KR900008110B1 - 벤조퀴논 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

벤조퀴논 유도체의 제조방법
본 발명은 프로토콜라겐-프롤린히드록실라아제, 콜라겐 생합성 및 5-리폭시게나아제의 억제 활성을 갖는 신규의 벤조퀴논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
프로토콜라겐 프롤린 히드록실라아제는 동물 세포에서 리보조옴에 의하여 합성된 프로토콜라겐의 프롤린잔기를 특별히 수산화시키는 효소이며 콜라겐 생합성에서 중요한 속도 결정 요인의 하나이다. 지금까지 알려진 효소 합성 억제제에는 제일철 킬레이트제(예,α,α'-디피리딜 등), SH 효소 억제제(예, p-클로로머큐리 벤조에이트 등) 및 어떤 정해진 중금속(예, Cu++,Zn++ 등)이 속한다. 그러나, 이들 물질들은 이들이 항상 콜라겐 및 비콜라겐 단백질 생합성의 비특정적인 억제를 일으킴에 따라 중요한 부작용을 수반하기 때문에, 이들 중의 어느 것도 약학적 생산물로서 사용될 수 없다. 그러므로, 결코 다른 비콜라겐 단백질의 합성을 억제함이 없이 특정적으로 콜라겐 생합성을 억제하는 물질, 기관 섬유 조직 증식 및 동맥 경화증, 간경변증, 피부 경화증, 해족증, 류우머티즘성 관절증 및 폐동맥 섬유 조직 증식과 같은 콜라겐 과도한 축적에 의하여 야기될 수 있는 기타 질병의 예방 및 치료에 유용한 물질의 개발이 뒤따랐다.
본 발명자들은 프로토콜라겐 프롤린 히드록실라아제 활성을 억제할 수 있는 물질의 개발의 가능성을 조사하여 이와 같은 억제활성이 하기식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 벤조퀴논 유도체에 존재함을 발견하였다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 R2는 동일 또는 상이하며 각각은 메틸 또는 메톡시이며 ; n은 0∼21의 정수이며 ; m은 0 또는 1이며, Z는 식
Figure kpo00002
(여기서, R3및 R4는 동일 또는 상이하며 각각은 수소 또는 임의로 치환될 수 있는 알킬기이거나, 또는 R3및 R4는 인접한 질소 원자와 함께 모르폴리노기를 형성함)의 기, 식 -COR5(여기서, R5는 -아미노산 잔기 또는 치환되거나 치환되지 않은 글루코사민 잔기임)의 기, 식
Figure kpo00003
(여기서 R6는 1∼3개의 탄소원자를 갖는 2가의 탄화수소기염)의 기, 식
Figure kpo00004
(여기서 R6는 상이와 동일한 의미를 가짐)의 기 또는 식
Figure kpo00005
CH=CH
Figure kpo00006
COR7(여기서, 1은 1∼4의 정수이며 R7은 히드록시, 메톡시 또는 메틸임)의 기이다. 또한, 이들 화합물은 더우기 아나필락시스의 느린 반응 물질(이후, SRS-A로 약칭한다.)의 생산을 억제함을 발견하였다. 이 발견들의 본 발명을 이룬다.
그러므로, 본 발명은 일반식 (I)의 벤조퀴논 유도체에 관한 것이다.
상기의 일반식(I)에서, 임의로 치환될 수 있는 알킬기는 R3로 표시되며, 기
Figure kpo00007
에서 R4는 할로겐(C1, Br 등), 니트로, 아미노, 히드록시 등에 의하여 치환될 수 있는 C1-4알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필)이다. 식 Z{COR5}에서 α-아미노산 잔기는 글리신, 알라닌, 프롤린, 페닐알라닌, 글루탐산, 메티오닌, 티로신, 아르기닌, 티오프롤린, 트립토판, 리신, 발린, 히스티딘, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파르트산, 옥시프롤린 등과 같은 α-아미노산의 α-아미노기로부터 수소원자 하나를 제거함으로써 얻을 수 있는 기이다. R5로 표시되는 임의로 치환될 수 있는 글루코사민 잔기는 글루코사민의 아미노기 또는 히드록시기 중 어느 것으로 부터이든 하나의 수소원자를 제거함으로써 얻을 수 있는 기인데, 치환체는, 예를 들어, 1-카르복시에틸이며 글루코사민의 어떠한 임의의 치환 가능한 위치에 존재하여도 무방하다. 기
Figure kpo00008
에서 R6로 나타내지는 탄소원자수 1∼3의 탄화수소 잔기는, 예를 들어, 알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등), 알케닐렌류(비닐렌, 알릴렌 등)등이다.
본 발명에 따른 화합물(Ⅰ)의 약리학적 작용은 하기에 기술되어 있다.
(1) 프로토콜라겐-프롤린 히드록실라아제의 억제 활성
이 억제 활성은 K.I 키버리코(kivirriko) 및 J. 할메(Halme) 등의 방법[J.Biol. Chem 242. 4007(1967) 및 Biochim. Biophys. Acta 198. 460(1967)]에 따라 병아리의 배(embryos)로부터 얻은 부분적으로 정제된 효소, 및, 기질로서(Pro-Pro-Gly)5·4H2O[오오사까의 Protein Research Foundation에 의해 제조됨]를 사용하여 R.E.로드 등의 방법[Methods in Enzymology XVII B. 306(1971)]에 의하여 측정된다. 이 방법에서, 부분 정제 효소는 단백질로서 100μg의 양으로 사용된다.
[표 1]
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기표에서, Gly : 글리실
Ala : 알라닐
Glu : 글루타밀
Arg : 아르기닐
Lys : 리실
Met : 메티오닐
GlcN : 글루코사민 잔기
Figure kpo00011
Pro : 프롤릴
Phe : 페닐알라닐
Thr : 티로실
His : 히스티딜
NurNAc : N-아세틸 무람산 잔기
Figure kpo00012
(2) 콜라겐 생합성의 억제 활성
R. A. 살바도르(Salvador) 등의 방법 [Arch. Biochem. Biophys. 174, 382(1976)]에 따라, 0.2mg/kg씩의 각 시험 화합물을 6일 동안 하루에 한번씩 SD계통의 쥐(암컷, 3주령)에 복강내 투여한 후, 자궁중의 콜라겐 함량을 측정하여 대조 실험치와 비교한다.
[표 2]
Figure kpo00013
* 쥐는 1군당 3마리가 사용된다: 초기 체중 41±2-42±4g.
Figure kpo00014
(3) RBS-1 세포에서 5-리폭시게나아제의 억제
107RBL-1 세포(쥐의 호염기성 백혈병 세포)를 0.5ml 의 MCM(비만 세포 배지)에 현탁시킨 다음, 시험 용액(0.5ml의 MCM, 50μg의 아라키돈산, 10μg의 A-23187 및 1μM 또는 10μM의 퀴논 화합물)을 가한다. 반응을 37℃에서 20분간 행한다. 반응의 완결 후, 1,4-디메톡시-2-메틸-3-(3-메톡시프로필)-나트탈렌이 첨가된(0.5μg/ml) 4ml의 에탄올을 내부 참고로서 가한다. 잘 진탕한 후, 혼합물을 실온에서 10분간 방치한다. 그런 다음, 혼합물을 10분간 원심 분리(2000 r.p.m/분)하여 상징액을 분리한다. 이 상징액을 감압하 약 200μl까지 농축한다. 이 농축액에 고침투 액체 크로마토그래피 용액[CH3CN(1500) : CH3OH(500) : 물(1100)아세트산(2) : pH 5.6(암모니아수로 조절)]를 가하여 전체를 1ml로 만든다. 이 용액중 200μl를 취하여 고침투 액체 크로마토그래피에 의하여 5-HETE(5-히드록시 아이코사테트라엔산)을 분석한다. 5-HETE 생산의 억제정도(IE)는
Figure kpo00015
으로 표시되는데, 여기서 a는 퀴논화합물 부재하 내부 참고 표준의 피이크와 함께 정정후 피이크 높이 또는 면적이며 b는 퀴논 화합물 존재하 내부 참고 표준 피이크와 함께 정정후 피이크의 높이 또는 면적이다.
[표 3]
Figure kpo00016
* ETYA : 아이코사테트란산
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 프로토콜라겐-프롤린 히드록실라아제 콜라겐 생합성 및 5-리폭시게나아제의 억제 활성을 갖는다. 그러므로, 이들 화합물은 포유 동물(예, 토끼, 쥐, 생쥐, 개, 고양이, 사람)에서 기관 섬유 조직 증식의 예방 및 치료, 폐동맥 섬유 조직 증식, 간경변증, 신장 경화증, 동맥 경화증, 피부 경화증, 척수 섬유 조직 증식 및 만성 관절염과 같은 질병의 예방 및 치료를 위한 약으로서 또는 천식, 알레르기성 비염, 담마진 등의 예방 및 치료에 항알레르기성 약으로서 유용하다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 그 자체로서 또는 적절한 약학적으로 무독한 담체, 부형제 및/또는 희석제와 제제되어 분제, 입제, 정제, 캡슐제, 주사제 등의 여러가지 형태로 경구 또는 다른 방식으로 투여될 수 있다.
약용량은 질병의 종류, 증상, 환자, 투여 경로 또는 약제형에 따라 다르나, 주사제와 같은 비경구 투여의 경우, 화합물(Ⅰ)로서 성인 1일 약용량은 약 25∼500mg(0.5mg∼10mg/kg), 바람직하게는 50∼250mg(1.0∼5mg/kg)이며, 경구 투여의 경우, 성인 1일 약용량은 약 100∼1000mg(1mg∼10mg/kg), 바람직하게는 250∼500mg(5mg∼10mg/kg)이다.
본 발명의 조성물은 투약량 단위형의 약을 포함한다. 투약량 단위형의 약은 상술한 바와 같이 화합물(Ⅰ)의 1일 약용량 또는 그의 수배(4배 이하), 또는 그의 정량(1/40 이하)을 함유하는 약을 의미하는데, 이는 의약으로서 투여하기에 적절한 물리적 분리 단위 형태이다. 각각의 약용량 단위는 일반적으로 0.3mg∼250mg의 화합물(Ⅰ)을 함유한다. 그들 중에서, 주사 앰풀은 0.3㎎~30㎎을 함유하는 것이 바람직하며 기타형은 각각 10~250㎎의 화합물(I)을 함유하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 화합물(Ⅱ)를 직접 또는, 필요에 따라 보호기(들)을 제거한 후 산화 반응시킴으로써 일반식(Ⅱ)의 화합물로 부터 생산될 수 있다 :
Figure kpo00017
상기 식에서, R1,R2,m,n 및 Z는 전기 정의한 바와 같으며 ; X는 수소 또는 임의로 보호될 수 있는 히드록시기이며 ; Y는 임의로 보호될 수 있는 히드록시기이다.
일반식(Ⅱ)에 대해서, 히드록시기 X 또는 Y를 위한 보호기는 쉽게 제거될 수 있는 기인데, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 등과 같은 탄소 원자수 1∼4의 알킬기, 벤질 등과 같은 아르알킬기, 아세틸, 벤조일, 벤질카르보닐 등과 같은 아실기, α-테트라히드로피라닐, 메톡시메틸 등과 같은 아세탈기 또는 트리메틸실릴 등과 같은 실릴기이다. X 및 Y로 표시된 히드록실의 보호기 중에서, 아르알킬기는 화합물(Ⅱ)를 팔라듐, 팔라듐/탄소, 백금 등과 같은 촉매 존재하 수첨 분해시킴으로써 제거될 수 있고, 아실기는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 등과 같은 염기 존재하 가수분해시킴으로써 제거될 수 있으며, 아세탈기 및 실릴기는 화합물(Ⅱ)를 염산, 황산 톨루엔 술폰산, 캄판술폰산 등과 같은 산 존재하 가수분해시킴으로써 제거될 수 있다. X 또는 Y가 알킬기에 의하여 보호된 히드록실기인 화합물(Ⅱ)를 산화은 또는 암모늄 세륨(Ⅳ) 나이트레이트를 사용하여 산화 알킬화 시킬 경우, 보호기는 제거되며 화합물(Ⅱ)는 산화되어 화합물(Ⅰ)이 생성된다.
산화 반응은 알코올성 히드록시기 또는 탈보호 반응에 영향을 주지 않고 페놀을 퀴논으로 변형할 수 있는 어떠한 형의 반응이어도 무방하며, 산화제의 예에는 염화 제이철, 산화은, 니트로소디술포네이트, 암모늄 세륨(Ⅳ) 나이트레이트 등이 속한다. 산화제는 보통 화합물(Ⅱ)의 몰당 1∼3몰의 양으로 사용된다.
이 산화 반응은 일반적으로 적절한 용매 존해하 수행된다. 용매는 산화 반응에 영향을 받지 않으면 사용될 수 있으므로, 예를 들어 물, 묽은산 또는 알칼리 용액, 아세톤, 에탄올, 디옥산, 아세토니트릴, 에테르, 아세트산, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 예를 들 수 있다. 반응 온도 및 이 산화 반응율은 사용된 산화제에 좌우된다. 이 반응은 일반적으로 -10 내지 +25℃에서 0.5∼5시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
이와 같이 수득된 화합물(Ⅰ)은 농축, 감압 농축, 증류, 감압 증류, 분별 증류, pH 조정, 용매 추출, 결정화, 재결정, 상전이 및 크로마토그래피와 같은 공지의 정제 및 분리 방법에 의하여 분리 및 정제될 수 있다.
m이 0이고 Z가 식 COR5의 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 하기 일반식(Ⅰ-a)의 화합물은 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물의 카르복실기를 반응성 유도체로 전환시킨 다음 이를 임의로 보호될 수 있는 α-아미노산 또는 임의로 치환될 수 있는 클루코사민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00018
상기 식에서, 기호는 전기 정의한 바와 같다. 카르복실기의 반응성 유도체는 예를 들어 활성 에스테르 또는 산 무수물일 수 있다. 상기의 활성 에스테르의 예에는 시아노메틸 에스테르, 티오글리콜산 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, 피발로히드록삼 산 에스테르, N-히드록시프탈이미드 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시-5-노르보넨-2,3-디카르복시미드 에스테르, 8-히드록시퀴놀일 에스테르, 2-히드록시-1,2-디히드로-1-카르보에톡시퀴놀일 에스테르, 2-히드록시페닐 에스테르, 2-히드록시-4,5-디클로로페닐 에스테르, 2-히드록시피리딜 에스테르, 2-피리딜티올 에스테르, 치환되지 않거나 또는 할로겐화 메틸 또는 메톡실에 의하여 치환된 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르 및 N, N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 N-에틸-5-페닐-이속사졸륨-3-술포네이트를 사용함으로써 얻을 수 있는 에놀 에스테르 같은 활성 에스테르가 속한다.
상기의 산 무수물의 바람직한 예에는 혼합 산 무수물 및 이미다졸리드, 이속사졸리드 등과 같은 산 아미드류가 속한다.
α-아미노산이 히드록실, 구아닐과 같은 기 또는 기들을 갖는 경우, 이들 기들은 보호될 수 있다. 또한, α-아미노산이 둘 이상의 아미노기를 갖는 경우, 화합물(Ⅲ)의 반응성 유도체와 반응하도록 되지 않은 아미노기(들)은 보통 보호된다. α-아미노산의 보호기로서, 펩티드 및 글루코오즈 화학 분야에서 종래에 보호기로서 사용되는 보호기가 사용된다.
글루코사민의 치환제에는 히드록실, 아미노 등이 속한다. 이들 기는 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필 등) 또는 아실(예, 아세틸 등)에 의하여 보호될 수 있다.
화합물(Ⅲ)의 반응성 유도체와 임의로 보호될 수 있는 α-아미노산 또는 임의로 치환될 수 있는 글루코사민 간의 반응은 필요한 경우 유기 염기 존재하 수행될 수 있다. 이 반응에서, 약 0.8∼1.2몰의 α-아미노산이 화합물(Ⅲ)의 몰당 사용된다. 염기의 예에는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린 또는 1-히드록시벤조트리아졸이 속한다. 염기는 보통 화합물(Ⅲ)의 몰당 약 1∼2몰의 양으로 사용된다. 반응은 일반적으로 약 0∼80℃, 바람직하게는 약 5∼50℃에서 약 2일간 수행된다. 이 반응은 원한다면 상기 범위 밖의 온도에서 수행될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 용매 중에서 진행되는데, 그 예에는 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 에틸 아세테이트, 이소아밀 아세테이트 같은 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세타미드 같은 N-알킬아미드류 및 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포라미드, 등과 같은 기타 용매가 속한다.
상기 반응의 완결 후, 보호기는 금속 촉매의 도움에 의한 촉매 환원 또는 산에 의한 가수분해 제거와 같은 공지의 방법에 의하여 제거될 수 있다.
이와 같은 수득된 화합물(Ⅰ-a)는 농축, 감압 농축, 증류, 감압 증류, 분별 증류, pH 조절, 용매 추출, 결정화, 재결정, 상전이 및 크로마토그래피와 같은 공지의 정제 및 분리 방법에 의하여 분리 및 정제될 수 있다.
Z가 식
Figure kpo00019
인 일반식(Ⅱ)의 화합물, 하기 일반식(Ⅱa)의 화합물은 염기 존재하 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00020
상기 식에서, R1,R2,X,Y,n 및 m은 전기 정의한 바와 같으며, A는 할로겐원자이며, R8은 수소 또는 저급알킬기이다.
상기의 화합물(Ⅳ)에서, 할로겐원자 A는 예를들어 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 염기는 예를들어 수소화나트륨 또는 포타슘 t-부톡사이드일 수 있다. 이 반응에서 사용된 염기의 양은 보통 화합물(Ⅳ)의 몰당 약1∼2몰이다. 화합물(Ⅳ)와 접촉될 화합물(Ⅴ)의 양은 보통 화합물(Ⅳ)의 몰당 0.8∼1.2몰이다. 이 반응은 보통 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 등과 같은 적절한 용매 존재하 수행된다. 이 반응은 보통 약 0∼100℃에서 약 30분∼3시간 동안 수행된다.
Z가 식
Figure kpo00021
의 기인 일반식(Ⅱ)의 화합물, 즉 하기 일반식(Ⅱb)의 화합물은 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 탈수 축합시킴으로써 제조될 수 있다 :
Figure kpo00022
상기 식에서 기호는 전기 정의한 바와 같다. 이 탈수 축합을 위해서, 옥시 염화인 또는 오염화인이 탈수제로서 사용되는 것이 바람직하다. 탈수제는 일반적으로 화합물(Ⅵ)의 몰당 약2∼5몰의 양으로 사용된다. 이 반응은 용매 부재하 또는 존재하 수행된다. 용매의 예에는 할로겐화 탄화수소류(예, 클로로포름, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄 등), 방향족 탄화수소류(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등)가 속한다. 이 반응은 보통 약 60∼150℃에서 1∼5시간 동안 수행된다.
Z가 식
Figure kpo00023
의 기인 일반식(Ⅱ)의 화합물, 즉, 하기 일반식(Ⅱc)의 화합물은 하기 일반식(Ⅶ)의 알데히드 화합물을 비티히 반응을 시킴으로써 생성될 수 있다 :
Figure kpo00024
상기 식에서 모든 기호는 전기 정의한 바와 같다. 즉, 이 반응에서, 포스포늄염은 먼저 염기와 반응하여 포스포란을 생성한 다음 이 포스포란을 화합물(Ⅶ)과 반응시켜 화합물(Ⅱc)를 생성한다. 포스포늄 염의 예에는 카르복시메틸트리페닐포스포늄 브로마이드, 카르복시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드, 포밀메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 등이 속한다. 염기의 예에는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, t-부톡시 칼륨 등이 속한다.
염기의 양은 보통 포스포늄 염의 몰당 1~1.5몰이다. 두번째 반응에서, 1∼1.5몰의 포스포란이 보통 1몰의 화합물(Ⅶ)과 접촉된다 비티히 반응은 보통 디에틸 에테르, 테프라히드로푸란 등과 같은 용매 존재하 수행된다. 반응온도는 0℃ 내지 사용된 용매의 비점의 범위이다.
Z가 식
Figure kpo00025
의 기인 일반식(Ⅱ)의 화합물, 즉 하기 일반식(Ⅱd)의 화합물은 일반식(Ⅶ)의 화합물 및 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 류카르트-발라하 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00026
상기 식에서 모든 기호는 전기 정의한 바와 같다. 즉, 식(Ⅶ)의 화합물은 포름산 존재하 식(Ⅷ)의 화합물과 반응하여 식(Ⅱb)의 화합물을 생성한다. 이 반응은 적절한 용매 존재 또는 부재하 수행된다. 적절한 용매의 예에는 메탄올, 에탄올, 프로파놀, 부탄올 등과 같은 알코올류가 속한다. 반응온도는 보통 50∼100℃, 바람직하게는 60∼80℃이다. 반응시간은 보통 2∼5시간이다. 이 반응에서, 약 0.8∼1.2몰의 포름산 존재하 약 0.8∼1.2몰의 화합물(Ⅷ)이 1몰의 화합물(Ⅶ)과 접촉한다.
동일한 화합물(Ⅱd)는 또한 하기 일반식(Ⅱe)의 화합물을, 예를 들어, 수소화 리튬 알루미늄과 함께 환원시킴으로써 제조될 수 있다 :
Figure kpo00027
상기 식에서, 모든 기호는 전기 정의한 바와 같다. 사용된 수소화 리튬 알루미늄의 양은 화합물(Ⅱe)의 몰당 약 2/3∼2몰이다. 이 환원 반응은 보통 용매 존재하 수행된다. 용매의 예에는 디에틸 에테르, 테트라 히드로푸란등이 속한다. 반응 온도는 0℃ 내지 사용 용매의 비점 사이의 범위이다.
Z가
Figure kpo00028
인 식(Ⅰ)의 화합물, 즉 하기 일반식(Ⅰ-b)의 화합물은 또한 하기 일반식 (Ⅸ)의 화합물 및 식(Ⅷ)의 화합물을 류카르트-발라하 반응시킴으로써 제조될 수 있다 :
Figure kpo00029
Figure kpo00030
상기 식에서 모든 기호는 전기 정의한 바와 같다. 즉, 식(Ⅸ)의 화합물은 포름산 존재하 식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 식(I-b)의 화합물을 생성한다. 이 반응은 적절한 용매 존재 또는 부재하 수행된다. 적절한 용매의 예에는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 알코올류가 속한다. 반응 온도는 보통 50∼100℃, 바람직하게는 60∼80℃이다. 반응 시간은 보통 2∼5시간이다. 이 반응에서, 약 0.8∼1.2몰의 화합물(Ⅷ)이 약 0.8∼1.2몰의 포름산 존재하 1몰의 화합물(Ⅸ)과 접촉한다.
이와 같이 수득된 화합물(Ⅰ-b)는 농축, 감압 농축, 증류, 감압 증류, 분별 증류, pH 조정, 용매추출, 결정화, 재결정, 상전이 및 크로마토그래피와 같은 공지의 정제 및 분리 방법에 의하여 분리 및 정제될 수 있다.
식(Ⅸ)의 화합물은 식(Ⅶ)의 화합물을 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 식(Ⅱ)의 화합물의 산화 반응과 유사한 방법에 의하여 수행된다.
실시예 1
p-니트로페닐 3-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)프로피오네이트(187mg, 0.5밀리몰)및 글리신(37mg, 0.5밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 녹인 용액에 N-에틸모르폴린(128μl,1.0밀러몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨다. 반응 완결 후, 용매를 감압하 증류하여 잔류물을 세파덱스, LH20 컬럼(1.5×90cm, 용리액 : 에탄올)상에서 크로마토그래피한다. 용출액을 증발시켜 그 잔류물을 에틸 에테르로 재결정하면 3-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)프로피오닐-글리신(11mg)이 생성된다. 융점 128∼130℃, Rf=0.34(클로로포름-메탄올-아세트산(18 : 2 : 1), 실리카겔 플레이트, 간단히 Rf1), Rf=0.52(에틸 아세테이트-피리딘-아세트산-물, 60 : 20 : 6 : 10, v/v, 실리카겔 플레이트, 간단히 Rf2)
원소분석 : C14H17NO7O·5H2O에 대한
계산치 : C ; 52.50, H ; 5.66, N ; 4.37
실측치 : C ; 52.75, H ; 5.34, N ; 4.29
실시예 2
p-니트로페닐 3-(2,3-디메톡시-5-메틸-2,4-벤조퀴논-6-일)프로피오네이트(187mg, 0.5밀리몰)및 L-알라닌(45mg, 0.5밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 녹인 용액에 N-에틸 모르폴린(128μl,1.0밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨다. 반응 완결 후, 용매를 유거하고 잔류물을 상술한 바와 동일한 조건하 세파덱스 LH 20컬럼 상에서 크로마토그래피한다. 용출액을 증발시켜 3-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)프로피오닐-L-알라닌(23mg)이 생성된다.
[α]D 21- 5.5°(c=0.5, 메탄올)
Rf1=0.48, Rf2=0.66
원소분석 : C15H19NO7에 대한
계산치 : C ; 56.42, H ; 6.00, N ; 4.39
실측치 : C ; 56.52, H ; 6.17, N ; 4.11
실시예 3
p-니트로페닐 3-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)프로피오네이트(187mg, 0.5밀리몰)및 L-프롤린(57mg, 0.5밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 녹인 용액에 N-에틸모르폴린(128μl,1.0밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실시예 1과 같은 방법으로 더 처리하면 131℃에서 용융하는 3-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)프로피오닐-L-프롤린(18mg)이 생성된다.
[α]D 21-38.1°(c=0.5, 메탄올)
Rf1=0.61, Rf2=0.58
원소분석 : C17H21NO7에 대한
계산치 : C ; 58.11, H ; 6.02, N ; 3.99
실측치 : C ; 57.88, H ; 6.10, N ; 4.24
실시예 4
p-니트로페닐 3-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)프로피오네이트(187mg, 0.5밀리몰)및 N-니트로-L-아르기닌 벤질 에스테르 디-p-톨루엔술포이트(327mg, 0.5밀리몰)를 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 녹인 용액에 트리에틸아민(0.25ml,1.7밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨다. 반응 완결 후, 용매를 유거하고 그 잔류물을 용리액으로서 메탄올-클로로포름(1 : 19, v/v)을 사용하여 실리카겔(5g) 컬럼 상에서 크로마토그래피한다. 용출액을 증발시켜 그 잔류물을 아세트산(2ml)에 용해시킨다. 팔라듐 블랙 촉매(30mg)와 함께 용액을 실온에서 10시간 동안 수첨시킨다. 반응 완결 후, 촉매를 제거하고 용매를 유거한다. 메탄올(5ml)을 잔류물에 가하고 생성된 용액을 빙냉한다. 염화 제이철(324mg, 2밀리몰)을 물(1ml)에 녹인 용액을 가하고 혼합물을 15분간 교반시킨다. 생성된 혼합물을 물과 함께 암버라이트 XAD-2(3g) 컬럼을 통과시켜 무기물질을 제거한다. 메탄올로 용출하면 조 화합물이 수득되는데 이를 농축한다. 잔류물을 세파덱스 LH 20 컬럼 (1.5×45㎝)[용리액 : 에탄올-0.1M 아세트산(3 : 2, v/v]상에서 크로마토그래피한다. 용출액을 유거하여 3-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)프로피오닐-L-아르기닌(37mg)을 얻는다.
[α]D 21+7.3°(c=0.5, 메탄올)
Rf1=0.02, Rf2=0.21
원소분석 : C18H26NO7·CH3COOH에 대한
계산치 : C ; 51.06, H ; 6.43, N ; 11.91
실측치 : C ; 51.22, H ; 6.39, N ; 11.74
실시예 5
p-니트로페닐 3-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)프로피오네이트(187mg, 0.5밀리몰)및 디벤질 L글루타메이트 p-톨루엔술포네이트(250mg, 0.5밀리몰)을 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 3-(2,3-디메톡시-5-메틸벤조퀴논-6-일)-프로피오닐-L-글루탐산(49mg)이 얻는다.
[α]D 21-1.7°(c=0.5, 메탄올)
Rf1=0.22, Rf2=0.49
원소분석 : C17H21NO9에 대한
계산치 : C ; 53.26, H ; 5.52, N ; 3.65
실측치 : C ; 53.46, H ; 5.51, N ; 3.50
실시예 6
p-니트로페닐 3-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)프로피오네이트(187mg,0.5밀리몰)및 O-벤질-L-티로신(136mg,0.5밀리몰)을 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 3-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)프로피오닐-L-티로신(43mg)을 얻는다. 융점170℃
[α]D 21+20.7(c=0.5, 메탄올)
Rf1=0.37, Rf2=0.68
원소분석 : C21H23NO8에 대한
계산치 : C ; 60.42, H ; 5.55, N ; 3.36
실측치 : C ; 60.33, H ; 5.69, N ; 3.47
실시예 7
10-(2,3-디에톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데칸산 N-히드록시-5-노르보넨-2,3-디카르복시이미드 에스테르(1.54g,3밀리몰) 및 L-히스티딘(0.47g,3밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 녹인 용액에 트리에틸아민(0.42ml,3밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반시킨다. 반응 완결 후, 용매를 유거하고 잔류물을 세파덱스 LH 20컬럼(1.5×90cm,용리액 : 에탄올)상에서 크로마토그래피하여 그 용출액을 증발시켜 10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-볜조퀴논-6-일)데카노일-L-히스티딘(136mg)을 얻는다.
[α]D 21-5.4°(c=0.5, 메탄올)
Rf2=0.61
원소분석 : C25H35N3O7에 대한
계산치 : C ; 61.33, H ; 7.21, N ; 8.58
계산치 : C ; 61.41, H ; 7.17, N ; 8.65
실시예 8
10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데칸산 N-히드록시-5-노르보넨-2,3-디카르복시이미드 에스테르(1.54g,3밀리몰) 및 NG-니트로-L-아르기닌 벤질 에스테르 디-p-톨루엔술포네이트(1.97g,3밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 녹인 용액에 트리에틸아민(0.84ml,6밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨다. 반응 완결 후, 잔류물을 실리카겔(20g)[용리액 : 메탄올-클로로포름(1 : 19,v/v)] 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 용출액을 증발시킨다. 잔류물을 아세트산(5ml)에 용해시키고, 용액을 실온에서 10시간 동안 팔라듐 블랙(100mg)과 함께 수첨시킨다. 반응 완결 후, 용매를 유거하고 잔류물을 메탄올(5ml)에 용해시킨다. 용액을 빙냉하 15분간 염화제이철(1.95g,12밀리몰) 수용액으로 산화시킨다. 반응 혼합물을 물과 함께 암버라이트 XAD-2(9g) 컬럼을 통과시켜 무기물질을 제거한다. 그런 다음, 메탄올로 용출하여 조화합물을 얻는다. 용매를 유거하고, 그 잔류물을 세파덱스 LH 20컬럼[1.5×4.5cm ; 용리액 : 에탄올-0.1M 아세트산(3 : 2,v/v)] 상에서 크로마토그래피한다. 용출액을 증발시키면 10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데카노일-L-아르기닌(920mg)이 수득된다.
[α]D 21+6.4°(c=0.5, 메탄올)
Rf1=0.03, Rf2=0.27
원소분석 : C25H40N4O7·CH3COOH에 대한
계산치 : C ; 57.03, H ; 7.80, N ; 9.85
실측치 : C ; 56.84, H ; 8.05, N ; 9.62
실시예 9
10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데칸산 N-히드록시-5-노르보넨-2,3-디카르복시이미드 에스테르(1.54g,3밀리몰) 및 L-트립토판 벤질 에스테르 P-톨루엔설포네이트(1.40g,3밀리몰)을 사용하고 실시예 8의 방법에 따라 10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데카노일-L-트립토판(682mg)이 수득된다.
[α]D 25+4.9°(c=0.5, 메탄올)
Rf1=0.87, Rf2=0.85
원소분석 : C30H38N2O7·1/2H2O에 대한
계산치 : C ; 65.80, H ; 7.18, N ; 5.12
실측치 : C ; 66.00, H ; 7.29, N ; 5.17
실시예 10
10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데칸산 N-히드록시-5-노르보넨-2,3-디카르복시이미드 에스테르(1.54g,3밀리몰) 및 Nε-카르보벤족시-L-리신 벤질 에스테르(1.63g,3밀리몰)을 사용하여 실시예 8의 방법에 따라 10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데카노일-L-리신(794mg)이 수득된다. 융점 107℃
[α]D 21-5.8°(c=0.5, 메탄올)
Rf1=0.03, Rf2=0.19
원소분석 : C25H40N2O7·CH3COOH·H2O에 대한
계산치 : C ; 58.05, H ; 8.30, N ; 5.01
실측치 : C ; 57.78, H ; 8.29, N ; 5.33
실시예 11
글루코사민 히드로클로라이드(863mg,4밀리몰)를 N,N-디메틸포름아미드(30ml) 및 물(2ml)의 혼합물에 현탁시키고 트리에틸아민(0.56ml,4밀리몰)을 가한다. 그런 다음, 10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데칸산 N-히드록시-5-노르보넨-2,3-디카르복시이미드 에스테르(3.08g,6밀리몰)를 가하고 전체 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 완결 후, 용매를 유거하고 잔류물을 에틸 아세테이트-에틸 에테르로 고화시킨다. 고상물을 여과로 수집하여 물(100ml)에 현탁시켜 여과로 수집하여 다시 소량의 메탄올에 용해시킨다. 물을 가하고 생성된 고상물을 여과로 수집하여 N-[10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일) 데카노일]글루코사민(1.76g)을 얻는다.
Rf=0.78(물-에틸 아세테이트-n-부탄올-아세트산=1 : 1 : 1 : 1, v/v ; 실리카겔 플레이트)
[α]D 22+64.0°(c=0.5, N,N-디메틸포름아미드)
원소분석 : C25H39NO10에 대한
계산치 : C ; 58.46, H ; 7.66, N ; 2.73
실측치 : C ; 58.58, H ; 7.58, N ; 2.77
실시예 12
p-니트로페닐 10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데카노에이트(4.73g, 10밀리몰)및 D-페닐알라닌(1.65g, 10밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(30ml)에 녹인 용액에 트리에틸아민(1.4ml,10밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2일 간 교반시킨면 불용 물질이 거의 소실된다. 용매를 감압하 증류시키고 잔류물을 실리카겔(100g) 컬럼 상에서 크로마토그래피한다. 컬럼을 클로로포름으로 잘 세척하여 클로로포름-메탄올-아세트산(18 : 2 : 1, v/v)으로 용출하면 10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데카노일-D-페닐알라닌(2.56g)이 생성된다. 그런 다음 통상의 방법으로 세척한다. 융점 96∼98℃
[α]D 25-8.8°(c=0.5, 메탄올)
Rf=0.18(클로로포름-아세톤-메탄올(10 : 3 : 2,v/v, 실리카겔 플레이트)(이하 간단히 Rf3라 함)
원소분석 : C28H37NO7에 대한
계산치 : C ; 67.31, H ; 7.47, N ; 2.80
실측치 : C ; 67.17, H ; 7.48, N ; 2.83
실시예 13
p-니트로페닐 10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데카노에이트(237mg, 0.5밀리몰)및 L-메티오닌(149mg, 1밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 녹인 용액에 트리에틸아민(0.21ml,1.5밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매 제거 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(10ml에 용해시키고 용액을 1N 염산(5ml×3) 및 염화 나트륨 포화 수용액(5ml×3)순으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 그런 다음, 용매를 감압하 유거하고 잔류물을 실리카겔(7g) 컬럼 상에서 크로마토그래피한다. 클로로포름-메탄올(4 : 1, v/v) 그리고 클로로포름-메탄올-아세트산(32 : 8 : 1,v/v)의 순으로 용출을 행한다. 소기의 화합물을 함유하는 분획을 합하여 용매를 감압하 유거하면 10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데카노일-L-메티오닌(150mg)이 수득된다. 융점 83∼85℃
[α]D 25-6.6°(c=0.5, 메탄올)
Rf1=0.79
원소분석 : C24H37NO7S·O·5H2O에 대한
계산치 : C ; 58.51, H ; 7.78, N ; 2.84 S : 6.51
실측치 : C ; 58.79, H ; 7.88, N ; 2.90 S : 6.41
실시예 14
p-니트로페닐 10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데카노에이트(474mg, 1밀리몰) 및 L-티오프롤린(266mg, 2밀리몰)을 사용하여 실시예 13의 방법에 따라, 오일형의 10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데카노일-L-티오프롤린(150mg)이 수득된다.
[α]D 25-61.2°(c=0.5, 메탄올)
Rf1=0.74
원소분석 : C24H33O7NS·O·5H2O에 대한
계산치 : C ; 58.99, H ; 7.01, N ; 2.87 S : 6.56
실측치 : C ; 58.65, H ; 7.21, N ; 2.77 S : 6.54
실시예 15
(ⅰ) t-부틸옥시-D-이소글루타민 벤질 에스테르(3.70g,11밀리몰)를 트리플루오로 아세트산(20ml)에 용해시키고 용액을 실온에서 30분간 교반시킨다. 그런 다음, 용매를 유거하고 에테르를 가하여 용매를 감압하 다시 유거한다. 잔류물에 석유 에테르를 가하면 결정이 생성되는데 데시케이터 중에서 수산화 나트륨 존재하 건조시키면 D-이소글루타민 벤질 에스테르 트리플루오로 아세테이트가 생성된다. 이 생성물을 아세토니트릴(10ml)에 용해시키고, 빙냉하 용액을 트리에틸아민으로 중화한다. 그런 다음, p-니트로페닐 10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데카노에이트(4.74g,10밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 완결후, 용매를 유거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70ml)에 용해시킨다. 용액을 5% 중탄산 나트륨 수용액(30m1×3), 1N 염산(30ml×3) 및 염화 나트륨 포화 수용액(30ml×3)순으로 세척하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 그런 다음 용매를 감압하 유거하고 잔류물을 에틸아세테이트-에틸 에테르로부터 겔로서 침전된다. 동일한 방법을 2회 반복하면 융점이 83∼85℃인 10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데카노일-D-이소글루타민 벤질 에스테르(3.74g)가 생성된다.
[α]D 25+4.4°(c=0.5, 메탄올)
Rf3=0.68, Rf=-0.33(클로로포름-메탄올=19 : 1, v/v, 실리카겔 플레이트) (간단히 Rf4)
원소분석 : C31H42N2O8에 대한
계산치 : C ; 65.24, H ; 7.42, N ; 4.91
실측치 : C ; 65.29, H ; 7.36, N ; 4.97
(ⅱ) 10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데카노일-D-이소글루타민 벤질 에스테르(3.42g,6밀리몰)를 메탄올(12ml)에 용해시키고 용액을 실온에서 3시간 동안 팔라듐 블랙과 함께 수첨시킨다. 반응 완결 후, 용매를 유거하고 잔류물을 메탄올(25ml)에 용해시킨다. 염화 제이철(2.43g,15밀리몰)을 물(5ml)에 녹인 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨다. 그런 다음, 용매를 유거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(30ml)에 용해시켜 수세하고(15ml×4) 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 유거하고 잔류물을 실리카겔 걸럼 상에서 크로마토그래피한다. 클로로포름-메탄올(9 : 1,v/v), 클로로포름-아세톤-메탄올(10 : 3 : 2,v/v) 및 클로로포름-메탄올-아세트산(18 : 2 : 1,v/v) 순으로 용출하면 조생성물이 수득된다. 이 생성물을 에탄올-에틸 에테르-석유 에테르로 재결정하면 융점이 136∼137℃인 10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데카노일-D-이소글루타민(1.61g)이 수득된다.
[α]D+7.0°(c=0.5, 메탄올)
Rf1=0.47, Rf2=0.09
원소분석 : C24H36N2O8에 대한
계산치 : C ; 59.98, H ; 7.55, N ; 5.83
실측치 : C ; 59.74, H ; 7.57, N ; 5.95
실시예 16
10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데칸산(176mg,0.5밀리몰), 디페닐메틸 N-아세틸-1-O-벤질-α-무라미네이트(275mg,0.5밀리몰) 및 톨루엔 술폰산(10mg)을 무수 피리딘(lml)에 녹인 용액에 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(206mg,1밀리몰)를 가한다. 반응을 실온에서 90분간 행한다. 침전을 여거하고 용매를 유거한다. 잔류물을 용매로서 클로로포름-메탄올(49 : 1,v/v)을 사용하여 예비 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하면 오일로서 디페닐메틸 N-아세틸-1-O-벤질-6-O-[10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데카노일]-a-무라미네이트(142㎎)가 생성된다. Rf4=0.88이 오일(142mg)을 실온에서 8시간 동안 팔라듐 블랙 존재하 아세트산(5ml)중에서 수첨시킨다. 촉매를 여거하고 용매를 유거한다. 잔류물을 디옥산(5ml)에 용해시키고 물(0.5ml)에 염화 제이철(400mg)을 녹인 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하여 유기층을 수세하여 무수황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 유거하고 잔류물을 예비 실리카겔 박층 크로마토그래피(용리액 : Rf1을 위한 용매계)로 정제한다. 용출 후, 소기의 화합물을 함유하는 부분을 긁어서 메탄올로 추출한다. 메탄올을 유거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켜 수세하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 그런 다음, 용매를 유거하면 N-아세틸-6-O-[10-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논-6-일)데카노일]무라민산(104㎎)이 생성된다.
[α]D 21+34.4°(c=0.5, 에탄올)
Rf1=0.26
원소분석 : C30H45NO13(5H2O2에 대한
계산치 : C ; 56.59, H ; 7.28, N ; 2.20
실측치 : C ; 56.52, H ; 7.40, N ; 2.25
실시예 17
참고예 1에서 얻은 화합물 10(1.72g,4밀리몰) 및 2,6-디카르복시피리딘 N-옥시드(2.20g,21밀리몰)를 30% 아세토니트릴(50ml)에 용해시키고 용액을 빙냉하 교반시킨다. 혼합물에 50% 아세토니트릴 수용액(30ml)에 녹인 암모늄 세륨(Ⅳ)나이트레이트(6.58g,12밀리몰)의 빙냉 용액을 30분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 동일한 조건하에서 30분간 그다음 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 완결 후, 불용물을 여거하고 에틸 아세테이트(100ml)로 잘 세척한다. 여액과 세척액을 합하여 용매를 감압하 유거한다. 이로부터의 생성물을 추출하기 위하여 잔류물을 에틸 아세테이트(150ml) 및 물(50ml)로 처리한다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하여(MgSO4)로 건조시키고, 유기 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르(1 : 1)로 용출하면 4-[4-[6-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논일)]부톡시]신남산(화합물 1,1.05g) 이 생성된다.
참고예 1,6 및 7에서 얻은 화합물 12,14,16,18,19,20 및 21을 사용하여 상기와 동일한 방법에 따르면 하기의 화합물 2∼8이 수득된다.
화합물 2
4-[4-[6-(2,3-디메톡시-5-메틸)-1,4-벤조퀴논일)]-2-메틸-2-부텐옥시]신남산
화합물 3
4-[6-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논일)]메톡시신남산
화합물 4
4-[4-[6-(2,3-디메톡시-5-메틸)-1,4-벤조퀴논일)]-2-메틸-2-부텐옥시]페닐아세트산
화합물 5
4-[4-(6-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논일)]메톡시페닐아세트산
화합물 6
2-[4-[6-[2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논일)]메톡시페닐]프로피온산
화합물 7
3-[6-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논일)]아크릴산
화합물 8
1-[6-(2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논일)]-3-옥소-1-부텐
표 3은 물리적 성질 및 상술한 화합물 1∼8의 상수를 나타낸다.
[표 3]
Figure kpo00031
실시예 18
참고예 4에서 얻은 2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-비스메톡시메틸옥시-6-(8-메톡시카르보닐-1,3,5,7-옥타테트라에닐)벤젠(0.43g, 1밀리몰)을 아세톤(5ml)에 용해시키고 2N 황산(1ml)을 가한다. 반응을 환류하 70℃에서 1시간 동안 행한다. 아세톤을 감압하 유거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(25ml) 및 물(10ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 감압하 농축하고 잔류물을 테트라히드로푸란(5ml)에 용해시킨다. 1M의 염화제이철 수용액(2.0ml)을 가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 완결후, 테트라히드로푸란을 감압하 유거하고 이로부터의 생성물을 추출하기 위하여 에틸 아세테이트(50ml) 및 물(30ml)로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하여(MgSO4)로 건조시켜 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르(1 : 1)로 재결정하면 메틸 9-6[2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논일)]-2,4,6,8-노나테트라에노에니트(0.21g)가 생성된다. 융점 155∼156℃, δ2.13(3H), 3.74(3H), 3.99(3H), 4.01(3H), 5.92(1H), 6.4∼6.7(5H), 7.2∼7.5(2H).
원소분석 : C19H20O6(344.37)에 대한
계산치 : C ; 66.27, H ; 5.85
실측치 : C ; 65.98, H ; 5.85
실시예 19
참고예 5에서 얻은 2-벤조옥사졸프로피온산(0.90g, 2.44밀리몰) 및 산화은(AgO, 1.21g,9.76밀리몰)을 디옥산(25ml)에 현탁시키고 현탁액을 10℃까지 냉각시킨다. 6N질산(2.44ml)을 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 동일한 조건하 30분간 교반시키고 디옥산을 감압하 유거한다. 잔류물에 에틸 아세테이트(50ml) 및 물(30ml)읕 가하고 혼합물을 셀라이트의 도움으로 여과하여 불용물을 제거한다. 에틸아세테이트 층을 수세하여 (MgSO4)로 건조시키고 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔컬럼상에서 크로마토그래피하여 2-[2-{6-(2,3,5-트리메틸-1,4-벤조퀴논일)}벤조옥사졸-6-일]프로피온산(0.40g)이 수득된다.
δ1.58(3H), 2.10(6H), 2.21(3H), 3.89(1H), 7.39(1H), 7.57(1H), 7.82(1H)
원소분석 : C19H17NO5(339.35)에 대한
계산치 : C ; 67.25, H : 5.05, N ; 4.13
실측치 : C ; 67.14, H : 5.22, N ; 4.01
실시예 20
참고예 8에서 얻은 2,3-디메톡시-5-메틸-6-모르폴리노메틸히드로퀴논(9g)을 에테르-디옥산(5 : 2, 70ml)에 녹인 용액에 산화은(15g)을 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 여액을 종래의 방법으로 처리하여 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 2,3-디메톡시-5-메틸-6-모르폴리노메틸-1,4-벤조퀴논(4.5g)을 얻는다. 융점 60∼62℃
원소분석 : C14H19O5N에 대한
계산치 : C ; 59.77, H ; 6.81, N ; 4.98
실측치 : C ; 59.87, H ; 6.75, N ; 4.80
1% 염산을 메탄올(15ml)에 녹인 용액을 상기의 생성물(1.2g)에 가한다. 건조상태까지 증발시킨후, 잔류물을 메탄올-에테르로 재결정하여 융점이 155∼165℃에서 용융하는 염산염(1.19g)이 생성된다.
C14H19O5N·HCl에 대한
계산치 : C ; 52.91, H ; 6.34, N ; 4.41
실측치 : C ; 52.80, H ; 6.48, N ; 4.35
실시예 21
참고예 9에서 얻은 6-(9-포밀노닐)-2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논(0.9g)을 모르폴린 포르메이트(0.43g)를 메탄올(5ml)에 녹인 용액에 조금씩 나누어 가하고 혼합물을 60∼80℃에서 1시간 동안 따뜻하게 한다. 추가량의 모르폴린 포르메이트(0.2g)를 가하고 혼합물을 동온에서 1시간 동안 따뜻하게 한다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 종래의 방법으로 처리하고 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트(4 : 1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 용출액을 건조상태까지 증발시키고 등몰량의 염산을 메탄올에 녹인 용액을 잔류물에 가한다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 메탄올-에테르로 재결정하면 101∼103℃에서 용융하는 6-모르폴리노데실-2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논 히드로클로라이드가 생성된다.
원소분석 : C23H37O5N·HCl에 대한
계산치 : C ; 62.22, H ; 8.13, N : 3.16
실측치 : C ; 61.98, H ; 8.33, N : 3.03
실시예 22
참고예 9에서 수득된 6-(9-포밀노닐)-2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논(0.4g)을 디메틸아민포르메이트(0.12g)를 메탄올(1ml)에 녹인 용액에 조금씩 나누어 가하고 혼합물을 60∼80℃에서 3.5시간 동안 따뜻하게 한다. 추가량의 디메틸 아민 포르메이트(0.05g)를 가한다음 혼합물을 실시예 21과 같은 방법으로 더 처리한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 옥살산을 에틸 아세테이트에 녹인 용액을 가한다. 결정질 침전을 여과로 수집하여 메탄올-에테르로 재결정하면 6-디메틸아미노데실-2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논 옥살레이트가 생성된다.
원소분석 : C21H35O4N·C2H2O4에 대한
계산치 : C ; 60.63, H ; 8.19, N : 3.08
실측치 : C ; 60.43, H ; 8.03, N : 3.34
실시예 23
참고예 10에서 얻은 6-(4-디메틸아미노부틸)-2,3-디메톡시-5-메틸-히드로퀴논을 사용하여 실시예 20의 방법에 따라 6-디메틸아미노부틸-2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논을 얻는다.
생성물을 메탄올에 용해시키고 이 용액에 메탄올 중의 옥살산 용액(몰 당량)을 가한다. 혼합물을 농축하고 그 생성물을 메탄올-에테르로 결정화하면 6-디메틸아미노부틸-2,3-디메톡시 -5-메틸-1,4-벤조퀴논의 옥살산 에스테르가 수득된다.
δ1.33-1.90(4H), 2.00(3H), 2.50(2H), 2.85(6H), 3.00-3.20(2H), 3.95(6H).
실시예 24
실시예 20과 같은 방법으로 참고예 11에서 얻은 2,3-디메톡시-5-메틸-6-디메틸아미노메틸히드로퀴논(2g)을 산화은으로 산화한다. 통상의 방법으로 얻은 퀴논 화합물을 에테르(20ml)에 용해시키고 이 용액에 염산의 메탄올 용액을 가한다. 혼합물을 건조상태까지 농축시킨다. 잔류물을 메탄올-에테르로 재결정하면 139∼145℃에서 용융하는 2,3-디메톡시-5-메틸-6-디메틸아미노-메틸-1,4-벤조퀴논 히드로클로라이드(1.45g)이 생성된다.
원소분석 C12H17O4N·HCl에 대한
계산치 : C ; 52.27, H ; 6.58, N : 5.08
실측치 : C ; 52.06, H ; 6.58, N : 4.93
참고예 1
a) 1,2,3,4-테트라메톡시-5-메틸-6-(4-요오도부틸)벤젠(3.94g,10밀리몰)을 디메틸포름아미드(10ml)에 녹인 용액을 에틸 P-히드록시신나메이트(1.92g,10밀리몰) 및 오일중의 60% 수소화나트륨(0.42g,10.5밀리몰)을 디메틸포름아미드(18ml)에 현탁시킨 액에 실온에서 가한다. 혼합물을 30분간 교반시킨다. 반응 완결후, 반응 혼합물을 2% 인산수용액(50ml) 및 이소프로필 에테르(50ml)를 가하여 추출한다. 추출물을 농축하고 그 잔류물을 이소프로필 에테르로 용출하는 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 에틸 4-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)부톡시]신나메이트(화합물 9,4.51g)를 얻는다. 이 에틸 에스테르(2.00g,4.37밀리몰)를 테트라히드로푸란-메탄올 수용액(25ml)에 용해시키고 수산화나트륨(0.35g, 8.75밀리몰)으로 가수분해한다. 용액을 50℃에서 철야 방치한다. 반응 혼합물을 묽은 인산으로 산성화하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 감압하 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정하여 4-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)부톡시]신남산(화합물 10,1.78g)을 얻는다.
b) 1,2,3,4-테트라메톡시-5-메틸-6-(4-클로로-3-메틸-2-부테닐)벤젠 및 메틸 P-히드록시신나메이트를 사용하고 상술한 방법에 따라, 메틸 4-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)-2-메틸-2-부테닐옥시]신나메이트(화합물 11) 및 4-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)-2-메틸-2-부테닐옥시)신남산(화합물 12)을 얻는다.
c) 1,2,3,4-테트라메톡시-5-메틸-6-브로모메틸벤젠 및 메틸 P-히드록시신나메이트를 사용하고 상술한 방법에 따라, 메틸 4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질옥시)신나메이트(화합물 13) 및 4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질옥시)신남산(화합물 14)을 얻는다.
d) 1,2,3,4-테트라메톡시-5-메틸-6-(4-클로로-3-메틸-2-부테닐)벤젠 및 메틸 P-히드록시페닐아세테이트를 사용하고 상술한 방법에 따라, 메틸 4-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸페닐)-2-메틸-2-부테닐옥시]페닐아세테이트(화합물 15) 및 4-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸-페닐)-2-메틸-2-부테닐옥시]페닐아세트산(화합물 16)을 얻는다.
e) 1,2,3,4-테트라메톡시-5-메틸-6-브로모벤젠 및 메틸 P-히드록시페닐아세테이트를 사용하고 전술한 방법에 따라, 메틸 4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질옥시)페닐아세테이트(화합물 17) 및 4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질옥시)페닐아세트산(화합물 18)을 얻는다.
표 4는 상기의 화합물 9∼l8의 물리적 및 스펙트럼 성질을 나타낸다.
[표 4]
Figure kpo00032
참고예 2
4-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질옥시)페닐아세트산(2.07g,5.5밀리몰)을 테트라히드로푸란-헥사메틸포스포라미드(10 : 1,11ml)에 용해시킨다. 리튬 디이소프로필아미드를 테트라히드로푸란헥산(20ml, 2당량)에 녹인 용액을 -20℃까지 냉각시키고 상술한 용액을 이 용액에 가한다. 혼합물을 30분간 교반시킨 다음 요오드화 메틸(0.85g,60밀리몰)을 가한후 1.5시간 동안 교반시키고, 반응 온도를 -20℃∼0℃까지 점차올린다. 반응 완결후, 종래의 방법으로 추출 및 분리를 행하면 2-[4-(2,3,4,5-테트라메톡시-5-메틸벤질옥시)페닐]프로피온산(화합물 19)을 얻는다.
[유상물 : δ1.49(3H), 2.23(3H), 3.69(1H), 3.80(3H), 3.82(3H), 3.89(3H), 3.92(3H), 5.00(2H), 6.99(2H), 7.28(2H)]
참고예 3
2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-비스메톡시메틸옥시-6-브로모벤젠[유상물, δ2.34(3H), 3.57(3H), 3.64(3H), 3.84(6H), 5.01(2H), 5.09(2H)](9.00g, 25.6밀리몰)을 무수 에테르(90ml)에 녹인 냉용액에 헥산(17.6ml)중의 15% m-부틸리튬 용액을 가한다. 혼합물을 30분간 교반시킨다. 디메틸포름아미드(9.36g, 128밀리몰)를 가하고 동일한 조건하에서 반응을 30분간 계속한다. 종래의 방법에 따라 2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-비스메톡시메틸옥시-6-포밀벤젠을 얻는다.
[유상물 : δ2.48(3H), 3.55(3H), 3.58(3H), 3.85(3H), 3.95(3H), 4.99(2H), 5.13(2H)]. 수율 80%.
참고예 4
트리메틸포스포노크로토네이트(3.82g, 18.4밀리몰)을 테트라히드로푸란(20ml)에 용해시킨다. 리튬 디이소프로필아미드(테트라히드로푸란-헥산, 1.15당량)를 -20℃까지 냉각시키고 여기에 상술한 용액을 가한다. 이 포스포노일리드 용액에 참고예 3에서 얻은 포밀 화합물 (6.00g, 16.7밀리몰)을 테트라히드로푸란(30ml)에 녹인 용액을 가하고, 반응을 동일한 조건하 15분간 행한 다음 -20℃∼0℃에서 30분간 계속한다. 통상의 방법에 의하여 2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-비스메톡시메틸옥시-6-(4-메톡시카르보닐-1,3-부타디에닐) 벤젠을 얻는다. [유상물, δ2.27(3H), 3.49(3H), 3.58(3H), 3.76(3H), 3.86(3H), 3.88(3H), 5.04(4H), 5.95(1H), 6.90(1H), 6.96(1H), 7.3∼7.6(1H)]. 수율 90%. 이 메틸 에스테르(5.74g, 15.0밀리몰)를 무수에테르중 -70℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산 용액, 34.1ml, 60밀리몰)와 함께 환원시킨다. 통상의 방법으로 2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-비스메톡시메틸옥시-6-(5-히드록시-1,3-펜타디에닐)벤젠을 얻는다. [유상물, δ1.62(1H), 2.24(3H), 3.50(3H), 3.57(3H), 3.87(6H), 4.24(2H), 5.00(2H), 5.04(2H), 5.8∼6.1(1H), 6.35(1H). 6.5∼6.7(1H)]. 수율 97%.
상기에서 제조된 알코올 화합물(4.85g, 13.7밀리몰)을 염화 메틸렌에 용해시키고 혼합물을 활성 이산화마그네슘(14.6g)과 함께 실온에서 2시간 동안 산화한다. 통상의 방법으로 처리하여 2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-비스메톡시메틸옥시-6-(4-포밀-1,3-부타디에닐)벤젠을 얻는다. [유상물, δ2.30(3H), 3.49(3H), 3.58(3H), 3.86(3H), 3.89(3H), 5.06(4H), 6.23(1H), 7.0-7.4(3H), 9.65(1H)]. 수율 93%.
상기에서 얻은 디엔알데히드 화합물(4.50g, 12.8밀리몰)을 상술한 바와같은 조건하 트리메틸포스포노크로로네이토일리드와 반응시킨다. 통상의 방법으로 처리하여 2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-비스메톡시메틸옥시-6-(8-메톡시-카르보닐-1,3,5,7-옥타테트라에닐)벤젠을 얻는다. [융점 51-52℃, δ2.27(3H), 3.50(3H), 3.58(3H), 3.73(3H), 3.88(6H), 5.03(2H), 5.05(2H), 5.88(1H), 6.2-6.9(6H), 7.2-7.4(1H)] 수율 48%.
참고예 5
2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸벤조산(융점 98∼100℃)을 메틸 3-아미노-4-히드록시페닐아세테이트와 반응시켜 메틸 4-히드록시-3-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸벤조일아미노)-페닐아세테이트[융점 159~160℃, δ2.14(3H), 2.20(3H), 2.32(3H), 3.48(2H), 3.65(6H), 3.70(3H), 7.02(3H), 8.30(1H), 8.87(1H)](11.0g,28.4밀리몰)를 얻고, 이를 옥시염화인(13.1g)으로 탈수시켜 메틸 2-[6-(2,5-디메톡시-3,4,6-트러메틸페닐)벤족사졸-6-일]아세테이트를 얻는다. 융점 68∼69℃ 2.22(3H). 2.27(3H),3.58(3H), 3.70(3H), 3.72(3H), 3.76(2H), 7.32(1H), 7.55(1H), 7.76(1H).
황산 수소 테트라부틸암모늄(3.40g,10밀리몰) 및 수산화나트륨(0.80g,20밀리몰)을 물(10ml)에 녹인 용액에 상기에서 얻은 벤족사졸 화합물(1.86g, 5.0밀리몰)을 디클로로메탄(10ml)에 녹인 용액 및 요오드화 메틸(5.68g, 40밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 격렬히 교반시킨다. 반응 후, 디클로로메탄층을 분리하고 디클로로메탄을 감압하 유거하다. 잔류물에 이소프로필 에테르(100ml)를 가하고 불용물을 여거한다. 그런다음 이소프로필 에테르층을 감압하 유거하고 잔류물을 이소프로필 에테르-헥산으로 용출하는 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 상응하는 메틸 벤족사졸로피로피오네이트[유상물 0.86g, δ1.57(3H), 2.20(6H), 2.27(3H), 3.58(3H), 3.69(6H), 3.86(1H), 7.32(1H), 7.54(1H), 7.76(1H)]를 얻는다.
이 메틸 에스테르 화합물을 종래의 방법으로 수산화나트륨으로 가수분해 하여 상응하는 벤족사졸로피로피온산[δ1.59(3H), 2.19(3H), 2.21(3H), 2.27(3H), 3.57(3H), 3.68(3H), 3.89(1H), 7.34(1H), 7.55(1H), 7.82(1H), l0.09(1H)]를 얻는다.
참고예 6
2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤즈알데히드(17.3g,72.1밀리몰), 말론산(22.5g,216밀리몰) 및 피페리딘(1.7ml)을 피리딘(50ml)에 용해시킨다. 반응을 5시간 동안 행하면서 온도를 50℃∼100℃까지 서서히 올린다. 용매를 감압하 제거한다. 잔류물을 2N염산으로 산성화하고, 추출 및 농축한다. 생성물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정하여 1,2,3,4-테트라메톡시-5-메틸신남산(화합물 20,14.3g, 70%)을 얻는다. 융점 117-118℃. δ2.31(3H), 3.78(3H), 3.83(3H), 3.90(3H), 3.96(3H), 6.59(1H), 7.94(1H), 11.2(1H).
참고예 7
2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤즈알데히드(1.563g, 6.5밀리몰), 아세톤(1.13g,19.5밀리몰) 및 메탄올(15ml)에 녹인 용액에 28% 메탄올성 메톡시화나트륨(1.88g)을 가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 반응 완료후, 혼합물을 감압하 농축한다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 용출하는 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피한다. 소기의 화합물을 포함하는 분획을 농축하여 1,2,3,4-테트라메톡시-5-메틸-6-(3-옥소-l-부테닐)벤젠(화합물 21,1.09g, 60%유상물)을 얻는다. δ2.28(3H), 2.36(3H), 3.77(3H), 3.79(3H), 3.89(3H), 3.95(3H), 6.70(1H), 7.57(1H).
참고예 8
2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조히드로퀴논(2.2g) 37% 포름알데히드(2.4ml) 및 모르폴린(2.4ml)을 디옥산(11ml)에 녹인 용액을 100℃에서 2시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 건조상태까지 증발시키고 잔류물을 물에 현탁한다. 현탁액을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 종래의 방법으로 처리한다. 잔류물을 에테르-헥산으로 재결정하여 2,3-디메톡시-5-메틸-6-모르폴리노 메틸히드로퀴논(2.23g)을 얻는다.
융점 127∼130℃.
원소분석 : C14H21O5N에 대한
계산치 : C ; 59.35, H ; 7.47, N ; 4.94
실축치 : C ; 59.66, H ; 7.44, N ; 5.00
참고예 9
피리디늄 클로로크로메이트(3.3g) 및 아세트산 나트륨(0.5g)을 디클로로메탄(2.5ml)에 현탁시킨다. 이 현탁액에 6-(10-히드록시데실)-2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논(3.38g)을 녹인 용액을 실온에서 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 그런다음, 추가량의 피리디늄 클로로크로메이트(1g) 및 아세트산 나트륨(0.5g)을 가하고 혼합물을 또 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수에 부어넣고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 종래의 방법으로 처리하여 얻은 잔류물을 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 디클로로에탄-에틸 아세테이트(9 : 1), 그 다음 사염화탄소-에틸 아세테이트(9 : 1)로 용출하고, 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 44.5∼46.5℃에서 용융하는 6-(-포밀노닐)-2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논(1.3g)을 얻는다.
원소분석 : C19H28O5에 대한
계산치 : C ; 67.83, H ; 8.39
실측치 : C ; 67.73, H ; 8.27
참고예 10
6-(3-카르복시프로필)-2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논(1g), 아연 분말(1.22g), 피리딘(lml) 및 아세트산 무수물(lml)의 현탁액을 12시간 동안 교반시킨다. 불용물을 여거하고 여액을 감압하 건조상태까지 증발시킨다. 잔류물을 물(20ml)에 현탁시키고 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 그 추출물을 종래의 방법으로 처리한다. 이와같이 얻은 잔류물을 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 사염화탄소-에틸 아세테이트(3:2)로 추출한다. 용출액을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 침상의 4-(2,5-디아세톡시-3,4-디메톡시-6-메틸페닐)부티르산(0.5g)을 얻는다. 융점 125∼127℃
원소분석 : C17H22O8에 대한
계산치 : C ; 57.62, H ; 6.26
실측치 : C ; 57.59, H ; 6.21
이 생성물(0.323g)에 염화티오닐(2ml)을 가하고 실온에서 1시간 동안 그 다음 80℃에서 1시간 동안 반응을 행한다. 반응 혼합물을 감압하 건조상태까지 증발시켜 [6-(3-클로로포밀프로필)-2,3-디메톡시-5-메틸히드로퀴논]디아세테이트를 생성한다. 이 생성물을 벤젠(4ml)에 녹인 용액에 디메틸아민(0.214g)을 벤젠(lml)에 녹인 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 종래의 방법으로 처리하여 6-(3-디메틸 카르바모일프로필)-2,3-디메톡시-5-메틸히드로퀴논 디아세테이트를 얻는다. 이 생성물(0.1g)을 에테르(2.5ml)에 녹인 용액에 수소화리튬 알루미늄(31mg)을 가하고 빙냉하 혼합물을 1.5시간 동안 교반시킨다. 묽은 염산을 가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고 탄산수소나트륨으로 약알칼리성으로 만들어 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 종래의 방법으로 처리하여 2,3-디메톡시-5-메틸-6-(4-디메틸아미노부틸)히드로퀴논을 얻는다.
참고예 11
2,3-디에톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논(7g)을 클로로포름에 녹인 용액에 10% 아황산 수소나트륨 수용액을 가한다. 환원반응 완결후, 클로로포름층을 통상의 방법으로 처리하여 히드로퀴논 화합물(6.36g)을 얻는다. 이 생성물(1.84g)을 디옥산에 녹인 용액에 40% 디메틸아민(1.2ml) 및 10% 포름알데히드(3.3ml)의 혼합물을 80∼90℃에서 가하고 혼합물을 3시간동안 가온한다. 상기의 디메틸아민 및 포름알데히드 0.5ml를 더 가한후, 혼합물을 1시간 더 가온한다. 혼합물을 빙수에 부어 놓는다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 통상의 방법으로 처리하여 2,3-디메톡시-5-메틸-6-디메틸아미노메틸히드로퀴논을 얻는다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00033
    [상기 식에서, R1및 R2는 같거나 다르며 각각 메틸 또는 메톡시이고 ; n은 0∼21의 정수이고 ; m은 0 또는 1이고 ; Z는 식
    Figure kpo00034
    의 기(여기서, R3및 R4는 동일 또는 상이하며 각각은 수소원자 또는 임의로 치환될 수 있는 알킬기이거나, 또는 R3및 R4는 인접한 질소 원자와 함께 모르폴리노기를 형성함), 식 -COR5의 기(여기서, R5는 α-아미노산 잔기 또는 치환되거나 치환되지 않은 글루코사민 잔기), 식
    Figure kpo00035
    의 기(여기서, R6는 탄소 원자수 1∼3의 2가의 탄화수소기), 식
    Figure kpo00036
    의 기(여기서, R6는 전기 정의한 바와 같음), 식 -(CH=CH)1-COR7의 기(여기서, 1은 1∼4의 정수이고 R7은 히드록시, 메톡시 또는 메틸임)이고 ; X는 수소 또는 임의로 보호될 수 있는 히드록시기이며 ; Y는 임의로 보호될 수 있는 히드록시기임].
  2. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 α-아미노산 또는 치환되거나 치환되지 않은 글루코사민과 항께 카르복실기에서 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ-a)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00037
    (상기 식에서, R1및 R2는 같거나 다르며 각각 메틸 또는 메톡시이고 ; n은 0∼21의 정수이며 ; R5는 α-아미노산 잔기 또는 치환되거나 치환되지 않은 글루코사민 잔기임).
  3. 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 포름산 존재하 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ-b)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00038
    (상기 식에서, R1및 R2는 같거나 다르며 각각 메틸 또는 메톡시이고 ; n은 0∼21의 정수이고, m은 0 또는 1이고 ; R3및 R4는 같거나 다르며 각각 수소 또는 임의로 치환될 수 있는 알킬기이거나, 또는 R3및 R4는 인접한 질소 원자와 함께 모르폴리노기를 형성함).
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