AT389115B - 1,3,5-trithianderivate - Google Patents
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Description
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Die Erfindung betrifft ein 1,3,5-Trithianderivat der allgemeinen Formel (I) :
EMI1.1
worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Imidazolylgruppe ist oder R"undR bilden gemeinsam eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom des Trithianringes und dem Kohlenstoffatom, an welches R3 und R4 gebunden sind, R3 ein Wasserstoffatom ; eine unsubstituierte Phenylgruppe ;
eine substituierte Phenylgruppe, die einen oder zwei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, CI-C5 Alkylgruppen, C1-C5 Haloalkylgruppen, C3-C7 Cycloalkylgruppen, eine Hydroxylgruppe, CrC5 Alkoxygruppen (deren Alkylteil gegebenenfalls durch eine Morpholinogruppe, eine Nsubstituierte Piperazinogruppe, die eine CI-C3 Alkylgruppe als Substituent trägt, eine Cg-C Alkoxycarbonylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Halophenylgruppe substituiert ist, C3-C7 Cycloalkoxygruppen, eine Phenoxygruppe (deren Phenylteil gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine CI-C5 Alkylgruppe oder eine CI-C5 Alkoxygruppe substituiert ist), eine Phenylthiogruppe, eine Phenylsulfinylgruppe, eine Nitrogruppe, N,
N-Co-Co Dialkylaminogruppen, eine Morpholinogruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Phenylgruppe, Halophenylgruppen, Phenylalkylgruppen und eine Pyridylgruppe trägt ; eine heteroaromatische Gruppe ; ein polycyclischer kondensierter Ring, eine substituierte CI-C5 Alkylgruppe, die eine Phthalimido-1-yl-
EMI1.2
gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine C2-C5 Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxycarbonylgruppe, eine Hydroxy- oder eine CI-C5 Alkoxygruppe substituiert ist) ; eine CIS-C20 Alkylengruppe ; eine unsubstituierte Phenylgruppe ;
eine substituierte Phenylgruppe, die einen oder zwei Substituenten gewählt aus der Gruppe
EMI1.3
Derivate als aktiven Bestandteil enthält Als der Verbindung der allgemeinen Formel (I) ähnliche Verbindungen sind die Verbindung A [Tetrahedron Letters 31,2731-2734 (1976)] und Verbindung B (aus der Beschreibung der US-PS 3 525 751) bekanntgeworden :
EMI1.4
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aber in bezug auf deren Verwendung ist nur bekannt, dass Verbindung B auf das Follikel-Hormon wirkt.
Als Ergebnis von umfangreichen Studien fand die Anmelderin, dass Trithianderivate der allgemeinen Formel
EMI2.1
arteriosklerotische und anti-hyperlipemische Mittel verwendbar sind.
Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein neues Trithianderivat, das eine pharmakologische Wirkung zeigt, zur Verfügung zu stellen.
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zubereitung, die als AntiArteriosklerotikum und ähnliches verwendbar ist, zur Verfügung zu stellen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung des besagten Trithianderivates zur Verfügung zu stellen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (1) kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden :
Verfahren A :
EMI2.2
EMI2.3
Im Detail kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (la') dadurch erhalten werden, indem man eine Base auf ein 1, 3, 5-Trithian in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel einwirken lässt, um das 1, 3, 5-Trithian in ein Alkalimetallsalz (II) davon umzuwandeln und dann langsam eine Lösung, die durch Auflösen einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel hergestellt wurde, zuzutropfen.
Als für diese Reaktion geeignete Lösungsmittel werden aprotische, wasserfreie, inerte Lösungsmittel bevorzugt, und hier können beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Cyclohexan, Isooctan, Benzol u. ä. ; und Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan u. ä. angeführt werden.
Als Base sind n-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdicyclohexylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid etc. geeignet.
Die verwendete Menge der Base ist äquimolar mit dem 1, 3, 5-Trithian. Die Reaktionstemperatur wird im Bereich von-78 C bis 50 C, vorzugsweise von-78 C bis 20 C, gewählt. Obwohl die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der entsprechenden Reaktionstemperatur und dem Massstab der Reaktion abhängt, kann sie im allgemeinen im Bereich zwischen 30 min und 48 h gewählt werden.
Bei der Durchführung der Reaktionen werden die Reaktanden für jede Reaktion in äquimolaren Mengen verwendet, da die Reaktion eine äquimolare Reaktion ist, obwohl auch jeder der Reaktanden im Überschuss verwendet werden kann.
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EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
EMI3.5
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Triphenylsilylgruppe, eine Dialkylphosphorylgruppe, eine Tributylstannylgruppe, oder eine Chlortriphenylphosphoniumgruppe darstellt.
Im Detail kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) dadurch erhalten werden, indem man eine Base auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel einwirken lässt, um diese Verbindung in ein Alkalimetallsalz derselben (V) umzuwandeln und dann langsam zu diesem Salz eine Lösung, die durch Auflösen einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem inerten Lösungsmittel hergestellt wurde, zutropft.
Als geeignetes Lösungsmittel für jede dieser Reaktionen kann jedes mögliche Lösungsmittel verwendet werden, solange es die Reaktion nicht inhibiert und beispielsweise können Lösungsmittel, wie sie im Verfahren A beschrieben wurden, verwendet werden. Als Base können ebenfalls die im Verfahren A beschriebenen verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur wird im Bereich von -78OC bis 50 C, vorzugsweise von -78OC bis 20 C, gewählt.
Obwohl die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem Ausmass der Reaktion variiert wird, kann sie im Bereich zwischen 30 min und 48 h gewählt werden.
Bei der Durchführung dieser Reaktionen werden die Reaktanden für jede Reaktion in äquimolaren Mengen verwendet, da die Reaktion eine äquimolare Reaktion ist, obwohl jeder der Reaktanden auch im Überschuss verwendet werden kann.
Verfahren D :
EMI4.1
worin R3 und R4 die selbe Bedeutung, wie oben definiert, haben und jedes der Zeichen e, m und n Null, 1 oder 2 ist.
Im Speziellen kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) mit einer Peroxysäure in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden.
Als bei dieser Reaktion verwendetes Lösungsmittel kann jedes geeignete Lösungsmittel verwendet werden, solange es die Reaktion nicht inhibiert, und es können beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform u. ä. ; Kohlenwasserstoffe ; wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol u. ä. ; und Ester, wie Essigester u. ä. verwendet werden.
Die Peroxysäuren umfassen wässerige Peroxidlösungen, wie m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure und t-Butylhydroperoxid etc.
Die Reaktionstemperatur wird im Bereich von-98 C bis Raumtemperatur gewählt. Die Reaktionszeit kann je nach Reaktionstemperatur und Massstab der Reaktion 1 bis 48 h betragen.
Bei der Durchführung der Reaktion wird die Peroxysäure in Abhängigkeit von den Zielen der Reaktion in einer 1- bis 3-fachen molaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), welche drei oxidierbare Schwefelatome enthält, eingesetzt.
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EMI5.5
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erhalten werden.
Als Lösungsmittel kann bei dieser Reaktion jedes Lösungsmittel, das die Reaktion nicht inhibiert, verwendet werden, und es können beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform u. ä. ; und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol u. ä. verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur wird im Bereich zwischen 0 C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels gewählt.
Die Reaktionszeit wird im Bereich zwischen 1 min und 48 h je nach Reaktionstemperatur und Massstab der Reaktion gewählt.
Bei der Durchführung der Reaktion genügt die theoretische Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (VI), d. i. 1/2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia'), obwohl auch ein Überschuss jeder dieser Verbindungen keine Schwierigkeiten während der Reaktion bewirken.
Die gewünschten Verbindungen, die mit den Verfahren A bis F erhalten werden, können durch bekannte Methoden getrennt werden und beispielsweise durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie gereinigt werden.
In den nachfolgenden Tabellen la bis Ic werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aufgezählt, aber die vorliegende Erfindung ist nicht auf diese beschränkt.
Allgemeine Formel m :
EMI6.1
Tabelle l-a
EMI6.2
EMI6.3
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
EMI8.2
EMI8.3
EMI8.4
EMI8.5
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
EMI9.2
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
EMI10.2
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
EMI11.2
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
EMI12.2
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
EMI13.2
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
EMI14.2
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
EMI16.2
<Desc/Clms Page number 17>
In der folgenden Tabelle 2 werden NMR-Daten der Verbindungen gezeigt, deren physikalische Eigenschaften in der Tabelle 1 mit dem Terminus "Paste" versehen waren.
Tabelle 2
EMI17.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> NMRTMS <SEP> CDCl3 <SEP> (ppm) <SEP>
<tb> Nr.
<tb>
16 <SEP> 0. <SEP> 76 <SEP> (3H, <SEP> t), <SEP> 1. <SEP> 15-2. <SEP> 1 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP>
<tb> 2. <SEP> 6-3. <SEP> 05 <SEP> (1H, <SEP> m), <SEP> 3. <SEP> 87 <SEP> (2H, <SEP> d) <SEP>
<tb> 4. <SEP> 3 <SEP> (2H, <SEP> d), <SEP> 4. <SEP> 4 <SEP> (lH, <SEP> d) <SEP>
<tb> 6. <SEP> 7-7. <SEP> 4 <SEP> (9H, <SEP> m) <SEP>
<tb> 19 <SEP> 1. <SEP> 45 <SEP> (S, <SEP> 6H), <SEP> 3. <SEP> 95-4. <SEP> 40 <SEP> (m, <SEP> 4H) <SEP>
<tb> 5. <SEP> 95 <SEP> (S, <SEP> 1H), <SEP> 7. <SEP> 03-7. <SEP> 20 <SEP> (m, <SEP> 4H) <SEP>
<tb> 87 <SEP> 2. <SEP> 17 <SEP> (3H, <SEP> S), <SEP> 3. <SEP> 95 <SEP> (2H, <SEP> S), <SEP> 4. <SEP> 13 <SEP> (2H, <SEP> S) <SEP>
<tb> 6. <SEP> 75-7. <SEP> 6 <SEP> (9H, <SEP> m) <SEP>
<tb> 91 <SEP> 0. <SEP> 85 <SEP> (3H, <SEP> t), <SEP> 1. <SEP> 0-1. <SEP> 5 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP>
<tb> 2-6 <SEP> (2H, <SEP> t), <SEP> 3. <SEP> 9 <SEP> (2H, <SEP> s), <SEP> 4.
<SEP> 1 <SEP> (2H, <SEP> S), <SEP>
<tb> 6. <SEP> 7-7. <SEP> 5 <SEP> (9H, <SEP> m) <SEP>
<tb> 98 <SEP> 2. <SEP> 18 <SEP> (3H, <SEP> S), <SEP> 3. <SEP> 93 <SEP> (2H, <SEP> S), <SEP> 4. <SEP> 12 <SEP> (S, <SEP> 2H) <SEP>
<tb> 6. <SEP> 73-7. <SEP> 50 <SEP> (8H, <SEP> m) <SEP>
<tb> 104 <SEP> 2. <SEP> 33 <SEP> (2H, <SEP> t), <SEP> 3. <SEP> 00 <SEP> (2H, <SEP> t), <SEP> 3. <SEP> 60 <SEP> (3H, <SEP> S) <SEP>
<tb> 3. <SEP> 97 <SEP> (2H, <SEP> S), <SEP> 4. <SEP> 17 <SEP> (2H, <SEP> S), <SEP>
<tb> 6. <SEP> 87-7. <SEP> 33 <SEP> (8H, <SEP> m) <SEP>
<tb> 115 <SEP> 2. <SEP> 20 <SEP> (3H, <SEP> S), <SEP> 4. <SEP> 07 <SEP> (2H, <SEP> S), <SEP> 4. <SEP> 17 <SEP> (2H, <SEP> S) <SEP>
<tb> 6. <SEP> 27-6. <SEP> 53 <SEP> (2H, <SEP> m), <SEP> 7. <SEP> 23-7. <SEP> 40 <SEP> (1H, <SEP> m) <SEP>
<tb> 116 <SEP> 2. <SEP> 27 <SEP> (3H, <SEP> S), <SEP> 4. <SEP> 03 <SEP> (2H, <SEP> S), <SEP> 4.
<SEP> 13 <SEP> (2H, <SEP> S) <SEP>
<tb> 6. <SEP> 87-7. <SEP> 30 <SEP> (3H, <SEP> m) <SEP>
<tb>
Die 1, 3, 5-Trithianderivate der allgemeinen Formel (I) haben eine derartig niedrige Toxizität, dass selbst, wenn diese Derivate an eine Maus oder an eine Ratte in Dosen von 300 mg/kg/Tag während mehrerer aufeinanderfolgender Tage verabreicht wird, die Maus oder die Ratte weder Vergiftungserscheinungen zeigt, noch stirbt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind geeignet als Medikamente für die Heilung von Arteriosklerose und Hyperlipemie. Es ist beispielsweise bekannt, dass Hyperlipemie experimentell verursacht werden kann, indem man einem gesunden Testtier Nahrung, die grosse Mengen an Cholesterol, Neutralfett etc. beinhaltet, verabreicht, und es wurde gefunden, dass einige der Verbindungen der allgemeinen Formel (1), wenn sie oral oder parenteral an Testtiere, die an experimentell verursachter Hyperlipemie leiden, verabreicht werden, einen deutlichen Cholesterol reduzierenden Effekt und einen deutlichen Neutralfett reduzierenden Effekt zeigen. Daher sind diese Verbindungen als antihyperlipemische Mittel geeignet.
Weiters sind wegen dieser pharmakologischen Effekte die Verbindungen geeignet zur Unterdrückung der Arteriosklerose, die durch Hyperlipemie hervorgerufen wird und zur Vorbeugung von Gehimschlag und von myocardialen Verletzungen.
Arteriosklerose, insbesondere Atherosklerose, wird durch die Ablagerung von Lipiden an der Arterienwand
EMI17.2
Arteriosklerose behindert den Blutstrom und unterbindet so die Zufuhr von Sauerstoff zu den Geweben.
Insbesondere im Gehirn oder Herzen ist sie als sogenannte"isochemische Pathose"bekannt, insbesondere als einer der Hauptgefahrenfaktoren für einen Gehirnschlag oder eine myocardiale Verletzung. Weiters reduziert die Arteriosklerose die Flexibilität der Arterien und verursacht so Gehirnblutungen. Daher wird durch die Verringerung der Lipide im Blut durch die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung auch die Arteriosklerose unterdrückt und sie sind daher zur Vorbeugung von Gehirnschlägen geeignet.
Darüberhinaus wurde gefunden, dass die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung das Cholesterol im Blut reduzieren, indem sie die Cholesterolabsorption im Darm unterbinden und die Cholesterolsynthese
<Desc/Clms Page number 18>
unterbinden und die Cholesterolexkretion in der Leber fördern.
Dementsprechend umfasst der Term "Mittel für die Heilung von Hyperlipemie", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, Mittel für die Heilung von Hyperlipemie und Vorbeugung und/oder Heilung von verschiedenen durch diese verursachten Leiden unter Verwendung der oben beschriebenen pharmakologischen Wirkungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als solche als Medikamente für die Heilung von Hyperlipemie und Arteriosklerose verwendet werden. Es ist aber auch möglich, sie in Mischungen mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder anderen pharmakologisch aktiven Bestandteilen, je nach dem pharmazeutischen Gebrauch, zu verwenden. Sie können weiters in Dosierungseinheiten enthalten sein.
Die Form, in der sie vorliegen können, umfasst u. a. : Puder, Granulate, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Ampullen, Injektionen, isotonische Lösungen etc.
Formulierungen der Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in der pharmazeutischen Zubereitung umfassen auch Ausbildungen, in welchen die Verbindung nach der allgemeinen Formel (I) in der Zusammensetzung in Form einer Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln enthalten ist.
Der Term "Verdünnungsmittel" wird in diesem Zusammenhang für Materialien, die nicht Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) sind, verwendet Die Verdünnungsmittel können jegliche Feststoffe, Halbfeststoffe, Flüssigkeiten und einnehmbare Kapseln sein und umfassen verschiedene Materialien, wie beispielsweise Exzipienten, Extender, Bindemittel, Feuchtmacher, Desintegratoren, oberflächenaktive Bestandteile, Gleitmittel, Dispersionsmittel, Puffer, Geschmacksmittel, Duftstoffe, Farbstoffe, Parfums, Konservierungsmittel, Lösungshilfsmittel, Lösungsmittel, Überzüge, Mattierungsmittel etc. Aber die Verdünnungsmittel sind nicht auf die genannten beschränkt. Diese Materialien werden alleine oder in Mischungen verwendet.
Derartige pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel werden in manchen Fällen als Mischung mit anderen pharmakologisch aktiven Bestandteilen verwendet.
Eine pharmazeutische Zubereitung, die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung verwendet, kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird der aktive Bestandteil mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln gemischt, um Granulate zu erhalten, und dann wird die so erhaltene Zusammensetzung geformt, beispielsweise in Tabletten. Wenn die pharmazeutische Zubereitung für parenterale Verabreichung geeignet sein soll, soll sie sterilisiert werden. Wenn notwendig, muss sie in bezug auf Blut isotonisch gemacht werden.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als solche als Medikamente für die Heilung von Hyperlipemie und Arteriosklerose geeignet sind, ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung der aktive Bestandteil gewöhnlich in einer Menge von 0, 01 bis 100 Gew.-% in der pharmazeutischen Zubereitung enthalten.
Wenn die Verbindungen dieser Erfindung in Verabreichungseinheiten formuliert sind, können die verschiedenen individuellen pharmazeutischen Teile, aus denen diese Zusammensetzung besteht, entweder in gleicher Form oder in verschiedenen Formen vorliegen, und sie werden oft, beispielsweise in Form von Tabletten, Granulaten, Pillen, Puder, Dragees, Kapseln oder Ampullen, verabreicht.
Die Medikamente für die Heilung von Hyperlipemie und Arteriosklerose, entsprechend der vorliegenden Erfindung, können an Menschen und Tiere zur Vorbeugung und Heilung der Hyperlipemie und der Arteriosklerose unter Zuhilfenahme jeder im Fachgebiet bekannten Methode zur Vorbeugung-un Heilungsbehandlung angewandt werden. Sie werden oral oder parenteral verabreicht. Die orale Verabreichung umfasst auch die sublinguale Verabreichung. Die parenterale Verabreichung umfasst auch die Verabreichung durch Injektionen (wobei hier beispielsweise die subkutane Injektion, die intramuskuläre Injektion, die intravenöse Injektion und die Tropfinjektionen enthalten sind).
Die Dosis der Medikamente variiert in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie beispielsweise der Spezies des Patienten (Tier oder Mensch), seiner Empfindlichkeit, Alter, Geschlecht und Körpergewicht, dem Verabreichungsweg, der Zeit, ob sie zur inneren Verabreichung gedacht sind, die Art der Erkrankung, der physischen Verfassung des Kranken, den Eigenschaften der pharmazeutischen Zubereitung, der Art der Zubereitung, der Art des aktiven Bestandteiles etc.. Daher wird in manchen Fällen eine geringere Dosis als die oben beschriebene Minimumdosis ausreichend sein und in anderen Fällen eine grössere Dosis als die oben beschriebene Maximaldosis erforderlich sein.
Im Fall einer hohen Dosis ist die Verabreichung mehrmals am Tag vorzuziehen.
Um gute Ergebnisse bei Tieren zu erzielen, beträgt die Dosis des aktiven Bestandteiles vorzugsweise zwischen 0, 1 und 500 mg, und in besonders bevorzugter Weise zwischen 0, 1 und 30 mg/kg Körpergewicht/Tag im Falle der oralen Verabreichung, und im Falle der parenteralen Verabreichung ist es günstig, 0, 1 bis 250 mg und vorzugsweise zwischen 0, 1 und 25 mg/kg Körpergewicht/Tag zu verabreichen.
Um gute Resultate bei Menschen zu erzielen, wird unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Empfindlichkeit, Sicherheit etc. in bezug auf die effektive Dosis für Tiere, die Dosis für Menschen vorzugsweise im folgenden Bereich liegen. Im Falle der oralen Verabreichung zwischen 0, 1 und 200 mg, vorzugsweise zwischen 0, 5 und 50 mg/kg Körpergewicht/Tag, und im Falle von parenteraler Verabreichung zwischen 0, 01 und 100 mg, vorzugsweise zwischen 0, 1 und 25 mg/kg Körpergewicht/Tag.
In der Folge werden Beispiele von 1, 3, 5-Trithianderivaten beschrieben.
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Beispiel l:
2- (Bis (4-fluorphenyl) hydroxymethyl} -1, 3, 5-trithian (Verbindung Nr. 7)
EMI19.1
In 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2, 6 g 1, 3, 5-Trithian suspendiert und 12 ml 1, 6 M nButyllithium wurden tropfenweise unter Argonatmosphäre bei einer Temperatur von etwa-20 C zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die erhaltene Mischung 2 h gerührt. Danach wurde die
EMI19.2
in 100 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionstemperatur langsam auf 00C ansteigen gelassen. Nachdem bei 0 C eine weitere Stunde gerührt wurde, wurde die so erhaltene Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert.
Das Extrakt wurde mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck abgezogen. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Ether/Hexan rekristallisiert und ergab 5, 58 g des gewünschten Produktes. Ausbeute : 81, 5%, Fp = 124, 0 bis 125 C.
Beispiel 1
EMI19.3
EMI19.4
EMI19.5
Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die erhaltene Mischung 2 h gerührt. Daraufhin wurde die Reaktionsmischung auf etwa-60 C gekühlt und dann eine Lösung von 3, 0 g 5, 4- (4-Methylbenzoyl) -2, 5- dimethylisoxazol, das in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst ist, tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionstemperatur langsam auf 0 C ansteigen gelassen. Die so erhaltene Mischung wurde bei 0 C eine weitere Stunde gerührt. Daraufhin wurde die selbe Behandlung, wie in Beispiel l beschrieben, durchgeführt, um ein Rohprodukt zu erhalten, welches durch eine Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform) gereinigt wurde, um 3, 4 g des gewünschten Produktes zu ergeben.
Ausbeute : 70, 0%, Fp = 150, 5 bis 151, 5 C.
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
EMI20.2
In 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2, 6 g 1, 3, 5-Trithian suspendiert und 12 ml 1, 6 M nButyllithium wurden unter Argonatmosphäre bei einer Temperatur von -20OC tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die erhaltene Mischung weitere 2 h gerührt Danach wurde die Reaktionsmischung auf-60 C abgekühlt und dann wurde eine Lösung von 4, 0 g 4-Phenoxyacetophenon, das in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst ist, tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionstemperatur langsam auf 0 C ansteigen gelassen.
Die so erhaltene Mischung wurde bei 0 C eine weitere Stunde gerührt. Danach wurde die selbe Behandlung, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt, um ein Rohprodukt zu erhalten, welches dann durch eine Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform) gereinigt wurde, um 3, 4 g der gewünschten Verbindung zu ergeben. Ausbeute : 70, 0%, Fp = 70, 0 bis 71, 0 C.
Beispiel 4 : 2- (4, 4'-Difluorbenzhydryliden)-1, 3, 5-trithian (Verbindung Nr. 33)
EMI20.3
Eine Mischung von 2, 0 g 2-[Bis(4-fluorphenyl)-hydroxymethyl]-1,3,5-trithian, 0,2 g p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Benzol wurden 15 min unter Zuhilfenahme eines Dean-Stark-Rückflusskühlers unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Das gewaschene Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck abgezogen, um ein Material zu erhalten, welches aus Cyclohexan rekristallisiert wurde, um ein 1, 7 g der gewünschten Verbindung zu ergeben.
Ausbeute : 80, 7%, Fp = 153, 0 bis 153, 5 C.
Beispiel je
2- [(2,5-Dimethylisoxazol-4-yl)(4-tolyl)-methylen]-1,3,5-trithian (Verbindung Nr. 113)
EMI20.4
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Auf die gleiche Art, wie in Beispiel 4 beschrieben, wurden 2, 0 g 2- { (2, 5-Dimethylisoxazol-4-yl) (4- tolyl) methylol} -1, 3, 5-trithian behandelt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch eine SilikagelSäulenchromatographie gereinigt (Chloroform : Hexan = 3 : 1), um 1, 7 g der gewünschten Verbindung zu ergeben.
Ausbeute : 89, 6%, Fp = 89, 0 bis 90, 0 C.
Beispiel 6:
2- ( (4-Phenoxyphenyl) (ethoxycarbonyl) methylen}-1, 3, 5-trithian (Verbindung Nr. 101)
EMI21.1
In 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 1, 58g 2-Dimethylphosphoryl-1, 3, 5-trithian gelöst und 4 ml 1, 6 M n-Butyllithium wurden tropfenweise unter Argonatmosphäre bei einer Temperatur von etwa-70 C zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die erhaltene Mischung eine weitere Stunde gerührt. Daraufhin wurde eine Lösung von 1, 41 g Ethyl-4-phenoxyphenylglyoxylat, das in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst ist, tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmt, und die so erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt.
Daraufhin wurde die selbe Behandlung, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt, um ein Rohprodukt zu ergeben, welches dann durch eine Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Hexan = 2 : 1) gereinigt wurde, um 1, 63 g der gewünschten Verbindung zu ergeben. Ausbeute : 77, 0%, Fp = 134, 0 bis 135, 0 C.
Beispiel 7 :
EMI21.2
EMI21.3
EMI21.4
zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die erhaltene Mischung eine weitere Stunde gerührt. Daraufhin wurde eine Lösung von 2, 63 g 4- (3-Morpholinopropyloxy) acetophenon, das in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst wurde, tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionstemperatur langsam auf Raumtemperatur erhöht, und die so erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt. Daraufhin wurde die selbe Behandlung, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt, um ein Rohprodukt zu erhalten, welches anschliessend durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 50 : 1) gereinigt wurde, um 3, 3 g der gewünschten Verbindung zu ergeben.
Ausbeute : 86, 2%, Fp = 95, 0 bis 98, 0 C.
<Desc/Clms Page number 22>
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EMI22.2
EMI22.3
Lösung von 1, 0 g Linoleylbenzol, das in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst wurde, tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionstemperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, und die so erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt. Daraufhin wurde die selbe Behandlung, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt, um ein Rohprodukt zu ergeben, welches anschliessend durch SilikagelSäulenchromatographie (Chloroform : Hexan = 2 : 3) gereinigt wurde, um 1, 1 g der gewünschten Verbindung zu ergeben. Ausbeute : 81, 4%, nD 18. 5 1, 5709.
Beispiel 9 :
EMI22.4
EMI22.5
EMI22.6
wurde über Nacht gerührt. Nachdem Natriumcarbonatpulver zugegeben wurde, wurde die erhaltene Mischung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch eine Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Hexan = 2 : 1) gereinigt, um 0, 91 g der gewünschten Verbindung zu ergeben. Ausbeute : 90, 5%, Paste.
Beispiel 10 : 2- (Bis (4-fluorphenyl) methyl} -1, 3, 5-trithian (Verbindung Nr. 6)
EMI22.7
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
2- (Bis (4-fluorphenyl) hydroxymethyl} -1, 3, 5-trithian0, 68 g Triethylsilan aufgelöst und eine Lösung, die durch Verdünnen von 1 ml Trifluoressigsäure mit 5 ml Dichlormethan erhalten wurde, wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugetropft. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht gerührt. Daraufhin wurde die selbe Behandlung, wie in Beispiel 9 beschrieben, durchgeführt und 0, 83 g der gewünschten Verbindung wurden erhalten. Ausbeute : 54, 0%, Fp = 170, 0 bis 171, 0 C.
Beispiel 11 : 2- (Bis (4-fluorphenyl -2-imidazolylmethyl-1, 3, 5-trithian (Verbindung Nr. 8)
EMI23.2
In 50 ml Methylenchlorid wurden 2, 48 g 2- {Bis (4-fluorphenyl) hydroxymethyl} -1, 3, 5-trithian und 2, 53 g Imidazol gelöst und dazu wurde eine Lösung, die durch Verdünnen von 1, 0 g Thionylchlorid mit 5 ml Methylenchlorid erhalten wurde, unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die erhaltene Lösung bei der gleichen Temperatur 15 min gerührt und dann weitere 10 min bei Raumtemperatur. Daraufhin wurde die Reaktionsmischung in 100 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, worauf das Extrakt mit Wasser gewaschen wurde und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde.
Das Lösungsmittel wurde durch Destillation abgetrennt und der Rückstand wurde durch SilikagelSäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 50 : 1) gereinigt, um 1, 24 g der gewünschten Verbindung zu ergeben. Ausbeute : 46, 0%, Fp = 93, 5 bis 96, 0 C.
Beispiel 12: 2- (4, 4'-Difluorbenzhydryliden) -1, 3, 5-trithian-5-oxid (Verbindung Nr. 128)
EMI23.3
Zu einer Lösung von 1, 5 g 2- (4, 4'-Difluorbenzhydryliden) -1, 3, 5-trithian in 30 ml Dichlormethan wurden 0, 77 g m-Chlorperbenzoesäure in kleinen Portionen bei 0 C zugesetzt und die erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Eine übliche Aufarbeitung ergab einen rohen Feststoff, der durch eine Silikagel-
EMI23.4
: HexanAusbeute : 76, 4%, Fp = zo bis 156, 5 C.
In dem folgenden Beispiel werden alle Teile als Gewichtsteile angegeben. Die Arten und die Proportionen der Bestandteile können in weiten Grenzen variiert werden.
<Desc/Clms Page number 24>
Beispiel 13:
Ein Pulver oder eine feinkörnige Zubereitung wurde durch gleichmässige Vermischung und Pulverisierung unter Herstellung einer feinen Körnung aus folgenden Bestandteilen hergestellt Verbindung 11 10 Teile gemahlenes Magnesiumoxid 10 Teile Lactose 80 Teile Beispiel 14 :
Es wurde entsprechend Beispiel 13 ein Pulver hergestellt, indem folgende Bestandteile verwendet werden : Verbindung 33 10 Teile synthetisches Aluminiumsilikat 10 Teile Calciumhydrogenphosphat 5 Teile Lactose 75 Teile Beispiel 15 :
Es wurde ein Granulat hergestellt durch gleichmässiges gemeinsames Kneten, Zerreiben und Granulieren der folgenden Bestandteile, Trocknen des Produktes und anschliessendes Sieben :
Verbindung 82 50 Teile Stärke 10 Teile Lactose 15 Teile kristalline Zellulose 20 Teile Polyvinylalkohol 5 Teile Wasser 30 Teile Beispiel 16 :
Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm wurden durch Mischung von 99 Teilen des Granulates, das nach Beispiel 15 erhalten wurde, mit 1 Teil Calciumstearat und Druckformung der erhaltenen Mischung hergestellt Beispiel 17 :
Es wurde ein Granulat entsprechend dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren hergestellt, unter Verwendung der folgenden Bestandteile : Verbindung 88 78 Teile Polyvinylalkohol 2 Teile Lactose 20 Teile Wasser 30 Teile
90 Teile des erhaltenen Granulates wurden zu 10 Teilen kristalliner Zellulose zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde durch Druckformung in Tabletten gepresst, die einen Durchmesser von 8 mm haben.
Dann wurde aus den Tabletten Dragees gebildet, indem sie in eine geeignete Menge einer gut durchmischten Suspension aus Sirup, Gelatine, gefälltem Calciumcarbonat und einem Farbstoff gegeben wurden.
Beispiel 18 :
Eine Injektion wurde durch Vermischen und Erhitzen und anschliessendes Sterilisieren der folgenden Bestandteile hergestellt Verbindung 126 0, 5 Teile nicht-ionischer oberflächenaktiver Bestandteil 2, 5 Teile physiologische Kochsalzlösung 97 Teile Beispiel 19 :
Kapseln wurden dadurch hergestellt, indem man das Pulver, das nach Beispiel 14 erhalten wurde, in käuflich erhältliche Kapselgefässe füllt.
In der Folge sind Testbeispiele der Verbindungen dieser Erfindung gezeigt.
Testbeispiel l : fPIasmaIipidreduzierungseffekt (in der Maus))
Testverfahren : Eine hoch cholesterolhaltige Diät (HCD) wurde einer 6-Tage-alten männlichen Maus 7 Tage
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lang verabreicht und jede zu testende Verbindung wurde an die Maus oral verabreicht, jeden Tag in einer Dosis von 100 bis 300 mg/kg/Tag. Einer Kontrollgruppe wurde eine Normaldiät gefüttert und es wurde eine Lösung für die Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung alleine oral verabreicht. Nach Beendigung der Fütterung von hoch cholesterolhaltiger Diät wurde den Mäusen Blut abgenommen und das Plasma wurde von dem Blut getrennt.
Die Totalkonzentration an Cholesterol (p-TC) wurde mit einer modifizierten Zak-HenlyMethode gemessen, und der Cholesterol reduzierende Effekt der zu untersuchenden Verbindung wurde nach der folgenden Gleichung
EMI25.1
EMI25.2
EMI25.3
behandeltErfindung verabreicht wurde.
TCKontrolle : Die Totalcholesterolkonzentration der Kontrollgruppe.
Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
EMI25.4
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Cholesterol <SEP> Reduktion <SEP> Verbindung <SEP> Cholesterol <SEP> Reduktion
<tb> Nr. <SEP> Prozentsatz <SEP> (%) <SEP> Nr. <SEP> Prozentsatz <SEP> (solo)
<tb> 100 <SEP> mg/kg <SEP> 300 <SEP> mg/kg <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> 300 <SEP> mg/kg
<tb> 2 <SEP> 34. <SEP> 3 <SEP> 61 <SEP> 61. <SEP> 9 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 26. <SEP> 4 <SEP> 64 <SEP> 30. <SEP> 4 <SEP>
<tb> 11 <SEP> 54. <SEP> 8 <SEP> 52. <SEP> 2 <SEP> 68 <SEP> 119. <SEP> 4 <SEP>
<tb> 22 <SEP> 24. <SEP> 8 <SEP> 69 <SEP> 81. <SEP> 0 <SEP>
<tb> 24 <SEP> 82. <SEP> 4 <SEP> 91. <SEP> 9 <SEP> 76 <SEP> 49. <SEP> 7 <SEP>
<tb> 26 <SEP> 62. <SEP> 0 <SEP> 85 <SEP> 4. <SEP> 6 <SEP>
<tb> 27 <SEP> 55. <SEP> 0 <SEP> 50. <SEP> 5 <SEP> 89 <SEP> 74. <SEP> 6 <SEP>
<tb> 31 <SEP> 39. <SEP> 9 <SEP> 90 <SEP> 12. <SEP> 4 <SEP>
<tb> 33 <SEP> 49. <SEP> 2 <SEP> 92. <SEP> 7 <SEP> 96 <SEP> 64.
<SEP> 2 <SEP>
<tb> 35 <SEP> 80. <SEP> 1 <SEP> 98 <SEP> 14. <SEP> 0 <SEP>
<tb> 36 <SEP> 76. <SEP> 3 <SEP> 60. <SEP> 1 <SEP> 104 <SEP> 53. <SEP> 8 <SEP>
<tb> 39 <SEP> 4. <SEP> 6 <SEP> 105 <SEP> 40. <SEP> 4 <SEP>
<tb> 44 <SEP> 41. <SEP> 9 <SEP> 133. <SEP> 1 <SEP> 107 <SEP> 16. <SEP> 1 <SEP>
<tb> 45 <SEP> 25. <SEP> 7 <SEP> 108 <SEP> 202. <SEP> 6 <SEP>
<tb> 46 <SEP> 56. <SEP> 3 <SEP> 110 <SEP> 6. <SEP> 4 <SEP>
<tb> 47 <SEP> 35. <SEP> 8 <SEP> 45. <SEP> 3 <SEP> 114 <SEP> 17. <SEP> 7 <SEP>
<tb> 48 <SEP> 87. <SEP> 9 <SEP> 117 <SEP> 129. <SEP> 6 <SEP>
<tb> 49 <SEP> 68. <SEP> 6 <SEP> 119 <SEP> 51. <SEP> 4 <SEP>
<tb> 51 <SEP> 30. <SEP> 5 <SEP> 129 <SEP> 62. <SEP> 3 <SEP>
<tb> 53 <SEP> 52. <SEP> 6 <SEP> 130 <SEP> 84. <SEP> 3 <SEP> 165. <SEP> 3 <SEP>
<tb> Vergleichs-
<tb> 55 <SEP> 40. <SEP> 6 <SEP> verbindung <SEP> A <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 56 <SEP> 106.
<SEP> 8 <SEP>
<tb> Vergleichs-
<tb> 59 <SEP> 66. <SEP> 2 <SEP> verbindung <SEP> B <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
:Testbeispiel 2 : (Serumlipidverminderungseffekt (in der Ratte))
Testmethode : Eine hoch cholesterolhaltige Diät (HCD) wurde 4-Wochen-alten männlichen Wistar-Ratten 7 Tage lang verabreicht. Am 4. Tag nach Beginn dieser Fütterung wurde Blut von dem Plexus Venosus im Augengrund durch ein Kapillarrohr (Heparin-behandelt, 75 mm, Drummond Scientific) genommen, ohne dass die Ratten fasten mussten und das Plasma wurde von dem Blut getrennt. Die totale Konzentration an Cholesterol im Plasma (p-TC) vor Beginn der Verabreichung einer Verbindung wurde gemessen, und die Tiere wurden in Gruppen geteilt, um die Streuung der p-TC-Werte in jeder Gruppe zu minimisieren.
Jede zu untersuchende Verbindung und eine Referenzverbindung werden individuell in einer 2%-igen (W/V) wässrigen GummiarabikumLösung suspendiert, in einer Konzentration von 0, 2 oder 0, 6% oder 0, 6 oder 6, 0% (W/V) ; jede der so hergestellten Suspensionen wurde jeden Tag in einer Menge von 5 mI/kg/Tag während der letzten 4 Tage der oben genannten 7 Tage verabreicht. Pulverfuuer wurde einer Kontrollgruppe 7 Tage lang verabreicht, eine 2%-ige wässrige Gummiarabikum-Lösung wurde gleichzeitig während der letzten 4 Tage der 7 Tage an die Kontrollgruppe verabreicht. Nach 16-stündigem Fasten, ab 8 h nach der letzten Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung, wurde unter Etheranästhesie Blut aus der Carotis abgezogen und das Serum wurde von dem Blut getrennt und auf Lipid analysiert.
Die Totalserumcholesterolkonzentration (p-TC) wurde mittels eines modifizierten Zak-Henly-
EMI26.2
EMI26.3
EMI26.4
:verabreicht wurde.
TCc = ist die Gesamtcholesterolkonzentration der Gruppe, welcher Verbindungen nach der Erfindung verabreicht wurden.
Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 4 gezeigt.
<Desc/Clms Page number 27>
Tabelle 4
EMI27.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Cholesterol <SEP> Reduktion <SEP> Verbindung <SEP> Cholesterol <SEP> Reduktion
<tb> Nr. <SEP> Prozentsatz <SEP> (%) <SEP> Nr. <SEP> Prozentsatz <SEP> (%)
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 30 <SEP> mg/kg <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 30 <SEP> mg/kg
<tb> 6 <SEP> 24 <SEP> 46 <SEP> 89 <SEP> 34 <SEP> 62
<tb> 11 <SEP> 25 <SEP> 51 <SEP> 96 <SEP> 48 <SEP> 60
<tb> 16 <SEP> 17 <SEP> 40 <SEP> 104 <SEP> 38 <SEP> 39
<tb> 17 <SEP> 29 <SEP> 19 <SEP> 105 <SEP> 34 <SEP> 43
<tb> 31 <SEP> 29 <SEP> 52 <SEP> 107 <SEP> 12 <SEP> 31
<tb> 33 <SEP> 56 <SEP> 84 <SEP> 110 <SEP> 27 <SEP> 30
<tb> 34 <SEP> -8 <SEP> 27 <SEP> 126 <SEP> 38 <SEP> 42
<tb> 35 <SEP> 24 <SEP> 19 <SEP> 129 <SEP> -14 <SEP> 42
<tb> 42 <SEP> 40 <SEP> 14 <SEP> 130 <SEP> 44 <SEP> 57
<tb> 63 <SEP> 32 <SEP> 64 <SEP>
Vergleichs- <SEP> 30 <SEP> mg/kg <SEP> 300 <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> verbindung <SEP> C <SEP>
<tb> 82 <SEP> 49 <SEP> 51 <SEP> -60 <SEP> 73
<tb> 88 <SEP> -16 <SEP> 42 <SEP>
<tb>
EMI27.2
EMI27.3
EMI27.4
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- :Cholesterol reduzierenden Effekt und haben eine anti-hyperlipemische Aktivität.PATENTANSPRÜCHE 1. Ein 1, 3, 5-Trithianderivat der allgemeinen Formel (I) : EMI27.5 <Desc/Clms Page number 28> dadurch gekennzeichnet, dass RI ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Imidazolylgruppe ist, oder R2 zusammen mit Rl, eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom und des Trithianringes und demjenigen, an welches R3 und R4 gebunden sind, ausbilden, R3 EMI28.1 ;Substituenten gewählt aus der Gruppe Halogenatome, CI-C5 Alkyl-, CI-C5 Haloalkyl-, C3-C7 Cycloalkyl-, Hydroxyl-, CI-C5 Alkoxygruppen (deren Alkylteil gegebenenfalls durch eine Morpholin-, eine N-substituierte Piperazinogruppe, die eine CI-C3 Alkylgruppe als Substituent besitzt, eine Cg-Cto Atkoxycarbonytgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Halophenylgruppe substituiert ist), C3-C7 Cycloalkoxygruppen, Phenoxygruppe (deren Phenylteil gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine CC Alkyl- oder eine Cj-C Alkoxygruppe substituiert EMI28.2 N-C2-C8Alkylidengruppe ausbilden, R4 ein Wasserstoffatom ;eine CI-C8 Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Co-Cc Alkoxycarbonyl-, eine Hydroxycarbonyl-, Hydroxy- oder eine CI-C5 Alkoxygruppe substituiert ist) ; eine C15-C20 Alkylengruppe ; eine unsubstituierte Phenylgruppe ; eine substituierte Phenylgruppe, die einen oder zwei Substituenten gewählt aus der Gruppe Halogenatome, CI-C6 Alkyl-, Cl-C9 EMI28.3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet wenn Ri und R2 gemeinsam eine Doppelbindung zwischen den benachbarten Kohlenstoffatomen ausbilden, R3 eine substituierte Phenylgruppe, die ein oder zwei Substituenten gewählt aus der Gruppe Halogenatome, niedrige Alkylgruppen, niedrige Haloalkylgruppen und die Morpholinogruppe ;oder eine heterocyclische Gruppe (die gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert ist) bedeutet, R4 eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedrige Alkylgruppe substituiert ist) bedeutet oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine EMI28.4 EMI28.53. Ein 1, 3, 5-Trithianderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass RI ein Wasserstoffatom ist, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Imidazolylgruppe bedeutet, R3 eine unsubstituierte Phenylgruppe ; eine substituierte Phenylgruppe, die einen oder zwei Substituenten gewählt aus der Gruppe, die aus Halogenatomen, CI-C5 Alkylgruppen, der Morpholinogruppe und der Phenoxygruppe besteht ; oder eine 3, 5- EMI28.6 R3 und R2C6 Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Halophenylgruppe ist und jedes der Zeichen e. m und n Null ist.4. Ein 1, 3, 5-Trithianderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) eine Kombination von Rl und R2, eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom des Trithianringes und dem Kohlenstoffatom, an welches R3 und R4 gebunden sind, bedeutet, R"ein Wasserstoffatom ; eine unsubstituierte Phenylgruppe ;eine substituierte Phenylgruppe, die einen oder zwei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, CI-C5 Alkylgruppen, CI-C5 Haloalkylgruppen, C3-C7 Cycloalkylgruppen, <Desc/Clms Page number 29> Hydroxylgruppe, CI-C5 Alkoxygruppen (welche in ihrem Alkylteil gegebenenfalls durch eine Morpholinogruppe, eine N-substituierte Piperazinogruppe, die eine CI-C3 Alkylgruppe als Substituent besitzt, eine Co-CtQ Alkoxycarbonylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Halophenylgruppe substituiert ist), C3-C7 Cycloalkoxygruppen, eine Phenylgruppe (deren Phenylteil gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine CI-C5 Alkylgruppe oder eine CI-C5 Alkoxygruppe substituiert ist),eine Phenylthiogruppe, eine Phenylsulfmylgruppe, eine Nitrogruppe, N-C-Co Dialkylaminogruppen, eine Morpholinogruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Phenylgruppe, Halophenylgruppen, Phenylalkylgruppen und eine Pyridylgruppe ; eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe, eine 3, 5-Dimethylisoxazolylgruppe ; eine Naphthylgruppe ; eine Phenanthrenylgruppe ; eine substituierte CI-C5 Alkylgruppe, die eine Phthalimido-l-yl-Gruppe oder eine Phenoxyphenylgruppe als EMI29.1 gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine C2-C5 Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine CI-C5 Alkoxygruppe substituiert ist) ; eine C15-C20 Alkylengruppe ; eine unsubstituierte Phenylgruppe ;eine substituierte Phenylgruppe, die ein oder zwei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cr-Cg Alkylgruppen, CI-C4 Haloalkylgruppen, Cl-C5 Alkylthiogruppen, EMI29.2 Null bedeuten.5. Eine Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die einen oder zwei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus EMI29.3 Halogenatom oder eine Alkylgruppe als Substituent trägt, ist, R4 eine andere Gruppe als eine Phenylgruppe bedeutet, wenn R3 eine Phenylgruppe darstellt.6. Eine Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine substituierte Phenylgruppe, die als Substituent eine Phenoxygruppe (welche gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C1-C5 Alkylgruppen und C-Cc-alkoxygruppen trägt), bedeutet und R4 eine CI-C5 Alkylgruppe, eine C2-C5 Alkoxycarbonyl-C1-C5-alkylgruppe, eine Hydroxycarbonyl-C1-C5alkylgruppe oder eine CrC5 Alkoxy-Ci-Cc-alkylgruppe ist. EMI29.4 Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Halophenylgruppe ist und jedes der Zeichen e, m und n Null oder eine ganze Zahl wie 1 oder 2 ist 8. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Trithianderivat 2- (Bis (4- EMI29.5 9.Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Trithianderivat 2- {Bis (4- fluorphenyl) methyl} -1, 3, 5-trithian ist 10. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Trithianderivat 2- {1- (4- Phenoxyphenyl) propan-1-yliden}-1,3,5-trithianist.11. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Trithianderivat 2- (4-Chlor- EMI29.6 12. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Trithianderivat 2- (4, 4'Difluorbenzhydryliden) -1,3,5-trithianist. <Desc/Clms Page number 30>13. Eine Verbindung nach Anspruch l oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Trithianderivat 2- (1- (4Phenoxyphenyl) ethan-l-yliden)-1, 3, 5-trithian isL 14. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Trithianderivat 2- (1- (4- Phenoxyphenyl) propan-1-yliden)-1, 3, 5-trithian isL 15. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Trithianderivat 2 [ (1- (4- EMI30.1 20. Eine Verbindung nach Anspruch l oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Trithianderivat 2- {1- (4- Phenoxyphenyl) propan-1-yliden]-1,3,5-trithian-5-oxidist.21. Eine pharmazeutische Zubereitung, die als aktiven Bestandteil ein Trithianderivat der allgemeinen Formel (I) enthält EMI30.2 EMI30.3 Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, CI-C5 Alkylgruppen, CI-C5 Haloalkylgruppen, C3-C7 Cycloalkylgruppen, eine Hydroxylgruppe, Cl-cl Alkoxygruppen (deren Alkylteil gegebenenfalls durch eine Morpholinogruppe, eine N-substituierte Piperazinogruppe, die eine CrC3-Alkylgruppe als Substituent besitzt, eine Cg-Cjo Alkoxycarbonylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Halophenylgruppe EMI30.4 N-C2-C8 Dialkylaminogruppen, eine-Morpholinogruppe,Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine C-C < Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxycarbonylgruppe,eine Hydroxygruppe oder eine CI-C5 Alkoxygruppe substituiert ist) ; eine C15-C20 Alkylengruppe ; eine unsubstituierte Phenylgruppe ; eine substituierte Phenylgruppe, die einen oder zwei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, CI-C6 Alkylgruppen, CI-C4 <Desc/Clms Page number 31> Haloalkylgruppen, CI-C5 Alkylthiogruppen, C2-C6 Alkoxycarbonylgruppen und Hydroxycarbonylgruppe ; oder eine Halostyrylgruppe ist, oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine EMI31.122. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch dass Rl ein Wasserstoffatom ist, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, oder Ri und R2 gemeinsam eine Doppelbindung zwischen benachbarten C-Atomen ausbilden, R3 eine substituierte Phenylgruppe, die einen oder zwei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, niedrigen Alkylgruppen, niedrigen Haloalkylgruppen und der Morpholinogruppe ; oder eine heterocyclische Gruppe (die gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert sein kann) ist, R4 eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann) ist oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine EMI31.2 - Gruppe ausbilden und jedes der Zeichen e, m und n Null oder 1 ist 23.Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass Ri ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Hydroxylgruppe oder eine Imidazolylgruppe bedeutet, R3 eine unsubstituierte Phenylgruppe ; eine substituierte Phenylgruppe, die einen oder zwei Substituenten gewählt aus der Gruppe EMI31.3 ist.24. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) die Substituenten Rl und R2 gemeinsam eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom des Trithianringes und dem Kohlenstoffatom, an welches R3 und R4 gebunden sind, ausbilden, R3 ein Wasserstoffatom ; eine unsubstituierte Phenylgruppe ;eine substituierte Phenylgruppe, die einen oder zwei Substituenten gewählt aus der EMI31.4 Morpholinogruppe, eine N-substituierte Piperazinogruppe, die eine CI-C3 Alkylgruppe als Substituent hat, eine C3-C10 Alkoxycarbonylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Halophenylgruppe substituiert ist), Cg-C Cycloalkoxygruppen, eine Phenoxygruppe (deren Alkylteil gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine CI-C5 Alkylgruppe oder eine CI-C5 Alkoxygruppe substituiert ist), eine Phenylthiogruppe, eine Phenylsulfinylgruppe, eine Nitrogruppe, N, N-C -Co Dialkylaminogruppen, eine Morpholinogruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Phenylgruppe, Halophenylgruppen, Phenylalkylgruppen und eine Pyridylgruppe ; eine Thienylgruppe ; eine Furylgruppe, eine 3, 5-Dimethylisoxazolylgruppe ;eine Naphthylgruppe, eine Phenanthrenylgruppe, eine substituierte CI-C5 Alkylgruppe, die eine Phthalimido-l-yl-Gruppe oder eine Phenoxyphenylgruppe als Substituent trägt ; oder eine Halostyrylgruppe ist, R4 ein Wasserstoffatom, eine Cl-C8 Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine C2-C5 Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine CI-C5 Alkoxygruppe substituiert ist) ; eine C15-C20 Alkylengruppe ;eine EMI31.5 <Desc/Clms Page number 32> EMI32.1 ;unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die einen oder zwei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, CI-C5 Alkylgruppen, CI-C5 Alkoxygruppen, eine Nitrogruppe, C-Cn-N-Dialkylaminogruppen, einePhenylsuISnylgruppe und C2-C6 Alkoxycarbonyl-CrC5-alkoxygruppen trägt, bedeutet, R"eine Cj-Cc Alkylgruppe ; eine Phenylgruppe ;eine substituierte Phenylgruppe, die ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe als Substituent trägt, bedeutet, R4 keine Phenylgruppe ist, wenn R3 eine Phenylgruppe ist. EMI32.2 einesubstituierte Phenylgruppe, die als Substituent eine Phenoxygruppe (welche gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, CI-C5 Alkylgruppen und CI-C5 EMI32.3 R4e, m und n Null oder eine ganze Zahl wie 1 oder 2 ist.28. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 21 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Trithianderivatein 2- {Bis- (4-chlorphenyl) hydroxymethyl)-1, 3, 5-trithian ist.29. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 21 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Trithianderivat ein 2- (Bis- (4-fluorphenyl) methyl}-1, 3, 5-trithian ist.30. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 21 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Trithianderivat ein 2- {1- (4-Phenoxyphenyl) propan-l-yliden) -1, 3, 5-trithian ist 31. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 21 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Trithianderivat ein 2- (4-Chlor-4'-fluorbenzhydryliden)-l, 3, 5-trithian isL 32. Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 21 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass das EMI32.4 39.Eine pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 21 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass das Trithianderivat ein 2-{1-(4-Phenoxyphenyl)ethan-1-yliden}-1,3,5-trithian-5-oxid ist. <Desc/Clms Page number 33> EMI33.1 EMI33.2 (1- (4-Phenoxyphenyl) propan-l-yliden)-1, 3, 5-trithian-5-oxid ist.(worin R3 eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die einen oder zwei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, CI-C5 Alkylgruppen, CI-C5 Alkoxygruppen und C3-C10 Alkoxycarbonyl-C1-C5-alkoxygruppen trägt, bedeutet, und R4 ist eine CI-C5 Alkylgruppe, eine CI-C5 Alkoxy-Ct-Cc-alkytgruppe ;oder eine substituierte Phenylgruppe, die einen oder zwei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, CI-C5 Alkylgruppen und eine Phenoxygruppe (dessen Phenylteil gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine CI-C3 Alkylgruppe oder eine Cr C3 Alkoxygruppe substituiert ist) trägt und eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), die durch Säurebehandlung der oben genannten Verbindung erhalten wird EMI33.3 (worin R3 und R4 die selbe Bedeutung, wie oben definiert, haben), dadurch gekennzeichnet, dass eine Base auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) EMI33.4 in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel einwirkt und dann das resultierende Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) EMI33.5 <Desc/Clms Page number 34> worin R3 und R4 die selbe Bedeutung, wie oben beschrieben,haben, umgesetzt wird.42. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) EMI34.1 worin R3 eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe ist, die einen oder zwei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, CI-C5 Alkylgruppen, CI-C5 Alkoxygruppen und CI-C5 Alkoxycarbonyl-Cj-Cc-aIkoxygruppen trägt, R4 ist eine CI-C5 Alkylgruppe ;eine EMI34.2 Verbindung der allgemeinen Formel (IV) EMI34.3 worin X eine Trimethylsilylgruppe, eine Triphenylsilylgruppe, eine Dialkylphosphorylgruppe, eine Tributylstannylgruppe oder eine Chlortriphenylphosphoniumgruppe ist, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel einwirkt und dann das resultierende Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) EMI34.4 worin R3 und R4 die selbe Bedeutung, wie zuvor definiert, haben, umgesetzt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT265687A AT389115B (de) | 1987-10-08 | 1987-10-08 | 1,3,5-trithianderivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT265687A AT389115B (de) | 1987-10-08 | 1987-10-08 | 1,3,5-trithianderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA265687A ATA265687A (de) | 1989-03-15 |
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Family
ID=3538195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT265687A AT389115B (de) | 1987-10-08 | 1987-10-08 | 1,3,5-trithianderivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT389115B (de) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3792043A (en) * | 1971-12-02 | 1974-02-12 | Squibb & Sons Inc | Process for converting compounds containing a cyclic sulfur group to aldehydes or ketones |
| JPH08248980A (ja) * | 1995-03-06 | 1996-09-27 | Fuji Xerox Co Ltd | 音声認識装置 |
-
1987
- 1987-10-08 AT AT265687A patent/AT389115B/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3792043A (en) * | 1971-12-02 | 1974-02-12 | Squibb & Sons Inc | Process for converting compounds containing a cyclic sulfur group to aldehydes or ketones |
| JPH08248980A (ja) * | 1995-03-06 | 1996-09-27 | Fuji Xerox Co Ltd | 音声認識装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA265687A (de) | 1989-03-15 |
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