲烷(9ml)，并在室温下搅拌3小时。用薄层色谱确认反应完全后，向反应混合物中加入异丙醇(1ml)，用乙酸乙酯在短硅胶柱上洗脱以除去矿物质。得到的溶液用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)提纯，得到所希望的化合物(150mg，53％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(1H，s)，5.25(1H，t，J＝4Hz)，4.99-5.05(1H，m)，3.60(3H，s)，2.24(1H，d，J＝12Hz)，2.08(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6Hz)，0.85(3H，d，J＝6.4Hz)，0.75，1.09，1.11，1.29(each 3H，s)
实施例62：2α-乙酰基乌斯-12-烯-23-醛-3-
            酮-28-酸甲酯(45)的合成1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.43(1H，s)，5.47-5.55(1H，m)，5.27(1H，t)，3.61(3H，s)，2.25(1H，d，J＝11Hz)，2.13(3H，s)，0.94(3Hd，J＝6.4Hz)，0.86(3H，d，J＝6.4Hz)，0.82，1.10，1.33，1.34(each 3H，s)
实施例63：2α-苄基-3β，23-二羟基乌斯-12-
            烯-28-酸甲酯(47)的合成1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.36(5H，m)，4.68，4.44(2H，ABq，J＝11.2Hz)，3.61(3H，s)，2.21(1H，d)，1.08，1.03，0.90，0.75(each 3H，s)，0.94(3H，d，J＝5.8Hz)，0.86(3H，d，J＝6.4Hz)
实施例64：2α-苄基-3β-羟基乌斯-12-烯-
           23-醛-28-酸甲酯(48)的合成1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(1H，s)，7.29-7.36(5H，m)，5.27(1H，t)，4.69，4.46(ABq，2H，J＝11.2Hz)，3.60(3H，s)，2.25(1H，d)，1.11，1.09，1.04，0.75(each 3H，s)0.95(3H，d，J＝6.4Hz)，0.91(3H，d，J＝6.0Hz)
实施例65：2α-苄氧基-3β，23-羟基乌斯-12-
           烯-28-羧酸(49)的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.40(5H，m)，5.21(1H，t)，4.70，4.47(2H，ABq，J＝11.6Hz)，3.67，3.43(2H，ABq，J＝10.8Hz)，2.28(1H，t，J＝13.7Hz)，1.13，1.08，1.05，0.94(each 3H，s)，0.93(3H，d，J＝8.8Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)
实施例66：2α，2β，23-三羟基乌斯-12-烯-28-
           羧酸(50，28-一元积雪草酸)的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.17(1H，t，J＝3.4Hz)，3.87-3.93(1H，m)，3.82，3.70(2H，ABq，J＝10.3Hz)，3.50(1H，d，J＝7.8Hz)，2.43(1H，d，J＝13.2Hz)，1.98，1.89(2H，ABq，J＝13.2Hz)，1.08，1.06，1.02，0.93(each 3H，s)，0.92(3H，d，J＝8.8Hz)，0.81(3H，d，J＝6.4Hz)
实施例67：3，23-异亚丙基-2-氧代积雪草酸(51)的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.23(1H，m)，4.39(1H，bs)，3.62(1H，bs)，3.49(1H，bs)，2.62(1H，s)，1.50(3H，s)，1.44(3H，s)，1.24(3H，s)，1.13(3H，s)1.01(3H，s)，0.95-0.85(6H，m)，0.75(3H，s)
实施例68-69，71-73和75-80
采用和实施例35或实施例47类似的方法，或用一般方法脱去所得化合物的羟基的保护基，合成了表3所列的化合物。
表3
Figure A9519658800641
实施例70：2-O-乙酰基-3，23-O-
          异亚丙基积雪草酸(54)的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.23(t，1H，J＝3.6Hz)，4.96-5.03(m，1H)，3.67，3.42(ABq，2H，J＝10.8Hz)，3.65(d，1H，J＝9.8Hz)，2.18(d，1H，J＝11.7Hz)，2.09，1.09，1.08，0.88，0.78(each s，3H)，0.94(d，3H，J＝6Hz)，0.84(d，3H，J＝6.8Hz)
实施例74：2-脱氧基-3，23-O-二乙
           酰基积雪草酸(60)的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.25(1H，s)，4.79(1H，t)，3.88，3.70(AB q，2H，J＝11.2Hz)，2.19(1H，d，J＝10.8Hz)，2.03，2.06，1.08，0.99，0.86，0.78(each s，3H)，0.86(d，3H，J＝5.6Hz)
实施例78：2，23-二乙酰基乌斯-12-烯-
               28-酸(68)的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.26(1H，t)，5.17(1H，t，J＝9.2Hz)，3，89，3.69(2H，ABq，J＝10.8Hz)，2.19(1H，d，J＝10.8Hz)，2.08，2.02，1.20，1.08，0.99，0.79(each 3H，s)，0.95(3H，d，J＝6.4Hz)，0.85(3H，d，J＝6.8Hz)
实施例81：2α-叠氮基积雪草酸甲酯(74)的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.25(1H，m)，3.65-3.39(4H，m)，3.55(3H，s)，1.18(3H，s)，1.05(3H，s)，0.98(3H，s)，0.94(3H，m，J＝5.0Hz)，0.86(3H，m，J＝8.0Hz)，0.75(3H，s).
实施例82：2α-硫代苯氧基积雪草酸甲酯(75)的制备
熔点：229-223℃。
实施例83：3β-羟基-23-十一碳烯氧基乌斯-
          12-烯-28-酸甲酯(76)的制备
将由实施例13制得的化合物14(200mg，0.41mmol)和DCC(93.4mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，然后在0℃下向该混合物中加入十一碳烯酸(83.4mg，0.45mmol)和二甲基氨基吡淀(40.2mg，0.33mmol)，并在室温及氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩随后加入水。有机相用乙酸乙酯苯取再用10％盐酸、饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。浓缩物用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯，得到所希望的化合物(225mg，85％)，为油状液体。
实施例84：2β，3β-环氧基-23-十一碳烯氧基乌斯
           -12-烯-28-酸甲酯(77)的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.80(1H，m)，5.27(1H，m)，4.99(1H，d，J＝17.0Hz)，4.93(1H，d，-74 J＝12.3Hz)，4.10(1H，d，J＝11.1Hz)，3.88(1H，d，J＝11.1Hz)，3.60(3H，s)，3.25(1H，bs)，3.04(1H，d，J＝3.2Hz).
实施例85：2β，3β-环氧基乌斯-12-烯-23，28-
           二酸甲酯(79)的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.26(1H，m)，3.75(3H，s)，3.60(3H，s)，3.30(1H，d，J＝3.8Hz)，3.19(1H，d，J＝3.9Hz)，1.25(3H，s)，1.09(3H，s)，1.06(3H，s)，0.94(3H，d，J＝5.2Hz)，0.86(3H，d，J＝8.0Hz)，0.72(3H，s).
              粗产物(化合物78)的制备1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.27(1H，m)，3.60(3H，s)，3.32(1H，d，J＝3.8Hz)，3.28-3.27(1H，m)，1.24(3H，s)，1.10(3H，s)，1.06(3H，s)，0.94(3H，d，J＝5.3Hz)，0.86(3H，d，J＝6.4Hz)，0.73(3H，s).
实施例86：2β，3β-环氧乌斯-12-烯-23-N-
            苯基胺基-28-酸甲酯(80)的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ
8.10(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61-7.55(1H，m)，7.49-7.43(1H，m)，
7.35(1H，d，J＝8.5Hz)，5.29(1H，m)，3.62-3.60(1H，m)，
3.60(3H，s)，3.50-3.47(1H，m)，1.25(3H，s)，1.19(3H，s)，
1.11(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.0Hz)，0.86(3H，d，J＝6.4Hz)，
0.78(3H，s).
试验1：本发明的创伤治疗性能
药膏的制备
将精确称重的本发明的化合物200mg，放入一注射器(20ml)内，再加入精确称重的丙二醇(6g)、硬酯酸乙二醇酯(3g)、白凡士林(1g)。将注射器浸入80℃的热水浴中使内容物完全熔化。搅拌约5分钟以使得活性组份均匀分散到所述的3个基础组份中。将另一个注射器在纯水中加热到80℃。将两个注射器用一个三通连接器连接起来，并从两侧重复注入约20次，以使内容物匀化。将匀化的内容物注入到一容器中并使其在室温下慢慢凝固。方法
用受伤的小白鼠评价新合成的积雪草甙衍生物和从自然原料分离的积雪草甙、积雪草酸、和精制山扁豆的创伤治疗效果。创伤治疗的基本原理是通过诸如新生肉芽之类的组织再生使与损伤或坏死相联系的创伤得以愈合。在测定创伤治疗效果的几个方法中，抗张强度法的依据是：在受伤组织的愈合部位两侧施以拉力直至该部位重新裂开之前，抗张拉力强度应是平稳地增加的。同时还注意到，在裂开的伤口上，抗张强度很好地反映了组织再生的质量和速度。
在下表中，用抗张强度法比较了目前使用的精制山扁豆醇油膏中的活性组份之一-TECA0(标定过的圣特那积雪草萃取物)和新合成的积雪草甙衍生物的创伤治疗效能。新型积雪草甙衍生物的创伤治疗效能
                      抗张强度试验化合物              (g±标准偏差)         相对TECA的增量％化合物5(R＝H)           348.75±64.79              -23.8化合物22                386.25±25.06              -15.6TECA                    457.50±45.24化合物7(R＝H)           345.00±29.74               -0.3化合物7(R＝CH3)        383.00±28.78               10.7化合物5(R＝CH3)        357.00±21.54                3.2TECA                    346.00±22.64化合物14                520.00±46.94                7.7化合物10                321.25±26.66               -3.3化合物15                506.25±41.57                4.9TECA                    482.50±42.71化合物12                306.25±26.69              -20.7化合物16                303.75±32.01              -21.4化合物74                316.25±25.24              -18.1化合物41(R3＝CH3)    331.25±20.19              -14.2化合物43(R3＝CH3)    392.50±27.83                1.6TECA                    386.25±41.11化合物41(R3＝C2H5)  355.00±52.35                4.8化合物43(R3＝C2H5)  405.00±43.59               19.6化合物2a                416.25±23.58               22.9化合物2b                452.50±43.86               33.6TECA                    338.75±30.38化合物75                418.75±32.51               -2.9化合物78(R5＝OH)       368.57±30.85              -14.5化合物79(R5＝OMe)      367.50±56.12              -14.8化合物77                362.50±32.90              -15.9TECA                    431.11±42.09化合物76                391.25±40.75                4.7化合物18(R′＝CH3)     277.78±14.72              -25.7化合物18(R′＝C2H5)   297.50±25.66              -20.4TECA                    373.75±23.45化合物45                287.50±2.83                -4.2化合物53                351.15±49.51               17.1化合物52                303.75±17.49               1.3化合物64                336.25±31.02               12.1化合物61                360.00±21.58               20.0化合物59                323.75±47.37                7.9化合物58                327.50±40.96                9.2化会物57                320.00±28.50                6.7TECA                    300.00±34.68
                                       抗张强度试验化合物                               (g±标准偏差)      相对TECA的增量％化合物38   (R10-R11＝-CH2CH2CH2-)   488.89±33.05            21.55化合物36   (R8＝H，R9＝octyl)          396.00±26.43            -1.55化合物36   (R8＝H，R9＝ethyl)          410.00±32.32             1.93化合物37   (R10-R11＝-CH2CH2CH2-)   426.67±22.50             6.08化合物35   (R8＝H，R9＝ethyl)          538.00±38.75            33.76TECA                                      402.22±27.48

Claims (5)

1.用下面的通式「I」表示的积雪草酸衍生物及其药物学上可接受的盐或酯：其中：
R1选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，氰基，叠氮基，甲基磺酰氧基，硫酚基，或(甲硫基)硫代羰基氧基；
R2选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，甲氧基，或乙氧基；
R1和R2可一起形成氧代(oxo)；
R3选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，乙烯基，甲基，或乙基；
R4选自氢原子，甲基，乙基，乙烯基，或可由乙酰基或苄基保护的羟基；
R2和R4可一起形成环氧基；
R3和R4可一起形成氧代；
R5选自甲基，羟甲基，其羟基可由乙酰基或苄基保护，叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基，羧基，羧酸酯基，羧酸酰氨基，或醛基；
R4和R5可一起形成-OC(CH3)2OCH2-；
R6选自氢原子或甲基；
R7选自-CH2COOR或-COOR「其中R为氢原子，甲基，CH(OR9)R8，和CH(OR11)CH2R10(R8选自氢原子，甲基或乙基；R9选自甲基，乙基，辛基，苄基，甲氧基甲基，或甲氧基乙基；R10选自氢原子，甲基，或乙基；R11选自甲基或乙基；
R10和R11可共同形成-CH2CH2CH2-，葡糖基或鼠李糖基，其中羟基可由乙酰基或苄基保护」，羟甲基，其中羟基可由乙酰基或苄基保护，甲基磺酰氧基甲基，或氰基甲基；
R12和R13或分别代表氢原子，或一起形成氧代，「当R1，R2，R3，R4，R5和R6分别代表羟基，氢原子，氢原子，羟基，羟甲基和甲基时，R不为氢原子或甲基，并且R8不为氢原子；当R1为羟基R2为氢原子，R3和R4与R5一起形成-OC(CH3)2OCH2-，且R6为甲基时，R不为甲基」。
2.制备由下面的通式「I」表示的化合物的方法，该化合物中R7为-COOR「R为葡糖基或鼠素糖基，其羟基可由乙酰基或苄基保护」，该方法包括将由下面的通式「II」表示的积雪草酸衍生物和葡糖吡喃糖基卤化物或鼠素糖吡喃糖基卤化物进行反应，所述的葡糖吡喃糖基卤化物或鼠素糖吡喃糖基卤化物中的羟基可由乙酰基或苄基保护：其中：
R1选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，氰基，叠氮基，甲基磺酰氧基，硫酚基，或(甲硫基)硫代羰基氧基；
R2选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，甲氧基，或乙氧基；
R1和R2可一起形成氧代(oxo)；
R3选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，乙烯基，甲基，或乙基；
R4选自氢原子，甲基，乙基，乙烯基，或由乙酰基或苄基保护的羟基；
R2和R4可一起形成环氧基；
R3和R4可一起形成氧代；
R5选自甲基，羟甲基，其羟基可由乙酰基或苄基保护，叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基，羧基，羧酸酯基，羧酸酰氨基，或醛基；
R4和R5可一起形成-OC(CH3)2OCH2-；
R6选自氢原子或甲基；
R12和R13可分别表示氢原子，或一起形成氧代；
M为氢原子或碱金属；
Figure A9519658800041
其中
R1至R6，R12和R13同上所述；R7为-COOR「R为葡糖基或鼠素糖基，其羟基可由乙酰基或苄基保护」。
3.制备由下面的通式「V」表示的化合物的方法，该方法包括将由下面的分子式「III」表示的化合物与下面的分子式「IV」表示的化合物在碱存在下反应：其中
R1选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，氰基，叠氮基，甲基磺酰氧基，硫酚基，或(甲硫基)硫代羰基氧基；
R2选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，甲氧基，或乙氧基；
R1和R2可一起形成氧代(oxo)；
R3选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，乙烯基，甲基，或乙基；
R4选自氢原子，甲基，乙基，乙烯基，或由乙酰基或苄基保护的羟基；
R2和R4可一起形成环氧基；
R3和R4可一起形成氧代；
R5选自甲基，羟甲基(其羟基可由乙酰基或苄基保护)，叔丁基二甲基硅氧烷基甲基，羧基，羧酸酯基，羧酸酰氨基，或醛基；
R4和R5可一起形成-OC(CH3)2OCH2-；
R6选自氢原子或甲基；其中
R8选自氢原子，甲基或乙基)；R9选自甲基，乙基，辛基，苄基，甲氧基甲基，或甲氧基乙基；X为卤素，甲磺酰氧基或甲苯氧基；其中
R1至R6，R8和R9如上所述。
4.制备由下面的分子式「VII」表示的化合物的方法，该方法包括将由下面的分子式「III」所表示的化合物与下面的分子式「VI」所表示的化合物在酸性催化剂存在下反应：
Figure A9519658800062
其中：
R1选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，氰基，叠氮基，甲基磺酰氧基，硫酚基，或(甲硫基)硫代羧基；
R2选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，甲氧基，或乙氧基；
R1和R2可一起形成氧代(oxo)；
R3选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，乙烯基，甲基，或乙基；
R4选自氢原子，甲基，乙基，乙烯基，或由乙酰基或苄基保护的羟基；
R2和R4可一起形成环氧基；
R3和R4可一起形成氧代；
R5选自甲基，羟甲基，其羟基可由乙酰基或苄基保护，叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基，羧基，羧酸酯基，羧酸酰氨基，或醛基；
R4和R5可一起形成-OC(CH3)2OCH2-；
R6选自氢原子或甲基；其中
R10为氢原子，甲基，或乙基；R11为甲基或乙基；R10和R11可以一起形成-CH2CH2CH2-；
Figure A9519658800072
其中
R1至R6，R10和R11如上所述。
5.由下面的通式「I」表示的积雪草酸衍生物或含有该衍生物的药物学上可接受的盐或酯的皮科制剂：
Figure A9519658800081
其中
R1选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，氰基，叠氮基，甲基磺酰氧基，硫酚基，或(甲硫基)硫代羰基氧基；
R2选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，甲氧基，或乙氧基；
R1和R2可一起形成氧代；
R3选自氢原子，可由乙酰基或苄基保护的羟基，乙烯基，甲基，或乙基；
R4选自氢原子，甲基，乙基，乙烯基，或由乙酰基或苄基保护的羟基；
R2和R4可一起形成环氧基；
R3和R4可一起形成氧代；
R5选自甲基，羟甲基，其羟基可由乙酰基或苄基保护，叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基，羧基，羧酸酯基，羧酸酰氨基，或醛基；
R4和R5可一起形成-OC(CH3)2OCH2-；
R6选自氢原子或甲基；
R7选自-CH2COOR或-COOR「其中R为氢原子，甲基，CH(OR9)R8，和CH(OR11)CH2R10(R8选自氢原子，甲基或乙基；R9选自甲基，乙基，辛基，苄基，甲氧基甲基，或甲氧基乙基；R10选自氢原子，甲基，或乙基；R11选自甲基，或乙基；R10和R11可共同形成-CH2CH2CH2-)，葡糖基或鼠李糖基，其中羟基可由乙酰基或苄基保护」，羟甲基，其中羟基可由乙酰基或苄基保护，甲基磺酰氧基甲基，或氰基甲基；
R12和R13或分别代表氢原子，或一起形成氧代，「当R1，R2，R3，R4，R5和R6分别代表羟基，氢原子，氢原子，羟基，羟甲基和甲基时，R不为氢原子或甲基，并且R8不为氢原子；当R1为羟基R2为氢原子，R3和R4与R5一起形成-OC(CH3)2OCH2-，且R6为甲基时，R不为甲基」。
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