JPH0245612B2

JPH0245612B2 -

Info

Publication number: JPH0245612B2
Application number: JP57057475A
Authority: JP
Inventors: Isuke Imada; Masazumi Watanabe
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-04-06
Filing date: 1982-04-06
Publication date: 1990-10-11
Also published as: JPS58174343A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、プロトコラーゲン・プロリン水酸化
酵素阻害作用、コラーゲン生合成抑制作用などを
有する新規ベンゾキノン誘導体に関する。プロトコラーゲン・プロリン水酸化酵素は、動
物細胞内のリボゾームで合成されたプロトコラー
ゲン中のプロリンを特異的に水酸化する酵素であ
り、コラーゲン生合成を律速する重要な因子の一
つである。従来、本酵素活性を阻害するものとし
ては、鉄キレーター（例えばα，α′−ジピリジル
など）、SH酵素阻害剤（例えばｐ−クロロマーキ
ユーリーベンゾエートなど）、ある種の重金属
（例えばCu⁺⁺，Znなど）などが知られている
が、これらの物質はいずれもコラーゲンおよび非
コラーゲン性蛋白質の生合成を非特異的に阻害す
るために副作用が大きく、医薬とはなり得なかつ
た。非コラーゲン性蛋白質の生合成を阻害せず、
コラーゲンの生合成のみを特異的に阻害する物質
が見いだされれば、その物質は動脈硬化症、肝硬
変症、強皮症、ケロイド、リユーマチ性関節炎、
肺線維症などのコラーゲンの過剰蓄積を伴う臓器
線維症を含めた疾病の予防治療に使用することが
できる。本発明者らはプロトコラーゲン・プロリン水酸
化酵素活性を阻害する物質を見いだすべく鋭意検
索を行なつた結果、一般式（式中、ｎは１または２を、Ｒは水素または置
換されていてもよいアルキル基またはアシル基を
示す）で表わされる新規ベンゾキノン誘導体がコ
ラーゲンの生合成を特異的に抑制するという知見
を得、これに基ずいて本発明を完成した。すなわち、本発明は、一般式（）で表わされ
るベンゾキノン誘導体である。上記一般式（）中、Ｒは置換されていてもよ
いアルキル基を示し、該アルキル基の置換基とし
ては、たとえば、水酸基、ハロゲン原子などが、
アシル基としてはたとえばホルミル、アセチル、
プロピオニルなどがあげられる。本発明のベンゾキノン誘導体（）は以下に示
すとおりプロトコラーゲン・プロリン水酸化酵素
阻害作用およびコラーゲン生合成抑制作用を有し
ている。プロトコラーゲン・プロリン水酸化酵素阻害作
用：阻害活性の測定はK.I.KivirrikoらおよびJ.
Halmeらの方法（J.Biol.Chem.242，4007（1967）
およびBiochim.Biophys.Acta198，460（1967））
に準じて、鶏胚より調製した部分精製酵素標品を
使用し、（Pro−Pro−Gly）₅・4H₂O（蛋白質研究
奨励会製、大阪）を基質として、R.E.Rhoadsら
の方法（Methods in Enzymology Ｂ，
306（1971））に準じて行なつた。本法においては
部分精製酵素は蛋白質量として100μｇ用いた。

【表】本発明の化合物（）は、動物組織線維化抑制
剤として、動物とりわけ哺乳動物（たとえば、ウ
サギ、ラツト、マウスなどの実験動物；イヌ、ネ
コなどの愛玩動物；ヒト）の臓器線維症の予防・
治療に使用することができる。臓器線維症はコラ
ーゲン過剰蓄積に起因する疾患の総称であり、た
とえば肺線維症、肝硬変症、腎硬化症、動脈硬化
症、強皮症、骨髄線維症、慢性関節炎などを包含
するものである。本発明の化合物（）を上記した臓器線維症の
予防・治療の目的で使用する場合、それ自体ある
いは適宜の薬理的に許容される担体、賦形剤、希
釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、
注射剤などの剤型で経口的または非経口的に投与
することが出来る。投与量は対象疾患、症状、投
与対象、投与方法などによつて異なるが、例えば
成人の肝硬変症、動脈硬化症、慢性関節炎などの
予防・治療剤として投与する場合、１日約２〜50
mgを１〜３回に分けて経口的に投与するのが望ま
しい。一般式（）で表わされる化合物は、たとえば
式で表わされる化合物と一般式 RO（CH₂）―_oCOOH （式中、Ｒは前記と同意義）で表わされるカル
ボン酸またはその酸無水物〔以下酸無水物（′）
ということもある〕の過酸化物〔以下過酸化物
（）ということもある〕を反応させることによ
つて化合物（）を製造することができる。過酸
化物（）としては、加熱することによつて炭酸
ガスを発生してアルキルラジカルを生じるような
ものならばどのようなものでもよく、たとえばカ
ルボン酸（）、そのハロゲン化物またはその酸
無水物（′）にたとえば過酸化水素、その金属
塩、四酢酸鉛などの過酸化物を作用させることに
より得ることができる。その反応は適宜の不活性
溶媒、たとえばｎ−ヘキサン、リグロイン、トル
エン、キシレン、酢酸、プロピオン酸中で行うの
が好ましい。反応温度は約80゜〜100℃が好まし
く、反応時間は約0.5〜３時間が好ましい。本反
応は炭酸ガスの発生とともに、きわめて緩和な条
件下に進行する。また該反応は反応系中に過酸化物（）が生成
するような条件下で行つてもよく、たとえば、四
価鉛化合物（たとえば四酢酸鉛）などの存在下に
化合物（）と化合物（）もしくはその無水物
（′）とを反応させることによつて行われる。該
反応は適宜の不活性溶媒（たとえばｎ−ヘキサ
ン、リグロイン、トルエン、キシレン、酢酸、プ
ロピオン酸など）中で行うのが好ましく、また反
応温度は50゜〜150℃が好ましい。また化合物（）は一般式（式中、ｎおよびＲは前記と同意義であり、Ｘ
は水素原子または保護されていてもよい水酸基
を、Ｙは保護されていてもよい水酸基を示す）で
表わされる化合物を酸化することによつても製造
することができる。一般式（）中、Ｘあるいは
Ｙの水酸基の保護基としては容易に除去できるよ
うな基であればいずれでもよく、たとえばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｉ−ブチルなどの炭素数１〜４のアルキ
ル基、たとえばアセチル、ベンゾイル、ベンジル
カルボニルなどのアシル基、たとえばα−テトラ
ヒドロピラニル、メトキシメチルなどのアセター
ル基、たとえばトリメチルシリルなどのシリール
基などがあげられる。この反応における酸化方法としてはアルコール
性ヒドロキシ基に影響を与えることなく、フエノ
ールをキノンに変じうるものであればいずれでも
よく、酸化剤としては塩化第二鉄、酸化銀、ニト
ロソジスルホネートなどがあげられる。該酸化反
応は一般に適当な溶媒の存在下に行われる。該溶
媒としては酸化反応をさまたげないものであれば
いずれでもよく、たとえば水、酸またはアルカリ
の稀薄溶液、アセトン、エタノール、ジオキサ
ン、エーテル、酢酸、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフランなどがあげられる。該酸化反応
における温度、反応時間は酸化剤の種類によつて
異るが、一般に０℃〜25℃、0.5時間〜５時間が
好ましい。このようにして得た化合物（）のＲが水素原
子である場合は、必要によりアルキル化すること
によりＲが置換されていてもよいアルキル基であ
る化合物を得ることができる。アルキル化反応はハロゲン化アルキルを塩基
（たとえばナトリウムアミド、炭酸カリウム、ト
リエチルアミン、水酸化ナトリウム、酸化バリウ
ム、酸化銀、水素化ナトリウムなど）の存在下に
反応させることにより行われる。また化合物（）のＲが置換されていてもよい
アルキル基またはアシル基である場合には自体公
知の手段により加水分解することによつて、Ｒが
水素原子である化合物（）に導びくことができ
る。かかる加水分解反応はたとえば鉱酸（硫酸、
塩酸など）、アルカリ性物質（水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど）などの
存在下で好都合に実施される。また、適当な抗酸
化剤（ピロガロールなど）、還元剤（ハイドロサ
ルフアイトなど）の存在下に加水分解を行い生成
する一般式（式中、ｎは前記と同意義である）で表わされ
る化合物をたとえば塩化第二鉄、酸化銀、空気な
どで酸化することによつてもＲが水素原子である
化合物（）を得ることができる。かくして得られた化合物（）は自体公知の手
段、たとえば、液性変換、転溶、濃縮、減圧蒸
留、クロマトグラフイー、結晶化、再結晶など適
宜の採取手段により、容易に採取しうる。実施例１２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベ
ンゾキノン0.36ｇを酢酸２mlに溶かし、85〜90℃
でかきまぜながらアセチルグリコール酸塩化物
0.41ｇから製したビス（アセトキシアセチル）ペ
ルオキシドを少量ずつ加える。２時間加熱し、冷
後水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フイーで精製して橙色油状の６−アセトキシメチ
ル−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−
ベンゾキノン29mgを得た。核磁気共鳴スペクトル
（重クロロホルム中のδ値）：2.07（3H，ｓ，
CH₃），2.12（3H，ｓ，COCH₃），4.03（6H，ｓ，
OCH₃），5.00（2H，ｓ，CH₂）６−アセトキシメチル−２，３−ジメトキシ−
５−メチル−１，４−ベンゾキノン96mgを濃塩酸
0.02mlおよびメタノール５mlの混液に溶かし、室
温に一夜放置した。反応液を減圧下濃縮し、水で
希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗い乾燥した。溶媒を減圧下留去し、ヘキ
サン−エーテルから再結晶して橙色結晶の６−ヒ
ドロキシメチル−２，３−ジメトキシ−５−メチ
ル−１，４−ベンゾキノン29mgを得た。融点52〜
54℃。元素分析 C₁₀H₁₂O₅ 計算値：Ｃ，56.60；Ｈ，5.70 実測値：Ｃ，56.54；Ｈ，5.71 実施例２実施例１の方法においてビス（アセトキシアセ
チル）ペルオキシドの代りにビス（β−アセトキ
シプロパノイル）ペルオキシドを用いて６−（２
−ヒドロキシエチル）−２，３−ジメトキシ−５
−メチル−１，４−ベンゾキノンを得た。核磁気
共鳴スペクトル（重クロロホルム中のδ値）：
2.05（3H，ｓ，CH₃），2.67（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
CH₂），3.12（1H，ｂ，OH），3.68（2H，ｔ，Ｊ＝
７Hz，CH₂O），3.95（6H，ｓ，CH₃O）元素分析値 C₁₁H₁₄O₅として計算値：Ｃ，58.40；Ｈ，6.24 実測値：Ｃ，58.51；Ｈ，6.27 実施例３実施例２で得た６−（２−ヒドロキシエチル）−
２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベン
ゾキノン（350mg）をハイドロサルフアイトで処
理し６−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジメ
トキシ−５−メチルハイドロキノン（313mg）を
得た。ハイドロキノン体（290mg）をジメトキシ
エタン（４ml）に溶かした溶液を60％水素化ナト
リウム（450mg）およびヨウ化メチル（2.7ml）を
ジメトキシエタン（３ml）に懸濁した液に45〜60
℃で90分間に少しずつ加えた。反応液を冷却後希
塩酸で処理した。水層を分取し、エチルエーテル
で抽出した。エーテル層は常法によつて処理し、
得られた残留物（240mg）をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製し１，２，３，４−テト
ラメトキシ−５−メチル−６−（２−メトキシエ
チル）ベンゼン（330mg）を得た。この化合物
（210mg）をテトラヒドロフラン（14ml）に溶かし
た液に酸化銀（）（490mg）および6N−硝酸
（１ml）を加えた。０℃で５分間かきまぜたのち、
さらに酸化銀（）（２ｇ）および6N硝酸（２
ml）を加えた。反応混合物を常法によつて処理
し、カラムクロマトグラフイーで精製し、２，３
−ジメトキシ−６−（２−メトキシエチル）−１，
４−ベンゾキノンを橙色油状物として得た。核磁
気共鳴スペクトル（重クロロホルム中のδ値）：
2.05（3H，ｓ，環上のCH₃），2.73（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz，環上のCH₂），3.32（3H，ｓ，OCH₃），
3.47（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，CH₂O），4.00（6H，ｓ，
環上のOCH₃）実施例４実施例１で得た６−ヒドロキシメチル−２，３
−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノ
ンを実施例３と同様に処理して６−メトキシメチ
ル−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−
ベンゾキノンの橙色結晶を得た。融点31−36℃ 元素分析値 C₁₁H₁₄O₅として計算値：Ｃ，58.40；Ｈ，6.24 実測値：Ｃ，58.61；Ｈ，6.11 核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中のδ
値）：2.08（3H，ｓ，環上のCH₃），3.33（3H，ｓ，
OCH₃），3.97（6H，ｓ，OCH₃），4.28（2H，ｓ，
環上のCH₂）実施例５ａ２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−
ベンゾキノン（10.20ｇ、60mmol）をエチルエ
ーテル（50ml）にとかし、それにハイドロサル
フアイトナトリウム（17.4ｇ、0.1mol）の水溶
液（200ml）を加え室温で撹拌すると赤色が消
えた。エチルエーテル層を飽和食塩水で洗つた
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エチル
エーテルを減圧で除いた後、窒素気流下、氷冷
しながら無水ジメチルホルムアミド（150ml）
を加えた。更に同じ条件下で、そのジメチルホ
ルムアミド溶液に水素化ナトリウム（5.28ｇ、
132mmol）を加え、その後ヨウ化メチル（8.22
ml、132mmol）を滴下し、30分室温で撹拌し
た。反応終了後、少量の氷片を加え、更に水
（200ml）を加えた。水層よりエチルエーテル
（100ml）で２回抽出し、エチルエーテル層を合
わせて、水で洗つた後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後溶媒を減圧で除去すると、オイル状の
物質２，３，４，５−テトラメトキシトルエン
11.20ｇが得られた。NMR（CDCl₃）：δ＝2.20
（ｓ，3H），3.75（ｓ，3H），3.77（ｓ，3H），
3.82（ｓ，3H），3.88（ｓ，3H），6.36（ｓ，1H）ｂ２，３，４，５−テトラメトキシトルエン
（11.20ｇ，53mmol）を無水ジクロルメタン
（130ml）に溶かし氷冷した。そこへ四塩化チタ
ン（9.8ml、89mmol）を滴下し、その後α，α
−ジクロルメチルメチルエーテル（8.6ml、
95mmol）を滴下し、室温で１時間撹拌した。
反応終了後、氷（100ｇ）を加え、充分に撹拌
した後、有機層を取り、水層はもう一度ジクロ
ルメタン（50ml）で抽出した。ジクロルメタン
溶液を水（50ml）で洗つた後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧で溶媒を除くとオイル状
物質が残つた。これをクロロホルムを流出溶媒
とするシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル量100ｇ）にかけると、ほぼ純品の
２−メチル−３，４，５，６−テトラメトキシ
ベンズアルデヒド10.36ｇが得られた。NMR
（CDCl₃）：δ＝2.44（ｓ，3H），3.75（ｓ，3H），
3.87（ｓ，3H），3.92（ｓ，3H），4.00（ｓ，3H），
10.33（ｓ，1H） IR（neat）：1684cm^-1（νc＝ｏ）ｃ２−メチル−３，４，５，６−テトラメトキ
シベンズアルデヒド（10.00ｇ、42mmol）をエ
タノール（30ml）に溶かし氷冷した。そこへ水
素化ホウ素ナトリウム（600mg、15.9mmol）を
加え、室温で30分撹拌した。反応終了後、1N
塩酸でPH３とし、酢酸エチルエステル（50ml）
で抽出した。この酢酸エチルエステル層を水で
洗つた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧で溶媒を除くとオイル状物質が残つた。これ
を10％メタノール−クロロホルム混合溶媒を流
出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル量120ｇ）にかけると、ほぼ
純品の２−メチル−３，４，５，６−テトラメ
トキシベンジルアルコール9.54ｇが得られた。
NMR（CDCl₃）：δ＝2.27（ｓ，3H），2.30（ｓ，
1H，broad），3.78（ｓ，3H），3.88−3.92（ｍ，
9H），4.68（ｓ，2H），IR（neat）：3450（νOH，
broad）ｄ２−メチル−３，４，５，６−テトラメトキ
シベンジルアルコール（121mg，0.5mmol）を
アセトニトリル−水（２：１）混合溶媒（１
ml）に溶かし、それに２，６−ピリジンジカル
ボン酸（250mg、1.5mmol）を加え氷冷した。
そこへ硝酸第二セリウムアンモニウム（822mg）
の水溶液（１ml）を加え10分撹拌した。固体を
去した後、溶液をXAD−２カラム（１×２
cm）に通し、その後水で樹脂を洗い、メタノー
ルで流出した。メタノール溶媒を減圧で除去し
残つた黄燈色オイルをクロロホルムを流出溶媒
とするシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル量２ｇ）をかけることにより、ほ
ぼ純品な６−ヒドロキシメチル−２，３−ジメ
トキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン95
mgを得た。参考例１アセチルグリコリルクロリド0.41ｇをエーテル
２mlに溶かし、氷水１mlを加えかきまぜながら過
酸化ナトリウム0.41ｇを少量ずつ加えた。反応液
を氷水で稀釈し、エーテルで抽出した。抽出液を
水洗、乾燥後、エーテルを減圧下０℃で留去して
無色油状のビス（アセトキシアセチル）ペルオキ
シドを得た。赤外吸収スペクトル^CHCl3 _naxcm^-1：
1820，1800（

【式】），1760（OCOCH₃）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、ｎは１または２を、Ｒは水素または置
換されていてもよいアルキル基またはアシル基を
示す）で表わされるベンゾキノン誘導体。