CN1200924C - 环己烯羧酸衍生物的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了下式化合物的新的合成方法，该化合物可用于神经氨酸苷酶抑制剂的合成。

Description

环己烯羧酸衍生物的制备
本申请是1997年8月22日在中国提出的专利申请号为97198043.8的中国专利申请的分案申请。
本发明涉及制备碳环化合物及其中间体的方法。
美国专利申请(其律师登记号为205.6)号08/702,308(申请日是1996年8月23日)是美国专利申请号为08/653,034(申请日是1996年3月24日)的部分继续申请，后者是美国专利申请号08/606,624(申请日是1996年2月26日)的部分继续申请，后者是美国专利申请号08/580,567(申请日是1995年12月29日)的部分继续申请，后者是美国专利申请号08/476,946(申请日是1995年6月6日)的部分继续申请，后者是美国专利申请号08/395,245(申请日是1995年2月27日)的部分继续申请，所有上述文献全部在此用作参考。这些文献特别描述了神经氨酸苷酶抑制剂和神经氨酸苷酶抑制剂合成过程中的中间体。本发明还提供了制备这些组合物的方法。
本发明所选实施方案涉及下列目的之一或多个：
-本发明的主要目的是提供新的合成方法和组合物。
-本发明另一目的是提供制备用于神经氨酸苷酶抑制剂合成的中间体的新方法。
-本发明另一目的是提供用作中间体的组合物，所说中间体用于神经氨酸苷酶抑制剂的合成。
-本发明另一目的是提供用作神经氨酸苷酶抑制剂的组合物。
本发明一方面涉及下式化合物的制备方法，
其中：
R1是环状羟基保护基；
R2是羧酸保护基；
R3是羟基保护基；及
各R20分别是H或有1-12个碳原子的烷基；
该方法包括下式化合物
Figure C0215754300051
与脱水剂反应。
本发明另一方面涉及下式化合物的制备方法，
Figure C0215754300052
其中：
各R2，R3和R20定义如上；
R4是-C(R30)3；
各R5分别是H或R3；
各R7分别是H或氨基保护基；
各R8分别是H或R2；
各R9分别是H或硫醇保护基；
各R21分别是R20，Br，Cl，F，I，CN，NO2或N3；
各R22分别是F，Cl，Br，I，-CN，N3，-NO2，-OR5，-OR20，
-N(R20)2，-N(R20)(R7)，-N(R7)2，-SR20，-SR9，-S(O)R20，-S(O)2R20，-S(O)OR20，
-S(O)OR8，-S(O)2OR20，S(O)2OR8，-C(O)OR20，-C(O)OR8，-OC(O)R20，
-N(R20)(C(O)R20)，-N(R7)(C(O)R20)，-N(R20)(C(O)OR20)，-N(R7)(C(O)OR20)，
-C(O)N(R20)2，-C(O)N(R7)(R20)，-C(O)N(R7)2，-C(NR20)(N(R20)2)，
-C(N(R7))(N(R20)2)，-C(N(R20))(N(R20)(R7))，-C(N(R7))(N(R20)(R7))，
-C(N(R20))(N(R7)2)，-C(N(R7))(N(R7)2)，-N(R20)C(N(R20))(N(R20)2)，
-N(R20)C(N(R20))(N(R20)(R7))，-N(R20)C(N(R7))(N(R20)2)，
-N(R7)C(N(R20))(N(R20)2)，-N(R7)C(N(R7))(N(R20)2)，
-N(R7)C(N(R20))(N(R20)(R7))，-N(R20)C(N(R7))(N(R20)(R7))，
-N(R20)C(N(R20))(N(R7)2)，-N(R7)C(N(R7))(N(R20)(R7))，
-N(R7)C(N(R20))(N(R7)2)，-N(R20)C(N(R7))(N(R7)2)，
-N(R7)C(N(R7))(N(R7)2)，＝O，＝S，＝N(R20)，＝N(R7)或W；
各R23分别是有1-11个碳原子的烷基，有2-11个碳原子的烯基，或有2-11个碳原子的炔基；
各R24分别是R23，其中各R23是被0-3个R22取代的；
各R24a分别是有1-11个碳原子的亚烷基，有2-11个碳原子的亚烯基，或有2-11个碳原子的亚炔基，这些亚烷基，亚烯基或亚炔基的任意一个碳原子被0-3个R22取代；
各R28分别是有1-12个碳原子的烷基，有2-12个碳原子的烯基，或有2-12个碳原子的炔基；
各R29分别是R22或R28，其中各R28是被0-3个R22取代的；
各R30分别是H，R24，W或-R24aW；及
各W分别是碳环或杂环，碳环或杂环中任意一个是被0-3个R29取代的；
该方法包括下式化合物
其中R31是缩酮或缩醛，
与Lewis酸试剂反应，条件是R4整个含有0-3个由0-3个R29取代的W和1-12个由0-3个R29取代的碳原子。
本发明另一方面涉及下式化合物的制备方法，
Figure C0215754300071
其中：
各R2，R4，R7，R20和R21定义如上，
该方法包括下式化合物
与还原剂反应。
本发明另一方面涉及下式化合物的制备方法，
其中：
各R2，R4，R5，R20和R21定义如上；及
Y1是一-，二-或未取代的氨基；
该方法包括下式化合物
Figure C0215754300081
与胺试剂反应。
本发明另一方面涉及下式化合物的制备方法，
其中：
各R2，R4，R20，R21和Y1定义如上，
该方法包括下式化合物
与氧化剂反应。
本发明另一方面涉及下式化合物的制备方法，
其中：
各R2，R4，R20，R21和Y1定义如上，
该方法包括下式化合物
与碱反应。
本发明另一方面涉及下式化合物的制备方法，
其中：
各R2，R4，R7，R20，R21和Y1定义如上，
该方法包括下式化合物
与还原胺反应试剂反应。
本发明涉及本文所述组合物的制备方法。尽管本发明组合物可用有机合成中的任何实用技术制备，本发明还是提供了完成这些制备的先进方法。
许多常规技术是现有技术中已知的，因此，在此不再赘述。值得特别指出的已知技术详细阐述于下列文献：《有机合成方法概要》(Compendium of Organic Synthetic Methods)(John Wiley & Sons，NewYork)，第1卷，Ian T.Harrison和Shuyen Harrison，1971；第2卷，Ian T.Harrison和Shuyen Harrison，1974；第3卷，Louis S.Hegedus和Leroy Wade，1977；第4卷，Leroy G.Wade，jr.，1980；第5卷，Leroy G.Wade，jr.，1984；和第6卷，Michael B.Smith，以及March，J.的《高等有机化学，第3版》(Advanced Organic Chemistry，ThirdEdition)(John Wiley & Sons，New York，1985)，“综合性有机合成。现代有机化学中的选择性，对策和效率，在9卷中”，Barry M.Trost主编(Pergamon Press，New York，1993印刷)。
总之，在将要进行的具体反应中，反应条件如温度，反应时间，溶剂，处理方法等都是现有技术中常用的。所选参考文献，会同本文所言资料，都对这些条件有详细描述。
术语“处理(treated，treating，treatment等)”指接触，混合，反应，使之反应，引起接触以及在本领域中指一种或多种化学实体以将其转化成一种或多种其它化学实体的方式进行处理的其它常用术语。术语“用化合物2处理化合物1”与“允许化合物1与化合物2反应”，“将化合物1与化合物2接触”，“化合物1与化合物2反应”以及在有机合成领域中合理表示化合物1被用化合物2处理，化合物1与化合物2反应，或允许化合物1与化合物2反应等的其它常用表述形式同义。
“处理”指允许有机化学物质进行反应的合理和常用方式。除非另有说明，浓度(0.01-10M，通常为0.1-1M)，温度(-100-250℃，通常为-78-150℃，更典型的是-78-100℃，尤其是0-100℃)，溶剂(非质子传递的或质子传递的)，反应时间(通常为10秒至10天，典型的是1分钟至10小时，更典型的是10分钟至6小时)，反应容器(通常为玻璃，塑料或金属容器)，压力，氛围(在对氧和水不敏感的反应中通常使用空气，而在对氧或水敏感的反应中使用氮气或氩气)，等等都属于正常范围。有机合成领域类似反应的已知知识被用于选择所给“处理”过程的条件和仪器。尤其是，有机合成领域的一名普通技术人员要合理选择能够根据基于该领域知识的方法成功实现化学反应的条件和仪器。
氧化和还原反应一般在室温(约20℃)左右进行，但金属氢化物的还原反应温度常常要降到0--100℃。还原反应所用溶剂一般是非质子传递的，而对于氧化反应，溶剂既可以是质子传递的，也可以是非质子传递的。反应时间为实现所需转化的时间。
缩合反应一般在室温左右进行，但非平衡，动力学控制的缩合反应常常可以在低温(0--100℃)下进行。溶剂既可以是质子传递的(通常在平衡反应中)，也可以是非质子传递的(通常在动力学控制的反应中)。
标准合成技术，如共沸除去反应副产物，和无水反应条件(如惰性气体条件)都是本领域中常用的，而且，如果可用，都将被使用。后处理(workup)通常包括淬灭所有未反应的试剂，然后在水/有机相之间分配(萃取过程)，最后分离出含产物相。在被用于下步反应之前，可随意将以下方法的各个产物分离，分开和/或纯化。
实施方案
本发明一方面涉及下式化合物的制备方法，
R1是环状羟基保护基。大量常用保护基(包括环状羟基保护基)和相应的化学裂解反应在《有机化学中的保护基》，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，Inc.New York，1991，ISBN 0-471-62301-6)(以下称为“Greene”)中有所描述。另见Kocienski，Philip J.，《保护基》(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，尤其是：第1章  保护基概况，1-20页；第2章  羟基保护基，21-94页；第3章  二醇保护基，95-117页；第4章  羧基保护基，118-154页；第5章  羰基保护基，155-184页；及第6章  氨基保护基，185-243页。一般来说，环状羟基保护基通常被用作1，2-二醇保护基。
典型的1，2-二醇保护基(通常由两个OH与R1保护基官能团形成)在Greene的118-142页中有描述，并且包括环状缩醛和缩酮(亚甲基，亚乙基，1-叔丁基亚乙基，1-苯基亚乙基，(4-甲氧基苯基)亚乙基，2，2，2-三氯亚乙基，丙酮(异亚丙基)化合物，亚环戊基，亚环己基，亚环庚基，亚苄基，对甲氧基亚苄基，2，4-二甲氧基亚苄基，3，4-二甲氧基亚苄基，2-硝基亚苄基)；环状原酸酯(甲氧基亚甲基，乙氧基亚甲基，二甲氧基亚甲基，1-甲氧基亚乙基，1-乙氧基亚乙基，1，2-二甲氧基亚乙基，α-甲氧基亚苄基，1-(N，N-二甲氨基)亚乙基衍生物，α-(N，N-二甲氨基)亚苄基衍生物，2-氧杂亚环戊基)；甲硅烷基衍生物(二-叔丁基亚甲硅烷基，1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)和四叔丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚基)，环状碳酸酯，环状硼酸酯，硼酸乙酯和硼酸苯酯。
更典型地，1，2-二醇保护基包括示于表A中的那些基团，或环状(ayalic)缩酮或缩醛。更典型的是环状缩酮和缩醛。
表A
其中R1a是C1-C6烷基(定义如下)。
除非另有说明，本文所说的“烷基”是含有伯(normal)，仲，叔或环状碳原子的C1-C6烃。实例有甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH2)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)。典型的烷基是甲基，乙基，1-丙基和2-丙基。
R2是羧酸保护基。典型的羧酸保护基是R25(下文详述)或在Greene的224-276页中所述的那些化合物。Greene中所述的那些化合物包括酯(甲基)；取代的甲酯(9-芴基甲基，甲氧基甲基，甲硫基甲基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，苄氧基甲基，苯甲酰甲基，对溴苯甲酰甲基，α-甲基苯甲酰甲基，对甲氧基苯甲酰甲基，甲酰氨基甲基，N-邻苯二甲酰亚氨基甲基)；2-取代的乙酯(2，2，2-三氯乙基，2-卤代乙基，ω-氯烷基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-甲硫基乙基，1，3-二噻烷基-2-甲基，2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(2’-吡啶基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，1-甲基-1-苯基乙基，叔丁基，环戊基，环己基，烯丙基，3-丁烯-1-基，4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基，肉桂基，α-甲基肉桂基，苯基，对-(甲基巯基)苯基，苄基)；取代的苄酯(三苯基甲基，二苯基甲基，双(邻硝基苯基)甲基，9-蒽基甲基，2-(9，10-二氧基)蒽基甲基，5-二苯并环庚基，1-芘基甲基，2-(三氟甲基)-6-铬酰甲基，2，4，6-三甲基苄基，对溴苄基，邻硝基苄基，对硝基苄基，对甲氧基苄基，2，6-二甲氧基苄基，4-(甲基亚硫酰基)苄基，4-磺基苄基，胡椒基，4-吡啶甲基，对聚苄基)；甲硅烷基酯(三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基，二-叔丁基甲基甲硅烷基)；活化酯(硫醇类)；混杂的衍生物(噁唑类，2-烷基-1，3-噁唑啉类，4-烷基-5-氧基-1，3-噁唑烷类，5-烷基-4-氧基-1，3-二氧戊环类，原酸酯，苯基，五氨基钴(III)复合物)；甲锡烷基酯(三乙基甲锡烷基，三-正丁基甲锡烷基)；酰胺类(N，N-二甲基，吡咯烷基，哌啶基，5，6-二氢菲啶基，邻硝基酰苯胺类，N-7-硝基吲哚基，N-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉基，对聚苯磺酰胺类)；及酰肼类(酰肼类，N-苯基，N，N’-二异丙基)。
R25是有1-12个碳原子的烷基，有2-12个碳原子的烯基，或有2-12个碳原子的炔基，这些烷基，烯基或炔基的任意一个碳原子被0-3个R22取代(R22如下所述)。典型的R25是有1-6个碳原子的烷基，有2-6个碳原子的烯基，或有2-6个碳原子的炔基，这些烷基，烯基或炔基的任意一个碳原子被0-3个R22取代。更典型地，R25是被0-2个R22取代的有1-8个碳原子的烷基。更典型的R25是有1-8个碳原子的烷基。最典型的R25是甲基，乙基，1-丙基或2-丙基。
除非另有说明，本文所说的“烯基”是含有伯，仲，叔或环状碳原子的C1-C6烃。实例有乙烯基(-CH＝CH2)，1-丙-1-烯基(-CH＝CHCH3)，1-丙-2-烯基(-CH2CH＝CH2)，2-丙-1-烯基(-C(＝CH2)(CH3))，1-丁-1-烯基(-CH＝CHCH2CH3)，1-丁-2-烯基(-CH2CH＝CHCH3)，1-丁-3-烯基(-CH2CH2CH＝CH2)，2-甲基-1-丙-1-烯基(-CH＝C(CH3)2)，2-甲基-1-丙-2-烯基(-CH2C(＝CH2)(CH3))，2-丁-1-烯基(-C(＝CH2)CH2CH3)，2-丁-2-烯基(-C(CH3)＝CHCH3)，2-丁-3-烯基(-C(CH3)CH＝CH2)，1-戊-1-烯基(-C＝CHCH2CH2CH3)，1-戊-2-烯基(-CHCH＝CHCH2CH3)，1-戊-3-烯基(-CHCH2CH＝CHCH3)，1-戊-4-烯基(-CHCH2CH2CH＝CH2)，2-戊-1-烯基(-C(＝CH2)CH2CH2CH3)，2-戊-2-烯基(-C(CH3)＝CH2CH2CH3)，2-戊-3-烯基(-CH(CH3)CH＝CHCH3)，2-戊-4-烯基(-CH(CH3)CH2CH＝CH2)，或3-甲基-1-丁-2-烯基(-CH2CH＝C(CH3)2)。更典型地，是有2，3或4个碳原子的烯基。
除非另有说明，本文所说的“炔基”是含有伯，仲，叔或环状碳原子的C1-C6烃。实例有乙炔基(-C≡CH)，1-丙-1-炔基(-C≡CCH3)，1-丙-2-炔基(-CH2C≡CH)，1-丁-1-炔基(-C≡CCH2CH3)，1-丁-2-炔基(-CH2C≡CCH3)，1-丁-3-炔基(-CH2CH2C≡CH)，2-丁-3-炔基(-CH(CH3)C≡CH)，1-戊-1-炔基(-C≡CCH2CH2CH3)，1-戊-2-炔基(-CH2C≡CCH2CH3)，1-戊-3-炔基(-CH2CH2C≡CCH3)，或1-戊-4-炔基(-CH2CH2CH2C≡CH)。更典型地，是有2，3或4个碳原子的炔基。
R3是羟基保护基。典型的R3羟基保护基如Greene的14-118页中所述。包括醚(甲基)；取代的甲醚(甲氧基甲基，甲硫基甲基，叔丁硫基甲基，(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基，苄氧基甲基，对甲氧基苄氧基甲基，(4-甲氧基苯氧基)甲基，邻甲氧基苯酚甲基，叔丁氧基甲基，4-戊烯基氧基甲基，甲硅烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，双(2-氯乙氧基)甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，四氢吡喃基，3-溴四氢吡喃基，四氢对硫代吡喃基(pthiopyranyl)，1-甲氧基环己基，4-甲氧基四氢吡喃基，4-甲氧基四氢硫代吡喃基，4-甲氧基四氢对硫代吡喃基S，S-二氧基(dioxido)，1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基，35，1，4-二噁烷-2-基，四氢呋喃基，四氢硫代呋喃基，2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基)；取代的乙醚(1-乙氧基乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，1-甲基-1-甲氧基乙基，1-甲基-1-苄氧基乙基，1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-(苯基氢硒基)乙基，叔丁基，烯丙基，对氯苯基，对甲氧基苯基，2，4-二硝基苯基，苄基)；取代的苄基醚(对甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，邻硝基苄基，对硝基苄基，对卤苄基，2，6-二氧苄基，对氰基苄基，对苯基苄基，2-和4-吡啶甲基，3-甲基-2-吡啶甲基N氧化物，二苯基甲基，p，p’-二硝基二苯甲基，5-二苯并环庚基，三苯基甲基，α-萘基二苯基甲基，对甲氧基苯基二苯基甲基，二(对甲氧基苯基)苯基甲基，三(对甲氧基苯基)甲基，4-(4’-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯基甲基，4，4’，4”-三(4，5苯基)甲基，4，4’，4”-三(乙酰丙酰氧基4-氧代戊酰氧基苯基)甲基，4，4’，4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基，3-(咪唑-1-基甲基)双(4’，4”-二甲氧基苯基)甲基，1，1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)呫吨基，9-(9-苯基-10-氧)蒽基，1，3-苯并二硫环戊烷(thiolan)-2-基，苯并异噻唑基S，S-二氧化物；甲硅烷基醚(三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基己基(thexyl)甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三对甲苄基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基)；酯类(甲酸酯，苯甲酰基甲酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟乙酸酯，甲氧基乙酸酯，三苯基甲氧基乙酸酯，苯氧基乙酸酯，对氯苯氧基乙酸酯，对聚苯基乙酸酯，3-苯基丙酸酯，4-氧戊酸酯(乙酰丙酸酯)，4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯，新戊酸酯，金刚烷酸酯(adamantoate)，巴豆酸酯，4-甲氧基巴豆酸酯，苯甲酸酯，对苯基苯甲酸酯，2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate))；碳酸酯(甲基，9-芴基甲基，乙基，2，2，2-三氯乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(苯基磺酰基)乙基，2-(三苯基膦基)乙基，异丁基，乙烯基，烯丙基，对硝基苯基，苄基，对甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，邻硝基苄基，对硝基苄基，S-苄基硫代碳酸酯，4-乙氧基-1-萘基，二硫代碳酸甲酯)；伴随裂解的基团(2-碘苯甲酸酯，4-叠氮基丁酸酯，4-硝基-4-甲基戊酸酯，邻-(二溴甲基)苯甲酸酯，2-甲酰苯磺酸酯，2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯，4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯，2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯)；混合酯(2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯，2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯，2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯，氯二苯基乙酸酯，异丁酸酯，一琥珀酸酯，(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯，邻(甲氧羰基)苯甲酸酯，对聚苯甲酸酯，α-萘甲酸酯，硝酸酯，N，N，N’，N’-四甲基二氨基磷酸烷基酯，N-苯基氨基甲酸酯，硼酸酯，二甲基硫膦基，2，4-二硝基苯基次磺酸酯)；及磺酸酯类(硫酸酯，甲磺酸酯，苄基磺酸酯，甲苯磺酸酯)。
更典型地，R3羟基保护基包括取代的甲醚，取代的苄基醚，甲硅烷基醚，以及酯，包括磺酸酯。更具体的是三烷基甲硅烷基醚，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和乙酸酯。
各R20分别是H或有1-12个碳原子的烷基。典型的R20是H或有1-6个碳原子的烷基。更典型的R20是H或甲基。最典型的R20是H。
本方法的实施方案包括下式化合物与脱水剂反应。
Figure C0215754300171
一般来说，不用除去顺-4，5-二醇保护基就可消去1位的羟基。消去1位羟基，在1位和6位之间形成烯键。
典型地，本方法包括用适当的脱水剂，如无机酸(HCl，H2SO4)或SO2Cl2，处理化合物4。更典型地，先后用SO2Cl2和链烷醇处理化合物4。尤为典型的是用SO2Cl2，在适当极性非质子传递溶剂如胺中处理化合物4，形成烯烃。更典型地，用SO2Cl2，在吡啶/CH2Cl2中及-100-0℃之间，尤其是-100--10℃之间，更优选在-78℃下处理化合物4，形成化合物5。
在典型实施方案中，化合物4和吡啶的二氯甲烷溶液被冷却到-20--30℃，并分批用硫酰氯处理。放热反应沉降后所得浆液用乙醇淬灭，温热至0℃，然后依次用16％硫酸，水和5％碳酸氢钠水溶液洗涤。该方案的详细情况由下面实施例4提供。
本方案方法还任意包括用贵金属复合物处理反应产物而从任何其它反应产物或其它污染物如其它双键异构体，卤化副产物或起始原料和试剂纯化或分离化合物5。贵金属包括金，银，铂，钯，铱，铼，汞，钌和锇。典型地，本方案的贵金属复合物是铂或钯的复合物。更典型的复合物是钯(O)复合物，尤为典型的复合物是四(三芳基膦)钯(O)复合物。
在典型实施方案中，反应的有机相中含有烯烃和卤化产物以及起始原料的混合物。将其真空浓缩并加入乙酸乙酯。室温下用吡咯烷和四(三芳基膦)钯(O)处理所得溶液，然后用16％硫酸洗涤。有机相经硅胶板过滤并用乙酸乙酯洗脱。真空浓缩滤液，剩余物被溶解在回流的乙酸乙酯中并加入己烷。冷却，过滤收集结晶产物，用14％乙酸乙酯的己烷洗涤。真空干燥后得到化合物5。本方案的详细实例见下面实施例4。
在本方案的另一实施例中化合物5如下式所示。
Figure C0215754300181
本发明另一方面涉及下式化合物的制备方法，
Figure C0215754300191
其中
R2，R3和R20定义如上；
R4如下所述。
W是碳环或杂环，碳环或杂环中任何一个可被0-3个R29基团(R29如下所述)取代。
W是碳环或杂环，条件是各W可分别被0-3个R29基团(R29如下所述)取代。W碳环和杂环是稳定的化学结构。这种结构在可测领域，以可测纯度，在-78-200℃，由反应混合物分离。各W分别被0-3个R29基团取代。典型地，W是由单或双环碳环或杂环构成的饱和的，未饱和的或芳香的环。更典型地，W有3-10个环原子，尤其典型的是有3-7个环原子，更典型的是有3-6个环原子。如果含有3个环原子，W是饱和环；如果含有4个环原子，W是饱和的或单未饱和环；如果含有5个环原子，W是饱和的，单或二未饱和环；如果含有6个环原子，W是饱和的，单或二未饱和的，或芳香环。
如果W是碳环，典型的是有3-7个碳原子的单环或有7-12个碳原子的双环。更典型地，W单环碳环有3-6个碳原子，尤为典型的是有5或6个碳原子。W双环碳环一般有7-12个碳原子，排列为双环[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]方式；更典型的是有9或10个环原子，排列为双环[5，6]或[6，6]方式。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己-1-烯基，1-环己-2-烯基，1-环己-3-烯基，苯基，螺环基(spiryl)和萘基。
W杂环一般是有3-7个环员(2-6个碳原子和1-3个选自N，O，P和S的杂原子)的单环或有7-10个环员(4-9个碳原子和1-3个选自N，O，P和S的杂原子)的双环。更典型地，W杂环是有3-6个环原子(2-5个碳原子和1-2个选自N，O和S的杂原子)的单环，尤其是有5或6个环员(3-5个碳原子和1-2个选自N和S的杂原子)的单环。W杂环双环一般有7-10个环原子(6-9个碳原子和1-2个选自N，O和S的杂原子)，排列成双环[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]方式；更典型的是有9或10个环原子(8-9个碳原子和1-2个选自N和S的杂原子)，排列为双环[5，6]或[6，6]方式。
本文所说“杂环”包括下述文献所例举的那些杂环(但不限于此)：Paquette，Leo A.；“现代杂环化学原理”(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，尤其是第1，3，4，6，7和9章；“杂环化合物化学，专题系列”(John Wiley & Sons，New York，1950年至现在)，尤其是第13，14，16，19和28卷；及“美国化学科学杂志”，82：5566(1960)。
杂环的实例包括所例举的但不限于吡啶基，噻唑基，四氢噻吩基(thiophenyl)，硫氧化的四氢噻吩基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，硫茚基，吲哚基，二氢吲哚基(indolenyl)，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基，八氢异喹啉基，吖辛因基，三嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，噻吩基，噻蒽基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并吡喃基(chromenyl)，呫吨基，苯氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)，2H-吡咯基，异噻唑基，异噁唑基，吡嗪基，哒嗪基，中氮茚基，异吲哚基，3H-吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基(purinyl)，4H-喹嗪基，酞嗪基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩噁嗪基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，奎宁环基，吗啉基，噁唑烷基，苯并三唑基，苯并异噁唑基，羟吲哚基，苯并噁唑啉基和靛红酰基(isatinoyl)。
例举的但不限于此的碳键杂环包括在2，3，4，5或6位键连的吡啶，3，4，5或6位键连的哒嗪，2，4，5或6位键连的嘧啶，2，3，5或6位键连的吡嗪，2，3，4或5位键连的呋喃，四氢呋喃，噻喃(thiofuran)，噻吩，吡咯或四氢吡咯，2，4或5位键连的噁唑，咪唑或噻唑，3，4或5位键连的异噁唑，吡唑或异噻唑，2或3位键连的氮丙啶，2，3或4位键连的氮杂环丁烷，2，3，4，5，6，7或8位键连的喹啉，或1，3，4，5，6，7或8位键连的异喹啉。更具体地，碳键杂环包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，5-吡啶基，6-吡啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，5-哒嗪基，6-哒嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，5-吡嗪基，6-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基或5-噻唑基。
例举的但不限于此的氮键杂环包括在1位键连的氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯，吡咯烷，2-吡咯啉，3-吡咯啉，咪唑，咪唑烷，2-咪唑啉，3-咪唑啉，吡唑，吡唑啉，2-吡唑啉，3-吡唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚，二氢吲哚，1H-吲唑，2位键连的的异吲哚或异二氢吲哚，4位键连的吗啉，及9位键连的咔唑或β-咔啉。更具体地，氮键杂环包括1-氮丙啶基，1-氮杂环丁烷基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基和1-哌啶基。
一般来说，W杂环选自吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，仲-三嗪基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，呋喃基，噻喃基(thiofuranyl)，噻吩基或吡咯基。
更典型地，W杂环是通过其中的碳原子或氮原子键连的。尤为典型的W是通过碳或氮原子的稳定共价键键连的。稳定的共价键是上述化学稳定结构。
W任意选自下列基团：
和
R5是H或R3。
R7是H或氨基保护基。R7氨基保护基在Greene的315-385页中有所阐述，包括氨基甲酸酯(甲基和乙基，9-芴基甲基，9-(2-磺基)芴基甲基，9-(2，7-二溴)芴基甲基，2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧-10，10，10，10-四氢硫代呫吨基(thioxanthyl))]甲基，4-甲氧基苯甲酰甲基)；取代的乙基(2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-苯基乙基，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基，1，1-二甲基-2-卤代乙基，1，1-二甲基-2，2-二溴乙基，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基，1-甲基-1-(4-联苯基)乙基，1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基，2-(2’-和4’-吡啶基)乙基，2-(N，N-二环己基甲酰氨基)乙基，叔丁基，1-金刚烷基，乙烯基，烯丙基，1-异丙基烯丙基，肉桂基，4-硝基肉桂基，8-喹啉基，N-羟基哌啶基，烷基二硫基(alkyldithio)，苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，对溴苄基，对氯苄基，2，4-二氯苄基，4-甲基亚磺酰苄基，9-蒽基甲基，二苯基甲基)；带辅助裂解部分的基团(2-甲硫基乙基，2-甲磺酰乙基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，[2-(1，3-二噻吩基)甲基，4-甲硫基苯基，2，4-二甲硫基苯基，2-磷鎓基乙基，2-三苯基磷鎓基异丙基，1，1-二甲基-2-氰基乙基，间氯-对酰氧基苄基，对-(二羟基硼基)苄基，5-苯并异噁唑基甲基，2-(三氟甲基)-6-色酮基(chromonyl)甲基)；有光解能力的基团(间硝基苯基，3，5-二甲氧基苄基，邻硝基苄基，3，4-二甲氧基-6-硝基苄基，苯基(邻硝基苯基)甲基)；脲类衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基，N’-对甲苯磺酰氨基羰基，N’-苯基氨基硫代羰基)；混合氨基甲酸酯(叔戊基，S-苄基硫代氨基甲酸酯，对氰基苄基，环丁基，环己基，环戊基，环丙基甲基，对癸氧基苄基，二异丙基甲基，2，2-二甲氧基羰基乙烯基，邻-(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基，1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基，1，1-二甲基丙炔基，二(2-吡啶基)甲基，2-呋喃基甲基，2-碘乙基，异硼基，异丁基，异烟酰基，对-(对’-甲氧基苯偶氮基)苄基，1-甲基环丁基，1-甲基环己基，1-甲基-1-环丙基甲基，1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基，1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基，1-甲基-1-苯基乙基，1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基，苯基，对-(苯偶氮基)苄基，2，4，6-三叔丁基苯基，4-(三甲基铵)苄基，2，4，6-三甲基苄基)；酰胺类(N-甲酰基，N-乙酰基，N-氯乙酰基，N-三氯乙酰基，N-三氟乙酰基，N-苯基乙酰基，N-3-苯基丙酰基，N-吡啶甲酰基(picolinoyl)，N-3-吡啶基甲酰胺，N-苯甲酰基苯基丙氨酰基，N-苯甲酰基，N-对苯基苯甲酰基)；带辅助裂解部分的酰胺(N-邻硝基苯基乙酰基，N-邻硝基苯氧基乙酰基，N-乙酰乙酰基，(N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基，N-3-(对羟基苯基)丙酰基，N-3-(邻硝基苯基)丙酰基，N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基，N-2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基，N-4-氯丁酰基，N-3-甲基-3-硝基丁酰基，N-邻硝基肉桂酰基，N-乙酰基甲硫氨酸，N-邻硝基苯甲酰基，N-邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基，4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮)；环状亚酰胺衍生物(N-邻苯二甲酰亚胺，N-二噻琥珀酰基，N-2，3-二苯基马来酰基，N-2，5-二甲基吡咯基，N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物，5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮，5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮，1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基)；N-烷基和N-芳基胺(N-甲基，N-烯丙基，N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基，N-3-乙酰氧基丙基，N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯啉-3-基)，季铵盐，N-苄基，N-二(4-甲氧基苯基)甲基，N-5-二苯并环庚基，N-三苯基甲基，N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基，N-9-苯基芴基，N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基，N-二茂铁基甲基，N-2-皮考基胺(或吡啶甲胺)N’-氧化物)；亚胺衍生物(N-1，1-二甲硫基亚甲基，N-亚苄基，N-对甲氧基亚苄基，N-二苯基亚甲基，N-[(2-吡啶基)菜基]亚甲基，N-(N’，N’-二甲氨基亚甲基)，N，N’-异亚丙基，N-对硝基亚苄基，N-亚水杨基，N-5-氯亚水杨基，N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基，N-环亚己基)；烯胺衍生物(N-(5，5-二甲基-3-氧-1-环己烯基))；N-金属衍生物(N-甲硼烷衍生物，N-苯基硼酸衍生物，N-[苯基(五羰基-铬或-钨)]碳烯基(carbenyl)，N-铜或N-锌螯合物)；N-N衍生物(N-硝基，N-亚硝基，N-氧化物)；N-P衍生物(N-二苯基氧膦基，N-二甲硫基氧膦基，N-二苯硫基氧膦基，N-二烷基磷酰基，N-二苄基磷酰基，N-二苯基磷酰基)；N-Si衍生物；N-S衍生物；N-亚磺酰基衍生物(N-苯亚磺酰基，N-邻硝基苯亚磺酰基，N-2，4-二硝基苯亚磺酰基，N-五氯苯亚磺酰基，N-2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰基，N-三苯基甲基亚磺酰基，N-3-硝基吡啶亚磺酰基)；及N-磺酰基衍生物(N-对甲苯磺酰基，N-苯磺酰基，N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基，N-2，4，6-三甲氧基苯磺酰基，N-2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基，N-五甲基苯磺酰基，N-2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基，N-4-甲氧基苯磺酰基，N-2，4，6-三甲基苯磺酰基，N-2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰基，N-2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基，N-甲磺酰基，N-β-三甲基甲硅烷基乙磺酰基，N-9-蒽磺酰基，N-4-(4’，8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰基，N-苄基磺酰基，N-三氟甲基磺酰基，N-苯甲酰磺酰基)。一般，R7是H或C(O)R25(R25定义如上)。
R8是H或R2。一般R8是H。
R9是H或硫醇保护基。R9氨基保护基在Greene的277-308页中有所描述，包括硫醚(S-苄基，S-对甲氧基苄基，S-邻或对-羟基或乙酰氧基苄基，S-对硝基苄基，S-4-吡啶甲基，S-2-吡啶甲基N-氧化物，S-9-蒽基甲基，S-9-芴基甲基，S-二茂铁基甲基)；S-二苯基甲基，取代的S-二苯基甲基及S-三苯基甲基硫醚(S-二苯基甲基，S-双(4-甲氧基苯基)甲基，S-5-二苯并环庚基，S-三苯基甲基，S-二苯基-4-吡啶基甲基，S-苯基，S-2，4-二硝基苯基，S-叔丁基，S-1-金刚烷基)；取代的S-甲基衍生物单硫代-，二硫代-和氨基硫代缩醛(S-甲氧基甲基，S-异丁氧基甲基，S-2-四氢吡喃基，S-苄硫基甲基，S-苯硫基甲基，噻唑烷类，S-乙酰氨基甲基，S-三甲基乙酰氨基甲基，S-苯甲酰氨基甲基，S-乙酰基-，S-羧基-和S-氰基-甲基)；取代的S-乙基衍生物(S-2-硝基-1-苯基乙基，S-2-(4’-吡啶基)乙基，S-2-氰基乙基，S-2，2-双(乙酯基)乙基，S-1-间硝基苯基-2-苯甲酰乙基，S-2-苯基磺酰乙基，S-1-(4-甲基苯基磺酰基)-2-甲基丙-2-基)；甲硅烷基硫醚，硫酯，(S-乙酰基衍生物，S-苯甲酰基衍生物，S-N-[[(对-联苯基)异丙氧基]羰基]-N-甲基-γ-氨基丁酸酯，S-N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-γ-氨基丁酸酯)；硫代碳酸酯衍生物(S-2，2，2-三氯乙氧羰基，S-叔丁氧羰基，S-苄氧羰基，S-对甲氧基苄氧羰基)；硫代氨基甲酸酯衍生物(S-(N-乙基)，S-(N-甲氧基甲基))；混合的衍生物，不对称的二硫化物(S-乙基，S-叔丁基，取代的S-苯基)；亚磺酰基衍生物(S-磺酸酯，S-亚磺酰基硫代碳酸酯，S-3-硝基-2-吡啶亚磺酰基硫化物)；对二硫醇，二硫代缩醛和缩酮的保护(S，S’-亚甲基，S，S’-异亚丙基和S，S’-亚苄基，S，S’-对甲氧基亚苄基)；硫化物的保护(S-甲基锍盐，S-苄基-和S-4-甲氧基苄基锍盐，S-1-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁基)锍盐)；S-P衍生物(S-(二甲基膦基)硫酰基(thioyl)，S-(二苯基膦基)硫酰基)；
各R21分别是R20，Br，Cl，F，I，CN，NO2或N3。通常，R21是Cl，F
或R20，更典型的是R20，尤其是H。
各R22分别是F，Cl，Br，I，-CN，N3，-NO2，-OR5，-OR20，
-N(R20)2，-N(R20)(R7)，-N(R7)2，-SR20，-SR9，-S(O)R20，-S(O)2R20，-S(O)OR20，
-S(O)OR8，-S(O)2OR20，-S(O)2OR8，-C(O)OR20，-C(O)OR8，-OC(O)R20，
-N(R20)(C(O)R20)，-N(R7)(C(O)R20)，-N(R20)(C(O)OR20)，-N(R7)(C(O)OR20)，
-C(O)N(R20)2，-C(O)N(R7)(R20)，-C(O)N(R7)2，-C(NR20)(N(R20)2)，
-C(N(R7))(N(R20)2)，-C(N(R20))(N(R20)(R7))，-C(N(R7))(N(R20)(R7))，
-C(N(R20))(N(R7)2)，-C(N(R7))(N(R7)2)，-N(R20)C(N(R20))(N(R20)2)，
-N(R20)C(N(R20))(N(R20)(R7))，-N(R20)C(N(R7))(N(R20)2)，
-N(R7)C(N(R20))(N(R20)2)，-N(R7)C(N(R7))(N(R20)2)，
-N(R7)C(N(R20))(N(R20)(R7))，-N(R20)C(N(R7))(N(R20)(R7))，
-N(R20)C(N(R20))(N(R7)2)，-N(R7)C(N(R7))(N(R20)(R7))，
-N(R7)C(N(R20))(N(R7)2)，-N(R20)C(N(R7))(N(R7)2)，
-N(R7)C(N(R7))(N(R7)2)，＝O，＝S，＝N(R20)，＝N(R7)或W.
一般，R22是F，Cl，Br，I，-CN，N3，-NO2，-OR5，-OR20，-N(R20)2，
-N(R20)(R7)，-N(R7)2，-SR20，-SR9，-S(O)R20，-S(O)2R20，-S(O)OR20，-S(O)OR8，
-S(O)2OR20，-S(O)2OR8，-C(O)OR20，-C(O)OR8，＝O，＝S，＝N(R20)或＝N(R7).
更典型地，R22是F，Cl，Br，-CN，N3，-NO2，-OR5，-OR20，-N(R20)2，
-N(R20)(R7)，-N(R7)2，-C(O)OR20，-C(O)OR8，或＝O.
尤为典型的R22是
F，Cl，Br，-CN，N3，-NO2，-OR20，-N(R20)2，-C(O)OR20或＝O.
特别典型的R22是
F，Cl，Br，-CN，-OH，-N(H)2，-C(O)OR20或＝O.
各R23分别是有1-11个碳原子的烷基，有2-11个碳原子的烯基或有2-11个碳原子的炔基。典型的R23是有1-8个碳原子的烷基，有2-8个碳原子的烯基或有2-8个碳原子的炔基。更典型地，R23是有1-6个碳原子的烷基，有2-6个碳原子的烯基或有2-6个碳原子的炔基。特别典型的R23是R25。
各R24分别是R23，其中各R23被0-3个R22取代。各种典型的R23和R22是典型的R24。更典型的R24是由0，1，2或3个R22取代的基团。
R24a分别是有1-11个碳原子的亚烷基，有2-11个碳原子的亚烯基或有2-11个碳原子的亚炔基，亚烷基，亚烯基或亚炔基中任何一个是被0-3个R22取代的基团。典型的R24a是有1-8个碳原子的亚烷基，有2-8个碳原子的亚烯基或有2-8个碳原子的亚炔基。更典型地，R24a是有1-6个碳原子的亚烷基，有2-6个碳原子的亚烯基或有2-6个碳原子的亚炔基。特别典型的R24a是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-或-C(H)(CH3)-。
各R28分别是有1-12个碳原子的烷基，有2-12个碳原子的烯基或有2-12个碳原子的炔基。典型的R28是有1-8个碳原子的烷基，有2-8个碳原子的烯基或有2-8个碳原子的炔基。更典型地，R28是有1-6个碳原子的烷基，有2-6个碳原子的烯基或有2-6个碳原子的炔基。特别典型的R28是R25。
各R29分别是R22或R28，其中各R28被0-3个R22取代。各种典型的R28和R22是典型的R29。更典型的R29是由0，1，2或3个R22取代的基团。
各R30分别是H，R24，W或-R24aW。
R4是-C(R30)3，条件是整个R4含有0-1个由0-3个R29(R29如上所述)取代的W(W如上所述)；另外，其1-12个碳原子由0-3个R22(R22如上所述)取代。R4的实例作为U1方案列于上述“相关技术简述”中。
一般，一个R30是H。更典型地，一个R30是H，其余的两个R30分别是R24，W或-R24aW。尤为典型的是，一个R30是H，一个R30是R24，剩下的R30分别是R24，W或-R24aW。
在R4的一个实例中，一个R30是H，一个R30是R25，剩下的R30是R24，W或-R24aW。一般，一个R30是H，其余的两个R30分别是R25。在R4的另一个实例中，一个R30是H，一个R30是-R24aW，一个R30是R24，W或-R24aW。一般，一个R30是H，一个R30是-R24aW，一个R30是R24。在另一实例中，一个R30是H，其余的两个R30是有1-6个碳原子的烷基。
在另一实例中，R4是
或
其中R26是H，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-OCH3，-OAc(-O-C(O)CH3)，-OH，-NH2或-SH，尤其是H，-CH3或-CH2CH3。
一般来说，各R4(整个)含有0-3个W，各W分别被0-3个R29取代；另外，各R4(整个)含有1-12个碳原子，其中各碳原子分别被0-3个R22取代。更典型地，各R4含有0，1或2个这种W基团，特别是含有0或1个这种W基团。
在另一实例中，R4的各R30(整个)不是吸电子去防止化合物11形成的。Lowry，T.H.和Richardson，K.S.，《有机化学机理和理论》(Mechanism and Theory in Organic Chemistry)(Harper & Row，1976)的第2.2节，60-71页，及March，J.，《高等有机化学》(McGraw-Hill，1977)的第9章“定量处理结构对反应性的作用”(Quantitative Treatments of the Effect of Structure on Reactivity)，251-259页，中详细论述了取代基的吸电子性质。在另一实例中，R4的各R30(整个)有小于1的Hammett σpara值，一般小于0.75，更典型地，小于0.5。在另一实例中，R4的各R30(整个)有-1.0-1.0的Hammettσpara值，一般为-0.75-0.75，更典型的是-0.5-0.5。
本方法实施中包括下式化合物与Lewis酸试剂反应，
其中R31是缩酮或缩醛。典型的R31是-C(R30)2，其中R30如上所述。
一般是将化合物10与现有技术中常用的Lewis酸催化剂反应，如BF3·Et2O，TiCl3，TMSOTf，SmI2(THF)2，LiClO4，Mg(ClO4)2，Ln(OTf)3(其中Ln＝Yb，Gd，Nd)，Ti(Oi-Pr)4，AlCl3，AlBr3，BeCl2，CdCl2，ZnCl2，BF3，BCl3，BBr3，GaCl3，GaBr3，TiCl4，TiBr4，ZrCl4，SnCl4，SnBr4，SbCl5，SbCl3，BiCl3，FeCl3，UCl4，ScCl3，YCl3，LaCl3，CeCl3，PrCl3，NdCl3，SmCl3，EuCl3，GdCl3，TbCl3，LuCl3，DyCl3，HoCl3，ErCl3，TnCl3，YbCl3，ZnI2，Al(OPri)3，Al(acac)3，ZnBr2，或SnCl4.
可以任选用还原剂处理化合物10。典型的还原剂是B(R30)3形式的还原剂，如BH3。任选B(R30)3形式的还原剂与常用溶剂如乙醚和二甲硫醚复合。多种甲硼烷还原剂都是已知的，因此在此不再赘述。例如，Brown，H.C.在《有机化学中的甲硼烷》，(Cornell Univ.Press，Ithaca，N.Y.，1972)(Brown)提供了大量实例，例如，在第4部分“选择性还原反应”，209-251页，第5部分“硼氢化反应”，255-297页，及第6部分“有机硼烷”，301-446页中可以查到。
典型的方案是在非质子溶剂中用Lewis酸处理化合物10。更典型地，在非质子溶剂中用Lewis酸和还原剂处理化合物10。
在典型方案中，冷却化合物10的二氯甲烷溶液，并用甲硼烷-甲硫醚复合物和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯处理。缓缓加入10％碳酸氢钠水溶液。将混合物温至室温并搅拌。过滤有机相并真空浓缩，得到化合物11。本方案的详细描述由下面实施例6提供。
在本方案另一个例举的方法中，化合物11是下式化合物。
本发明另一方面涉及制备下式化合物的方法，
其中，R2，R4，R7，R20和R21定义如上。
该方法的实施包括将下式化合物与还原剂反应。
Figure C0215754300303
化合物30的叠氮化物被还原，形成化合物31。
该方法一般包括用还原剂处理化合物30，形成化合物31。更典型地，该方法包括用氢气和催化剂(如钯炭或Lindlar催化剂)或还原剂(一般是三取代的膦，如三烷基(P(R25)3)或三芳基膦(PW3，如三苯膦))处理化合物30。尤为典型的是，该方法包括用三苯膦和碱处理化合物30，形成化合物31。
一般将化合物30溶解于适当的极性非质子溶剂如无水乙腈中。然后，将在适当溶剂如无水四氢呋喃或溶剂混合物中的无水三苯膦滴加进去。加热所得混合物至回流，然后真空浓缩得到化合物5。该方案的详细实例由下面实施例9提供。
在本方法另一方案中，化合物31是下式化合物。
本发明另一方面涉及制备下式化合物的方法，
Figure C0215754300312
其中，R2，R4，R5，R20和R21定义如上。
Y1是一-，二-或未取代的氨基。一般Y1是式-N(R30)2基团，邻苯二甲酰亚酰胺，或是含氮杂环(其定义见W中的定义)。更典型地，Y1是邻苯二甲酰亚酰胺，尤其是邻苯二甲酰亚酰胺盐。
该方法的实施包括将下式化合物与胺试剂反应。
Figure C0215754300313
一般，该胺试剂是式HY1或HY1的盐，例如，仅作为举例而不限于，NH3(McManns等人，”Bull Soc.Chim.France”850(1947))，一般的HY1(Moussevon，M.等人，”Synth.Commun.”3：177(1973))或邻苯二甲酰亚酰胺(Gabriel等人，”Bar.”20：2224(1887)或Gibson等人，”Angew.Chem.Int.”7：919-930(1968))。
该方法包括用胺试剂处理化合物40，生成化合物32。更典型地，在适当极性质子溶剂(如CH3CN，DMF或THF)中用胺试剂处理化合物40。任意地用胺试剂和碱处理化合物40。该方法实施方案的详细说明可在《高等有机化学》，第4版，425-427页中查到。
在本方法另一方案中，化合物41是下式化合物。
Figure C0215754300321
本发明另一方面涉及制备下式化合物的方法，
其中，R2，R4，R20，R21和Y1定义如上。
该方法的实施包括将下式化合物与氧化剂反应。
Figure C0215754300323
各种适当的氧化剂是本领域常用的，因此在此不再赘述。例如，在House，H.O.，《现代合成反应》，第2版，第5章，259-273页，中论述了醇的选择性氧化反应。该试剂通常是CrO3，Na2Cr2O7，KMnO4，PDC和PCC。该方法实施方案的详细描述可在以下文献中查到：Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，604-614页；Corey等人，《四面体通讯》，31：2647-50(1975)；Ley等人，《(普通化学》(Chem.Common)，1625(1987)；Sweon等人，《有机化学杂志》，43：2480-2(1978)；及Martin等人，《有机化学杂志》，48：4155-56(1983)。溶剂一般包括惰性极性溶剂(例如，CH2Cl2，甲苯或CH3CN)。
在本方法另一方案中，化合物51是下式化合物。
Figure C0215754300331
本发明另一方面涉及制备下式化合物的方法，
其中，R2，R4，R20，R21和Y1定义如上。
该方法的实施包括将下式化合物与碱反应。
Figure C0215754300333
一般来说，该碱是受阻胺或受阻醇盐，或二者的盐。更典型地，该碱是式NaOR25，KOR25或NR25 3，尤其是DBN，DBU或二异丙基乙胺。
在本方法另一方案中，化合物61是下式化合物。
本发明另一方面涉及制备下式化合物的方法，
Figure C0215754300341
其中，R2，R4，R7，R20，R21和Y1定义如上。
该方法的实施包括将下式化合物与还原性胺化反应试剂反应。
Figure C0215754300342
该方法实施方案的详述和参考文献可以在Larock的上述文章的421-425页中查到。另一个典型论述(NaCNBH3方法)见Borch，《美国有机化学杂志》，93：2897-2904(1971)。
路线1和2表示本发明实施方案。路线1和2过程的详细描述由下面实施例提供。
本发明其它各方法的实施方案包括路线1和2的过程AA，AB，AC，AD，AE，AF，AG，AH，AI，AJ或AK中的任何一个或其顺序组合。本文所说“顺序组合”指多于一个过程，各过程按上列顺序一个接一个地执行。在实现上述各过程任何一个之前，可任选采取分开，分离或纯化步骤。
本发明其它各方法的实施方案包括实施例1-13的方法中的任何一个或其顺序组合。
路线1
路线2
Figure C0215754300361
路线3表示神经氨酸苷酶抑制剂206(R＝H2)的合成，通过变换氮亲核性(March，《高等有机化学》，第4版，425-427页)打开环氧化物201。叠氮醇(azidoalcohol)202经氧化反应得到酮203(Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，604-614页)，其中，β-直立NR基团异构化成α-平伏构型204。酮204经还原性胺化反应(Larock，上述文献，421-425页)后得到β-平伏构型胺205。将其乙酰化后得到化合物206。R部分裂解(Greene，《有机化学中的保护基》，218-287页)后得到神经氨酸苷酶抑制剂206(R＝H2)。
本发明其它各方法的实施方案包括路线3的过程AL，AM，AN，AO或AP中的任何一个或其顺序组合。
路线3
对上述各路线的修改将导致上面列举的各具体产物的多种类似物的产生。上面描述适当有机合成方法的引证文献同样适用于这种修改。
对于上面列举的各路线，从其它物质和/或从起始原料中分离反应产物是其优势。利用本领域常用技术可以按所要的均匀度分离和/或纯化(以后均称分离)各步骤或一系列步骤后所得的产物。一般，这种分离包括多相萃取，从溶剂或溶剂混合物中结晶，蒸馏，升华或色谱。色谱可以包括任何几种方法，例如，大小排阻色谱法或离子交换色谱，高、中或低压液相色谱，小规模和制备性薄层或厚层色谱，以及小规模薄层色谱和快速色谱技术。
另一类分离方法包括用试剂处理混合物，这些试剂可以选择性地结合所要产物，或者能够分离出所要产物，而不与原料反应，或不与产物反应等等。这种试剂包括被动吸附剂或主动吸附剂，如活性炭，分子筛离子交换介质等。或者，在碱性原料情况下试剂是酸，而在酸性材料情况下试剂是碱，结合性试剂如抗体，结合蛋白质，选择性螯合剂如冠醚，液体/液体离子交换反应试剂(LIX)等等。
适当分离方法的选取取决于所涉及原料的性质。例如，沸点，蒸馏和升华时的分子量，色谱分离时极性官能团存在与否，多相萃取时原料在酸性或碱性介质中的稳定性，等等。本领域普通技术人员运用这些技术几乎都可以实现所要求的分离。
立体异构体
本发明化合物以所有非对称原子的光学异构体被富集或拆分。例如，图中出现的手性中心被作为手性异构体或外消旋混合物。外消旋混合物和非对映体混合物，以及分离或合成的单个光学异构体，基本上游离的其对映体或非对映体对均属于本发明范围。
下面列举的方法中的一个或多个被用来制备本文中的对映体富集的或纯的异构体。这些方法以它们大致的优先顺序排列，即，有一种排列顺序是：从手性前体进行立体有择合成，然后进行色谱拆分，最后是自然结晶。
立体有择合成在实施例中描述。这类方法一般是手性原料可得到和选择的反应步骤不会导致在手性部位出现不需要的外消旋化反应。立体有择合成的一个优点是它不会产生不需要的最后必须从终产物中除去的对映体，因为那样会降低整个合成的产率。总之，本领域技术人员应该明白，应该用什么样的起始原料和反应条件通过立体有择合成获得所要的对映体富集的或纯的异构体。如果在认为是立体有择的方法中发生不希望的外消旋反应，人们只需使用下列分离方法之一就可获得所要产物。
如果不能根据合理的实验经验地设计或决定适当的立体有择合成，本领域技术人员可转用其它方法。一种通用方法是在手性色谱树脂上进行对映体的色谱拆分。这些树脂被装在柱中，这些柱通常被称作Pirkle柱并且是可以买到的。柱中装有手性固定相。外消旋体被放在溶液中并一起被倒在柱上，随后用HPLC分离。例如，见《色谱学会会刊--手性分离的国际研讨会》(ProceedingsChromatographic Society-International Symposium on ChiralSeperations)，1987年9月3-4日。能够用来筛选最佳分离技术的手性柱的实例包括Diacel
Chriacel OD，Regis Pirkle Covalent Dphenylglycine，Regis Pirkle Type 1A，Astec Cyclobond II，Astec Cyclobond III，Serva Chiral D-DL＝Daltosil 100，Bakerbond DNBLeu，Sumipax OA-1000，Merck Cellulose Triacetatecolumn，Astec Cyclobond I-Beta，或Regis Pirkle Covalent D-Naphthylalanine.
并非所有这些柱对每种外消旋混合物都有效。但是，本领域技术人员都明白，一定数量的途径筛选可用来识别最有效的固定相。如果使用这些柱，用本发明化合物的实施方案是最理想的，这样，不用将电荷中性化，例如，酸性官能团如羧基不用被酯化或酰胺化。
另一种方法要求用手性辅助剂将混合物中的对映体转化成非对映体，然后通过常规柱色谱分离轭合物。这是非常合适的方法，特别是当方案实施中包括游离的羧基，氨基或羟基时，因为这些基团会形成盐或与手性辅助剂形成共价键。手性纯的氨基酸，有机酸或有机磺酸都值得考察，看能否作为手性辅助剂，所有这些都是本领域已知的。与这些辅助剂可形成盐，或它们可以共价结合(但可逆)于官能团。例如，纯D或L氨基酸可被用来酰胺化本发明实施方案中的羧基，然后经色谱分离。
酶的拆分反应是另一种非常有价值的方法。在这种方法中，第一步先在外消旋混合物中制备对映体的共价衍生物，通常是低级烷基酯(例如，羧基)，然后将该衍生物进行酶的裂解，通常是水解。要想使这种方法成功，必须选择能够立体有择裂解的酶，这常常需要常规性地筛选几种酶。如果酯被裂解，则人们可以选择一组酯酶，磷酸酶和脂酶，并确定它们对上述衍生物的活性。酯酶通常从肝脏，胰脏或其他动物器官中得到，包括猪肝脏酯酶。
如果对映体混合物从溶液或砾岩的熔融物中分离，即对映体纯的晶体的混合物，则这些晶体可用机械方法分离，进而产生对映体富集的制品。但是，对于大规模制备这种方法是不实际的，而且，对于真正的外消旋化合物毫无价值。
非对称合成是实现对映体富集的另一技术。例如，手性保护基与要保护的基团反应并使反应混合物达到平衡。如果该反应是对映体有择反应，则对映体产物将很丰富。
关于进行对映体混合物分离进一步的指导可在下面例举(但不仅限于此)的文献中查到：《对映体，外消旋体和拆分》(Enantiomers，Racemates，and resolutions)，Jean Jacques，Andre Collet，and SamuelH.Wilen(Krieger Publishing Company，Malaber，FL，1991，ISBN 0-89464-618-4)。特别是第2部分，“对映体混合物的拆分”，217-435页；更具体地，第4章，“直接结晶进行拆分”，217-251页，第5章，“非对映体的形成和分离”，251-369页，第6章，“结晶引起的非对称转变”，369-378页，及第7章，“拆分的经验和工艺”，378-435页；更为具体的是，第5.1.4节，“醇的拆分，醇转变成盐形成的衍生物”，263-266页，第5.2.3节，“醇，硫醇和酚类的共价衍生物”，332-335页，第5.1.1节，“酸的拆分”，257-259页，第5.1.2节，“碱的拆分”，259-260页，第5.1.3节，“氨基酸的拆分”，261-263页，第5.2.1节，“酸的共价衍生物”，329页，第5.2.2节，“胺的共价衍生物”，330-331页，第5.2.4节，“醛，酮和亚砜的共价衍生物”，335-339页，及第5.2.7节，“共价非对映体的色谱行为”，348-354页。摘录这些供本领域技术人员参考。
盐和水合物
本发明组合物任意含有一些化合物的盐，例如，Na+，Li+，K+，Ca++和Mg++。这些盐还包括适当的阳离子如碱金属和碱土金属离子或铵和季铵基离子与酸性阴离子部分结合形成的盐。如果需要水溶性盐，优选单价盐。
一般通过金属氧化物与本发明化合物反应制成金属盐。以这种方法制成的金属盐的实例是含有Li+，Na+和K+的盐。少数水溶性盐可以通过添加适当金属化合物从易溶盐中沉淀出来。
另外，也可以通过将某些有机酸和无机酸，如HCl，HBr，H2SO4，H3PO4，或有机磺酸加到碱性中心(一般是胺)中形成盐。最后，应该理解，这些组合物所含的是未离子化的以及两性离子形式的本发明化合物，它与化学计量的水结合形成水合物。
本发明还包括母体化合物与一种或多种氨基酸形成的盐。任何上述氨基酸都是合适的，尤其是在蛋白质中发现的天然氨基酸，尽管氨基酸一般都带有一个与碱性或酸性基团形成的侧链，如赖氨酸，精氨酸或谷氨酸，或与中性基团形成的侧链，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，丙氨酸，异亮氨酸或亮氨酸。
本发明化合物的其它用途
本发明化合物是多官能团化合物。因此，它们代表了用于聚合物合成的唯一一类单体。举例来说，但不限于此，由本发明化合物制成的聚合物包括聚酰胺，聚酯和混合的聚酯-聚酰胺。
本发明化合物被用作单体，这样可以利用有唯一悬挂官能团的聚合物。本发明化合物还与不属于本发明范围的单体形成有用的共聚单体。在分子筛(聚酰胺)，纺织品，纤维，膜，成形物品等的制备中，本发明化合物的聚合物将被用作阳离子交换剂(聚酯或聚酰胺)。可用任何常规方法制备聚合物，例如，通过本发明化合物的-OH或-NH2基团与二酸共聚单体的交联。这些由本发明化合物得到的聚合物的制备方法本身是常规的。
本发明化合物还被用作唯一一类多官能团表面活性剂。尤其是当R4或R2不含有亲水取代基且是，例如，烷基时，本化合物有双功能表面活性剂性能。因此，它们具有表面活性剂，表面涂覆，改进的乳化性，改进的流变性和润湿表面的性能。
由于多功能团化合物有选定的几何形状，同时带有极性和非极性部分，因此，本发明化合物被用作唯一一类相转移剂。举例来说，但不限于此，本发明化合物是用于相转移催化和液/液离子萃取(LIX)。
本发明化合物任意含有非对称碳原子。因此，它们是用于其它光学活性材料合成或拆分的唯一一类手性辅助剂。例如，羧酸的外消旋混合物可以被拆分成它的对映体部分，步骤是：
1)与含有-OH或-NH2基团的本发明化合物形成非对映体酯或酰胺的混合物；
2)分离非对映体；及
3)水解酯结构。
而且，如果任意用活性酸代替外消旋起始原料，这种方法可以被用来拆分本发明化合物本身。
本发明化合物在制备亲和力吸收基质，用于加工控制中的代谢酶，或免疫测定试剂中用作连接剂或间隔剂。本化合物含有多重官能团，这种官能团适合作为交联所要物质的部位。例如，它常常被用来连接亲和剂，如激素，肽，抗体，药物等不溶底物。这些不溶性的试剂以已知的方式被用来吸收结合对象，为的是从制造的制剂，诊断样品和其它不纯的混合物中得到亲和剂。类似地，代谢酶被用来进行催化转换，酶可以轻易地被回收。在制备诊断剂时双官能团化合物通常被用来连接分析剂(ahalyte)以检测基团。
本发明化合物中的许多官能团适用于交联，例如，-OH或-NH2基团。如果需要，要对反应基团进行适当保护，同时配置交联剂以防止本发明双官能团化合物聚合。总之，本化合物的应用是通过羟基或氨基将它们与第一连接对象的羧酸或磷酸基团连接，然后，通过另一个-OH或-NH2基团共价键连到其它结合对象上。例如，第一连接对象如甾族激素与本发明化合物的-NH2基团反应后构成酰胺键，然后，该轭合物通过羟基与溴化氰活化的Sepaharose交联，得到代谢的甾族产物。关于共轭反应的其它化学知识是已知的，例如，见Maggio，“酶-免疫测定”(CRC，1988，71-135页)及其参考文献。
下列实施例进一步向本领域技术人员完全公开了并详细描述了如何制备本发明化合物和组合物，但并不对发明者关于其发明的范围予以限制。我们已经尽力保证所用数字(如数量，温度等)的准确，但应该考虑到有实验误差和偏差。除非另有说明，文中的“份”指重量，温度用摄氏度表示，压力是或接近大气压。
实施例
实施例1
内酯100：将奎尼酸(20kg，104mol；[α]D-43.7°(c＝1.12，水)；“Merck Index 11th ed.”，8071：[α]D-42°--44°(水))，2，2-二甲氧基丙烷(38.0kg，365mol)和对甲苯磺酸一水合物(0.200kg，1.05mol)的丙酮(80kg)溶液加热回流2小时。加入21％乙醇钠的乙醇(0.340kg，1.05mol)溶液淬灭反应，然后真空蒸馏掉大部分溶剂。剩余物在乙酸乙酯(108kg)和水(30kg)之间分配。水相用乙酸乙酯(13kg)反向萃取，合并的有机相用5％碳酸氢钠(14kg)水溶液洗涤。真空蒸馏掉大部分乙酸乙酯，留下浅黄色固体残余物内酯100，它被直接用于下步反应。
实施例2
羟基酯101：用20％乙醇钠的乙醇(0.340kg，1.05mol)溶液处理粗内酯100(得自104mol.(-)-奎尼酸)的无水乙醇(70kg)溶液。在室温2小时后加入乙酸(0.072kg，1.2mol)，并真空蒸馏掉溶剂。加入乙酸乙酯(36kg)并继续蒸馏至基本干，所得褐色固体残余物含有约5∶1的羟基酯101∶内酯100混合物。将其溶解于回流的乙酸乙酯(9kg)并加入己烷(9kg)。冷却，过滤收集形成的白色晶状固体，得到约6.5∶1的羟基酯101∶内酯100混合物(19.0kg，70％产率)。
实施例3
甲磺酰基的酯102：将约6.5∶1的羟基酯101∶内酯100混合物(18.7kg，约72mol)的二氯甲烷(77kg)溶液冷却至0-10℃，并用甲磺酰氯(8.23kg，71.8mol)处理，然后缓慢加入三乙胺(10.1kg，100mol)。再加入一批甲磺酰氯(0.84kg，7.3mol)。1小时后加水(10kg)和3％盐酸(11kg)。分离各相，有机相用水(9kg)洗涤，然后真空蒸馏，剩下含有约6.5∶1的甲磺酰基酯102∶甲磺酰基内酯103混合物的半固体残余物。将该残余物溶解于乙酸乙酯(11kg)，并在-10--20℃冷却2小时。滤出结晶的甲磺酰基内酯103并用冷乙酸乙酯(11kg)洗涤。浓缩滤液，得到甲磺酰基酯102为橙色树脂(20.5kg，84.3％产率)。
实施例4
甲磺酰基丙缩酮(acetonide)104：将甲磺酰基酯(10.3kg，30.4mol)和吡啶(10.4kg，183mol)的二氯甲烷(63kg)溶液冷却至-20--30℃，并分批用磺酰氯(6.22kg，46mol)处理。放热反应减弱后用乙醇(2.4kg)淬灭所得浆液。暖至0℃，依次用16％硫酸(35kg)，水(15kg)和5％碳酸氢钠水溶液(1kg)洗涤。真空浓缩含104∶105∶106约为4∶1∶1的混合物的有机相，并加入乙酸乙酯(14kg)。通过用吡咯烷(2.27kg，31.9mol)和四(三苯膦)钯(O)(0.0704kg，0.061mol)的乙酸乙酯溶液在室温处理5小时有选择地除去烯丙基甲磺酸酯，然后用16％硫酸(48kg)洗涤。用硅胶板(11kg)过滤有机相，并用乙酸乙酯(42kg)洗脱。真空浓缩滤液，得到104∶106约为4∶1的混合物构成的粘稠橙色油。将剩余物溶解于回流的乙酸乙酯(5.3kg)，加入己烷(5.3kg)。冷却后滤出结晶的甲磺酰基丙缩酮104，用14％乙酸乙酯的己烷(2.1kg)洗涤。真空干燥后得到甲磺酰基丙缩酮104为浅黄色针状物(4.28kg，43.4％产率)，mp 102-3℃。
实施例5
戊基缩酮107：将丙缩酮104(8.9kg，27.8mol)，3-戊酮(24kg，279mol)和70％过氯酸(0.056kg，0.39mol)溶液搅拌18小时。室温蒸馏掉挥发物，然后随着蒸馏的进程逐渐加入新的3-戊酮(30kg，348mol)。过滤反应混合物，加入甲苯(18kg)，所得溶液依次用6％碳酸氢钠水溶液(19kg)，水(18kg)和盐水(24kg)洗涤。真空浓缩有机相，随着蒸馏的进程逐渐加入甲苯(28kg)。当不再产生蒸馏时，剩下的橙色油中含有戊基缩酮(9.7kg，100％产率)和甲苯(约2kg)。
实施例6
戊醚108：将缩酮107(8.6kg，25mol)的二氯甲烷(90kg)冷却至-20--30℃，并用甲硼烷-甲基硫醚复合物(2.1kg，27.5mol)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(7.2kg，32.5mol)处理。1小时后慢慢加入10％碳酸氢钠水溶液(40kg)。将混合物暖至室温并搅拌12小时。过滤有机相并真空浓缩，得到约8∶1的108∶109混合物为灰色蜡状固体(7.8kg，90％产率)。
实施例7
环氧化物110：将约8∶1的异构体戊醚108∶109混合物(7.8kg，22.3mol)的乙醇(26kg)用碳酸氢钾(3.52kg，35mol)的水(22kg)溶液处理。在55-65℃加热2小时后冷却溶液，并用己烷(31kg，然后22kg)萃取两次。不反应的109留在乙醇水溶液中。过滤合并的己烷萃取液并真空浓缩，得到环氧化物110为絮凝的白色晶状固体(3.8kg，60％产率)，mp＝54.6℃。
实施例8
羟基叠氮化物111：将环氧化物110(548g，2.0mol)，叠氮化钠(156g，2.4mol)和氯化铵(128.4g，2.4mol)的水(0.265L)和乙醇(1.065L)混合物在70-75℃加热8小时。加入碳酸氢钠水溶液(0.42L的8％溶液)，然后真空蒸馏掉乙醇。水性残余物用乙酸乙酯(1L)萃取，萃取液用水(0.5L)洗涤。水洗液用乙酸乙酯(0.5L)反向萃取。合并的有机萃取液用盐水(0.5L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到约10∶1的异构羟基叠氮化物111∶112的混合物(608g，102％产率)为深棕色油。
实施例9
氮丙啶113：将约10∶1的羟基叠氮化物111∶112混合物(608g，2.0mol)与无水乙腈(3×0.3L)真空共蒸发三次，然后将剩余物溶解于无水乙腈(1L)。用2小时滴加无水三苯膦(483g，1.84mol)的无水四氢呋喃(0.1L)和无水乙腈(0.92L)溶液。将混合物加热回流6小时，然后真空浓缩，得到氮丙啶113，三苯膦氧化物和痕量三苯膦组成的金色浆糊。用乙醚(0.35L)研磨此浆糊。过滤除去大部分不溶的三苯膦氧化物，用乙醚(1.5L)洗涤。真空浓缩滤液，得到深棕色油。将该油溶解于20％甲醇水溶液，用己烷(3×1L)萃取三次以除去三苯膦。用20％甲醇水溶液(0.5L)反向萃取己烷萃取液，真空浓缩合并的甲醇水溶液。剩余物与无水乙腈(2×0.5L)真空共蒸发两次，得到由氮丙啶113(490g，96.8％产率)和三苯膦氧化物(约108g)组成的深棕色油，可直接用于下步反应。
实施例10
乙酰氨基叠氮化物115：将氮丙啶113(490g，1.93mol)和三苯膦氧化物(约108g)混合物，叠氮化钠(151g，2.33mol)和氯化铵(125g，2.33mol)的二甲基甲酰胺(1.3L)在80-85℃加热5小时。加入碳酸氢钠(32.8g，0.39mol)和水(0.66L)。用己烷(6×1L)萃取6次，从反应混合物中分离出氨基叠氮化物114。将合并的己烷萃取液真空浓缩至整个体积约为4.5L，然后加入二氯甲烷(1.04L)。加入碳酸氢钠水溶液(4.2L的8％溶液，3.88mol)，然后加入乙酸酐(198g，1.94mol)。在室温搅拌1小时后排掉水相。真空浓缩有机相至总重量为1.74kg，然后将其溶解于回流的乙酸乙酯(0.209L)。冷却，过滤收集乙酰氨基叠氮化物115结晶。用15％冷乙酸乙酯的己烷(1L)洗涤后在室温真空干燥，得到纯115为米色晶体(361g，55％产率)，mp 126-132℃。
实施例11
乙酰氨基胺116：将叠氮化物115(549g，1.62mol)和Lindlar催化剂(50g)的混合物在无水乙醇(3.25L)中搅拌18小时，同时鼓入氢气(1个大气压)。用Celite过滤并真空浓缩滤液，得到乙酰氨基胺116为泡沫，静置后固化(496g，98％产率)。
实施例12
116的磷酸盐：将乙酰氨基胺116(5.02g，16.1mmol)的回流丙酮(75mL)溶液用85％磷酸(1.85g，16.1mmol)的无水乙醇(25mL)处理。立即着手进行结晶，在0℃冷却12小时后过滤收集沉淀，得到116·H3PO4为无色长针状(4.94g，75％产率；[α]D-39.9°(c＝1，水))，mp 203-4℃。
实施例13
116的盐酸盐：将乙酰氨基胺116(2.8g，8.96mmol)的无水乙醇(9mL)溶液用2.08M盐酸的乙醇(8.6mL，17.9mmol)处理。真空蒸发除去大部分乙醇，剩下的油状物与乙酸乙酯(20mL)一起搅拌直到形成固体。在搅拌的混合物中慢慢加入己烷(20mL)。在室温1小时后过滤收集固体，用乙醚洗涤并真空干燥，得到116·HCl为米色固体(2.54g，81％产率；[α]D-43°(c＝0.4，水))，mp 206℃。
以上引证所有文献和专利的具体部分的所有内容在此全部作为参考。在上述引证的著作中具体引证的章节或页段都有特定的参考意义。
无论本文所述化合物是否被一个以上同名基团取代，例如(但不限于)，“R7”，“R8”，“R9”，“R20”或“R22”，则应该理解为每个基团可以相同或不同，即，每个基团是独立选取的。以致于，短语“R22是”与短语“各R22分别是”同义。
至此，本文已经非常详细地描述了本发明，足以使本领域技术人员制造和使用下面权利要求书中主题。显然，对下列权利要求的方法和组合物某些修改也属于本发明范围和精神。

Claims (3)

1.制备下式化合物的方法，
其中：
R2是羧酸保护基；
R3是羟基保护基；
R4是-C(R30)3；
R5是H或R3；
R7是H或氨基保护基；
R8是H或R2；
R9是H或硫醇保护基；
各R20分别是H或有1-12个碳原子的烷基；
各R21分别是R20，Br，Cl，F，I，CN，NO2或N3；
各R22分别是F，Cl，Br，I，-CN，N3，-NO2，-OR5，-OR20，
-N(R20)2，-N(R20)(R7)，-N(R7)2，-SR20，-SR9，-S(O)R20，-S(O)2R20，-S(O)OR20，
-S(O)OR8，-S(O)2OR20，-S(O)2OR8，-C(O)OR20，-C(O)OR8，-OC(O)R20，
-N(R20)(C(O)R20)，-N(R7)(C(O)R20)，-N(R20)(C(O)OR20)，-N(R7)(C(O)OR20)，
-C(O)N(R20)2，-C(O)N(R7)(R20)，-C(O)N(R7)2，-C(NR20)(N(R20)2)，
-C(N(R7))(N(R20)2)，-C(N(R20))(N(R20)(R7))，-C(N(R7))(N(R20)(R7))，
-C(N(R20))(N(R7)2)，-C(N(R7))(N(R7)2)，-N(R20)C(N(R20))(N(R20)2)，
-N(R20)C(N(R20))(N(R20)(R7))，-N(R20)C(N(R7))(N(R20)2)，
-N(R7)C(N(R20))(N(R20)2)，-N(R7)C(N(R7))(N(R20)2)，
-N(R7)C(N(R20))(N(R20)(R7))，-N(R20)C(N(R7))(N(R20)(R7))，
-N(R20)C(N(R20))(N(R7)2)，-N(R7)C(N(R7))(N(R20)(R7))，
-N(R7)C(N(R20))(N(R7)2)，-N(R20)C(N(R7))(N(R7)2)，
-N(R7)C(N(R7))(N(R7)2)，＝O，＝S，＝N(R20)，＝N(R7)或W；
R23分别是有1-11个碳原子的烷基，有2-11个碳原子的烯基或有2-11个碳原子的炔基；
R24分别是R23，其中各R23分别被0-3个R22取代；
R24a分别是有1-11个碳原子的亚烷基，有2-11个碳原子的亚烯基或有2-11个碳原子的亚炔基，亚烷基，亚烯基或亚炔基中任意一个被0-3个R22取代；
R28分别是有1-12个碳原子的烷基，有2-12个碳原子的烯基或有2-12个碳原子的炔基；
R29分别是R22或R28，其中各R28分别被0-3个R22取代；
各R30分别是H，R24，W或-R24aW；及
W是碳环或杂环，碳环或杂环中任意一个被0-3个R29取代；该方法包括下式化合物与Lewis酸试剂反应，
Figure C021575430003C1
其中，R31是缩酮或缩醛；条件是，整个R4含有0-3个被0-3个R29取代的W，以及被0-3个R22取代的1-12个碳原子。
2.权利要求1的方法，还包括用还原剂处理化合物10。
3.权利要求2的方法，其中化合物11是下式化合物。
Figure C021575430003C2
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