CN1075802C - A环被修饰的积雪草酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式1表示的A环被修饰的积雪草酸衍生物，及含上述衍生物作为活性组份的抗癌剂和肝功能保护剂。

Description

A环被修饰的积雪草酸衍生物
技术领域
本发明涉及A环被修饰的积雪草酸衍生物，该衍生物由式1表示：
Figure C9718012700031
其中R1表示含1-4个碳原子的低级烷基、含1-4个碳原子的烷氧基、羟甲基、卤代甲基或可被乙二硫醇保护的醛基；R2表示含1-4个碳原子的低级烷基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、卤代甲基、-CH2OCO(CH2)nCO2H(n=0-3)、-CH2OCOCHCHC6H5或可以被乙酰基或苯甲酰基保护的羟甲基；R3表示氢原子或甲基；而2位的双键可被还原为单键。
本发明还涉及含上述衍生物作为活性组份的抗癌剂和肝功能保护剂。
发明背景
这些积雪草酸衍生物已通过修饰积雪草酸或积雪草酸甲酯的A环制备。此修饰已用来判定积雪草酸的结构式，并已报道[B.Singh和R.P.Rastogi,Phytochemistry,8,917-921,1969]。
积雪草酸和积雪草皂苷(积雪草酸的三糖)和羟基积雪草酸(madecassic acid)，它们提取自积雪草，由Bontems在1941年首次分离[J.E.Bontems,Bull.Sci.Pharmacol.,49,186-96(1941)]，而它们的结构由Polonsky及其同事确定[J.Polonsky,Compt.Rend.,232,1878-80(1951)；J.Polonsky,Bull.Soc.Chim.,173-80(1953)]。
由积雪草中得到的该提取物包括积雪草酸和积雪草皂苷，它们很早就已用于治疗损伤的皮肤或慢性溃疡，还用于治疗肺结核或麻风病造成的皮肤变形[P.Boiteau,A.Buzas,E.Lederer和J.Polonsky,Bull.Soc.Chim.,31,46-51(1949)]。
最近，报道了与从植物中提取的积雪草酸结构相似的多种三萜类，特别是乌索酸，对细胞毒性有作用[K.Yasukawa,Oncology,48,72-76(1991)；Dominic,Y.Alex,Med.Sci.Res.,21(5),213-215(1993)；Ryu,Shi young,Arch.Pharmacal.Res.,17(5),375-7(1994)]。据报道桦木酸表现出对黑素瘤细胞具有细胞毒作用而且基本上无副作用，该桦木酸可容易地由分离自白桦树皮的前体合成[Nat.Med.1,1046(1995)]。
发明公开
本发明为开发具有多种医疗用途的新的药物组合物进行了广泛的研究，结果由得自积雪草的积雪草酸开始合成了带有被修饰的A环的多种衍生物。还发现这些衍生物具有细胞毒作用和肝脏保护功能，于是完成了本发明。
本发明的目的是提供积雪草酸衍生物。
本发明涉及A环被修饰的积雪草酸衍生物，该衍生物由式1表示：
Figure C9718012700051
其中R1表示含1-4个碳原子的低级烷基、含1-4个碳原子的烷氧基、羟甲基、卤代甲基或可被乙二硫醇保护的醛基；R2表示含1-4个碳原子的低级烷基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、卤代甲基、-CH2OCO(CH2)nCO2H(n=0-3)、-CH2OCOCHCHC6H5或可被乙酰基或苯甲酰基保护的羟甲基；R3表示氢原子或甲基；而2位的双键可被还原为单键。
本发明还涉及含上述衍生物作为活性组份的抗癌剂和肝功能保护剂。
制备本发明的带有被修饰的A环的积雪草酸衍生物的方法举例如下：方法1
1)用重氮甲烷处理积雪草酸(2)定量得到积雪草酸甲酯(3,R3=甲基)，然后将其氧化得到内半缩醛结构的化合物(4,R3=甲基)，其A环已被修饰。用催化剂量的乙酸/哌啶处理此化合物得到A(1)-降乌(norursa)-2,12-二烯-23-羟基-2-甲酰基-28-甲酸甲酯(5,R3=甲基)[见方案1]。
2)如上用积雪草酸(2)得到具有内半缩醛结构的化合物(4,R3=H)，并将所得化合物用乙酸/哌啶催化剂处理制备A(1)-降乌-2,12-二烯-23-羟基-2-甲酰基-28-甲酸(5,R3=H)，其中带有被修饰的A环[见方案1]。方案1
Figure C9718012700061
方法2
通过用R4COOH在催化剂的存在下将得到的上述化合物(5)酯化制备通式(6)表示的化合物[见方案2]。
方案2
Figure C9718012700062
[在此式中，R4表示(CH2)nCO2H,n=0-3,CHCHC6H5或C6H5]方法3
用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑处理上述化合物(5)得到通式(7)的中间体，即23-OH被保护的中间体。将所得化合物的醛基还原得到通式(8)的化合物，然后将其卤化得到通式(9)的中间体。
用还原剂处理通式(9)的中间体化合物并加热回流得到通式(10)的化合物，然后用四丁基氟化铵将其甲硅烷基除去得到通式(11)的化合物，本发明的一种新的化合物(见方案3)。
方案3
Figure C9718012700071
方法4
将上述化合物(5)的醛基还原得到通式(12)的化合物，本发明的一种新化合物，然后用卤化试剂处理得到通式(13)的化合物。
用还原剂处理上述通式(13)的化合物并加热回流得到通式(14)的化合物，本发明的一种新化合物(见方案4)。
方案4
Figure C9718012700081
方法5
将上述通式(5)的化合物的23-羟基(OH)酰化得到被保护的化合物，通式(15)化合物，然后用二乙胺三氟化硫处理得到通式(16)的化合物，本发明的一种新化合物。
将上述通式(15)的化合物还原得到通式(17)的化合物，然后将其用二乙胺三氟化硫处理得到通式(18)的化合物，一种新化合物(见方案5)。
方案5
Figure C9718012700091
方法6
将上述通式(12)的化合物还原得到通式(19)的化合物，一种新化合物(见方案6)。
方案6方法7
用乙二硫醇处理上述通式(5)的化合物得到化合物(20)，该化合物被硫缩醛保护。用阮内镍将通式(20)的化合物还原得到通式(21)的化合物，本发明的一种新化合物(见方案7)。
方案7
Figure C9718012700101
方法8
将上述通式(8)化合物的羟基甲基化得到通式(22)的化合物，然后用四丁基氟化铵将甲硅烷基除去得到通式(23)的化合物(见方案8)。
对于成人来说，作为抗癌剂，通式(1)化合物的剂量为0.01至1000mg/天，而作为肝脏保护剂，其剂量为0.05至50mg/天。此剂量依赖于患者的年龄和体重以及症状。
本发明的抗癌剂和肝脏保护剂可通过常规方法配制为适于口服或非肠道给药的制剂。对于口服给药，可将其配制为片剂、胶囊、溶液剂、糖浆剂或混悬剂，而对于非肠道给药，可配制为透皮或皮下注射液，或腹腔内或肌肉内注射液。
实施本发明的最好方式
现在，参照实施例、实验实施例和制剂实施例描述本发明。然而应注意本发明并不限于这些实施例中。实施例1：积雪草酸甲酯(3)的制备
将积雪草酸(500mg)溶解于甲醇(25ml)中，并将此溶液冷却至0℃。加入过量的重氮甲烷/乙醚溶液，并将所得混合物室温搅拌1小时。减压蒸发除去溶剂，通过柱色谱纯化此残余物(洗脱液∶二氯甲烷/甲醇=30∶1)得到490mg白色固体(收率95％)。将产物用乙酸乙酯重结晶得到针状结晶。IR(neat):3400,1718cm-1Mass(EI):m/e503(M-+1),467,443,262,203,189,1331H-NMM(CDCl3):δ0.75,0.91,1.04,1.08(each 3H,s),
0.85(3H,d,J=6.4Hz),0.94(1H,d,J=6.0Hz),2.23(1H,d,J=10.8Hz),
3.41,3.47(2H,ABq,J=9.2Hz),3.60(3H,s),3.69(1H,d,J=10.4Hz),
3.73-3.80(1H,m),5.25(1H,brt)实施例2：化合物(4,R3=甲基)的制备
将积雪草酸甲酯(1000mg,1.99mmol)溶解于甲醇∶水=20∶1中，并加入NaIO4(645.6mg)，将所得混合物室温搅拌约3小时。减压浓缩除去溶剂，并将此残余物用乙酸乙酯稀释，洗涤并干燥。过滤后，减压浓缩滤液得到残余物，将其通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇=50∶1)分离得到790mg白色固体(收率：79.3％)。IR(neat):3426,1713cm-1Mass(EI):m/e 500(M+)1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.95(s,1H),5.30(t,1H,J=3,2Hz),
5.14-5.10(m,1H),3.93,3.75(ABq,2H,J=13.6Hz),3.61(s,3H),
2.34(d,1H,J=2.9Hz),1.08,1.06,1.00,0.84(each s,3H),
0.85(d,3H,J=7.8Hz)
化合物(4,R3=H)的制备
除了用积雪草酸代替积雪草酸甲酯外，用与实施例2相同的方法(收率：72.8％)。IR(neat):3368,2927,1694cm-1Mass(EI):m/e 486(M+)
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.93(s,1H),5.28(t,1H),
5.10(m,1H),3.91,3.73(ABq,2H,J=13.3Hz),2.19(d,1H,J=10.5Hz),
1.07,1.04,0.98,0.82(each s,3H),0.93(d,3H,J=5.61Hz),
0.85(d,3H,J=3.66Hz)实施例3:A(1)-降乌-2,12-二烯-23-羟基-2-甲酰基-28-甲酸甲酯(5,R3=甲基)的制备
将化合物(4,830mg,1.66ml)减压干燥并充入氮气，再溶解于无水苯中。加入乙酸(20ml)、哌啶(20ml)。将所得溶液在60℃加热回流约1小时。1小时后加入无水硫酸镁并加热回流5小时，减压蒸发除去溶剂并用乙酸乙酯稀释此残余物，洗涤并干燥。减压浓缩滤液并分别通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇=80∶1)纯化得到580mg(收率：72.5％)。IR(neat):3443,1718,1685cm-1Mass(EI):m/e 483(M-+1)1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.70(s,1H),6.64(t,1H),
5.26(t,1H,J=4.0Hz),3.59(s,3H),3.54,3.50(ABq,2H,J=6.96Hz),
1.23,1.07,1.01,0.83(each s,3H),0.91(d,3H,J=5.61Hz),
0.82(d,3H,J=6.36Hz)实施例4:A(1)-降乌-2,12-二烯-23-烷基羰基氧基-2-甲酰基-28-甲酸甲酯(6,R4=-C2H4CO2H)的制备
将化合物(5,31.5mg,0.065ml)、琥珀酸(8.49ml)、1,3-二环己基碳亚胺(carboimide)(14.98mg)、4-二甲基氨基吡啶(0.80mg)减压干燥，所得物质充以氩气，溶解于二氯甲烷中并室温搅拌22小时。将所得物质过滤，并用稀盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤滤液，并干燥。将此滤液减压干燥并分别通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)纯化得到17.3mg(收率：45.5％)。IR(neat):2927,1733cm-1Mass(EI):m/e 582(M-)1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.69(s,1H),6.56(s,1H),5.28(s,1H),
5.26(t,1H),4.06,3.98(ABq,2H,J=10.97Hz),3.59(s,3H),
2.65(s,4H),1.23,1.06,1.03(each s,3H),0.91(d,3H,J=5.85Hz),
0.83(d.3H,J=4.14Hz)
化合物(6,R4=-C3H6CO2H)
除了用戊二酸代替琥珀酸外，用与实施例4相同的方法(收率：51.2％)。IR(neat):2928,1733cm-1Mass(EI):m/e 596(M+),597,5981H-NMR(300MHz CDCl3):δ9.69(s,1H),6.58(s,1H),5.26(t,1H),
4.05,3.94(ABq,2H,J=10.7Hz),3.59(s,3H),2.42(t,2H,J=6.71Hz),
2.21(d,1H,J=11.2Hz),1.95(t,2H,J=7.19Hz),1.22,1.07,1.05,0.92,
0.82(each s,3H),0.82(d,3H,J=6.33Hz)
化合物(6,R4=-CHCHC6H5)
除了用肉桂酸代替琥珀酸外，用与实施例4相同的方法(收率：73.0％)。IR(neat):2927,1718cm-1Mass(EI):m/e 612(M+),613,6141H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.72(s,1H),7.68(d,1H,J=15.8Hz),
7.53-7.50(m,2H),7.40-7.37(m,3H),6.66(s,1H),
6.43(d,1H,J=16.1Hz),5.27(t,1H),4.17,4.08(ABq,2H,J=10.95Hz),3.59(s,3H),2.20(d,1H,J=10.5Hz),1.53,1.24,1.10,1.04,0.79(eachs,3H),0.90(d,3H,J=6.09Hz),0.82(d,3H,J=5.13Hz)
化合物(6,R4=-C6H5)
除了用苯甲酸代替琥珀酸外，用与实施例4相同的方法(收率：60.1％)。IR(neat):2927,1723cm-1Mass(EI):m/e 586(M-),5871H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.96(s,1H),7.96(d,2H,J=6.42Hz),
7.51(t,1H,J=7.40Hz),7.38(t,2H,J=7.19Hz),6.63(s,1H),
5.21(t,1H,J=3.53Hz),4.26,4.11(ABq,2H,J=10.98Hz),3.54(s,3H),
2.15(d,1H,J=10.3Hz)1.20,1.08,0.95,0.84,0.76(each s,3H),
0.78(d,3H,J=2.19Hz)实施例5:A(1)-降乌-2,12-二烯-23-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-甲酰基-28-甲酸甲酯(7)的制备
将上述化合物(5,50mg,0.104mmol)、咪唑(24.8mg)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(62.7mg)减压干燥并充入氩气。将所得混合物溶解于无水二氯甲烷中，并室温搅拌6小时。减压蒸发除去溶剂。用乙酸乙酯稀释此残余物、洗涤、干燥并过滤。将此滤液减压浓缩并用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)分别纯化得到透明的油状化合物56.2mg(收率：90.7％)。IR(neat):1725,1689cm-1Mass(EI):m/e 596(M+)1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.70(s,1H),6.63(s,1H),
5.29(t,1H,J=3.4Hz),3.61(s,3H),3.52,3.37(ABq,2H,J=9.5Hz),
2.23(d,1H,J=10.7Hz),1.23,1.08,0.97,0.84(each s,3H),
0.93(d,3H,J=5.9Hz),0.85(d,3H,J=6.4Hz),0.88(s,9H),0.05(s,6H)实施例6:A(1)-降乌-2-羟甲基-2,12-二烯-23-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-28-甲酸甲酯(8)的制备
将上述化合物(7,91.7mg,0.154mmol)、硼氢化钠(11.9mg)减压干燥并充入氩气。将所得混合物溶解于无水甲醇中，并室温搅拌2小时。减压蒸发除去溶剂并用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=15∶1)分别纯化得到混合物91.4mg(收率：99.3％)。IR(neat):3449,1724cm-1Mass(EI):m/e 580(M--H2O)1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.40(s,1H),5.23(t,1H),4.21,4.12(ABq,2H,J=22.9Hz),3.60(s,3H),3.38,329(ABq,2H,J=9.5Hz),2.22(d,1H,J=11.2Hz),1.15,1.10,0.93,0.80(each s,3H),0.86(d,3H,J=6.4Hz),0.88(s,9H),0.02(s,6H)实施例7:A(1)-降乌-2-溴甲基-2,12-二烯-23-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-28-甲酸甲酯(9,R5=Br)的制备
将化合物(8,54mg,0.090mmol)、PPh3(35.8mg)、四溴化碳(45.2mg)减压干燥并充入氩气。将所得混合物溶解于无水二氯甲烷中，室温搅拌30分钟。减压蒸发除去溶剂。用乙酸乙酯稀释此残余物、洗涤、干燥并过滤。将此滤液减压浓缩，用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)分别纯化得到化合物53.7mg(收率：90％)。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ5.57(s,1H),5.25(t,1H,J=3.48Hz),4.08,4.02(ABq,2H,J=11.1Hz),3.58(s,3H),3.35,3.26(ABq,2H,J=9.5Hz),2.20(d,1H,J=3.3Hz),1.10,0.93,0.81(eachs,3H),0.91(d,3H,J=4.05Hz),0.85(s,9H),0.00(s,6H)实施例8:A(1)-降乌-2-氯甲基-2,12-二烯-23-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-28-甲酸甲酯(9,R5=Cl)的制备
将上述化合物(8,10.3mg,0.017mmol)减压干燥充入氩气。将所得混合物溶解于无水二氯甲烷中。0℃加入吡啶(1.38μl)和亚硫酰氯(3.76μl)，搅拌24小时。加入少量的水并减压蒸发除去溶剂。减压浓缩滤液并用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=30∶1)分别纯化得到化合物0.6mg(收率：5.7％)。IR(neat):1726,2928cm-1 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.56(s,1H),5.25(t,1H,J=3.2Hz),4.17,
4.16(ABq,2H,J=1.23Hz),3.61(s,3H),3.38,3.29(ABq,2H,J=9.27Hz),
2.24(d,1H,J=10.26Hz),1.19,1.12,0.94,0.82(each s,3H),
0.95(d,3H,J=5.37Hz),0.87(d,3H,J=7.81Hz),0.88(s,9H),0.02(s,6H)实施例9:A(1)-降乌-2-碘甲基-2,12-二烯-23-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-28-甲酸甲酯(9,R5=I)的制备
将上述化合物(8,31mg,0.052mmol)减压干燥并充入氩气。将所得混合物溶解于无水THF中并在0℃搅拌。将溶解于无水THF中的甲基三苯氧基碘化磷[(PhO)3P+CH3I-]加入到所得溶液中并搅拌30分钟。向所得物质中加入5％碳酸钾并减压蒸发除去溶剂。将此残余物用乙酸乙酯稀释、洗涤并干燥。减压浓缩此滤液，用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)分别纯化得到化合物。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ5.57(s,1H),5.26(t,1H),
4.06,3.89(ABq,2H,J=10.25Hz),3.58(s,3H),
3.32,3.24(ABq,2H,J=9.48Hz),2.24(d,1H,J=10.26Hz),
1.23,1.18,1.12,0.81(each s,3H),0.92(d,3H,J=6.4Hz),
0.87(d,3H,J=1.15Hz),0.87(s,9H),0.01(s,6H)实施例10:A(1)-降乌-2-甲基-2,12-二烯-23-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-28-甲酸甲酯(10)的制备
将上述化合物(9,15.3mg,0.023mmol)、硼氢化钠(1.79mg)减压干燥并用充入氩气。将所得混合物溶解于无水DMSO中并室温搅拌4小时。减压蒸发除去溶剂并用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=30∶1)分别纯化得到化合物12mg(收率：89％)。IR(neat):2928,1728cm-1Mass(EI):m/e 582(M+)1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.22(t,1H),5.02(s,1H),3.60(s,3H),
3.33,3.24(ABq,2H,J=12.3Hz),2.21(d,1H,J=15.4Hz),1.71(s,3H),
1.10,1.08,0.94,0.79(each s,3H),0.88(d,3H,J=9.4Hz),
0.87(s,9H),0.00(s,6H)实施例11:A(1)-降乌-2-甲基-2,12-二烯-23-羟基-28-甲酸甲酯(11)的制备
将上述化合物(10,12mg,0.021mmol)减压干燥并溶解于无水THF中。向所得混合物中室温加入四丁基氟化铵(6.0mg)并搅拌24小时。减压蒸发除去溶剂并用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)分别纯化得到混合物3.8mg(收率：54.7％)。IR(neat):3436cm-1Mass(EI):m/e 469(M-+1)1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ5.22(t,1H,J=3.29Hz),4.98(s,1H),
3.59(s,3H),3.37,3.30(ABq,2H,J=8.04Hz),2.07(d,1H,J=8.31Hz),
1.75(s,3H),1.10,0.96,0.88,0.79(each s,3H),0.84(d,3H,J=6.33Hz)实施例12:A(1)-降乌-2-羟甲基-2,12-二烯-23-羟基-28-甲酸甲酯(12)的制备
除了用化合物(7)代替化合物(5)外，用与实施例6相同的方法(收率：89.9％)。IR(neat):3368,2926,1733cm-1Mass(EI):m/e 485(M++1)1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.40(s,1H),5.23(t,1H),4.31,
4.22(ABq,2H,J=0.98Hz),3.61(s.3H),3.47,3.35(ABq,2H,J=10.7Hz),
2.23(d,1H,J=11.2Hz),1.18,1.12,0.95,0.81(each s,3H),
0.94(d,3H,J=6.3Hz),0.85(d,3H,J=6.4Hz)实施例13:A(1)-降乌-2-氟甲基-23-氟-2,12-二烯-28-甲酸甲酯(13,R5=F)的制备
将化合物(12,25mg,51.7μmol)减压干燥，用氩气充入并溶解于无水二氯甲烷中。在-78℃，向所得混合物中加入二乙基氨基三氟化硫(DAST,20.5μl)并室温搅拌1.5小时。在0℃向所得物质中加入饱和碳酸氢钠、洗涤并干燥。减压浓缩滤液并用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=15∶1)分别纯化得到混合物8.3mg(收率：32.9％)。IR(neat):2928,1732cm-1Mass(EI):m/e 488(M+)实施例14:A(1)-降乌-2-溴甲基-23-溴-2,12-二烯-28-甲酸甲酯(13,R5=Br)的制备
除了用化合物(12)代替化合物(8)外，用与实施例7相同的方法(收率：53.9％)。IR(neat):2962cm-1Mass(EI):m/e 610(M+)1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ5.59(s,1H),5.19(t,1H),4.00,3.99(ABq,2H,J=1.71Hz),3.54(s,3H),3.34,
3.22(ABq,2H,J=9.9Hz),1.19,1.15,1.06,0.78(each s,3H),
0.87(d,3H,J=5.37Hz),0.80(d,3H,J=6.33Hz)实施例15:A(1)-降乌-2-氯甲基-23-氯-2,12-二烯-28-甲酸甲酯(13,R5=Cl)的制备
除了用化合物(12)代替化合物(8)外，用与实施例8相同的方法(收率：12.8％)。IR(neat):1719cm-1 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.61(s,1H),5.27(t,1H),4.21,
4.15(ABq,2H,J=9.8Hz),3.82,3.72(ABq,2H,J=9.7Hz),
3.63(s,3H),2.22(d,1H),1.23,1.14,1.06,0.98,0.84(each s,3H),
0.89(d,3H,J=6.4Hz)实施例16:A(1)-降乌-2-甲基-2,12-二烯-28-甲酸甲酯(14)的制备
除了用化合物(13)代替化合物(9)外，用与实施例10相同的方法(收率：27.0％)。
IR(neat):2925,1726cm-1
Mass(EI):m/e 452(M+)实施例17:A(1)-降乌-2,12-二烯-23-乙酰氧基-2-甲酰基-28-甲酸甲酯(15)的制备
将化合物(5,101.2mg,0.210mmol)减压干燥并充入氩气。将所得混合物溶解于无水THF中。室温加入无水乙酸(39.6μl)并搅拌2小时。减压除去溶剂并用乙酸乙酯稀释此残余物、洗涤并干燥。将此滤液减压浓缩并用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)分别纯化得到化合物94mg(收率：85.5％)。IR(neat):2927,1686cm-1Mass(EI):m/e 524(M-)1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.71(s,1H),6.61(s,1H),
5.28(t,1H,J=3.62Hz),4.03,3.96(ABq,2H,J=10.92Hz),3.61(s,3H),
2.24(d,1H),2.06(s,3H),1.24,1.08,1.05,0.84(each s,3H),
0.93(d,3H,J=6.04Hz),0.84(d,3H,J=6.36Hz)实施例18:A(1)-降乌-2-二氟甲基-2,12-二烯-23-乙酰氧基-28-甲酸甲酯(16)的制备
除了用化合物(15)代替化合物(12)外，用与实施例13相同的方法(收率：38.8％)。IR(neat):1239cm-1Mass(EI):m/e 546(M+)1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.25(t,1H,J=55.4Hz),5.92(s,1H),
5.26(t,1H),3.97,3.86(ABq,2H,J=10.7Hz),3.61(s,3H),
2.24(d,1H,J=9.92Hz),2.06(s,3H),1.23,1.11,1.03,0.95,
0.83(each s,3H),0.94(d,3H,J=6.12Hz),0.86(d,3H,J=6.4Hz)实施例19:A(1)-降乌-2-羟甲基-2,12-二烯-23-乙酰氧基-28-甲酸甲酯(17)的制备
除了用化合物(15)代替化合物(7)外，用与实施例6相同的方法(收率：78.2％)。IR(neat):3503,2926,1718cm-1Mass(EI):m/e526(M+)1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.45(s,1H),5.23(t,1H,J=3.4Hz),
4.29,4.20(ABq,2H,J=3.54Hz),3.92,3.86(ABq,2H,J=10.56Hz),
3.61(s,3H),2.21(d,1H),2.04(s,3H),
1.17,1.10,1.00,0.80(each s,3H),0.94(d,3H,J=6.08Hz),
0.85(d,3H,J=6.44Hz)实施例20:A(1)-降乌-2-氟甲基-2,12-二烯-23-乙酰氧基-28-甲酸甲酯(18)的制备
除了用化合物(17)代替化合物(12)外，用与实施例13相同的方法(收率：27.9％)。IR(neat):2927,1740cm-1Mass(EI):m/e 528(M-),5291H-NMR(500MHz,CDCl3):δ5.49(s,1H),5.17(t,1H,J=3.7Hz),
4.94-4.79(m,2H),3.87,3.80(ABq,2H,J=10.7Hz),3.54(s,3H),
2.17(d,1H),1.99(s,3H),1.19,1.11,1.04,0.95,0.75(each s,3H),
0.87(d,3H,J=6.2Hz),0.79(d,3H,J=6.5Hz)实施例21:A(1)-降乌-2-羟甲基-12-烯-23-羟基-28-甲酸甲酯(19)的制备
将化合物(12,15mg,0.031mmol)溶解于乙醇中并加入10％Pd/C(3mg)。用氢气发生器将所得物质反应5小时。滤出Pd/C，用甲醇洗涤。减压蒸发除去溶剂，并用乙酸乙酯稀释此残余物、洗涤并干燥。减压浓缩滤液并用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=15∶1)分别纯化得到化合物13.6mg(收率：90％)。IR(neat):3468,2927cm-1Mass(EI):m/e 486(M+)1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ5.23(t,1H,J=4.53Hz),3.61(s,3H),
3.32,3.26(d,2H,J=4.50Hz),2.21(d,2H),
1.10,0.95,0.89,0.83,0.75(each s,3H),0.91(d,3H,J=8.25Hz),
0.87(d,3H,J=8.15Hz)实施例22：化合物(20)的制备
将化合物(5,11mg,0.023mmol)减压干燥并充入氩气。将所得混合物溶解于无水二氯甲烷中并连续加入BF3·OET2(0.28μl)和1,3-乙二硫醇(2.39μl)。将所得物质减压浓缩并用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)分别纯化得到化合物7.8mg(收率：61.3％)。IR(neat):3448,2926cm-1 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ5.33(t,1H),5.06(s,1H),3.59(s,3H),
3.55,3.37(ABq,2H,J=10.5Hz),3.29-3.15(m,4H),2.64(bd,1H),
2.47(d,1H,J=13.9Hz),1.09,0.96,0.69,(each s,3H),
0.85(d,3H,J=6.87Hz)实施例23:A(1)-降乌-2-甲基-12-烯-23-羟基-28-甲酸甲酯(21)的制备
将上述化合物(20,7.8mg,0.014mmol)减压干燥并充入氩气。将所得混合物溶解于无水乙醇中，加入阮内镍(0.47ml)并搅拌4小时。过滤后，减压蒸发除去溶剂。用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)将所得物质分别纯化得到化合物4.4mg(收率：66.97％)。IR(neat):3471,2927cm-1 1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ5.33(t,1H),3.59(s,3H),3.45,
3.22(ABq,2H,J=7.31Hz),2.27(d,1H,J=11.4Hz),
1.16,1.13,1.08,0.70,(each s,3H),0.96(d,3H,J=3.66Hz),
0.93(d,3H,J=5.37Hz),0.86(d,3H,J=6.33Hz)实施例24:A(1)-降乌-2-甲基氧基甲基-2,12-二烯-23-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-28-甲酸甲酯(22)的制备
将上述化合物(8,15mg,0.025mmol)减压干燥，充入氩气并溶解于无水THF中。将所得物质加入到用己烷洗涤的氢化钠(1.505mg)中并在1小时后加入MeI(1.72μl)。将所得物质加热回流3小时，减压浓缩，并用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=30∶1)分别纯化得到化合物10.9g(收率：71％)。
IR(neat):2927,1725cm-1
Mass(EI):612m/e(M-)1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.38(s,1H),5.22(t,1H),3.98,
3.88(ABq,2HJ=6.83Hz),3.59(s,3H),3.36,
3.28(ABq,2H,J=9.28Hz),3.32(s,3H).2.20(d,1H,J=10.3Hz),
1.12,1.08,0.78,(each s,3H),0.92(d,3H,J=3.42Hz),
0.83(d,3H,J=7.32Hz),0.85(s,9H),0.00(s,6H)实施例25:A(1)-降乌-2-甲基氧基甲基-2,12-二烯-23-羟基-28-甲酸甲酯(23)的制备
将上述化合物(22)减压干燥并溶解于无水THF中。加入四丁基氟化铵(5μl)。将所得物质减压浓缩，用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)分别纯化得到化合物4mg(收率：70.2％)。Mass(EI):498m/e(M+)1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.39(s,1H),5.24(t,1H),4.06,
3.92(ABq,2HJ=13.7Hz),3.61(s,3H),3.45,3.36(ABq,2H,J=1026Hz),
3.39(s,3H).2.23(d,1H,J=11.7Hz),1.17,1.12,0.95,0.81,(each s,3H),
0.90(d,3H,J=7.32Hz),0.86(d,3H,J=6.35Hz)实验实施例1：化合物的细胞毒性
通过用P388淋巴瘤细胞系和MTT试验检测这些化合物的细胞毒性，该体系可检测源自天然产物的成分的细胞毒性。考虑到目前积雪草酸衍生物的临床用途局限于皮肤等上，故用黑色素瘤细胞系(Malme-3M)和正常细胞系(Detoit 551)来检测它们的细胞毒性。
对于某种化合物，ED50值达到4μg/ml被认定有细胞毒性。基于此基础评价其结果。试验方法如下：
在孵育箱(37℃,5％二氧化碳)中，将细胞与不同浓度的积雪草酸衍生物在微量板上培养1天。向其中加入3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鎓(MTT,Sigma,St.Louis,MO,U.S.A.)溶液，通过光谱学方法分析其中形成的甲的量。用ED50(抑制50％细胞生长的化合物浓度)作为细胞毒性的检测标准。用阿霉素的ED50值作为对照。
表1:A环被修饰的积雪草酸衍生物对不同细胞系(P388D1、Malme-3M、Detoit551)的细胞毒性
   化合物种类    P388D1    Malme-3M  Detoit 551
化合物4(R3=H)     6.81
化合物4(R3=甲基)   4.3±0.7    9.0±0.8  27.8±9.7
化合物5(R3=甲基)   2.4±0.7    2.9±0.7  4.7±0.9
化合物6(R4=-C2H4CO2H)   0.54±0.21
化合物6(R4=-COC3H6CO2H)   4.06±2.24
化合物6(R4=-C2H2C6H5)     38.59
化合物6(R4=-C6H5)     34.12
化合物11(R3=甲基)     4.29
化合物12(R3=甲基)     22.70
ADR   0.7±0.1    1.0±0.2
表2:A环被修饰的积雪草酸衍生物与分化促进剂的合用对P338D1的作用
    单一化合物                      与分化促进剂合用
    HMBA(1mM)     DMSO(1％)     NaB(3.75mM)     LiCl(5mM)
 化合物4(R3=甲基)   4.3±0.7    2.0±0.1    42.9±3.4   2.5±0.2    2.69±0.4
 化合物5(R3=甲基)   2.4±0.7    2.0±0.1    1.4±0.4   0.6±0.1    0.9±0.4
   ADR   0.7±0.1      0.7    0.9±0.1     0.1      0.1
P338D1:(ATCC CCL 46)细胞系，来自鼠的淋巴瘤
MTT：采用微培养四唑试验。
ED50(μl/mg，平均值，+sd,n=3)
HMPA：六亚甲基二乙酰胺
DMSO：二甲基亚砜
NaB：硼化钠
LiCl：氯化锂实验实施例2：积雪草酸衍生物对四氯化碳或半乳糖胺引起的肝细胞毒性的肝脏保护和治疗作用
在本发明的化合物(1)中，检测了A(1)-降乌-2-甲基-2,12-二烯-23-羟基-28-甲酸甲酯、A(1)-降乌-2,12-二烯-23-琥珀酰氧基-2-甲酰基-28-甲酸甲酯、A(1)-降乌-2,12-二烯-23-戊二酰氧基-2-甲酰基-28-甲酸甲酯、A(1)-降乌-2,12-二烯-23-苯甲酰氧基-2-甲酰基-28-甲酸甲酯、A(1)-降乌-2,12-二烯-23-肉桂酰氧基-2-甲酰基-28-甲酸甲酯和A(1)-降乌-2-羟甲基-2,12-二烯-23-羟基-28-甲酸甲酯的肝脏保护和治疗作用。
试验中，使用体重为150-200g的雄性Wistars鼠。试验前，动物禁食一天，用2-步胶原酶流出方法[D.M.Crips和C.I.Pogson,Biochem.,126,1009(1972)]分离出肝细胞，该方法某种程度上对Berry和Friend方法的改进[M.N.Berry,D.S.Friend,J.CellBiol,.43,5006(1969)]。
用四氯化碳(CCl4)将分离的肝细胞培养24小时，然后将其在含10mM四氯化碳的培养基中培养1.5小时引起肝细胞毒性[Y.Kiso,Y.Suzuki和H.Hikino,Planta.Med.,49,222(1983)]。
另一方面，通过将分离的肝细胞培养1.5小时，然后将其在含1.5mM半乳糖胺的培养基中培养14小时用半乳糖胺引起肝细胞毒性[Y.Kris,M.Tohkin和H.Hikino,J.Nat.Prod.,46,841(1983)]。
将引起细胞毒性的肝细胞在含浓度为5μg/ml或50μg/ml化合物的培养基中培养。然后，用Reiman-Frankel方法检测此培养液的谷氨酸丙酮酸转氨酶(GPT)活性[S.Reitman和S.Frankel,Am.J.Cil.Pathol.,228,56(1957)]。
将未中毒的正常肝细胞的GPT值定为100％，并将中毒但未接受任何化合物治疗的肝细胞的该值定为0％。然后，将通过使用化合物对肝脏毒性的恢复作用表达为相对保护率(％)。结果见表3。
表3：积雪草酸衍生物对中毒肝细胞的肝脏保护作用
            化合物     四氯化碳引起中毒的肝细胞      半乳糖胺引起中毒的肝细胞
 5μg/ml  50μg/ml  5μg/ml  50μg/ml
A(1)-降乌-2-甲基-2,12-二烯-23-羟基-28-甲酸甲酯     23     17     72     38
A(1)-降乌-2,12-二烯-23-琥珀酰氧基-2-甲酰基-28-甲酸甲酯     -     -     58     0
A(1)-降乌-2,12-二烯-23-戊二酰氧基-2-甲酰基-28-甲酸甲酯     29     26     53     26
A(1)-降乌-2,12-二烯-23-苯甲酰氧基-2-甲酰基-28-甲酸甲酯     -     -     60     66
A(1)-降乌-2,12-二烯-23-肉桂酰氧基-2-甲酰基-28-甲酸甲酯     34     45     67     70
A(1)-降乌-2-羟甲基-2,12-二烯-23-羟基-28-甲酸甲酯     41     40     40     0
本发明的A环被修饰的式(1)化合物A(1)-降乌-2,12-二烯-23-琥珀酰氧基-2-甲酰基-28-甲酸甲酯、A(1)-降乌-2-羟甲基-2,12-二烯-23-羟基-28-甲酸甲酯在5μg/ml四氯化碳引起毒性的肝细胞中显示出23-41％的肝脏保护作用，而在半乳糖胺引起毒性的肝细胞中显示出40-72％的保护作用。制剂实施例
1．片剂的制备(抗癌剂)活性组份                       2.5mg乳糖BP                         151.0mg淀粉BP                         30.0mg预凝胶玉米淀粉BP               15.0mg
将活性组份过筛，并与乳糖、淀粉和预凝胶玉米淀粉混合。向其中加入适量的纯水并将此混合物制粒。干燥后，将此颗粒与硬脂酸镁混合并压制成片剂。
2．注射剂的制备(抗癌剂)活性组份                       800μg/ml稀盐酸BP                       调节至pH3.5注射用氯化钠溶液BP             最多1ml
将活性组份溶解于适量的注射用氯化钠溶液BP中，通过加入稀盐酸BP将所得溶液的pH调节至3.5。然后用注射用氯化钠溶液BP调节溶液的体积，并将此溶液彻底混合。将此溶液装入5ml的1型透明玻璃安瓿中，通过熔断玻璃将此安瓿在上部划点处封口。然后将此安瓿在120℃高压灭菌15分钟或更长的时间，得到注射液。
3．片剂的制备(肝脏保护剂)A(1)-降乌-2-甲基-2,12-二烯-28-甲5.0mg酸甲酯乳糖BP                        150.0mg淀粉BP                        30.0mg预凝胶玉米淀粉BP              15.0mg硬脂酸镁                      1.0mg
将A(1)-降乌-2-羟甲基-2,12-二烯-28-甲酸甲酯过筛，并与乳糖、淀粉和预凝胶玉米淀粉混合。向其中加入适量的纯水并将此混合物制粒。干燥后，将此颗粒与硬脂酸镁混合并压制成片剂。
4．胶囊的制备(肝脏保护剂)A(1)-降乌-2-甲基-2,12-二烯-28-甲  5.0mg酸甲酯淀粉BP                            100.0mg硬脂酸镁                          1.0mg
将A(1)-降乌-2-甲基-2,12-二烯-28-甲酸甲酯过筛并与载体混合。将此混合物填入明胶胶囊。
5．注射剂的制备(肝脏保护剂)A(1)-降乌-2-羟甲基-2,12-二烯-23-1000μg/ml羟基-28-甲酸甲酯稀盐酸BP                          调节至pH3.5注射用氯化钠溶液BP                  最多1ml
将A(1)-降乌-2-羟甲基-2,12-二烯-23-羟基-28-甲酸甲酯溶解于适量的注射用氯化钠溶液BP中，通过加入稀盐酸BP将所得溶液的pH调节至3.5。然后用注射用氯化钠溶液BP调节溶液的体积，并将此溶液彻底混合。将此溶液装入5ml的1型透明玻璃安瓿中，通过熔断玻璃将此安瓿在上部划点处封口。然后将此安瓿在120℃高压灭菌15分钟或更长的时间，得到注射液。
正如实验实施例中所见，本发明的积雪草酸衍生物在试验中显示出优异的作用，即对黑素瘤细胞的细胞毒性作用和对四氯化碳或半乳糖胺引起毒性的肝细胞的肝脏保护作用。

Claims (3)

1．一种A环被修饰的积雪草酸衍生物或其药用盐或酯，该衍生物由式1表示：
其中R1表示含1-4个碳原子的低级烷基、含1-4个碳原子的烷氧基、羟甲基、卤代甲基或可被乙二硫醇保护的醛基；R2表示含1-4个碳原子的低级烷基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、卤代甲基、-CH2OCO(CH2)nCO2H(n=0-3)、-CH2OCOCHCHC6H5或可被乙酰基或苯甲酰基保护的羟甲基；R3表示氢原子或甲基；而2位的双键可被还原为单键。
2．一种抗癌剂，其中含有权利要求1所述的、用式1表示的、A环被修饰的积雪草酸衍生物或其药用盐或酯。
3．一种肝脏保护剂，其中含有权利要求1所述的、用式1表示的、A环被修饰的积雪草酸衍生物或其药用盐或酯。
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