JPH062755B2 - ヒドロキノニルフェニル酪酸アミド誘導体 - Google Patents
ヒドロキノニルフェニル酪酸アミド誘導体Info
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- JPH062755B2 JPH062755B2 JP62169683A JP16968387A JPH062755B2 JP H062755 B2 JPH062755 B2 JP H062755B2 JP 62169683 A JP62169683 A JP 62169683A JP 16968387 A JP16968387 A JP 16968387A JP H062755 B2 JPH062755 B2 JP H062755B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｒ1が置換されていてもよい芳香族基又はピリ
ジル基を示し、Ｒ2は水素原子、低級アルキルカルボニ
ル基、置換されていてもよい芳香族カルボニル基又はニ
コチノイル基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示
す）で表わされるヒドロキノニルフェニル酪酸アミド誘
導体及びそれを有効成分として含む脳機能改善作用を有
する医薬組成物に関するものである。
ジル基を示し、Ｒ2は水素原子、低級アルキルカルボニ
ル基、置換されていてもよい芳香族カルボニル基又はニ
コチノイル基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示
す）で表わされるヒドロキノニルフェニル酪酸アミド誘
導体及びそれを有効成分として含む脳機能改善作用を有
する医薬組成物に関するものである。
これらの化合物は脳内における器質性障害および精神機
能障害にもとずく病状の改善・治療に有効な化合物で幅
広い有用性を持つ化合物である。
能障害にもとずく病状の改善・治療に有効な化合物で幅
広い有用性を持つ化合物である。
ここで「脳内の器質性障害」とは脳梗塞後遺症、脳出血
後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来す
る諸症状および老年痴呆、初老期痴呆、健忘症、頭部外
傷後遺症、脳手術後遺症などに由来する各種器質的障害
を意味し、また「精神機能障害」とは躁病、うつ病、神
経症、パーキンソン病、分裂病および分裂病様障害、舞
踏病並びに薬物やアルコールに由来する精神性機能疾患
を意味する。
後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来す
る諸症状および老年痴呆、初老期痴呆、健忘症、頭部外
傷後遺症、脳手術後遺症などに由来する各種器質的障害
を意味し、また「精神機能障害」とは躁病、うつ病、神
経症、パーキンソン病、分裂病および分裂病様障害、舞
踏病並びに薬物やアルコールに由来する精神性機能疾患
を意味する。
脳細胞は、その周辺の環境（細胞外液）と全くかけ離れ
た細胞内環境を保持し、その差を維持し乍ら生きている
が、そのためには絶えずエネルギーを産生し供給し続け
なければならない。脳の神経細胞が必要とするエネルギ
ーの大部分は酸素とブドウ糖により供給されており、こ
れらのエネルギー源は脳内にはほとんど貯蔵されていな
いため、常時血液から補給しなければならない。
た細胞内環境を保持し、その差を維持し乍ら生きている
が、そのためには絶えずエネルギーを産生し供給し続け
なければならない。脳の神経細胞が必要とするエネルギ
ーの大部分は酸素とブドウ糖により供給されており、こ
れらのエネルギー源は脳内にはほとんど貯蔵されていな
いため、常時血液から補給しなければならない。
仮りに脳に障害が起こり、酸素とブドウ糖の供給が杜絶
したとすると、一般的にはエネルギー代謝障害は段階的
に進行し、時間の経過とともに細胞は機能を失い、やが
て器質的にも崩壊し、その機能を正常に営むことができ
なくなるのである。
したとすると、一般的にはエネルギー代謝障害は段階的
に進行し、時間の経過とともに細胞は機能を失い、やが
て器質的にも崩壊し、その機能を正常に営むことができ
なくなるのである。
このために脳組織のエネルギー源を安定供給し、脳神経
細胞の外部環境を一定に保つために、脳血管自身の脳血
流を調整する機構がよく発達している。
細胞の外部環境を一定に保つために、脳血管自身の脳血
流を調整する機構がよく発達している。
脳血管障害を内科的に治療する場合、これまで各種の脳
循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが使用さ
れてきた。しかしながら、これらの薬剤は自覚症状の改
善は認められるものの、神経症状および神経症状の改善
はほとんど認められないのが現状である。
循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが使用さ
れてきた。しかしながら、これらの薬剤は自覚症状の改
善は認められるものの、神経症状および神経症状の改善
はほとんど認められないのが現状である。
一方、特開昭61-44840号公報には、種々のベンゾキノニ
ル脂肪酸誘導体及びそれらの抗喘息剤、抗アレルギー剤
または脳循環器系改善剤としての有用性が開示されてい
る。
ル脂肪酸誘導体及びそれらの抗喘息剤、抗アレルギー剤
または脳循環器系改善剤としての有用性が開示されてい
る。
前記特許公開公報等に脳循環器系改善作用を有するいく
つかのベンゾキノン系化合物が報告されているが、経口
投与に対しては脳内に於ける器質性障害および精神機能
障害に有効な化合物が未だ見つかっていないのが現状で
ある。
つかのベンゾキノン系化合物が報告されているが、経口
投与に対しては脳内に於ける器質性障害および精神機能
障害に有効な化合物が未だ見つかっていないのが現状で
ある。
本発明者らは、経口的投与に於いて脳内の器質的障害の
改善・治療薬として有効な医薬を開発すべく鋭意研究を
重ねた結果、前記一般式（Ｉ）で表わされる新規ヒドロ
キシフェニル酪酸アミド誘導体は、低用量で実験モデル
動物の脳アノキシアに対して極めて有効であるという知
見を得、本発明を完成した。
改善・治療薬として有効な医薬を開発すべく鋭意研究を
重ねた結果、前記一般式（Ｉ）で表わされる新規ヒドロ
キシフェニル酪酸アミド誘導体は、低用量で実験モデル
動物の脳アノキシアに対して極めて有効であるという知
見を得、本発明を完成した。
本発明による前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1で示される芳香
族基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等のアリ
ール基を挙げることができ、これらの基は水酸基、アル
コキシ基、アルキル基、ハロゲン原子等で置換されてい
てもよい。又Ｒ2で示される低級アルキルカルボニル基
としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基などの低級脂肪酸アシル基を、芳香族カルボニル基
としてはベンゾイル基、ナフトイル基等を挙げることが
でき、これらはいずれもアルキル基、水酸基、アルコキ
シ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。
族基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等のアリ
ール基を挙げることができ、これらの基は水酸基、アル
コキシ基、アルキル基、ハロゲン原子等で置換されてい
てもよい。又Ｒ2で示される低級アルキルカルボニル基
としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基などの低級脂肪酸アシル基を、芳香族カルボニル基
としてはベンゾイル基、ナフトイル基等を挙げることが
でき、これらはいずれもアルキル基、水酸基、アルコキ
シ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。
前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は例えば以
下の様にして合成することができる。
下の様にして合成することができる。
即ち、既知化合物γ−フェニル−γ−ブチロラクトンと
２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ヒドロキノ
ンとを酸、例えばポリリン酸、硫酸などの存在下に、反
応させることにより得られる８，９−ジメトキシ−７−
ヒドロキシ−６−メチル−５−フェニル−２−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロベンズオキセピンに、一
般式（II） R3COOH （II） （式中、Ｒ1は前記定義の通りである）で表わされるカ
ルボン酸又はその酸無水物又は酸ハライドとを通常のエ
ステル化の方法により反応させると、一般式（III） （式中、Ｒ1は前記定義の通りである）で表わされるベ
ンズオキセピン誘導体を得ることができる。
２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ヒドロキノ
ンとを酸、例えばポリリン酸、硫酸などの存在下に、反
応させることにより得られる８，９−ジメトキシ−７−
ヒドロキシ−６−メチル−５−フェニル−２−オキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロベンズオキセピンに、一
般式（II） R3COOH （II） （式中、Ｒ1は前記定義の通りである）で表わされるカ
ルボン酸又はその酸無水物又は酸ハライドとを通常のエ
ステル化の方法により反応させると、一般式（III） （式中、Ｒ1は前記定義の通りである）で表わされるベ
ンズオキセピン誘導体を得ることができる。
この様にして得られる化合物（III）とモルホリン又は
チオモルホリンとを、不活性溶媒、例えばベンゼン、ト
ルエン等中で加熱し、反応せしめるか、生成物を、更に
一般式（IV） R3COOH （IV） （式中、Ｒ3は置換されてもよい低級アルキル基、芳香
族基、又はピリジル基を示す）で表わされるカルボン酸
又はその酸無水物又は酸ハライドと反応せしめることに
より一般式（Ｉ）で表わされる本発明のヒドロキノニル
フェニル酪酸アミド誘導体得ることができる。
チオモルホリンとを、不活性溶媒、例えばベンゼン、ト
ルエン等中で加熱し、反応せしめるか、生成物を、更に
一般式（IV） R3COOH （IV） （式中、Ｒ3は置換されてもよい低級アルキル基、芳香
族基、又はピリジル基を示す）で表わされるカルボン酸
又はその酸無水物又は酸ハライドと反応せしめることに
より一般式（Ｉ）で表わされる本発明のヒドロキノニル
フェニル酪酸アミド誘導体得ることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる新規なヒドロキ
ノニルフェニル酪酸アミド誘導体は、投与に際して、そ
れ自体単独で投与してもよいが、必要又は所望により、
他の通常の薬理学的に許容される担体、賦形剤又は／及
び希釈剤と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等
の形態で投与することができる。
ノニルフェニル酪酸アミド誘導体は、投与に際して、そ
れ自体単独で投与してもよいが、必要又は所望により、
他の通常の薬理学的に許容される担体、賦形剤又は／及
び希釈剤と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等
の形態で投与することができる。
本発明化合物の投与量は、種々の要因、例えば患者の年
令、投与回数、症状などにより異なるが、通常成人１人
当り0.1〜1000mg、好ましくは10〜500mgの範囲内で投与
することができる。
令、投与回数、症状などにより異なるが、通常成人１人
当り0.1〜1000mg、好ましくは10〜500mgの範囲内で投与
することができる。
以下、実施例をもって本発明をより詳しく説明するが、
本発明は実施例に限定されるものではない。
本発明は実施例に限定されるものではない。
実施例１（化合物番号１）：４−（３，４−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニコチノイルオキ
シ）フェニル−４−フェニル−１−チオモルホリノ−１
−オキソブタン 後に説明する参考例２で得た８，９−ジメトキシ−６−
メチル−７−ニコチノイルオキシ−５−フェニル−２−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン340mg（0.785mmole）を２０mlのトルエンに溶
解し、チオモルホリン８９mg（0.864mmole）を加えて10
0℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：２）に付すことにより標記化合物352mg（８４
％）を得た。
−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニコチノイルオキ
シ）フェニル−４−フェニル−１−チオモルホリノ−１
−オキソブタン 後に説明する参考例２で得た８，９−ジメトキシ−６−
メチル−７−ニコチノイルオキシ−５−フェニル−２−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン340mg（0.785mmole）を２０mlのトルエンに溶
解し、チオモルホリン８９mg（0.864mmole）を加えて10
0℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：２）に付すことにより標記化合物352mg（８４
％）を得た。
実施例２〜４ ８，９−ジメトキシ−６−メチル−７−ニコチノイルオ
キシ−５−フェニル−２−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１−ベンズオキセピンに代え、後に説明す
る参考例３，４，及び５で得た相当する化合物を用い、
実施例１と同様にして以下の実施例２〜４の化合物を得
た。
キシ−５−フェニル−２−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１−ベンズオキセピンに代え、後に説明す
る参考例３，４，及び５で得た相当する化合物を用い、
実施例１と同様にして以下の実施例２〜４の化合物を得
た。
実施例２（化合物番号２）： ４−（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−５−イソ
ニコチノイルオキシ−６−メチル）フェニル−４−フェ
ニル−１−チオモルホリノ−１−オキソブタン 収率：６６％ 実施例３（化合物番号３）：４−（３，４−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ピコリノイルオキ
シ）フェニル−４−フェニル−１−チオモルホリノ−１
−オキソブタン 収率：８３％ 実施例４（化合物番号４）：４−（５−ベンゾイルオキ
シ−３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチ
ル）フェニル−４−フェニル−１−チオモルホリノ−１
−オキソブタン 収率：９４％ 実施例５（化合物番号５）：４−（３，４−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニコチノイルオキ
シ）フェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−オ
キソブタン 後で説明する参考例２で得た８，９−ジメトキシ−６−
メチル−７−ニコチノイルオキシ−５−フェニル−２−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン2397mg（0.686mmole）を２０mlのトルエンに溶
解し、モルホリン６６mg（0.759mmole）を加えて100℃
で１時間撹拌した。以下実施例１と同様に処理して標記
化合物276mg（７７％）を得た。
ニコチノイルオキシ−６−メチル）フェニル−４−フェ
ニル−１−チオモルホリノ−１−オキソブタン 収率：６６％ 実施例３（化合物番号３）：４−（３，４−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ピコリノイルオキ
シ）フェニル−４−フェニル−１−チオモルホリノ−１
−オキソブタン 収率：８３％ 実施例４（化合物番号４）：４−（５−ベンゾイルオキ
シ−３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチ
ル）フェニル−４−フェニル−１−チオモルホリノ−１
−オキソブタン 収率：９４％ 実施例５（化合物番号５）：４−（３，４−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニコチノイルオキ
シ）フェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−オ
キソブタン 後で説明する参考例２で得た８，９−ジメトキシ−６−
メチル−７−ニコチノイルオキシ−５−フェニル−２−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン2397mg（0.686mmole）を２０mlのトルエンに溶
解し、モルホリン６６mg（0.759mmole）を加えて100℃
で１時間撹拌した。以下実施例１と同様に処理して標記
化合物276mg（７７％）を得た。
実施例６〜８ ８，９−ジメトキシ−６−メチル−７−ニコチノイルオ
キシ−５−フェニル−２−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１−ベンズオキセピンに代えて、後で説明
する参考例３，４及び５でそれぞれ得た相当する化合物
を用い、実施例５と同様に反応して実施例６〜８の化合
物を得た。
キシ−５−フェニル−２−オキソ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１−ベンズオキセピンに代えて、後で説明
する参考例３，４及び５でそれぞれ得た相当する化合物
を用い、実施例５と同様に反応して実施例６〜８の化合
物を得た。
実施例６（化合物番号６）：４−（３，４−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−５−イソニコチノイルオキシ−６−
メチル）フェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１
−オキソブタン 収率７５％ 実施例７（化合物番号７）：４−（３，４−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ピコリノイルオキ
シ）フェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−オ
キソブタン 収率：７５％ 実施例８（化合物番号８）：４−（５−ベンゾイルオキ
シ−３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチ
ル）フェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−オ
キソブタン 収率：７５％ 実施例９（化合物番号９）：４−（２，５−ジベンゾイ
ルオキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチル）フェニル
−４−フェニル−１−チオモルホリノ−１−オキソブタ
ン 実施例１で得た４−（５−ベンゾイルオキシ−３，４−
ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル）フェニル−
４−フェニル−１−チオモルホリノ−１−オキソブタン
113mg（0.211mmole）を１０mlの塩化メチレンに溶解
し、安息香酸３９mg（0.211mmole）、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
６１mg（0.318mmole）及び４−ジメチルアミノピリジン
３mgを加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を実施例
１と同様に処理して標記化合物112mg（８３％）を得
た。
−２−ヒドロキシ−５−イソニコチノイルオキシ−６−
メチル）フェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１
−オキソブタン 収率７５％ 実施例７（化合物番号７）：４−（３，４−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ピコリノイルオキ
シ）フェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−オ
キソブタン 収率：７５％ 実施例８（化合物番号８）：４−（５−ベンゾイルオキ
シ−３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチ
ル）フェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−オ
キソブタン 収率：７５％ 実施例９（化合物番号９）：４−（２，５−ジベンゾイ
ルオキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチル）フェニル
−４−フェニル−１−チオモルホリノ−１−オキソブタ
ン 実施例１で得た４−（５−ベンゾイルオキシ−３，４−
ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル）フェニル−
４−フェニル−１−チオモルホリノ−１−オキソブタン
113mg（0.211mmole）を１０mlの塩化メチレンに溶解
し、安息香酸３９mg（0.211mmole）、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
６１mg（0.318mmole）及び４−ジメチルアミノピリジン
３mgを加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を実施例
１と同様に処理して標記化合物112mg（８３％）を得
た。
実施例１０（化合物番号１０）：４−（２，５−ジベン
ゾイルオキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチル）フェ
ニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−オキソブタ
ン 実施例９に於いて、４−（５−ベンゾイルオキシ−３，
４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル）フェニ
ル−４−フェニル−１−チオモルホリン−１−オキソブ
タンに代え、実施例５の４−（５−ベンゾイルオキシ−
３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル）フ
ェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−オキソブ
タンを用い同様に処理することにより標記化合物143mg
（７３％）を得た。
ゾイルオキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチル）フェ
ニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−オキソブタ
ン 実施例９に於いて、４−（５−ベンゾイルオキシ−３，
４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル）フェニ
ル−４−フェニル−１−チオモルホリン−１−オキソブ
タンに代え、実施例５の４−（５−ベンゾイルオキシ−
３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル）フ
ェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−オキソブ
タンを用い同様に処理することにより標記化合物143mg
（７３％）を得た。
実施例１１（化合物番号１１）：４−（２−アセトキシ
−５−ベンゾイルオキシ−３，４−ジメトキシ−６−メ
チル）フェニル−４−フェニル−１−チオモルホリノ−
１−オキソブタン 実施例１の４−（５−ベンゾイルオキシ−３，４−ジメ
トキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル）フェニル−４−
フェニル−１−チオモルホリン−１−オキソブタン248m
g（0.464mmole）を無水酢酸５ml、ピリジン５mlおよび
４−ジメチルアミノピリジン５mgに溶解し、室温で５時
間撹拌した。反応液を実施例１と同様に処理することに
より標記化合物232mg（８７％）を得た。
−５−ベンゾイルオキシ−３，４−ジメトキシ−６−メ
チル）フェニル−４−フェニル−１−チオモルホリノ−
１−オキソブタン 実施例１の４−（５−ベンゾイルオキシ−３，４−ジメ
トキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル）フェニル−４−
フェニル−１−チオモルホリン−１−オキソブタン248m
g（0.464mmole）を無水酢酸５ml、ピリジン５mlおよび
４−ジメチルアミノピリジン５mgに溶解し、室温で５時
間撹拌した。反応液を実施例１と同様に処理することに
より標記化合物232mg（８７％）を得た。
実施例１２（化合物番号１２）：４−（２−アセトキシ
−５−ベンゾイルオキシ−３，４−ジメトキシ−６−メ
チル）フェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−
オキソブタン 実施例５の４−（５−ベンゾイルオキシ−３，４−ジメ
トキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル）フェニル−４−
フェニル−１−モルホリノ−１−オキソブタン283mg
（0.545mmole）を用い実施例１１と同様に処理すること
により標記化合物280mg（９２％）を得た。
−５−ベンゾイルオキシ−３，４−ジメトキシ−６−メ
チル）フェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−
オキソブタン 実施例５の４−（５−ベンゾイルオキシ−３，４−ジメ
トキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル）フェニル−４−
フェニル−１−モルホリノ−１−オキソブタン283mg
（0.545mmole）を用い実施例１１と同様に処理すること
により標記化合物280mg（９２％）を得た。
実施例13〜17（化合物番号13〜17）実施例１，２及び５
の化合物を用い、実施例９又は１１と同様に処理して化
合物番号13〜17の化合物を合成した。
の化合物を用い、実施例９又は１１と同様に処理して化
合物番号13〜17の化合物を合成した。
以上実施例１〜１７で得た化合物の物理化学的性質を第
１表に示す。
１表に示す。
参考例１：８，９−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−６−
メチル−５−フェニル−２−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロベンズオキセピン ２，３−ジメトキシ−５−メチルヒドロキノン18.4ｇと
γ−フェニル−γ−ブチロラクトン16.2ｇを150mlのポ
リリン酸中室温で５時間撹拌した。得られた反応液を氷
水にあけてエーテルで抽出し、エーテル抽出液を水洗後
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー／ヘキサン−酢酸エチ
ル（２：１）で精製して標題化合物6.10ｇ（18.6％）を
得た。
メチル−５−フェニル−２−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロベンズオキセピン ２，３−ジメトキシ−５−メチルヒドロキノン18.4ｇと
γ−フェニル−γ−ブチロラクトン16.2ｇを150mlのポ
リリン酸中室温で５時間撹拌した。得られた反応液を氷
水にあけてエーテルで抽出し、エーテル抽出液を水洗後
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー／ヘキサン−酢酸エチ
ル（２：１）で精製して標題化合物6.10ｇ（18.6％）を
得た。
参考例２：８，９−ジメトキシ−６−メチル−７−ニコ
チノイルオキシ−５−フェニル−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 参考例１で得た８，９−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−
６−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１−ベンズオキセピン700mg（2.134mmole）を５０m
lの塩化メチレンに溶解し、ニコチン酸342mg（2.778mmo
le）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩614mg（3.203mmole）及び４
−ジメチルアミノピリジン１０mgを加え室温にて５時間
撹拌した。反応液を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥、濾
過後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）に付し、
標記化合物738mg（８０％）を得た。物理化学的性質を
表２に示す。
チノイルオキシ−５−フェニル−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 参考例１で得た８，９−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−
６−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１−ベンズオキセピン700mg（2.134mmole）を５０m
lの塩化メチレンに溶解し、ニコチン酸342mg（2.778mmo
le）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩614mg（3.203mmole）及び４
−ジメチルアミノピリジン１０mgを加え室温にて５時間
撹拌した。反応液を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥、濾
過後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）に付し、
標記化合物738mg（８０％）を得た。物理化学的性質を
表２に示す。
参考例３〜５ 参考例１のニコチン酸に代え、イソニコチン酸、ピコリ
ン酸、安息香酸を用い、同様に反応して参考例３〜５の
化合物を得た。得られた化合物の物理化学的性質を第２
表に示す。
ン酸、安息香酸を用い、同様に反応して参考例３〜５の
化合物を得た。得られた化合物の物理化学的性質を第２
表に示す。
参考例３：８，９−ジメトキシ−７−イソニコチノイル
オキシ−６−メチル−５−フェニル−２−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 収率７６％ 参考例４：８，９−ジメトキシ−６−メチル−７−ニコ
チノイルオキシ−５−フェニル−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 収率：４３％ 参考例５：７−ベンゾイルオキシ−８，９−ジメトキシ
−６−メチル−５−フェニル−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 収率：７４％ 製造例１（カプセル） (1) 化合物番号１の化合物 50mg (2) 乳糖 59.5mg (3) トウモロコシ澱粉 40mg (4) 軽質無水ケイ酸 0.5mg 計 150mg 上記をよく混合して常法によりゼラチンカプセルに充填
した。
オキシ−６−メチル−５−フェニル−２−オキソ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 収率７６％ 参考例４：８，９−ジメトキシ−６−メチル−７−ニコ
チノイルオキシ−５−フェニル−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 収率：４３％ 参考例５：７−ベンゾイルオキシ−８，９−ジメトキシ
−６−メチル−５−フェニル−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 収率：７４％ 製造例１（カプセル） (1) 化合物番号１の化合物 50mg (2) 乳糖 59.5mg (3) トウモロコシ澱粉 40mg (4) 軽質無水ケイ酸 0.5mg 計 150mg 上記をよく混合して常法によりゼラチンカプセルに充填
した。
製剤造例２（錠剤） (1) 化合物番号１の化合物 50mg (2) 乳糖 48mg (3) トウモロコシ澱粉 5.0mg (4) ポリビニルピロリドン 1.5mg (5) ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 計 150mg 上記を常法により混合・打錠して錠剤とした。
本発明化合物は、経口投与に於いて優れた脳保護作用を
示すことより、脳機能改善薬として有用である。以下に
その試験方法及び効果を記す。
示すことより、脳機能改善薬として有用である。以下に
その試験方法及び効果を記す。
・抗ハイポキシア作用（減圧低酸素下に対する脳保護作
用） 体重20〜30ｇddy系雄性マウスを１群７〜１０匹使用し
た。被験薬は１％アラビアゴム溶液に懸濁し、50mg／kg
（この投与量で急性毒性は認められなかった）を経口投
与した。被験薬投与３０分後にマウスをデシケーター
（容積：約１）内に入れ、真空ポンプで吸引し、デシ
ケータ内を180mmHgに調節した。減圧開始より吸収停止
までの時間を生存時間とし、ハイポキシア負荷１５分後
経過しても生存していた場合は、１５分として計算し、
溶媒投与群と比較した。
用） 体重20〜30ｇddy系雄性マウスを１群７〜１０匹使用し
た。被験薬は１％アラビアゴム溶液に懸濁し、50mg／kg
（この投与量で急性毒性は認められなかった）を経口投
与した。被験薬投与３０分後にマウスをデシケーター
（容積：約１）内に入れ、真空ポンプで吸引し、デシ
ケータ内を180mmHgに調節した。減圧開始より吸収停止
までの時間を生存時間とし、ハイポキシア負荷１５分後
経過しても生存していた場合は、１５分として計算し、
溶媒投与群と比較した。
結 果 化合物番号 生存延長効果（比率4)） １ 1.38* ２ 1.28* ４ 1.30* ８ 1.42* ９ 1.54* １１ 1.32* １２ 1.67* １５ 1.56* １６ 1.80* １７ 1.46* 比較例１1),3) 1.25 比較例２2),3) 1.03 1) 比較例１：２，３−ジメトキシ−６−（１０ −ヒドロキシデカニル）−５−メ チル−１，４−ベンゾキノン〔イ デベノン〕 2) 比較例２：４−（３，４−ジメトキシ−６− メチル−２，５−ベンゾキノニル） −１−チオモルホリノ−１−オキ ソブタン（特開昭 62-226953号公報） 3) 投与量・100mg／kg 4) 生存延長時間（分）のコントロール（無投与） に対する比率 ＊ Ｐ＜0.05（危険率５％以下）の有意差をもっ て有効
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/80 (72)発明者 須本 國弘 福岡県大野城市つつじケ丘２丁目４−65
Claims (5)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、Ｒ1は置換されていてもよい芳香族基又はピリ
ジル基を示し、Ｒ2は水素原子、低級アルキルカルボニ
ル基、置換されていてもよい芳香族カルボニル基又はニ
コチノイル基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示
す）で表わされるヒドロキノニルフェニル酪酸アミド誘
導体。 - 【請求項２】一般式（Ｉ）中、Ｒ2が水素原子であり、
Ｒ1がフェニル基又はピリジル基である特許請求の範囲
第１項記載のヒドロキノニルフェニル酪酸アミド誘導
体。 - 【請求項３】一般式（Ｉ）中、Ｒ2がアセチル基であ
り、Ｒ1がフェニル基又はピリジル基である特許請求の
範囲第１項記載のヒドロキノニルフェニル酪酸アミド誘
導体。 - 【請求項４】一般式（Ｉ）中、Ｒ2がベンゾイル基又は
ニコチノイル基であり、Ｒ1がフェニル基又はピリジル
基である特許請求の範囲第１項記載のヒドロキノニルフ
ェニル酪酸アミド誘導体。 - 【請求項５】一般式（Ｉ） （式中、Ｒ1が置換されていてもよい芳香族基又はピリ
ジル基を示し、Ｒ2は水素原子、低級アルキルカルボニ
ル基、置換されていてもよい芳香族カルボニル基又はニ
コチノイル基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示
す）で表わされるヒドロキノニルフェニル酪酸アミド誘
導体を有効成分として含む脳機能改善作用を有する医薬
組成物。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62169683A JPH062755B2 (ja) | 1987-07-09 | 1987-07-09 | ヒドロキノニルフェニル酪酸アミド誘導体 |
| AU18655/88A AU614757B2 (en) | 1987-07-09 | 1988-07-04 | Hydroquinonylphenyl butyric acid amide derivative |
| CA000571520A CA1320725C (en) | 1987-07-09 | 1988-07-08 | Hydroquinonylphenyl butyric acid amide derivative |
| DE3854064T DE3854064T2 (de) | 1987-07-09 | 1988-07-08 | Hydrochinonylphenyl-Buttersäureamid-Derivate. |
| US07/216,337 US4889853A (en) | 1987-07-09 | 1988-07-08 | Hydroquinonlyphenyl butyric acid amide derivative |
| EP88306247A EP0298758B1 (en) | 1987-07-09 | 1988-07-08 | Hydroquinonylphenyl butyric acid amide derivative |
| KR1019880008566A KR890002077A (ko) | 1987-07-09 | 1988-07-09 | 하이드로퀴논일페닐 부티르산 아미드 유도체 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62169683A JPH062755B2 (ja) | 1987-07-09 | 1987-07-09 | ヒドロキノニルフェニル酪酸アミド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01272576A JPH01272576A (ja) | 1989-10-31 |
| JPH062755B2 true JPH062755B2 (ja) | 1994-01-12 |
Family
ID=15890972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| EP (1) | EP0298758B1 (ja) |
| JP (1) | JPH062755B2 (ja) |
| KR (1) | KR890002077A (ja) |
| AU (1) | AU614757B2 (ja) |
| CA (1) | CA1320725C (ja) |
| DE (1) | DE3854064T2 (ja) |
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| US11103159B2 (en) * | 2016-03-04 | 2021-08-31 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Exhaled breath hypoxia biomarkers |
| US20180353520A1 (en) * | 2017-06-12 | 2018-12-13 | Arjil Biotech Holding Company Limited | Method for treating stroke or reducing nerve injury |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| EP0049685B1 (en) * | 1980-10-02 | 1984-07-18 | Ciba-Geigy Ag | Hydroquinone derivatives and their preparation and use in photographic materials |
| JPS58177934A (ja) * | 1982-04-13 | 1983-10-18 | Takeda Chem Ind Ltd | ベンゾキノン誘導体 |
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-
1987
- 1987-07-09 JP JP62169683A patent/JPH062755B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
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| AU1865588A (en) | 1989-01-12 |
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| JPH01272576A (ja) | 1989-10-31 |
| AU614757B2 (en) | 1991-09-12 |
| EP0298758A2 (en) | 1989-01-11 |
| EP0298758A3 (en) | 1989-11-23 |
| CA1320725C (en) | 1993-07-27 |
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| US4889853A (en) | 1989-12-26 |
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