DE3854064T2 - Hydrochinonylphenyl-Buttersäureamid-Derivate. - Google Patents

Hydrochinonylphenyl-Buttersäureamid-Derivate.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylbuttersäureamid-Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Medikamente mit einer die zerebrale Insuffizienz bessernde Wirkung, die diese als Wirkstoff enthalten, und deren Verwendung und Herstellung.
  • Bei der Besserung und Heilung verschiedener Symptome, die auf zerebralen organischen Störungen und Pathergasie (pathergasia) basieren, wird eine umfangreiche Anwendung dieser Verbindungen in Betracht gezogen.
  • Der hier verwendete Begriff "zerebrale organische Störungen bedeutet verschiedene Symptome, die von zerebralen ischämischen Erkrankungen herrühren, z.B. Folgen des zerebralen Infarkts, Folgen von zerebraler Gehirnblutung und Folgen von zerebraler Arteriosklerose, und verschiedene organische Erkrankungen, die vom Altersschwachsinn, Dementia presenilis, Amnesie, Folgen eines Schädeltraumas und Folgen einer Gehirnoperation herrühren. Der hier verwendete Begriff Pathergasie bedeutet außerdem psychogene organische Erkrankungen, die von Manie, Melancholie, Neurose, Parkinson-Krankheit, Schizophrenie, schizoprenieartigen Erkrankungen und Chorea (Huntington-Chorea) als auch Medikamenten und alkoholischen Getränken herrühren.
    • 2. Beschreibung des zugehörigen Fachgebietes
  • Gehirnzellen erhalten ihre eigenen intrazellulären Umfelder, die von der Umgebung, d.h. von extrazellulären Fluiden, vollständig verschieden sind, und wenn dieser Unterschied erhalten bleibt, bleiben die Gehirnzellen am Leben. Deshalb muß immer Energie erzeugt und den Gehirnzellen zugeführt werden, und der größte Teil der von den Nervenzellen des Gehirns benötigten Energie wird durch Sauerstoff und Glukose zugeführt. Diese Energiequellen werden im Gehirn jedoch nicht wesentlich gespeichert, und werden deshalb immer vom Blut zugeführt.
  • Wenn bestimmte zerebrale Störungen oder Erkrankungen auftreten, und wenn die Zufuhr von Sauerstoff und Glukose zum Gehirn unterbrochen wird, tritt im allgemeinen eine allmähliche oder stufenweise Degression des Energiemetabolismus auf, und als Folge davon gehen die Funktionen der Zellen im Verlauf der Zeit verloren, und die Zellen werden bald organisch zerstört und somit können die normalen Funktionen der Gehirnzellen nicht vorgenommen werden. Deshalb wurde ein Mechanismus zur Steuerung der zerebralen Blutströme in den zerebralen Blutgefäßen an sich vollständig entwickelt, damit die stabile Zufuhr dieser Energiequellen zu den Gehirngeweben gesichert ist und die äußere Umgebung der zerebralen Nervenzellen erhalten bleibt.
  • Deshalb wurden verschiedene Mittel zur Verbesserung des zerebralen Blutkreislaufes, zerebrale Vasodilatoren und Mittel zur Anregung des zerebralen Stoffwechsels für die medizinische Behandlung von Störungen des zerebralen Blutgefäßes verwendet; obwohl diese Medikamente für die Besserung subjektiver Symptome wirksam sind, wurde jedoch keine wesentliche Besserung neuraler Symptome und mentaler Symptome durch diese Medikamente beobachtet.
  • In diesem Zusammenhang beschreibt JP-A-61-44840 verschiedene Derivate von Benzoquinonylalkansäuren, die als wirksames Mittel gegen Asthma, gegen Allergie oder als Mittel zur Verbesserung des zerebralen Blutkreislaufes beschrieben werden.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer neuen Verbindung mit einer effektiven Wirkung zur Besserung und Heilung (oder Behandlung) von zerebralen organischen Erkrankungen durch orale Verabreichung.
  • Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung deutlich.
  • Nach einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Erfindung bereit, welche ist:
  • (i) Phenylbuttersäureamid der Formel:
  • worin
  • R¹ eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Dihydropyridyl-, N- Methyldihydropyridyl-, Thienyl- oder Furylgruppe ist, die mit einer Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Alkylgruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann;
  • R² ein Wasserstoffatom oder eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, Naphthoyl-, Furoyl-, Thenoyl-, Nicotinoyl-, Isonicotinoyl-, Pyridin-2-carbonyl- oder Dihydropyridincarbonylgruppe ist, die mit einer Hydroxylgruppe, einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, und X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt;
  • oder
  • (ii) ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Nach einem weiteren Aspekt stellen wir ein Medikament bereit, das eine bessernde Wirkung für die zerebrale Insuffizienz hat und das eine pharmazeutisch wirksame Menge dieser Verbindung umfaßt.
  • Nach einem weiteren Aspekt bieten wir die Verwendung dieser Verbindung bei der Herstellung von Medikamenten, insbesondere für die Behandlung der zerebralen Insuffizienz, als auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.
  • Ein weiterer Aspekt ist ein Benzoxepin-Zwischenprodukt, das bei der Herstellung der Verbindungen von Vorteil ist. Dies wird nachfolgend beschrieben.
  • Wir haben festgestellt, daß bestimmte Verbindungen, wie sie oben beschrieben wurden, bei geringer Dosierung gegen die zerebrale Anoxie von Versuchstieren äußerst wirksam sind und deshalb ein wirksames Hilfsmittel oder Heilmittel für zerebrale organische Erkrankungen sein sollten.
  • Bei der Gruppe R¹ kann die Pyridylgruppe 2-Pyridyl, 3- Pyridyl oder 4-Pyridyl sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der oben genannten Formel (I) können z.B. wie nachfolgend beschrieben synthetisiert werden.
  • 8,9-Dimethoxy-7-hydroxy-6-methyl-5-phenyl-2-oxo-2,3,4,5- tetrahydrobenzoxepin, das durch Reaktion zwischen den bekannten Verbindungen γ-Phenyl-y-butyrolacton und 2,3- Dimethoxy-5-methyl-1,4-hydrochinon in Gegenwart einer Säure, z.B. Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure, erhalten wird, wird mit einer Carbonsäure mit der Formel (II):
  • R¹COOH (II)
  • worin R¹ wie oben definiert ist, oder einem Säureanhydrid oder
  • Säurehalogenid davon nach jedem herkömmlichen Veresterungsverfahren umgesetzt, wobei ein Benzoxepin- Derivat mit der Formel (III):
  • erhalten werden kann, worin R¹ wie oben definiert ist. Diese Zwischenverbindung stellt einen Aspekt dieser Erfindung dar.
  • Die oben erhaltene Verbindung (III) und Morpholin oder Thiomorpholin können durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, umgesetzt werden, oder das Produkt kann weiter mit einer Carbonsäure mit der Formel (IV):
  • R³COOH (IV)
  • worin R³ eine niedere Alkylgruppe, eine aromatische Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe ist, die substituiert sein kann, oder einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid davon reagieren, wodurch das erfindungsgemäße Hydrochinonylphenylbuttersäureamid-Derivat mit der Formel (I) erhalten wird.
  • Wie es oben erwähnt wurde, sind die erfindungsgemäßen Derivate des Hydrochinonylphenylbuttersäureamids mit der Formel (I) für die Besserung und Heilung verschiedener Symptome wirksam, die auf zerebralen organischen Erkrankungen basieren. Dies wird aus den später beschriebenen Auswertungsbeispielen deutlich, die zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) eine hervorragende Wirkung gegen Hypoxie bei Versuchstieren aufwiesen.
  • Wenn die erfindunsgemäßen Derivate als Medikament verwendet werden, gibt es für deren Verabreichungsverfahren keine kritischen Grenzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Trägern, Corrigens und Füllstoffen in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. Tabletten, Pastillen, Pillen, Granulate, Pulver, Kapseln, Ampullen, Suppositorien und dergleichen. Das Corrigens umfaßt z.B. Stärke, Dextrin, Saccharose, Lactose, Kieselsäure, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Agar, Calciumcarbonat, Natriumdicarbonat, Paraffin, Cetylalkohol, Stearinsäureester, Kaolin, Bentonit, Talcum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Polyethylenglycol, Wasser, Ethanol, Isopropylalkohol und Propylenglykol. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z.B. parenteral, z.B. in Form von Injektionen oder Suppositorien, verabreicht werden.
  • Obwohl es für den Dosierungsbereich der erfindungsgemäßen Mittel zur Besserung der zerebralen Insuffizienz keine kritischen Einschränkungen gibt, beträgt der optimale Dosierungsbereich der erfindungsgemäßen Verbindung (I) 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 10 bis 500 mg, pro Tag. Der Dosierungsbereich kann geeignet geändert werden, wobei dies z.B. von den Eigenschaften der Personen, einschließlich dem Alter, der Reaktion, dem Gewicht, der Stärke der Erkrankung und dergleichen, den Verabreichungsverfahren, den Dosierungsformen und der Dosierungshäufigkeit abhängt.
    • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend anhand der folgenden Synthesebeispiele, Formulierungsbeispiele und Auswertungsbeispiele weiter erläutert, durch diese jedoch nicht eingeschränkt.
    • Beispiel 1 (Verbindung Nr. 1)
  • 4-(3,4-Dimethoxy-2-hydroxy-6-methyl-5- nicotinoyloxy)phenyl-4-phenyl-1-thiomorpholino-1-oxobutan
  • Eine Menge von 340 mg (0,785 mmol) von 8,9-Dimethoxy-6- methyl-7-nicotinoyloxy-5-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1-benzoxepin, das wie nachfolgend beschrieben im Bezugsbeispiel 2 erhalten wurde, wurde in 20 ml Toluol gelöst und der Lösung wurden 89 mmg (0,864 mmol) Thiomorpholin zugesetzt, danach wurde 1 Stunde bei 100ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde der Chromatographie über Kieselgel unterzogen (Hexan: Ethylacetat 1:2), wodurch 352 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (84%).
    • Beispiele 2 bis 4
  • Die Verbindungen der Beispiele 2 bis 4 wurden erhalten, indem anstelle von 8,9-Dimethoxy-6-methyl-7-nicotinoyloxy- 5-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin die entsprechenden Verbindungen verwendet wurden, die in den nachfolgend beschriebenen Bezugsbeispielen 3, 4 und 5 erhalten wurden.
    • Beispiel 2 (Verbindung Nr. 2)
  • 4-(3,4-Dimethoxy-2-hydroxy-5-isonicotinoyloxy-6- methyl)phenyl-4-phenyl-1-thiomorpholino-1-oxobutan
  • Ausbeute: 66%
    • Beispiel 3 (Verbindung Nr. 3)
  • 4-(3,4-Dimethoxy-2-hydroxy-6-methyl-5- picolinoyloxy)phenyl-4-phenyl-1-thiomorpholino-1-oxobutan
  • Ausbeute: 83%
    • Beispiel 4 (Verbindung Nr. 4)
  • 4-(5-Benzoyloxv-3,4-dimethoxy-2-hydroxy-6-methyl)phenyl-4- phenyl-1-thiomorpholinol-oxobutan
  • Ausbeute: 94%
    • Beispiel 5 (Verbindung Nr. 5)
  • 4-(3,4-Dimethoxy-2-hydroxy-6-methyl-5- nicotinoyloxy)phenyl-4-phenyl-l-morpholino-1-oxobutan
  • Eine Menge von 297 mg (0,686 mmol) von 8,9-Dimethoxy-6- methyl-7-nicotinoyloxy-5-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1-benzoxepin wurde in 20 ml Toluol gelöst, und der Lösung wurden 66 mg (0,759 mmol) Morpholin zugesetzt, danach wurde 1 Stunde bei 100ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 behandelt, wodurch 276 mg (77%) des gewünschten Produktes erhalten wurden.
    • Beispiele 6 bis 8
  • Die Verbindungen der Beispiele 6 bis 8 wurden durch die gleiche Reaktion erhalten, wie sie im Beispiel 5 verursacht wurde, wobei anstelle von 8,9-Dimethoxy-6-methyl-7- nicotinoyloxy-5-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1- benzoxepin die entsprechenden Verbindungen verwendet wurden, die in den nachfolgenden Bezugsbeispielen 3, 4 bzw. 5 beschrieben sind.
    • Beispiel 6 (Verbindung Nr. 6)
  • 4-(3,4-Dimethoxy-2-hydroxy-5-isonicotinoyloxy-6- methyl)phenyl-4-phenyl-1-morpholino-1-oxobutan
  • Ausbeute: 75%
    • Beispiel 7 (Verbindung Nr. 7)
  • 4-(3,4-Dimethoxy-2-hydroxy-6-methyl-5- picolinoyloxy)phenyl-4-phenyl-1-morpholino-1-oxobutan
  • Ausbeute: 75%
    • Beispiel 8 (Verbindung Nr. 8)
  • 4-(5-Benzoyloxy-3,4-dimethoxy-2-hydroxy-6-methyl)phenyl-4- phenyl-1-morpholino-1-oxobutan
  • Ausbeute: 78%
    • Beispiel 9 (Verbindung Nr. 9)
  • 4-(2,5-Dibenzoyloxy-3,4-dimethoxy-6-methyl)phenyl-4- phenyl-1-thiomorpholino-1-oxobutan
  • Eine Menge von 113 mg (0,211 mmol) des im Beispiel 1 erhaltenen 4-(5-Benzoyloxy-3,4-dimethoxy-2-hydroxy-6- methyl)phenyl-4-phenyl-1-tiomorpholino-1-oxobutan wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst und, und 39 mg (0,211 mmol) Benzoesäure, 61 mg (0,318 mmol) 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 3 mg 4- Dimethylaminopyridin wurden zugesetzt, danach wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wodurch 112 mg (83%) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
    • Beispiel 10 (Verbindung Nr. 10)
  • 4-(2,5-Dibenzoyloxy-3,4-dimethoxy-6-methyl)phenyl-4- phenyl-1-morpholino-1-oxobutan
  • Im Beispiel 9 wurde anstelle von 4-(5-Benzoyloxy-3,4- dimethoxy-2-hydroxy-6-methyl)phenyl-4-phenyl-1- tiomorpholino-1-oxobutan, 4-(5-Benzoyloxy-3,4-dimethoxy-2- hydroxy-6-methyl)phenyl-4-phenyl-1-morpholino-1-oxobutan verwendet, danach folgte die gleiche Behandlung wie in Beispiel 1, wodurch 143 mg (73%) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.
    • Beispiel 11 (Verbindung Nr. 11)
  • 4-(2-Acetoxy-5-benzoyloxy-3,4-dimethoxy-6-methyl)phenyl-4- phenyl-1-thiomorpholino-1-oxobutan
  • Eine Menge von 248 mg (0,464 mmol) von 4-(5-Benzoyloxy- 3,4-dimethoxy-2-hydroxy-6-methyl)phenyl-4-phenyl-1- tiomorpholino-1-oxobutan wurde in 5 ml Essigsäureanhydrid, 5 ml Pyridin und 5 mg 4-Dimethylaminopyridin gelöst, und die Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wodurch 232 mg (87%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    • Beispiel 12 (Verbindung Nr. 12)
  • 4-(2-Acetoxy-5-benzoyloxy-3,4-dimethoxy-6-methyl)phenyl-4- phenyl-1-morpholino-1-oxobutan
  • Durch Verwendung von 283 mg (0,545 mmol) 4-(5-Benzoyloxy- 3,4-dimethoxy-2-hydroxy-6-methyl)phenyl-4-phenyl-1- morpholino-1-oxobutan im Beispiel 5 und Behandeln des Produktes in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 wurden 280 mg (92%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    • Beispiele 13 bis 17 (Verbindungen Nr. 13 bis 17)
  • Es wurden die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 5 verwendet und die Produkte wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 oder in Beispiel 11 behandelt, wodurch die Verbindungen Nr. 13 bis 17 synthetisiert wurden.
  • Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der in den oben genannten Beispielen 1 bis 17 erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Verbindung Nr. Eigenschaft (mp)* IR-Spektrum (ν cm&supmin;¹) NMR-Spektrum (δ ppm) Massenspektrum Elementaranalyse hohe Masse berechnet gefunden Analyse berechnet für *mp = Schmelzpunkt Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Eigenschaft (mp)* IR-Spektrum (ν cm&supmin;¹) NMR-Spektrum (δ ppm) Massenspektrum Elementaranalyse hohe Masse berechnet gefunden Analyse berechnet für *mp = Schmelzpunkt Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Eigenschaft (mp)* IR-Spektrum (ν cm&supmin;¹) NMR-Spektrum (δ ppm) Massenspektrum Elementaranalyse Farbloses Pulver *mp = Schmelzpunkt Verbindung Nr. Eigenschaft (mp)* IR-Spektrum (ν cm&supmin;¹) NMR-Spektrum (δ ppm) Massenspektrum Elementaranalyse Farbloses Pulver hohe Masse berechnet gefunden *mp = Schmelzpunkt
    • Bezugsbeispiel l
  • 8,9-Dimethoxy-7-hydroxy-6-methyl-5-phenyl-2-oxo-2,3,4,5- tetrahydrobenzoxepin
  • Eine Menge von 18,4 g 2,3-Dimethoxy-5-methylhydrochinon und 16,2 g 7-Phenyl-γ-butyrolacton wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden in 150 ml Polyphosphorsäure gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert, und der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der konzentrierte Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel, Hexan/Ethylacetat (2:1), gereinigt, und somit wurden 6,10 g (18,6%) der gewünschten Verbindung erhalten.
    • Bezugsbeispiel 2
  • 8,9-Dimethoxy-6-methyl-7-nicotinoyloxy-5-phenyl-2-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin
  • Zu einer Lösung von 700 mg (2,124 mmol) von 700 mg 8,9- Dimethoxy-7-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1- benzoxepin, das in 50 ml Methylenchlorid gelöst war, wurden 342 mg (2,778 mmol) Nicotinsäure, 614 mg (3,203 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 10 mg 4-Dimethylaminopyridin gegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, danach folgte das Verdampfen des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie über Kieselgel unterzogen (Hexan:Ethylacetat = 2:3), wodurch 738 mg (80%) der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Die physikalischchemischen Eigenschaften sind in Tabelle 2 gezeigt.
    • Bezugsbeispiele 3 bis 5
  • Im Bezugsbeispiel 1 wurden anstelle von Nictoinsäure Isonicotinsäure, Picolinsäure und Benzoesäure verwendet, und die Reaktion erfolgte auf ähnliche Weise, wodurch die Verbindungen der Bezugsbeispiele 3 bis 5 erhalten wurden. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 2 gezeigt.
    • Bezugsbeispiel 3
  • 8,9-Dimethoxy-7-isonicotinoyloxy-6-methyl-5-phenyl-2-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin
  • Ausbeute: 76%
    • Bezugsbeispiel 4
  • 8,9-Dimethoxy-6-methyl-7-nicotinoyloxy-5-phenyl-2-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin
  • Ausbeute: 43%
    • Bezugsbeispiels
  • 7-Benzoyloxy-8,9-dimethoxy-6-methyl-5-phenyl-2-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin
  • Ausbeute: 74% Tabelle 2 Bezugsbeispiel Nr. Ausbeute (%) Eigenschaft (mp)* IR-Spektrum (ν cm&supmin;¹) NMR-Spektrum (δ ppm) Massenspektrum Elementaranalyse Ölige Substanz Farbloses Pulver hohe Masse berechnet gefunden Analyse berechnet für gefunden *mp = Schmelzpunkt Herstellungsbeispiel 1 (Kapsel) (1) Verbindung der Verbindung Nr. 1 50 mg (2) Lactose 59,5 mg (3) Maisstärke 40 mg (4) leichtes Kieselsäureanhydrid 0.5 mg Gesamt 150 mg
  • Die oben genannten Komponenten wurden gründlich gemischt und auf herkömmliche Weise in Gelatinekapseln gefüllt. Herstellungsbeispiel 1 (Tablette) (1) Verbindung der Verbindung Nr. 1 50 mg (2) Lactose 48 mg (3) Maisstärke 50 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 1,5 mg (5) Magnesiumstearat 0,5 mg Gesamt 150 mg
  • Die oben genannten Komponenten wurden gemischt und auf herkömmliche Weise zu Tabletten gepreßt, wodurch Tabletten hergesellt wurden.
  • Die die Erfindung verkörpernden Verbindungen zeigten bei der oralen Verabreichung eine hervorragende zerebrale Schutzwirkung und sind deshalb für ein Medikament von Vorteil, das eine die zerebrale Insuffizienz bessernde Wirkung hat. Das Versuchsverf ahren und die Wirkung sind wie folgt.
    • Wirkung gegen Hypoxie (zerebrale Schutzwirkung gegen wenig Sauerstoff bei reduziertem Druck)
  • 7 bis 10 männliche Mäuse des Stamms ddY mit einem Gewicht von 22 bis 30 g wurden pro Gruppe verwendet. Das zu untersuchende Medikament wurde in einer 1%-igen Lösung von Gummi Arabicum suspendiert, und 50 mg/kg davon wurden oral verabreicht. 30 min nach der Verabreichung des Medikamentes wurden die Mäuse in einen Exsikkator gegeben (Volumen: etwa 1 Liter) danach wurde mit einer Vakuumpumpe abgesaugt, wobei der Druck im Exikkator auf 180 mm Hg geregelt wurde. Die Zeit vom Beginn der Druckverringerung bis zum Ende der Atmung wurde als Überlebenszeit definiert, und wenn die Mäuse selbst nach 15 minütiger Hypoxie-Belastung am Leben waren, wurde dies zum Vergleich mit der Gruppe, der das Lösungsmittel verabreicht worden war, als 15 Minuten berechnet. Ergebnisse Verbindung Nr. Wirkung des längeren Überlebens (Verhältnis&sup4;) Vergleichsbeispiel 1) Vergleichsbeispiel 1: 2,3-Dimethoxy-6-(10-hydroxydecanyl)-5-methyl-1,4- benzochinon Idebenon
  • 2) Vergleichsbeispiel 2:
  • 4-(3,4-Dimethoxy-6-methyl-2,5-benzochinonyl)-1- thiomorpholino-1-oxobutan (siehe EP-A-240 233 oder JP-A-62-226953)
  • 3) Dosierung: 100 mg/kg
  • 4) Verhältnis der längeren Überlebenszeit (min) bezüglich der Kontrolle (keine Verabreichung)
  • * mit einem deutlichen Unterschied von P < 0,05 wirksam (Risikoverhältnis 5% oder weniger)

Claims (9)

1. Verbindung, die
(i) Phenylbuttersäureamid der Formel:
worin
R¹ eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Dihydropyridyl-, N-Methyldihydropyridyl-, Thienyl- oder Furylgruppe ist, die mit einer Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, Alkylgruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, Naphthoyl-, Furoyl-, Thenoyl-, Nicotinoyl-, Isonicotinoyl-, Pyridin-2-carbonyl- oder Dihydropyridincarbonylgruppe ist, die mit einer Hydroxylgruppe, einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, und X ein sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt;
oder
(ii) ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² ein Wasserstoffatom ist und R¹ eine Phenyl- oder Pyridylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² eine Acetylgruppe ist und R¹ eine Phenyl- oder Pyridylgruppe ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² eine Benzoyl- oder Nicotinoylgruppe ist und R¹ eine Phenyl- oder Pyridylgruppe ist.
5. Verbindung, die ausgewählt ist aus:
4-(3,4-Dimethoxy-2-hydroxy-6-methyl-5- nicotinoyloxy)phenyl-4-phenyl-1-thiomorpholino-1- oxobutan;
4-(3,4-Dimethoxy-2-hydroxy-5-isonicotinoyloxy-6- methyl)phenyl-4-phenyl-1-thiomorpholino-1-oxobutan;
4-(5-Benzoyloxy-3,4-dimethoxy-2-hydroxy-6-methyl)phenyl- 4-phenyl-1-thiomorpholino-1-oxobutan;
4-(5-Benzoyloxy-3,4-dimethoxy-2-hydroxy-6-methyl)phenyl- 4-phenyl-1-morpholino-1-oxobutan;
4-(2,5-Dibenzoyloxy-3,4-dimethoxy-6-methyl)phenyl-4- phenyl-1-thiomorpholino-1-oxobutan;
4-(2-Acetoxy-5-benzoyloxy-3,4-dimethoxy-6-methyl)phenyl- 4-phenyl-1-thiomorpholino-1-oxobutan;
4-(2-Acetoxy-5-benzoyloxy-3,4-dimethoxy-6-methyl)phenyl- 4-phenyl-1-morpholino-1-oxobutan,
und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer die zerebrale Insuffizienz verbessernden Wirkung, die als Wirkstoff eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 umfaßt.
7. Zwischenverbindung der Formel (III)
worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines Zwischenproduktes dafür nach Anspruch 7, umfassend:
(i) Reagieren einer Verbindung der Formel (III)
worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit Morpholin oder Thiomorpholin, wodurch eine Verbindung nach Anspruch 1 erhalten wird, worin R² Wasserstoff ist;
(ii) Reaktion einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R² Wasserstoff ist, mit einen Acylierungsmittel, wodurch die Gruppe R² eingeführt wird, die wie in Anspruch 1 definiert jedoch kein Wasserstoff ist;
(iii) Überführen einer Verbindung nach Anspruch 1 in ein Salz, oder Überführen dieses Salzes in ein anderes Salz oder in eine freie Base;
(iv) Acylieren von 8,9-Dimethoxy-7-hydroxy-6-methyl-5- phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin mit einem Acylierungsmittel, wodurch eine Acylgruppe R¹-CO- eingeführt und eine Zwischenverbindung der Formel (III) hergestellt wird.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der zerebralen Insuffizienz.
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