JPH0585536B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、プロトコラーゲン・プロリン水酸化
酵素阻害作用、コラーゲン生合成抑制作用などを
有する新規ベンゾキノリン誘導体に関する。 プロトコラーゲン・プロリン水酸化酵素は、動
物細胞内のリボゾームで合成されたプロトコラー
ゲン中のプロリンを特異的に水酸化する酵素であ
り、コラーゲン生合成を律速する重要な因子の一
つである。従来、本酵素活性を阻害するものとし
ては、鉄キレーター（例えばα，α′−ジピリジル
など）、SH酵素阻害剤（例えばｐ−クロロマーキ
ユリーベンゾエートなど）、ある種の重金属（例
えばCu，Znなど）などが知られているが、
これらの物質はいずれもコラーゲンおよび非コラ
ーゲン性蛋白質の生合成を非特異的に阻害するた
めに副作用が大きく、医薬とはなり得なかつた。
非コラーゲン性蛋白質の生合成を阻害せず、コラ
ーゲンの生合成のみを特異的に阻害する物質が見
いだされれば、その物質は動脈硬化症、肝硬変
症、強皮症、ケロイド、リユーマチ性関節炎、肺
線維症などのコラーゲンの過剰蓄積を伴う臓器線
維症を含めた疾病の予防治療に使用することがで
きる。 本発明者らはプロトコラーゲン・プロリン水酸
化酵素活性を阻害する物質を求めて鋭意検索を行
なつた結果、一般式

【式】 ［式中、R₁，R₂は同一または異なつてメチル
基またはメトキシ基を、ｎは０〜９の整数を、ｍ
は０または１を、Ｚは

【式】（ただし R₃，R₄は同一または異なつて炭素数１〜４のア
ルキル基を示すかまたは

【式】でモルホリノ 基を示す。）、−COR₅（ただしR₅はα−アミノ酸の
残基または置換されていてもよいグルコサミン残
基を示す。）、

【式】（ただしR₆は −CH₂−，−CH＝CH−または−CH（CH₃）−を
示す。）または

【式】（ただしR₆は前 記と同意義）で示される基を示す。］で表わされ
る新規ベンゾキノン誘導体にその作用のあること
を見い出した。さらに、これらの化合物はSRS−
Ａ産生抑制作用を有するという知見も得た。本発
明はこれらの知見に基づいて完成されたものであ
る。 すなわち、本発明は、一般式（）で表わされ
るベンゾキノン誘導体である。 上記一般式（）中、Ｚで示される

【式】の基においてR₃，R₄で示される アルキル基としてはたとえばメチル、エチル、プ
ロピルなどがあげられる。またＺで示される
COR₅の基においてR₅で示されるα−アミノ酸残
基はそのα−位のアミノ基の水素１個を除いた基
であり、α−アミノ酸としては、たとえばグリシ
ン、アラニン、プロリン、フエニルアラニン、グ
ルタミン酸、メチオニン、チロシン、アルギニ
ン、チオプロリン、トリプトフアン、リシン、バ
リン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、セ
リン、トレオニン、システイン、アスパラギン
酸、オキシプロリンなどが、R₅で示される置換
されていてもよいグルコサミン残基はそのアミノ
基またはヒドロキシル基のいずれかから水素１個
を除いた基であり、その置換基としてはたとえば
１−カルボキシルエチルなどがあげられ、置換位
置はグルコサミンのいずれの位置でもよい。 以下に本発明の化合物（）の薬理作用につい
て述べる。 プロトコラーゲン・プロリン水酸化酵素阻害
作用： 阻害活性の測定はK.I.KivirrikoらおよびJ.
Halmeらの方法（J.Biol.Chem.242，4007（1967）
およびBiochim.Biophys.Acta 198，460（1967））
に準じて、鶏胚より調製した部分精製酵素標品を
使用し、（Pro−Pro−Gly）₅4H₂Ｏ（蛋白質研究奨
励会製、大阪）を基質として、R.E.Rhoadsらの
方法（Methods in Enzymology Ｂ，306
（1971））に準じて行なつた。本法においては部分
精製酵素は蛋白質量として100μg用いた。

【化】

【化】

【化】 ただし Gly：グリシン残基、 Ala：アラニン残基、 Glu：グルタミン酸残基、 Arg：アルギニン残基、 Lys：リシン残基、 Met：メチオニン残基、 GlcN：グルコサミン残基、

【式】 Pro：プロリン残基、 Phe：フエニルアラニン残基、 Tyr：チロシン残基、 Trp：トリプトフアン残基、 His：ヒスチジン残基、 NurNAC：Ｎ−アセチルムラミン酸
残基

【式】 コラーゲン生合成抑制作用： R.A.Salvadorらの方法「Arch，Biochem.
Biophys 174，382（1976）］に準じて、検体化合
物0.2mg／Kgを１日１回、６日間、SD−系ラツト
（♀，３週令）の腹腔内に投与し、子宮のコラー
ゲン量を対照群と比較した。

【化】 RBL−１細胞による５−リポキシゲナーゼ
抑制作用： RBL−１細胞（rat basophilic leukemia
cells）10⁷個をMCM（mast cell medium）0.5ml
に懸濁し、これにあらかじめ調整した被検液
（MCM0.5ml、アラキドン酸50μg，Ａ−23187
10μg、キノン化合物1μMまたは10μMからなる）
を加え、37℃で20分間反応を行う。反応後、エタ
ノール４mlと内部基準薬として１，４−ジメトキ
シ−２−メチル−３−（３−メトキシプロピル）
ナフタレンを加えよく振りまぜたのち、室温で10
分間放置する。ついで遠心機（2000回転／分）に
10分間かけ、上澄液を分離する。この上澄液を減
圧下に約200μにまで濃縮する。濃縮液に高速
液体クロマトに用いる溶媒［CH₃CN（1500）：
CH₃OH（500）：水（1100）：酢酸（２），PH5.6（ア
ンモニア水で調節）］を加えて全量を１mlとする。
この溶液を200μとり、高速液体クロマトグラ
フイーに付し、５−HETE（５−hydroxyeicosa
−tetraenoicacid）の定量を行う。 ５−HETEの生成抑制率（IE）は（１−ｂ／ａ） ×100で表わされる。ａはキノン化合物を含まな
いときの内部標準のピークで補正したピーク高ま
たは面積値を、ｂはキノン化合物を含んでいると
きの内部標準のピークで補正したピーク高または
ピーク面積を表わす。

【化】 本発明の化合物（）は上記のとおりプロトコ
ラーゲン・プロリン水酸化酵素阻害作用、コラー
ゲン生合成抑制作用および５−リポキシゲナーゼ
抑制作用を有しており、哺乳動物（ウサギ、ラツ
ト、マウス、イヌ、ネコ、人など）の臓器線維症
の予防・治療剤としてたとえば肺線維症、肝硬変
症、腎硬化症、動脈硬化症、強皮症、骨髄線維
症、慢性関節炎などの予防・治療のために、ある
いは抗アレルギー剤としてたとえば喘息、アレル
ギー性鼻炎、じん麻疹などの予防・治療のために
用いられる。 本発明の化合物（）はそれ自体あるいは適宜
の薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混
合し、粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤
などの剤型で経口的または非経口的に投与するこ
とができる。投与量は対象疾患、症状、投与対
象、投与方法によつて異なるが、臓器線維症の予
防・治療剤として投与する場合は成人１人当り１
日約２〜50mgを１〜３回に分けて投与され、抗ア
レルギー剤として用いる場合は成人１人当り１日
約0.3〜500mgを１〜３回に分けて投与される。 一般式（）で表わされる化合物は、たとえば
一般式

【式】 ［式中、R₁，R₂，ｍ，ｎおよびＺは前記と同
意義であり、Ｘは水素原子または保護されていて
もよい水酸基を、Ｙは保護されていてもよい水酸
基を示す。］で表わされる化合物を必要に応じて
保護基を除去したのち酸化反応を施すことによつ
ても製造することができる。 一般式（）中、ＸあるいはＹの水酸基の保護
基としては容易に除去できるような基であればい
ずれでもよく、たとえばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル
などの炭素数１〜４のアルキル基、たとえばベン
ジルなどのアラルキル基、たとえばアセチル、ベ
ンゾイル、ベンジルカルボニルなどのアシル基、
たとえばα−テトラヒドロピラニル、メトキシメ
チルなどのアセタール基、たとえばトリメチルシ
リルなどのシリール基などがあげられる。 この反応における酸化方法としてはアルコール
性ヒドロキシ基に影響を与えることなく、フエノ
ールをキノンに変じうるものあるいは酸化的脱保
護反応のいずれでもよく、酸化剤としては塩化第
二鉄、酸化鉄、ニトロソジスルホネート、硝酸第
２セリウムアンモニウムなどがあげられる。該酸
化反応は一般に適当な溶媒の存在下に行われる。
該溶媒としては酸化反応をさまたげないものであ
ればいずれでもよく、たとえば水、酸またはアル
カリの稀薄溶液、アセトン、エタノール、ジオキ
サン、アセトニトリル、エーテル、酢酸、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランなどがあげ
られる。該酸化反応における温度、反応時間は酸
化剤の種類によつて異なるが、一般に−10℃〜25
℃，0.5時間〜５時間が好ましい。 一般式（）で表わされる化合物のうちｍが０
でＺがCOR₅である化合物、すなわち一般式

【化】 ［式中の各記号は前記と同意義である］で表わ
される化合物は一般式

【式】 ［式中の各記号は前記と同意義である］で表わ
される化合物のカルボキシル基を反応性誘導体に
したのち保護されていてもよいα−アミノ酸また
は置換されていてもよいグルコサミンすなわち一
般式 R₅−Ｈ ［式中R₅は前記と同意義である。］で表される
化合物を反応させることによつても製造すること
ができる。カルボキシル基の反応性誘導体として
は、たとえば活性エステル、酸無水物などを挙げ
ることができる。活性エステルとしては、たとえ
ばシアノメチルエステル、チオグリコール酸エス
テル、ｐ−ニトロフエニルエステル、２，４，５
−トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロフ
エニルエステル、ペンタフルオロフエニルエステ
ル、ピバロヒドロキサン酸エステル、Ｎ−ヒドロ
キシフタル酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノ
ルボルネン−２，３−ジカルボキシミドエステ
ル、８−ヒドロキシキノリルエステル、２−ヒド
ロキシ−１，２−ジヒドロ−１−カルボエトキシ
キノリルエステル、２−ヒドロキシフエニルエス
テル、２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフエニ
ルエステル、２−ヒドロキシピリジルエステル、
２−ピリジルチオールエステル、非置換またはハ
ロゲン化メチル基またはメトキシル基で置換され
ている１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステ
ル、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
またはＮ−エチル−５−フエニル−イソキサゾリ
ウム−３−スルホン酸塩をかつて得られるエノー
ルエステル等の活性エステルなどがあげられる。 酸無水物としては好ましくは混酸無水物、酸ア
ミドたとえばイミダゾリド、イソキサゾリドなど
が挙げられる。 化合物（）の反応性誘導体と保護されていて
もよい前記一般式R₅−Ｈで表わされる化合物と
の反応は要すれば有機塩基たとえばトリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホ
リンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを
共存させることもできる。反応温度は通常０℃程
度から約80℃程度であり、好ましくは５〜50℃程
度である。所望によりこれ以外の温度で反応を行
つてもよい。この反応は一般に溶媒中で進行し、
溶媒としては、たとえばテトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、たとえば酢酸エチ
ル、酢酸イソアミルなどのエステル類、たとえば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どのＮ−アルキルアミド類、その他ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど適宜
の溶媒を使用し得る。 上記反応後必要に応じ保護基は自体公知の手段
によつて除去することができ、たとえば金属触媒
の存在下接触還元することにより、または酸によ
り加水分解的に除去するのがよい。 一般式（）で表わされる化合物のうちＺが

【式】である化合物、すなわち、一 般式

【化】 ［式中、R₇は水素原子または低級アルキル基
を、その他の記号は前記と同意義を示す。］で表
わされる化合物は、一般式

【化】 ［式中、R₁，R₂，Ｘ，Ｙ，ｎ及びｍは前記と
同意義であり、Ａはハロゲン原子を表わす。］で
表わされる化合物に、一般式

【式】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表
わされる化合物を塩基存在下に反応させることに
よつて製造することができる。上記化合物（）
中、Ａで示されるハロゲン原子としては塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子などがあげられる。ま
た塩基としては、水素化ナトリウム、第３級ブト
キシカリウムなどがあげられる。 一般式（）で表わされる化合物のうちＺが

【式】である化合物、すなわち、一般 式

【化】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表
わされる化合物は、一般式

【化】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表
わされる化合物を脱水縮合することによつて製造
することができる。脱水縮合反応にはたとえば、
オキシ塩化リンまたは五塩化リンが好んで用いら
れる。 一般式（）で表わされる化合物のうちＺが

【式】で表わされる化合物、すなわ ち、一般式

【化】 ［式中、各記号は前記と同意義である］で表わ
される化合物は、一般式

【化】 と一般式

【式】 ［式中、各記号は前記と同意義である］で表わ
される化合物からロイカルト−ワラツハ
（Leuckart−Wallach）反応によつて製造するこ
とができ、また一般式

【化】 ［式中、各記号は前記と同意義である］で表わ
される化合物を水素化リチウムアルミニウムなど
で還元することによつても製造される。 実施例 １ ３−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，
４−ベンゾキノン−６−イル）プロピオン酸 パ
ラニトロフエニルエステル（187mg，0.5mmol）
とグリシン（37mg，0.5mmol）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５ml）に加え、さらにそれにＮ
−エチルモルフオリン（128μ，1.0mmol）を加
えて、室温で２日間撹拌した。反応終了後、溶媒
を減圧下に留去し、残留物をそのままセフアデツ
クスLH20カラムクロマトグラフイー（1.5×90
cm）（流出溶媒：エタノール）にかけ、得られた
フラクシヨンの溶媒を留去した。残留物をエチル
エーテルを用いて結晶化し、３−（２，３−ジメ
トキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン−６
−イル）プロピオニルグリシン（11mg）を得た。
融点128−130℃，Rf＝0.34（クロロホルム−メタ
ノール−酢酸＝18：２：１ シリカゲルプレー
ト）（以後この条件をRf¹とする）Rf＝0.52（酢酸
エチルエステル−ピリシセン−酢酸−水＝60：
20：６：10，Ｖ／Ｖ、シリカゲルプレート）（以
後この条件をRf²とする） 元素分析 C₁₄H₁₇NO₇・0.5H₂Ｏとして 計算値 Ｃ 52.50； Ｈ 5.66； Ｎ 4.37 実測値 Ｃ 52.75； Ｈ 5.34； Ｎ 4.29 実施例 ２ ３−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，
４−ベンゾキノン−６−イル）プロピオン酸 パ
ラニトロフエニルエステル（187mg，0.5mmol）
とＬ−アラニン（45mg，0.5mmol）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５ml）に加え、さらにそれ
にＮ−エチルモルフオリン（128μ，1.0mmole）
を加えて、室温で２日間撹拌した。反応終了後、
溶媒を留去し、残留物を実施例１と同じ条件のセ
フアデツクスLH20カラムクロマトグラフイーに
かけ、得られたフラクシヨンの溶媒を留去するこ
とによつて３−（２，３−ジメトキシ−５−メチ
ル−１，４−ベンゾキノン−６−イル）プロピオ
ニル−Ｌ−アラニン（23mg）を得た。 ［α］²¹ _D −5.5°（ｃ＝0.5、メタノール） Rf¹＝0.48，Rf²＝0.66 元素分析 C₁₅H₁₉NO₇として 計算値 Ｃ 56.42； Ｈ 6.00； Ｎ 4.39 実測値 Ｃ 56.52； Ｈ 6.17； Ｎ 4.11 実施例 ３ ３−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，
４−ベンゾキノン−６−イル）プロピオン酸 パ
ラニトロフエニルエステル（187mg，0.5mmol）
とＬ−プロリン（57mg，0.5mmol）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５ml）に加え、さらにＮ−
エチルモルフオリン（128μ，1.0mmol）を加え
て室温で２日間撹拌した。以下実施例１と同じ方
法により３−（２，３−ジメトキシ−５−メチル
−１，４−ベンゾキノン−６−イル）プロピオニ
ル−Ｌ−プロリン（81mg）を得た。融点131℃ ［α］²¹ _D −38.1°（ｃ＝0.5、メタノール） Rf¹＝0.61，Rf²＝0.58 元素分析 C₁₇H₂₁NO₇として 計算値 Ｃ 58.11； Ｈ 6.02； Ｎ 3.99 実測値 Ｃ 57.88； Ｈ 6.10； Ｎ 4.24 実施例 ４ ３−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，
４−ベンゾキノン−６−イル）プロピオン酸 パ
ラニトロフエニルエステル（187mg，0.5mmol）
とＮ−ニトロ−Ｌ−アルギニン ベンジルエステ
ルの２パラトルエンスルホン酸塩（327mg，
0.5mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５
ml）に溶かし、これにトリエチルアミン（0.25
ml，1.7mmol）を加えて室温で15時間撹拌した。
反応終了後溶媒を除き、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル：5g）（流出
溶媒：メタノール−クロロホルム＝１：19，Ｖ／
Ｖ）にかけ、得られたフラクシヨンの溶媒を留去
した。残留物をそのまま酢酸（２ml）に溶かし、
パラジウム黒（30mg）を触媒として室温で10時間
水素添加した。反応終了後触媒を除き、溶媒を留
去した。残留物をメタノール（５ml）に溶かし氷
冷し、これに三塩化鉄（324mg，2mmol）の水
（１ml）溶液を加え、15分間撹拌した。この溶液
をアンバーライトXAD−２カラムクロマトグラ
フイー（XAD−２樹脂：3g）にかけ、まず水で
無機物を溶出した後、メタノールで目的物を溶出
した。フラクシヨンの溶媒留去後、セフアデツク
スLH20カラムクロマトグラフイー（1.5×45cm）
（流出溶媒：エタノール−0.1M酢酸＝３：２，
Ｖ／Ｖ）にかけ、得られたフラクシヨンの溶媒を
留去することによつて３−（２，３−ジメトキシ
−５−メチル−１，４−ベンゾキノン−６−イ
ル）プロピオニル−Ｌ−アルギニン（37mg）を得
た。 ［α］²¹ _D ＋7.3°（ｃ＝0.5、メタノール） Rf¹＝0.02，Rf²＝0.21 元素分析 C₁₈H₂₆N₄O₇・CH₃COOHとして 計算値 Ｃ 51.06； Ｈ 6.43； Ｎ 11.91 実測値 Ｃ 51.22； Ｈ 6.39； Ｎ 11.74 実施例 ５ ３−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，
４−ベンゾキノン−６−イル）プロピオン酸 パ
ラニトロフエニルエステル（187mg，0.5mmol）
とＬ−グルタミン酸 ジベンジルエステル パラ
トルエンスルホン酸（250mg，0.5mmol）を用い、
実施例４と同じ方法により、３−（２，３−ジメ
トキシ−５−メチルベンゾキノン−６−イル）プ
ロピオニル−Ｌ−グルタミン酸（49mg）を得た。 ［α］²¹ _D −1.7°（ｃ＝0.5、メタノール） Rf¹＝0.22，Rf²＝0.49 元素分析 C₁₇H₂₁NO₉として 計算値 Ｃ 53.26； Ｈ 5.52； Ｎ 3.65 実測値 Ｃ 53.46； Ｈ 5.51； Ｎ 3.50 実施例 ６ ３−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，
４−ベンゾキノン−６−イル）プロピオン酸 パ
ラニトロフエニルエステル（187mg，0.5mmol）
とＯ−ベンジル−Ｌ−チロシン（136mg，
0.5mmol）を用い、実施例４と同じ方法により、
３−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４
−ベンゾキノン−６−イル）プロピオニル−Ｌ−
チロシン（43mg）を得た。融点170℃ ［α］²¹ _D ＋20.7°（ｃ＝0.5、メタノール） Rf¹＝0.37，Rf²＝0.68 元素分析 C₂₁H₂₃NO₈として 計算値 Ｃ 60.42； Ｈ 5.55； Ｎ 3.36 実測値 Ｃ 60.33； Ｈ 5.69； Ｎ 3.47 実施例 ７ 10−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，
４−ベンゾキノン−６−イル）デカン酸 Ｎ−ヒ
ドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシイミドエステル（1.54g，3mmol）とＬ−ヒ
スチジン（0.47g，3mmol）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（10ml）に加え、さらにそれにトリ
エチルアミン（0.42ml，3mmol）加えて室温で２
日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残留
物をそのままセフアデツクスLH20カラムクロマ
トグラフイー（1.5×90cm）（流出溶媒：エタノー
ル）にかけ、得られたフラクシヨンの溶媒を留去
することにより、10−（２，３−ジメトキシ−５
−メチル−１，４−ベンゾキノン−６−イル）デ
カノイル−Ｌ−ヒスチジン（136mg）を得た。 ［α］²¹ _D −5.4°（ｃ＝0.5、メタノール） Rf²＝0.61 元素分析 C₂₅H₃₅N₃O₇として 計算値 Ｃ 61.33； Ｈ 7.21； Ｎ 8.58 実測値 Ｃ 61.41； Ｈ 7.17； Ｎ 8.65 実施例 ８ 10−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，
４−ベンゾキノン−６−イル）デカン酸 Ｎ−ヒ
ドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシイミドエステル（1.54g，3mmol）とN^G−ニ
トロ−Ｌ−アルギニン ベンジルエステル ２パ
ラトルエンスルホン酸塩（1.97g，3mmol）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）に溶かし、こ
れにトリエチルアミン（0.84ml，6mmol）を加え
て室温で15時間撹拌した。反応終了後溶媒を除
き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル：20g）（流出溶媒：メタノール
−クロロホルム＝１：19，Ｖ／Ｖ）にかけ、得ら
れたフラクシヨンの溶媒を留去した。残留物をそ
のまま酢酸（５ml）に溶かし、パラジウム黒
（100mg）を触媒として室温で10時間水素添加し
た。反応終了後触媒を除き、溶媒を留去した。残
留物をメタノール（５ml）に溶かし氷冷し、これ
に三塩化鉄（1.95g，12mmol）の水（１ml）溶液
を加え、15分間撹拌した。この溶液をアンバーラ
イトXAD−２カラムクロマトグラフイー（XAD
−２樹脂：9g）にかけ、まず水で無機物を溶出
した後、メタノールで目的物を溶出した。フラク
シヨンの溶媒留出後、セフアデツクス−LH20カ
ラムクロマトグラフイー（1.5×45cm）（流出溶
媒：エタノール−0.1M酢酸＝３：２，Ｖ／Ｖ）
にかけ、得られたフラクシヨンの溶媒を留去する
ことによつて10−（２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−１，４−ベンゾキノン−６−イル）デカノ
イル−Ｌ−アルギニン（920mg）を得た。 ［α］²¹ _D ＋6.4°（ｃ＝0.5、メタノール） Rf¹＝0.03，Rf²＝0.27 元素分析 C₂₅H₄₀N₄O₇・CH₃COOHとして 計算値 Ｃ 57.03； Ｈ 7.80； Ｎ 9.85 実測値 Ｃ 56.84； Ｈ 8.05； Ｎ 9.62 実施例 ９ 10−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，
４−ベンゾキノン−６−イル）デカン酸 Ｎ−ヒ
ドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシイミドエステル（1.54g，3mmol）とＬ−ト
リプトフアン ベンジルエステル パラトルエン
スルホン酸塩（1.40g，3mmol）を用い、実施例
８と同じ方法により、10−（２，３−ジメトキシ
−５−メチル−１，４−ベンゾキノン−６−イ
ル）デカノイル−Ｌ−トリプトフアン（682mg）
を得た。 ［α］²¹ _D ＋4.9°（ｃ＝0.5、メタノール） Rf¹＝0.87，Rf²＝0.85 元素分析 C₃₀H₃₈N₂O₇・1/2H₂Ｏとして 計算値 Ｃ 65.80； Ｈ 7.18； Ｎ 5.12 実測値 Ｃ 66.00； Ｈ 7.29； Ｎ 5.17 実施例 10 10−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，
４−ベンゾキノン−６−イル）デカン酸 Ｎ−ヒ
ドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシイミドエステル（1.54g，3mmol）とN〓−カ
ルボベンゾキシ−Ｌ−リシン ベンジルエステル
（1.63g，3mmol）を用い、実施例８と同じ方法に
より、10−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−
１，４−ベンゾキノン−６−イル）デカノイル−
Ｌ−リシン（794mg）を得た。融点107℃ ［α］²¹ _D −5.8°（ｃ＝0.5、メタノール） Rf¹＝0.03，Rf²＝0.19 元素分析 C₂₅H₄₀N₂O₇・CH₃COOH・H₂
Ｏとして 計算値 Ｃ 58.05； Ｈ 8.30； Ｎ 5.01 実測値 Ｃ 57.78； Ｈ 8.29； Ｎ 5.33 実施例 11 グルコサミン 塩酸塩（863mg，4mmol）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30ml）と水（２
ml）の混合溶媒に懸濁させ、それにトリエチルア
ミン（0.56ml，4mmol）を加え、更に10−（２，
３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキ
ノン−６−イル）デカン酸 Ｎ−ヒドロキシ−５
−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエ
ステル（3.08g，6mmol）を加えて室温で24時間
撹拌した。反応終了後溶媒を留去し、残留物を酢
酸エチルエステル−エチルエーテルで固化させ
取した。これを水（100ml）に懸濁させ取した。
この固体を、再び少量のメタノールに溶かし、水
を加えることによつて固化させ取することによ
つてＮ−［10−（２，３−ジメトキシ−５−メチル
−１，４−ベンゾキノン−６−イル）デカノイ
ル］グルコサミン（1.76g）を得た。Rf＝0.78（水
−酢酸エチルエステル−ｎ−ブタノール−酢酸＝
１：１：１：１，Ｖ／Ｖ，シリカゲルプレート） ［α］²¹ _D ＋64.0°（ｃ＝0.5、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド） 元素分析 C₂₅H₃₉NO₁₀として 計算値 Ｃ 58.46； Ｈ 7.66； Ｎ 2.73 実測値 Ｃ 58.58； Ｈ 7.58； Ｎ 2.77 実施例 12 10−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，
４−ベンゾキノン−６−イル）デカン酸 パラニ
トロフエニルエステル（4.73g，10mmol）とＤ−
フエニルアラニン（1.65g，10mmol）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（30ml）に加え、さらにト
リエチルアミン（1.4ml，10mmol）を加えて室温
で２日間撹拌すると不溶物は殆んど消失した。溶
媒を減圧下に留去し、残留物をそのままシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル：
100g）にかけ、クロロホルムでよく洗つた後、
クロロホルム−メタノール−酢酸（18：２：１，
Ｖ／Ｖ）の混合溶媒で展開し、目的物を含むフラ
クシヨンを集めた。減圧下に溶媒を留去して10−
（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベ
ンゾキノン−６−イル）デカノイル−Ｄ−フエニ
ルアラニン（2.56g）を得た。融点96−98℃ ［α］²⁵ _D −8.8°（ｃ＝0.5、メタノール） Rf¹＝0.18（クロロホルム−アセトン−メタノール
＝10：３：２，Ｖ／Ｖ，シリカゲルプレート） （以後この条件をRf³とする。） 元素分析 C₂₈H₃₇NO₇として 計算値 Ｃ 67.31； Ｈ 7.47； Ｎ 2.80 実測値 Ｃ 67.17； Ｈ 7.48； Ｎ 2.83 実施例 13 10−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，
４−ベンゾキノン−６−イル）デカン酸 パラニ
トロフエニルエステル（237mg，0.5mmol）とＬ
−メチオニン（149mg，1mmol）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１ml）に加え、さらにトリエ
チルアミン（0.21ml，1.5mmol）を加えて室温で
16時間撹拌した。残留物を酢酸エチル（10ml）に
溶かし、1N塩酸（５ml×３）、飽和食塩水（５ml
×３）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル：7g）
にかけ、クロロホルム−メタノール（４：１，
Ｖ／Ｖ）でカラムを洗つた後クロロホルム−メタ
ノール−酢酸（32：８：１，Ｖ／Ｖ）の混合溶媒
で展開して目的物を含むフラクシヨンを集める。
溶媒を減圧下に留去して10−（２，３−ジメトキ
シ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン−６−イ
ル）デカノイル−Ｌ−メチオニン（150mg）を得
た。融点83−85℃ ［α］²⁵ _D ＋6.6°（ｃ＝0.5、メタノール） Rf¹＝0.79 元素分析 C₂₄H₃₇NO₇Ｓ・0.5H₂Ｏとして 計算値 Ｃ 58.51； Ｈ 7.78； Ｎ 2.84；
Ｓ 6.51 実測値 Ｃ 58.79； Ｈ 7.88； Ｎ 2.90；
Ｓ 6.41 実施例 14 10−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，
４−ベンゾキノン−６−イル）デカン酸 パラニ
トロフエニルエステル（474mg，1mmol）とＬ−
チオプロリン（266mg，2mmol）を実施例13と同
様に反応させ、油状の10−（２，３−ジメトキシ
−５−メチル−１，４−ベンゾキノン−６−イ
ル）デカノイル−Ｌ−チオプロリン（150mg）を
得た。 ［α］²⁵ _D −61.2°（ｃ＝0.5、メタノール） Rf¹＝0.74 元素分析 C₂₄H₃₃O₇NS・0.5H₂Ｏとして 計算値 Ｃ 58.99； Ｈ 7.01； Ｎ 2.87；
Ｓ 6.56 実測値 Ｃ 58.65； Ｈ 7.21； Ｎ 2.77；
Ｓ 6.54 実施例 15 （） ｔ−ブチルオキシ−Ｄ−イソグルタミン
ベンジルエステル（３，70g，11mmol）をト
リフルオロ酢酸（20ml）に溶かし、室温で30分
間撹拌した。溶媒留去後、残留物にエチルエー
テルを加え再び溶媒を減圧下に留去した。残留
物に石油エーテルを加えてこれを結晶化させ、
水酸化ナトリウムの存在下デシケータ中で乾燥
させＤ−イソグルタミン ベンジルエステル
トリフルオロ酢酸塩を得た。これをアセトニト
リル（10ml）に溶かし、氷冷下にトリエチルア
ミンを加えて中和し、さらに10−（２，３−ジ
メトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン
−６−イル）デカン酸 パラニトロフエニルエ
ステル（4.74g，10mmol）を加えて室温で16時
間撹拌した。反応後溶媒を減圧下に留去し、残
留物を酢酸エチル（70ml）に溶かし５％の重炭
酸ソーダ水（30ml×３）、1N塩酸（30ml×３）、
飽和食塩水（30ml×３）で洗浄した。無水硫酸
ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、
残留物を酢酸エチル−エチルエーテルからゲル
として析出させた。ゲル化を２度繰り返し10−
（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−
ベンゾキノン−６−イル）デカノイル−Ｄ−イ
ソグルタミン ベンジルエステル（3.74g）を
得た。融点83−85℃ ［α］²⁵ _D ＋4.4°（ｃ＝0.5、メタノール） Rf³＝0.68，Rf＝0.33（クロロホルム−メタノー
ル＝19：１，Ｖ／Ｖ、シリカゲルプレート）
（以後この条件をRf⁴とする） 元素分析 C₃₁H₄₂N₂O₈として 計算値 Ｃ 65.24； Ｈ 7.42； Ｎ 4.91 実測値 Ｃ 65.29； Ｈ 7.36； Ｎ 4.97 （） 10−（２，３−ジメトキシ−５−メチル
−１，４−ベンゾキノン−６−イル）デカノイ
ル−Ｄ−イソグルタミン ベンジルエステル
（3.42g，6mmol）をメタノール（12ml）に溶か
し、パラジウム黒を触媒として室温で３時間水
素添加した。反応終了後触媒をのぞき、溶媒を
留去した。残留物をメタノール（25ml）に溶か
し、これに三塩化鉄（2.43g，15mmol）の水
（５ml）溶液を加え、室温で10分間撹拌した。
溶媒留去後、残留物を酢酸エチル（30ml）に溶
かし、水（15ml×４）で洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させた後、再び減圧下に溶媒留
去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（９：
１，Ｖ／Ｖ）、クロロホルム−アセトン−メタ
ノール（10：３：２，Ｖ／Ｖ）、クロロホルム
−メタノール−酢酸（18：２：１，Ｖ／Ｖ）の
混合溶媒で順次展開して目的とするフラクシヨ
ンを集めた。溶媒を減圧下に留去し、残留物を
エタノール−エチルエーテル−石油エーテルで
精製して10−（２，３−ジメトキシ−５−メチ
ル−１，４−ベンゾキノン−６−イル）デカノ
イル−Ｄ−イソグルタミン（1.61g）を得た。
融点136−137℃ ［α］_D ＋7.0°（ｃ＝0.5、メタノール） Rf¹＝0.47，Rf⁴＝0.09 元素分析 C₂₄H₃₆N₂O₈として 計算値 Ｃ 59.98； Ｈ 7.55； Ｎ 5.83 実測値 Ｃ 59.74； Ｈ 7.57； Ｎ 5.95 実施例 16 10−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，
４−ベンゾキノン−６−イル）デカン酸（176mg，
0.5mmol），Ｎ−アセチル−１−Ｏ−ベンジル−
α−ムラミン酸 ジフエニルメチルエステル
（275mg，0.5mmol）およびトルエンスルホン酸
（10mg）を無水ピリジン（１ml）に溶かしＮ，Ｎ
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（206mg，
1mmol）を加え、室温で90時間反応させた。析
出物を去し、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲル分取薄層クロマトグラフイー（クロロホルム
−メタノール＝49：１，Ｖ／Ｖ、で展開）で精製
し、油状のＮ−アセチル−１−Ｏ−ベンジル−６
−Ｏ−［10−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−
１，４−ベンゾキノン−６−イル）デカノイル］
−α−ムラミン酸 ジフエニルメチルエステル
（142mg）を得た。Rf⁴＝0.88。この油状物（142
mg）を酢酸（５ml）中でパラジウム黒を触媒にし
て、室温で８時間水素添加し触媒を去した。溶
媒を留去後、残留物をジオキサン（５ml）に溶か
し、三塩化鉄（400mg）を水（0.5ml）に溶かした
溶液を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水
（20ml）と酢酸エチル（20ml）を加えて抽出、有
機層を水洗したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル分取薄
層クロマトグラフイー（Rf¹の溶媒系で展開）で
精製した。展開後に目的物の部分をかきとり、メ
タノールで抽出した。メタノールを留去し、残留
物を酢酸エチルに溶かした。これを水洗した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して
Ｎ−アセチル−６−Ｏ−［10−（２，３−ジメトキ
シ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン−６−イ
ル）デカノイル］ムラミン酸（104mg）を得た。 ［α］²¹ _D ＋34.4°（ｃ＝0.5、メタノール） Rf¹＝0.26 元素分析 C₃₀H₄₅NO₁₃・0.5H₂Ｏとして 計算値 Ｃ 56.59； Ｈ 7.28； Ｎ 2.20 実測値 Ｃ 56.52； Ｈ 7.40； Ｎ 2.25 実施例 17 参考例１で得た化合物ｂ（1.72g，4mmol）と
２，６−ジカルボキシピリジンＮ−オキサイド
（2.20g，12mmole）を30％含水アセトニトリル
（50ml）に溶解し、氷冷下にかき混ぜた。これに
氷冷した硝酸第２セリウムアンモニウム（6.58g，
12mmole）の50％含水アセトニトリル溶液（30
ml）を30分で滴下、同条件下に30分間、ついで室
温で30分間かき混ぜた。反応終了後、不溶物を
過し、不溶物を酢酸エチル（100ml）でよく洗浄
し、液と洗液を合わせ溶媒を減圧で留去し、残
留物に酢酸エチル（150ml）、水（50ml）を加えて
生成物を抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）後、有機溶媒を減圧で留去した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、酢酸エ
チル−イソプロピルエーテル（１：１）で展開す
ると４−［４−｛６−（２，３−ジメトキシ−５−
メチル−１，４−ベンゾキノニル）｝ブトキシ］
桂皮酸（化合物１）（1.05g）が得られた。 上記と同様にして参考例１および２で得た化合
物ｄ，ｆ，ｈ，ｊ，ｋからそれぞれ下記に示す化
合物２〜６を得た。 化合物 ２ ４−［４−｛６−（２，３−ジメトキシ−５−メ
チル）−１，４−ベンゾキノニル｝−２−メチル
−２−ブテノキシ］桂皮酸 化合物 ３ ４−［６−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−
１，４−ベンゾキノニル）］メトキシ桂皮酸 化合物 ４ ４−［４−｛６−（２，３−ジメトキシ−５−メ
チル）−１，４−ベンゾキノニル｝−２−メチル
−２−ブテノキシ］フエニル酢酸 化合物 ５ ４−［６−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−
１，４−ベンゾキノニル）］メトキシフエニル
酢酸 化合物 ６ ２−［４−｛６−（２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−１，４−ベンゾキノニル）｝メトキシフ
エニル］プロピオン酸 上記化合物１〜６の物性及び物理恒数を第３表
に示す。

【表】 実施例 18 参考例３で得た２−［６−（２，５−ジメトキシ
−３，４，６−トリメチルフエニル）ベンゾキサ
ゾール−６−イル］プロピオン酸（0.90g，
2.44mmol）と粉末酸化銀（AgO，1.21g，
9.76mmol）をジオキサン（25ml）に懸濁し、10
℃に冷却した。これに６規定硝酸液（2.44ml）を
10分間で滴下した。同条件下でさらに30分間かき
混ぜたのち、ジオキサンを減圧で留去し、残渣に
酢酸エチル（50ml）、水（30ml）を加え不溶物を
セライトを通して除去した。酢酸エチル層を水洗
し、乾燥（MgSO₄）後、溶媒を減圧で留去した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、酢
酸エチルで展開し、溶媒を留去後生成物をエタノ
ールから再結晶すると２−［２−｛６−（２，３，
５−トリメチル−１，４−ベンゾキノニル）｝ベ
ンゾキサゾール−６−イル］プロピオン酸
（0.40g）が得られた。 δ 1.58（3H），2.10（6H），2.21（3H），3.89
（1H），7.39（1H）7.57（1H），7.82（1H） 元素分析 C₁₉H₁₇NO₅（339.35）として 計算値 Ｃ 67.25； Ｈ 5.05； Ｎ 4.13 実測値 Ｃ 67.14； Ｈ 5.22； Ｎ 4.01 実施例 19 参考例４で得られた２，３−ジメトキシ−５−
メチル−６−モルホリノメチルヒドロキノン
（9g）のエーテル−ジオキサン（５：２，70ml）
溶液に酸化銀（15g）を加え室温下1.5時間かき混
ぜた。液を常法で処理し得られた残留物を酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶すると２，３−ジメ
トキシ−５−メチル−６−モルホリノメチル−
１，４−ベンゾキノン（4.5g）が得られた。 mp 60−62° 元素分析 C₁₄H₁₉O₅Ｎとして 計算値 Ｃ 59.77； Ｈ 6.81； Ｎ 4.98 実測値 Ｃ 59.87； Ｈ 6.75； Ｎ 4.80 本品（1.2g）に１％塩酸のメタノール溶液（15
ml）を加え、蒸発乾固後残留物をメタノール−エ
ーテルから再結晶すると塩酸塩（1.19g）が得ら
れた。mp 155−165° 元素分析 C₁₄H₁₉O₅Ｎ・HCとして 計算値 Ｃ 52.91； Ｈ 6.34； Ｎ 4.41 実測値 Ｃ 52.80； Ｈ 6.48； Ｎ 4.35 実施例 20 参考例で得られた６−（９−ホルミルノニル）−
２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベン
ゾキノン（0.9g）を少量ずつモルホリン・ギ酸塩
（0.43g）のメタノール（５ml）溶液に加え１時
間、60〜80°に加温した。さらに上記モルホリ
ン・ギ酸塩（0.2g）を加え同様に１時間加温し
た。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、抽
出液を常法で処理し得られる残留物をシリカゲル
を用いるカラムクロマトグラフイーで精製しヘキ
サン−酢酸エチル（４：１）で溶出した。溶出液
を蒸発乾固し残留物に等モルの塩酸をメタノール
溶液として加え、メタノールを蒸発した後メタノ
ール−エーテルから再結晶すると６−モルホリノ
デシル−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，
４−ベンゾキノンの塩酸塩が得られた。 mp 101−103° 元素分析 C₂₃H₃₇O₅Ｎ・HCとして 計算値 Ｃ 62.22； Ｈ 8.13； Ｎ 3.16 実測値 Ｃ 61.98； Ｈ 8.33； Ｎ 3.03 実施例 21 参考例５で得られた６−（９−ホルミルノニル）
−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベ
ンゾキノン（0.4g）を少量ずつジメチルアミン・
ギ酸塩（0.12g）のメタノール（１ml）溶液に加
え3.5時間、60〜80°に加温した。さらにジメチル
アミン・ギ酸塩（0.05g）を加え以下実施例20と
同様に処理し得られる残留物を酢酸エチルに溶か
す。これにシユウ酸の酢酸エチル溶液を加え析出
する結晶を取、ついでメタノール−エーテルか
ら再結晶すると６−ジメチルアミノデシル−２，
３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキ
ノンがシユウ酸塩として得られた。 元素分析 C₂₁H₃₅O₄Ｎ・C₂H₂O₄として 計算値 Ｃ 60.63； Ｈ 8.19； Ｎ 3.08 実測値 Ｃ 60.43； Ｈ 8.03； Ｎ 3.34 実施例 22 参考例６で得られた６−（４−ジメチルアミノ
ブチル）−２，３−ジメトキシ−５−メチルヒド
ロキノンを実施例19と同様に処理すると６−ジメ
チルアミノブチル−２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−１，４−ベンゾキノンが得られた。 本品をメタノールに溶解しこの溶液にシユウ酸
スペクトルδ（ppm）：1.33〜1.90（4H、多重線、
CH₂），2.00（3H、一重線、核CH₃），2.50（2H、
三重線、核CH₂），2.85（6H、一重線、Ｎ（CH₃）
_２），3.00〜3.20（2H、多重線、CH₂Ｎ），3.95（6H、
一重線、OCH₃） 実施例 23 参考例７で得られた２，３−ジメトキシ−５−
メチル−６−ジメチルアミノメチルヒドロキノン
（2g）を実施例19と同様に酸化銀で酸化する。得
られたキノン体をエーテル（20ml）に溶かし、つ
いで塩酸のメタノール溶液を加える。蒸発乾固後
残留物をメタノール−エーテルから再結晶すると
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−ジメチル
アミノメチル−１，４−ベンゾキノンの塩酸塩
（1.45g）が得られた。mp 139−145℃ 元素分析 C₁₂H₁₇O₄Ｎ・HCとして 計算値 Ｃ 52.27； Ｈ 6.58； Ｎ 5.08 実測値 Ｃ 52.06； Ｈ 6.58； Ｎ 4.93 参考例 １ ａ １，２，３，４−テトラメトキシ−５−メチ
ル−６−（４−ヨードブチル）ベンゼン
（3.94g，10mmol）をジメチルホルムアミド
（10ml）に溶解し、これを予め調製しておいた
ｐ−ヒドロキシ桂皮酸エチルエステル（1.92g，
10mmol）と60％油性水素化ナトリウム
（0.42g，10.5mmol）からなるジメチルホルム
アミド懸濁液（18ml）に室温下加えて、30分間
かき混ぜた。反応液２％リン酸水溶液（50ml）
とイソプロピルエーテル（50ml）を加え生成物
を抽出し、濃縮後残留物をシリカゲルクロマト
グラフイーに付し、イソプロピルエーテルで展
開し、目的物の画分を濃縮すると４−［４−
（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチ
ルフエニル）ブトキシ］桂皮酸エチル（化合物
ａ，4.51g）が得られた。このエチルエステル
（2.00g，4.37mmol）を含水テトラヒドロフラ
ン−メタノール溶液（25ml）に溶解し、水酸化
ナトリウム（0.35g，8.75mmol）を加えて50℃
で終夜反応した。反応液をリン酸水溶液で酸性
にし、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層
を乾燥（MgSO₄）後、減圧濃縮し、酢酸エチ
ル／イソプロピルエーテルで再結晶すると４−
［４−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−
メチルフエニル）ブトキシ］桂皮酸（化合物
ｂ，1.78g）が得られた。 ｂ 同様にして１，２，３，４−テトラメトキシ
−５−メチル−６−（４−クロロ−３−メチル
−２−ブテニル）ベンゼンとｐ−ヒドロキシ桂
皮酸メチルから４−［４−（２，３，４，５−テ
トラメトキシ−６−メチルフエニル）−２−メ
チル−２−ブテニルオキシ］桂皮酸メチル（化
合物ｃ）および４−［４−（２，３，４，５−テ
トラメトキシ−６−メチルフエニル）−２−メ
チル−２−ブテニルオキシ］桂皮酸（化合物
ｄ）を得た。 ｃ 同様にして１，２，３，４−テトラメトキシ
−５−メチル−６−ブロモメチルベンゼンとｐ
−ヒドロキシ桂皮酸メチルから４−（２，３，
４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル
オキシ）桂皮酸メチル（化合物ｅ）および４−
（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチ
ルベンジルオキシ）桂皮酸（化合物ｆ）を得
た。 ｄ 同様にして１，２，３，４−テトラメトキシ
−５−メチル−６−（４−クロロ−３−メチル
−２−ブテニル）ベンゼンとｐ−ヒドロキシフ
エニル酢酸メチルから４−［４−（２，３，４，
５−テトラメトキシ−６−メチルフエニル）−
２−メチル−２−ブテニルオキシ］フエニル酢
酸メチル（化合物ｇ）および４−［４−（２，
３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフエ
ニル）−２−メチル−２−ブテニルオキシ］フ
エニル酢酸（化合物ｈ）を得た。 ｅ 同様にして１，２，３，４−テトラメトキシ
−５−メチル−６−ブロモメチルベンゼンとｐ
−ヒドロキシフエニル酢酸メチルから４−（２，
３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベン
ジルオキシ）フエニル酢酸メチル（化合物ｉ）
および４−（２，３，４，５−テトラメトキシ
−６−メチルベンジルオキシ）フエニル酢酸
（化合物ｊ）を得た。 このようにして得た化合物９〜18の物性及び物
理恒数を第４表に示す。

【表】

【表】 参考例 ２ ４−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−
メチルベンジルオキシ）フエニル酢酸（2.07g，
5.5mmol）をテトラヒドロフラン−ヘキサメチル
ホスホルアミド（10：１，11ml）に溶解し、−20
℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミドのテ
トラヒドロフラン−ヘキサン溶液（20ml，２当
量）に加え、30分ついでヨードメチル（0.85g，
60mmol）を加えて1.5時間かき混ぜた。その間反
応温度は−20℃から徐々に０℃まで上昇させた。
反応終了後、常法に従つて生成物を抽出・単離す
ると２−［４−（２，３，４，５−テトラメトキシ
−５−メチルベンジルオキシ）フエニル］プロピ
オン酸（化合物ｋ）が得られた。 ［油状物、δ 1.49（3H），2.23（3H），3.69（1H），
3.80（3H），3.82（3H），3.89（3H），3.92（3H），
5.00（2H），6.99（2H），7.28（2H）］ 参考例 ３ ２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル
安息香酸（mp 98〜100℃）と３−アミノ−４−
ヒドロキシフエニル酢酸メチルを反応させて４−
ヒドロキシ−３−（２，５−ジメトキシ−３，４，
６−トリメチルベンゾイルアミノ）フエニル酢酸
メチル［mp. 159〜160℃，δ 2.14（3H），2.20
（3H），2.32（3H），3.48（2H），3.65（6H），3.70
（3H），7.02（3H）8.30（1H），8.87（1H）］（11.0g
，
28.4mmol）を得、これにオキシ塩化リン
（13.1g）で脱水閉環すると２−［６−（２，５−ジ
メトキシ−３，４，６−トリメチルフエニル）ベ
ンゾキサゾール−６−イル］酢酸メチル［mp.68
〜69℃，δ 2.22（3H），2.27（3H），3.58（3H），
3.70（3H），3.72（3H），3.76（2H），7.32（1H），
7.55（1H），7.76（1H）］が得られた。 硫酸水素テトラブチルアンモニウム（3.40g，
10mmol）、水酸化ナトリウム（0.80g，20mmol）
を水（10ml）に溶解し、上記で製造したベンゾオ
キサゾール体（1.85g，5.0mmol）をジクロルメ
タン（10ml）に溶解し、これにヨードメチル
（5.68g，40mmol）を加え室温で激しく４時間か
きまぜる。ジクロルメタン層をとり出し、ジクロ
ルメタンを減圧で留去。残渣にイソプロピルエー
テル（100ml）を加え、不溶物を別し、イソプ
ロピルエーテルを減圧で留去。残渣をシリカゲル
クロマトに付し、イソプロピルエーテル−ヘキサ
ンで展開して、題記のベンゾオキサゾールプロピ
オン酸のメチルエステル［油状物、0.86g，δ
1.57（3H），2.20（6H），2.27（3H），3.58（3H），
3.69（6H），3.86（1H），7.32（1H）．7.54（1H），
7.76（1H）］を得た。 このメチルエステル体を常法に従つて水酸化ナ
トリウムで加水分解して題記のベンゾオキサゾー
ルプロピオン酸［δ 1.59（3H），2.19（3H），
2.21（3H），2.27（3H），3.57（3H），3.68（3H），
3.89（1H），7.34（1H），7.55（1H），7.82（1H），
10.09（1H）］を得た。 参考例 ４ ２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベ
ンゾヒドロキノン（2.2g），37％ホルムアルデヒ
ド（2.4ml）およびモルホリン（2.4ml）のジオキ
サン（11ml）溶液100°，２時間還流下加熱する、
反応液を蒸発乾固して得られる残留物を水に懸濁
しクロロホルムで抽出、常法で処理して得られた
残留物をエーテル−ヘキサンから再結晶すると
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−モルホリ
ノメチルヒドロキノン（2.23g）が得られた。
mp.127−130° 元素分析 C₁₄H₂₁O₅Ｎとして 計算値 Ｃ 59.35； Ｈ 7.47； Ｎ 4.94 実測値 Ｃ 59.66； Ｈ 7.44； Ｎ 5.00 参考例 ５ ピリジニウムクロロクロメイト（3.3g）、酢酸
ナトリウム（0.5g）のジクロロメタン（2.5ml）
懸濁液に６−（10−ヒドロキシデシル）−２，３−
ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン
（3.38g）のジクロロメタン（20ml）溶液を室温下
加える。１時間かき混ぜた後ピリジニウムクロロ
クロメイト（1g）および酢酸ナトリウム（0.5g）
を加え、さらに1.5時間かき混ぜた。反応液を氷
水中に加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を常法に
より処理し残留物を得た。濃縮物をシリカゲルを
用いるカラムクロマトグラフイーで精製しジクロ
ロエタン−酢酸エチル（９：１）で溶出つづいて
四塩化炭素−酢酸エチル（９：１）で溶出される
画分を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると６
−（９−ホルミルノニル）−２，３−ジメトキシ−
５−メチル−１，４−ベンゾキノン（1.3g）が得
られた。mp.44.5〜46.5° 元素分析 C₁₉H₂₈O₅として 計算値 Ｃ 67.83； Ｈ 8.39 実測値 Ｃ 67.73； Ｈ 8.27 参考例 ６ ６−（３−カルボキシプロピル）−２，３−ジメ
トキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン
（1g）、亜鉛末（1.22g）、ピリジン（１ml）および
無水酢酸（１ml）からなる懸濁液を12時間かき混
ぜる。不溶物を去した後液を減圧下蒸発乾固
した。残留物を水（20ml）に懸濁し、室温下12時
間かき混ぜた後酢酸エチルで抽出し抽出液を常法
で処理した。残留物をシリカゲルを用いるカラム
クロマトグラフイーで精製、四塩化炭素−酢酸エ
チル（３：２）で溶出される画分を酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶すると４−（２，５−ジアセ
トキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルフエニ
ル）酪酸（0.5g）がmp.125−127°の無色針状晶で
得られた。 元素分析 C₁₇H₂₂O₈として 計算値 Ｃ 57.62； Ｈ 6.26 実測値 Ｃ 57.59； Ｈ 6.21 本品（0.323g）に塩化チオニル（２ml）を加え
室温下１時間、ついで80°で１時間反応した後減
圧下蒸発乾固すると｛６−（３−クロロホルミル
プロピル）−２，３−ジメトキシ−５−メチルヒ
ドロキノン｝ジアセタートが得られた。本品のベ
ンゼン（４ml）溶液にジメチルアミン（0.214g）
のベンゼン（１ml）溶液を加え室温下18時間かき
混ぜた後水を加え、ついで酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を常法で処理すると、｛６−（３−ジメ
チルカルバモイルプロピル）−２，３−ジメトキ
シ−５−メチルヒドロキノン｝ジアセタートが得
られた。本品（0.1g）のエーテル（2.5ml）溶液
に水素化リチウムアルミニウム（31mg）を加え氷
冷下1.5時間かき混ぜた後、希塩酸を加え反応液
を酢酸エチル洗浄後炭酸水素ナトリウムで弱アル
カリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を常法で処理すると２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−６−（４−ジメチルアミノブチル）ヒドロ
キノンが得られた。 参考例 ７ ２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベ
ンゾキノン（7g）のクロロホルム溶液に10％ハ
イドロサルフアイトを加え還元後クロロホルム層
を常法で処理するとヒドロキノン体（6.36g）が
得られる、本品（1.84g）のジオキサン溶液に40
％ジメチルアミン（1.2ml）および10％ホルムア
ルデヒド（3.3ml）の混液を90°〜80℃で加え３時
間加温した、本混液（0.5ml）を加えさらに１時
間加温後反応液を氷水に注いだ。反応液をクロロ
ホルムで抽出し、抽出液を常法で処理すると２，
３−ジメトキシ−５−メチル−６−ジメチルアミ
ノメチルヒドロキノンが得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式【式】 ［式中、R₁，R₂は同一または異なつてメチル
   基またはメトキシ基を、ｎは０〜９の整数を、ｍ
   は０または１を、Ｚは【式】（ただし R₃，R₄は同一または異なつて炭素数１〜４のア
   ルキル基を示すかまたは【式】でモルホリノ 基を示す。），−COR₅（ただしR₅はα−アミノ酸の
   残基または置換されていてもよいグルコサミン残
   基を示す。），【式】（ただしR₆は− CH₂−，−CH＝CH−または−CH（CH₃）−基を
   示す。）または【式】（ただしR₆は前記 と同意義）で示される基を示す。］で表わされる
   ベンゾキノン誘導体。