JPH0139411B2

JPH0139411B2 -

Info

Publication number: JPH0139411B2
Application number: JP5747382A
Authority: JP
Inventors: Naoyoshi Okazaki; Masazumi Watanabe; Isuke Imada
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-04-06
Filing date: 1982-04-06
Publication date: 1989-08-21
Also published as: JPS58174342A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、プロトコラーゲン・プロリン水酸化
酵素阻害作用、コラーゲン生合成抑制作用などを
有する新規ベンゾキノン誘導体に関する。プロトコラーゲン・プロリン水酸化酵素は、動
物細胞内のリボゾームで合成されたプロトコラー
ゲン中のプロリンを特異的に水酸化する酵素であ
り、コラーゲン生合成を律速する重要な因子の一
つである。従来、本酵素活性を阻害するものとし
ては、鉄キレーター（例えばα，α′―ジピリジル
など）、SH酵素阻害剤（例えばｐ―クロロマーキ
ユーリーベンゾエートなど）、ある種の重金属
（例えばCu⁺⁺，Zn⁺⁺など）などが知られている
が、これらの物質はいずれもコラーゲンおよび非
コラーゲン性蛋白質の生合成を非特異的に阻害す
るために副作用が大きく、医薬とはなり得なかつ
た。非コラーゲン性蛋白質の生合成を阻害せず、
コラーゲンの生合成のみを特異的に阻害する物質
が見いだされれば、その物質は動脈硬化症、肝硬
変症、強皮症、ケロイド、リユーマチ性関節炎、
肺線維症などのコラーゲンの過剰蓄積を伴う臓器
線維症を含めた疾病の予防治療に使用することが
できる。本発明者らはプロトコラーゲン・プロリン水酸
化酵素活性を阻害する物質の鋭意検索を行なつた
結果、一般式（式中、ＡはCOまたはCH₂を、R₁，R₂はいず
れか一方が水素原子で他方がメチル基を、ｍは０
〜21の整数を示す。）で表わされるベンゾキノン
誘導体がコラーゲンの生合成を特異的に抑制する
という知見を得、これに基づいて本発明を完成し
た。すなわち本発明は、一般式（）で表わされる
ベンゾキノン誘導体である。本発明のベンゾキノン誘導体（）は以下に示
すとおりプロトコラーゲン・プロリン水酸化酵素
阻害作用を有している。プロトコラーゲン・プロリン水酸化酵素阻害作
用：阻害活性の測定はK.I.kivirrikoらおよびJ.
Halmeらの方法（J.Biol.Chem242，4007（1967）
およびBiochim.Biophys.Acta198，460（1967））
に準じて、鶏胚より調製した部分精製酵素標品を
使用し、（Pro―Pro―Gly）₅・4H₂O（蛋白質研究
奨励会製、大阪）を基質として、Ｒ E.Rhoads
らの方法（Methods in Enzymology Ｂ，
306（1971））に準じて行なつた。本法においては
部分精製酵素は蛋白質量として100μｇ用いた。

【表】本発明の化合物（）は、動物組織線維化抑制
剤として、動物とりわけ哺乳動物（たとえば、ウ
サギ、ラツト、マウスなどの実験動物；イヌ、ネ
コなどの愛玩動物；ヒト）の臓器線維症の予防・
治療に使用することができる。臓器線維症はコラ
ーゲン過剰蓄積に起因する疾患の総称であり、た
とえば肺硬変症、肝線維症、腎硬化症、動脈硬化
症、強皮症、骨髄線維症、慢性関節炎などを包含
するものである。本発明の化合物（）を上記した臓器線維症の
予防・治療の目的で使用する場合、それ自体ある
いは適宜の薬理的に許容される担体、賦形剤、希
釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、
注射剤などの剤型で経口的または非経口的に投与
することが出来る。投与量は対象疾患、症状、投
与対象、投与方法などによつて異なるが、例えば
成人の肝硬変症、動脈硬化症、慢性関節炎などの
予防・治療剤として投与する場合、１日約２〜50
mgを１〜３回に分けて経口的に投与するのが望ま
しい。一般式（）で表わされる化合物のうちＡが
CH₂である化合物は、たとえば式で表わされるキノン類（式中ｍは上記と同意義）、
または式で表わされる保護されていてもよいヒドロキノン
類（式中ｍは上記と同意義、R₃，R₄，R₅は水素
原子またはアシル基を示す）を水素化金属化合物
と反応させ、ついで酸化工程に付すことにより製
造することができる。この際R₃，R₄，R₅がアシ
ル基である場合はさらに加水分解工程に付すこと
はいうまでもない。R₃，R₄，R₅のアシル基とし
てはたとえばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、オレイルなどがあげられる。上記水素化金属
化合物としては、たとえば水素化リチウムアルミ
ニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化金
属化合物が用いられ、化合物（）または（）
をテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテルな
どの有機溶媒に溶かした状態で反応させて行なわ
れる。反応は室温中でも進行するが所望により加
熱してもよい。反応時間は使用する原料、溶媒な
どにより異なるが、たとえば化合物（）（ｍ：
９）を水素化リチウムアルミニウムと反応させる
場合はジオキサン中行なうと１時間以内に反応が
終了する。本反応の進行状態はたとえば薄層クロ
マトグラフイーにより終末点を知ることができ
る。この反応においては、出発原料として化合物
（）または（）のいずれかを用いた場合でも
一般式（式中R₁，R₂，ｍ，R₃，R₄，R₅は上記と同意
義）で表わされるヒドロキノン類が得られるた
め、ついで酸化工程に付される。酸化剤としては
一般にヒドロキノン類のキノン類への酸化に用い
られるものならいずれでもよくたとえば酸化銀、
塩化第二鉄などが用いられ、有機溶媒中たとえば
メタノール、エタノール、エーテルなどに上記反
応生成物を溶解した状態で反応が行なわれる。上
記反応生成物が抽出操作などにより既にキノン類
に酸化されている場合は本酸化工程が不要である
ことはいうまでもない。出発原料として化合物（）中R₃，R₄，R₅が
アシル基である化合物を用いた場合は場合により
上記反応生成物をさらに加水分解工程に付して本
発明の化合物（）に導くことが必要である。加
水分解反応は化合物（）を変化させないものな
らいずれでもよく、たとえば塩酸などの鉱酸の存
在下、たとえばメタノール、エタノールなどのア
ルコール中反応して行なわれる。本反応の生成物は一般に化合物（）中R₁ま
たはR₂の一方が水素他方がメチルの化合物、お
よび微量の式および式〔式中ｍは前記と同意義〕で示される化合物の
混合物であるため、ついで分離工程に付される。
分離法としてはたとえばアルミナ、けい酸、けい
酸マグネシウムなどのけい酸を吸着剤とするカラ
ムクロマトグラフイーが用いられ、溶出剤として
は極性有機溶媒、それらの混液、またこれらと非
極性有機溶媒の混液が用いられ、たとえばエタノ
ール―クロロホルムの混液が用いられる。また一般式（）で表わされる化合物は、たと
えば式（式中R₁，R₂は前記と同意義）で表わされる
キノン類と一般式 R₆（CH₂）_nCOOH （）（式中R₆は保護されていてもよいヒドロキシ
ル基またはカルボキシル基を示す）で表わされる
カルボン酸またはその酸無水物〔以下酸無水物
（）という〕の過酸化物〔以下過酸化物（）
という〕を反応させることによつても製造するこ
とができる。この反応は適宜の不活性溶媒、たとえばｎ―ヘ
キサン、リグロイン、トルエン、キシレン、酢
酸、プロピオン酸中で行うのが好ましい。反応温
度は約80゜〜100℃が好ましく、反応時間は約0.5
〜３時間が好ましい。本反応は炭酸ガスの発生と
ともに、きわめて緩和な条件下に進行し、副反応
が少なく、目的物が好収率で得られ、また、反応
後未反応の原料は損失することなく回収される。また該反応は反応系中に過酸化物（）が生成
するような条件下で行つてもよく、たとえば、四
価鉛化合物（たとえば四酢酸鉛）などの存在下に
化合物（）と化合物（）もしくは酸無水
物（）とを反応させることによつて行われ
る。該反応は適宜の不活性溶媒（たとえばｎ―ヘ
キサン、リグロイン、トルエン、キシレン、酢
酸、プロピオン酸など）中で行うのが好ましく、
また反応温度は50゜〜150℃が好ましい。この反応で化合物（）のうちR₆が保護さ
れたヒドロキシル基またはカルボキシル基である
カルボン酸またはその酸無水物の過酸化物を用い
た場合、本反応生成物はさらに加水分解工程に付
すことにより本発明の化合物（）に導くことが
できる。かかる加水分解反応はたとえば鉱酸（硫
酸、塩酸など）、アルカリ性物質（水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど）
などの存在下で好都合に実施される。また、適当
な抗酸化剤（ピロガロールなど）、還元剤（ハイ
ドロサルフアイトなど）の存在下に加水分解を行
い生成する一般式（式中、Ａ，R₁，R₂は前記と同意義）で表わ
される化合物をたとえば塩化第二鉄、酸化銀、空
気などで酸化することによつて化合物（）を得
ることができる。かくして得られたキノン類（）は自体公知の
手段、たとえば、液性変換、転溶、濃縮、減圧蒸
留、クロマトグラフイー、結晶化、再結晶など適
宜の採取手段により、容易に採取しうる。実施例１水素化リチウムアルミニウム（20ｇ）をジオキ
サン（300ml）に懸濁し還流下２時間加熱した。
本懸濁液に室温下（ｍ：９，10ｇ）のジオキサ
ン（350ml）溶液を４時間かけて滴下、ついで40
分間還流加熱した。反応液に氷冷下水および3N
塩酸を加えた後酢酸エチルで抽出、常法で処理し
た。残留物を含水メタノールに溶解ついで40％塩
化第２鉄（100ml）を加え撹拌した。反応液を酢
酸エチルで抽出し、抽出液を常法で処理して得ら
れる残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマト
グラフイーで精製した。クロロホルムで溶出され
る画分からおよびの混合物（ｍ：９）が、つ
いでエタノール―クロロホルム（１：50）で溶出
される画分から順次（R₁：CH₃，R₂：Ｈ，
ｍ：９，Ａ：CH₂）と（R₁：Ｈ，R₂：CH₃，
ｍ：９，Ａ：CH₂）の等量混合物、および
（R₁：Ｈ，R₂：CH₃，ｍ：９，Ａ：CH₂）が得ら
れた。それぞれ同条件下で再クロマトグラフイー
後酢酸エチル―ヘキサンから再結晶するとおよ
びの混合物（ｍ：９，0.43ｇ）が融点96―107
℃の黄色針状晶で、（R₁：CH₃，R₂：Ｈ，
ｍ：９，Ａ：CH₂）と（R₁：Ｈ，R₂：CH₃，
ｍ：９，Ａ：CH₂）の等量混合物（1.2ｇ）が融
点90〜97℃の暗赤色結晶として、また（R₁：
Ｈ，R₂：CH₃，ｍ：９，Ａ：CH₂）が融点97.5−
100℃の暗赤色針状晶として得られた。元素分折値およびの混合物（ｍ：９） C₁₈H₂₈O₄と
して計算値Ｃ 70.10；Ｈ 9.15 実測値Ｃ 70.33；Ｈ 9.20 （R₁：Ｈ，R₂：CH₃，ｍ：９，Ａ：CH₂）
C₁₈H₂₈O₅として計算値Ｃ 66.64；Ｈ 8.70 実測値Ｃ 66.40；Ｈ 8.99 実施例２化合物（ｍ：９）のTHF（100ml）溶液を冷
時水素化リチウムアルミニウム（２ｇ）のTHF
（100ml）懸濁液に加えた。反応混液を還流下、63
時間加熱した。反応後水を少量ずつ加え過剰の水
素化リチウムアルミニウムを分解、ついで希塩酸
を加えた後酢酸エチルで抽出した。抽出液を常法
で処理し得られた橙色油状物をけい酸アルミニウ
ムマグネシウム（Florisil）を用いるカラムクロ
マトグラフイーで精製、エタノールで溶出される
画分を減圧下蒸発乾固すると（R₁：Ｈ，R₂：
CH₃，ｍ：９，Ａ：CH₂）および（R₁：CH₃，
R₂：Ｈ，ｍ：９，Ａ：CH₂）の混合物が暗赤色
結晶で得られた。核磁気共鳴スペクトル（重クロ
ロホルム中のδ値）：1.33（16H，ｂ，CH₂），2.09
（3H，ｓ，環上のCH₃），2.54（2H，ｔ，環上の
CH₂），3.74（2H，ｔ，CH₂O），4.14（3H，ｓ，
OCH₃）。実施例３フミガチン（，R₁：Ｈ，R₂：CH₃，1.5ｇ）
のトルエン（10.8ml）溶液に、85―95℃でビス
（11―アセトキシウンデカノイル）ペルオキシド
（8.75ｇ）を5.5時間にわたり少量ずつ加えた。添
加終了後引きつづき0.5時間加温しついで酸性炭
酸ナトリウムの飽和水溶液を加えた後エチルエー
テルで抽出した。抽出液を常法で処理して得られ
る抽出物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグ
ラフイーで精製し、酢酸―四塩化炭素―エチル―
エーテル（１：45：５）で溶出した。溶出物
（1.2ｇ）をヘキサン―酢酸エチルから再結晶する
と（R₁：Ｈ，R₂：CH₃，ｍ：９，Ａ：CH₂）
のアセテイトが暗赤色針状晶として得られた。融
点59―61℃ 元素分折値 C₂₀H₃₀O₆として計算値Ｃ 65.55；Ｈ 8.25 実測値Ｃ 65.47；Ｈ 8.31 本アセテイト（1.13ｇ）をメタノール（55ml）
および濃塩酸（0.2ml）の混液中一夜放置した。
反応液を減圧下濃縮し濃縮液に酢酸エチル（100
ml）を加え飽和食塩水で洗いついで常法で処理し
た。得られた残留物を酢酸エチル―ヘキサンから
再結晶すると（R₁：Ｈ，R₂：CH₃，ｍ：９，
Ａ：CH₂，0.9ｇ）が暗赤色針状晶で得られた。
融点98―99℃ 元素分折値 C₁₈H₂₈O₅として計算値Ｃ 66.64；Ｈ 8.70 実測値Ｃ 66.60；Ｈ 8.81 実施例４（R₃，R₄，R₅：COCH₃，ｍ：３）を実施例
１と同様の条件下、水素化リチウムアルミニウム
ついで塩化第二鉄で処理すると（R₁：Ｈ，
R₂：CH₃，ｍ：３，Ａ：CH₂）と（R₁：CH₃，
R₂：Ｈ，ｍ：３，Ａ：CH₂）の混合物が得られ
た。元素分折値 C₁₂H₁₆O₅として計算値Ｃ 59.99；Ｈ 6.71 実測値Ｃ 59.83；Ｈ 6.87 実施例５フミガチン（，R₁：Ｈ，R₂：CH₃374mg）の
トルエン（５ml）溶液を95℃に加温し、これにジ
グルタリルペルオキシド（1.75ｇ）を少量ずつ９
時間かけて添加した。反応液をさらに0.5時間撹
拌し、冷後水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出
液を常法で処理して得られる残留物を６％含水シ
リカゲルを用いるカラムクロマトグラフイーで精
製した。ヘキサン―エーテル（７：３）で溶出さ
れる画分を減圧下蒸発乾固すると化合物
（R₁：Ｈ，R₂：CH₃，ｍ：３，Ａ：CO）が赤色
油状で得られた。沸点106〜108℃ 元素分析値 C₁₂H₁₄O₆として計算値Ｃ 56.69；Ｈ 5.55 実測値Ｃ 56.88；Ｈ 5.52 実施例６ペルオキシドとしてウンデカンジカルボン酸か
ら得たジウンデカノイルペルオキシドを用いるほ
かは実施例５と同様に処理すると化合物
（R₁：Ｈ，R₂：CH₃，ｍ：９，Ａ：CO）が赤褐
色針状で得られた。CDCl₃溶液の核磁気共鳴スペ
クトルδ（ppm）：1.30（14H、一重線、CH₂），
202（3H、一重線、核CH₃），2.20―2.53（4H、多
重線、核CH₂およびカルボン酸に隣接するCH₂），
4.05（3H、一重線、核OCH₃）、元素分析 C₁₈H₂₆O₆として計算値Ｃ 63.89；Ｈ 7.74 実測値Ｃ 63.78；Ｈ 7.68 参考例１ビス（11―アセトキシウンデカノイ
ル）ペルオキシド R.G.Jones〔J.Amer.Chem.Soc.，69，2350
（1947）〕の方法で得られた11―アセトキシウンデ
カノイルクロリド（10.5ｇ）を石油エーテル（50
ml）に溶かし氷水20mlを加えた。ついで過酸化ナ
トリウム（４ｇ）を少量ずつ加えたのちエーテル
で抽出し、抽出液を常法で処理し減圧下蒸発乾固
するとビス（11―アセトキシウンデカノイル）ペ
ルオキシド（8.6ｇ）が白色ロウ状で得られた。参考例２ジグルタリルペルオキシド６％過酸化水素水（18ml）および酢酸ナトリウ
ム（0.1ｇ）の溶液へ10℃で撹拌下グルタール酸
無水物を少量ずつ加えた。さらに１時間撹拌し、
析出した結晶を取しついで冷水で２回洗つた後
乾燥しジグルタリルペルオキシドの結晶を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、ＡはCOまたはCH₂を、R₁，R₂はいず
れか一方が水素原子で他方がメチル基を、ｍは０
〜21の整数を示す。）で表わされるベンゾキノン
誘導体。