DE68902644T2 - Ketendithioacetal-derivate und verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammenstellung. - Google Patents
Ketendithioacetal-derivate und verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammenstellung.Info
- Publication number
- DE68902644T2 DE68902644T2 DE8989100480T DE68902644T DE68902644T2 DE 68902644 T2 DE68902644 T2 DE 68902644T2 DE 8989100480 T DE8989100480 T DE 8989100480T DE 68902644 T DE68902644 T DE 68902644T DE 68902644 T2 DE68902644 T2 DE 68902644T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- ylidene
- ethan
- dithiane
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- LLPOBYGXVLYIJR-UHFFFAOYSA-N 5-methylidene-1,4,2,3-dioxadithiolane Chemical class C=C1OSSO1 LLPOBYGXVLYIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- -1 piperazino group Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dithiane Natural products C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- SUTVTVCSFLPIIA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenoxy]-2,6-dimethylphenol Chemical compound C=1C=C(OC=2C=C(C)C(O)=C(C)C=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 SUTVTVCSFLPIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FXSQJEJAVWXOOT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenoxy]-2-methylphenol Chemical compound C=1C=C(OC=2C=C(C)C(O)=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 FXSQJEJAVWXOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006826 (C2-C7) alkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- XDQRSDDTCOJHBL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenoxy]phenol Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(O)=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 XDQRSDDTCOJHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- JYEAKSNKRKKINX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=C(C(C)=C2SCCCS2)C=C1 JYEAKSNKRKKINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- UMYACDRTJDCQAF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(3-methoxyphenoxy)phenyl]ethylidene]-1,3-dithiane Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)C(C)=C2SCCCS2)=C1 UMYACDRTJDCQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDZKWVDPKVNXLI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]ethylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 CDZKWVDPKVNXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DFEXPHKAEDVAEI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenoxy]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(OCC(O)=O)=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 DFEXPHKAEDVAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIZNJVYBDUSCLX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenoxy]phenoxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(CC)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(C(C)=C2SCCCS2)C=C1 UIZNJVYBDUSCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PDZRFEDPKSVOJY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 PDZRFEDPKSVOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIIICPQTXWHRPO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenoxy]phenol Chemical compound C=1C=C(OC=2C=C(O)C=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 CIIICPQTXWHRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- ZALZKJRGLFDUNR-UHFFFAOYSA-N chloro(triphenyl)phosphanium Chemical group C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ZALZKJRGLFDUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- HVFHIEOYKWNVSJ-UHFFFAOYSA-N 2-diethylphosphoryl-1,3-dithiane Chemical compound CCP(=O)(CC)C1SCCCS1 HVFHIEOYKWNVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- NFDZCBGGPZINEI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NFDZCBGGPZINEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- OFEGDOAJOCXVGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-phenoxyphenyl)propylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(CC)=C1SCCCS1 OFEGDOAJOCXVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGXBJZCFBVTFFP-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-1,3-dithiane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1SCCCS1 BGXBJZCFBVTFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- BTTUMVHWIAXYPJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithian-2-yl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C1SCCCS1 BTTUMVHWIAXYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- CIHXPTGEHLHZJV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(1,3-dithian-2-ylidene)-4-(4-phenoxyphenyl)butanoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(CCC(=O)OC)=C1SCCCS1 CIHXPTGEHLHZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQAAAXGSGUMSBG-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IQAAAXGSGUMSBG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- DJNIFZYQFLFGDT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DJNIFZYQFLFGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYMWPDSBVVKZSZ-UHFFFAOYSA-N 1-[1,1-bis(methylsulfanyl)but-1-en-2-yl]-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(C(=C(SC)SC)CC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SYMWPDSBVVKZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICXPZMQQZWKKMN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 ICXPZMQQZWKKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVKVSXXMJMMQQL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-benzylphenyl)propylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C=1C=C(CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(CC)=C1SCCCS1 UVKVSXXMJMMQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSYAZDJAGACJGH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-phenoxyphenyl)ethylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 CSYAZDJAGACJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBLGOQLXPIJSAD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-phenoxyphenyl)propylidene]-1,3-dithiolane Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(CC)=C1SCCS1 SBLGOQLXPIJSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQNLITGIEXPQOL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-hexoxyphenoxy)phenyl]ethylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1OC1=CC=C(C(C)=C2SCCCS2)C=C1 SQNLITGIEXPQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKDFMIALCVBZLC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(C(C)=C2SCCCS2)C=C1 MKDFMIALCVBZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVCABTJTHCKTLU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethylidene]-1,3-dithiane 1-oxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(C(C)=C2S(CCCS2)=O)C=C1 CVCABTJTHCKTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAFZNDBZBOKMQK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-methylsulfinylphenoxy)phenyl]ethylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(=CC=2)S(C)=O)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 IAFZNDBZBOKMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFTBATIXXPXLMR-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-1,3-dithiolane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1SCCS1 DFTBATIXXPXLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHAQXSKTYUGWOA-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dithian-2-ylidene)-4-(4-phenoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(CCC(=O)O)=C1SCCCS1 IHAQXSKTYUGWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISUFGMTVUOMQN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenyl]sulfanylphenol Chemical compound C=1C=C(SC=2C=CC(O)=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 OISUFGMTVUOMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDIUFKCBZTRIM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-(4-phenoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 MXDIUFKCBZTRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMWSBGCIPZEDPP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3,5-dithiazinane Chemical compound CN1CSCSC1 QMWSBGCIPZEDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZKKIERCQMONJQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[1-(4-phenoxyphenyl)propylidene]-1,3,5-dithiazinane Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(CC)=C1SCN(C)CS1 DZKKIERCQMONJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QEPMPXAUMUWNNO-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methyl-trimethylsilane Chemical compound CSC(SC)[Si](C)(C)C QEPMPXAUMUWNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXVLEUYHAOSGO-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(5-methyl-1,3,5-dithiazinan-2-yl)silane Chemical compound CN1CSC([Si](C)(C)C)SC1 IQXVLEUYHAOSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/08—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Ketendithioacetalderivate der allgemeinen Formel (I)
- worin R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino-C&sub1;- C&sub6;-alkylgruppe oder eine Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe bedeutet; R², das gleich oder verschieden sein kann, wenn l 2 oder 3 ist, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinylgruppe oder eine Carboxylgruppe substituiert ist), eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;- C&sub1;&sub6;-Alkoxygruppe (deren Alkylrest gegebenenfalls durch eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminogruppe, eine N-C&sub1;-C&sub4;-alkylsubstituierte Piperazinogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Nitroxygruppe substituiert ist), eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonyloxygruppe, eine Methylendioxygruppe, eine C&sub2;- C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe oder eine C&sub1;- C&sub4;-Alkylsulfinylgruppe bedeutet; R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten oder R³ und R&sup4; miteinander zur Bildung einer C&sub2;-C&sub4;-Alkylengruppe, gegebenenfalls enthaltend ein Stickstoffatom, verbunden sind;
- X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet; l eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet; und m und n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bedeuten. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung des Ketendithioacetalderivats und eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend das Derivat als aktiven Bestandteil, insbesondere eine antihyperlipämische und antiarteriosklerotische Zusammensetzung.
- Ketendithioacetale der Formel
- [worin R&sub1; ein Aryl- oder ein Heteroaryl ist; R&sub2; Wasserstoff, eine Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, ein Heteroaryl, ein Acyl oder ein Sulfo der Formel -S(O)mRa (worin m 0, 1 oder 2 ist ünd Ra eine Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, ist) oder ein gegebenenfalls funktionell modifiziertes Sulfo ist; A eine zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, ist; und n 0 oder 1 ist] werden in der japanischen Patentanmeldung KOKAI (der Ausdruck "KOKAI" betrifft eine ungeprüfte Anmeldung, die offengelegt wurde) No. 59-16887 beschrieben; es wird ebenfalls darin erwähnt, daß diese Verbindungen als Anticholesterinmittel geeignet sind. Es werden jedoch keine spezifischen experimentellen Daten offenbart. Es wird eine Vielzahl von Kombinationen an Substituenten erwogen auf der Grundlage der Anspruchsdefinitionen, jedoch legt keine davon die vorliegende Erfindung nahe.
- Als Ergebnis von umfangreichen Untersuchungen haben die Erfinder gefunden, daß die Ketendithioacetalderivate der allgemeinen Formel (I) eine stärkere hyperlipämische und antiarteriosklerotische Wirkung als die in der japanischen Patentanmeldung KOKAI Nr. 59-16887 beschriebenen besitzen und haben die vorliegende Erfindung ausgeführt.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Ketendithioacetalderivate und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, welche eine starke hyperlipämische und antiarteriosklerotische Aktivität besitzen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen.
- Erfindungsgemäß werden die Ketendithioacetalderivate der vorstehend beschriebenen allgemeinen Formel (I) zur Verfügung gestellt.
- In der vorstehenden allgemeinen Formel (I) bedeutet R¹ vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl oder n-Butyl; R² bedeutet vorzugsweise ein Halogenatom, wie ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder t-Butyl; eine Hydroxygruppe und eine Alkoxygruppe, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Hexyloxy, n-Octyloxy, n-Dodecyloxy, Carboxymethoxy, 3-Carboxypropoxy, 4-Carboxy-4-methylpentyloxy, 2-Carboxy-2-propoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy oder 4-Methylmorpholinopropoxy, die gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte Aminogruppe oder eine cyklische Aminogruppe substituiert sein können. R³ und R&sup4; werden miteinander zur Bildung einer Alkylengruppe mit vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen verbunden. l bedeutet vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 und m und n bedeuten vorzugsweise 0.
- Verbindungen, worin R³ und R&sup4; miteinander zur Bildung einer C&sub2;-C&sub4;-Alkylengruppe, zur Bildung einer C&sub2;-C&sub3;- Alkylengruppe, enthaltend ein Stickstoffatom, substituiert durch eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, verbunden sind oder unabhängig eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten, sind bevorzugt.
- Die vorliegende Erfindung schließt insbesondere Ketendithioacetalderivate ein, worin R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe bedeutet; R², das gleich oder verschieden sein kann, wenn l 2 oder 3 ist, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet, R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten oder R³ und R&sup4; miteinander zur Bildung einer C&sub2;-C&sub4;-Alkylengruppe, die gegebenenfalls ein Stickstoffatom enthalten kann, verbunden sein können; X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bedeutet; l eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und m und n 0 oder eine ganze Zahl von 1 sind.
- Spezifische und besonders bevorzugte Beispiele der Ketendithioacetalderivate sind 2-[1-{4-(4-Methoxyphenoxyphenyl)}ethan-1-yliden]- 1,3-dithian, 2-[1-{4-(4-n-Propoxyphenoxyphenyl)}-ethan- 1-yliden]-1,3-dithian, 2-[1-{4-(4-i-Propoxyphenoxyphenyl)}ethan-1-yliden]-1,3-dithian, 2-[1-{4-(4-(3- Dimethylaminopropoxy)phenoxyphenyl)}ethan-1-yliden]- 1,3-dithian, 2-[1-(4-Phenoxyphenyl)}propan-1-yliden]- 1,3-dithian, 2-[1-{4-(4-Acetoxyphenoxyphenyl)}propan- 1-yliden]-1,3-dithian, 2-[1-{4-(4-n-Propoxyphenoxyphenyl)}propan-1-yliden]-1,3-dithian, 2-[1-{4-(3- Methyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}-ethan-1-yliden]- 1,3-dithian, 2-[1-{4-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}ethan-1-yliden]-1,3-dithian, 4-[4-{1-(1,3-Dithian-2-yliden)ethan-1-yl}phenoxy]phenoxyessigsäure, 4-[4-{1-(1,3-Dithian-2-yliden)ethan-1-yl}phenoxy]phenylessigsäure, 2-[1-{4-(4-Hydroxyphenoxy)phenyl}- ethan-1-yliden]-1,3-dithian, 2-[1-{4-(3-Hydroxyphenoxy)phenyl}ethan-1-yliden]-1,3-dithian, 2-[1- {4-(3-Methoxyphenoxy)phenyl}ethan-1-yliden]-1,3- dithian, Ethyl-4-[4-{1-(1,3-dithian-2-yliden)-ethan- 1-yl}phenoxy]-benzoat, Ethyl 4-[4-{1-(1,3-dithian-2- yliden)ethan-1-yl}phenoxy]phenylacetat, 2-[1-{4-(3- Methyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}ethan-1-yliden]-1,3- dithian, 2-[1-{4-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenoxy)- phenyl}ethan-1-yliden]-1,3-dithian, 4-[4-{1-(1,3- Dithian-2-yliden)ethan-1-yl}phenoxy]phenoxybuttersäure und 2-[1-{4-(4-Fluorphenoxy)phenyl}ethan-1-yliden]- 1,3-dithian.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Verfahren A oder Verfahren B hergestellt werden. Verfahren A:
- worin R¹, R², R³, R&sup4;, X und l die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzen; M ein Alkalimetallatom bedeutet; und Z eine Trimethylsilylgruppe, eine Triphenylsilylgruppe, eine Dialkoxyphosphorylgruppe, eine Tributylstannylgruppe oder eine Chlortriphenylphosphoniumgruppe bedeutet.
- Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) kann durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Base in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel unter Kühlen, beispielsweise bei Temperaturen von -78ºC bis 0ºC, zur Umwandlung in das Alkalimetallsalz der allgemeinen Formel (III), anschließende Zugabe der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) unter Kühlen, beispielsweise bei Temperaturen von -78ºC bis 0ºC, und anschließende Umsetzung der Mischung unter milden Bedingungen, beispielsweise bei 0 - 50ºC, erhalten werden.
- Als Lösungsmittel in dieser Reaktion sind nichtwässrige, inerte Lösungsmittel bevorzugt, und Beispiele schließen Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Cyclohexan, Isooctan oder Benzol; Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxymethan, ein.
- Als Base können n-Butyllithium, s-Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdicyclohexylamid, Lithiumhexamethyldisilazan, Natriumhydrid und Kaliumhydrid verwendet werden. Die Base wird im allgemeinen in einer equimolaren Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), verwendet.
- Die Reaktanten in der Reaktion können in einem equilmolaren Verhältnis verwendet werden, da die Reaktion equimolar ist, jedoch kann auch jeder Reaktant in einer überschüssigen Menge verwendet werden.
- Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem Maßstab der Reaktion, liegt im allgemeinen jedoch bei 30 min bis 48 h. Verfahren B:
- worin R¹, R², R³, R&sup4;, X und l die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzen; m' und n' 0 oder eine ganze Zahl von 1 bedeuten mit der Maßgabe, daß m' und n' nicht gleichzeitig 0 sind.
- Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) kann durch Oxidieren der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, beispielsweise Ozon, in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden.
- Das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht beeinträchtigt, und Beispiele schließen Wasser; Alkohöle, wie Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxymethan, ein.
- Bei der Durchführung der Reaktion wird die Reaktionstemperatur innerhalb eines Bereichs von 0 - 40ºC gewählt; die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem Reaktionsmaßstab, wird im allgemeinen jedoch innerhalb eines Bereichs von 1 bis 48 h gewählt. Es wird ein molares Verhältnis der Reaktanten aus einem Bereich von 1 Equimol bis zu dem zweifachen an Molen in Abhängigkeit von dem Zweck gewählt, da das System 2 Schwefelatome enthält, die oxidiert werden können.
- Das durch Verfahren A oder Verfahren B erhaltene Produkt kann auf übliche Weise isoliert und weiter gereinigt werden mittels Umkristallisierung oder Säulenchromatographie.
- Weiterhin kann das Salz der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, wie Zitronensäure, Maleinsäure oder Salzsäure, erhalten werden.
- Tabelle (I) zeigt repräsentative Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Allgemeine Formel (I): Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt oder Brechungsindex) (n ºCD) Paste Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt oder Brechungsindex) (n ºCD) Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt oder Brechungsindex) (n ºCD) Paste Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt oder Brechungsindex) (n ºCD) Paste Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt oder Brechungsindex) (n ºCD) Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt oder Brechungsindex) (n ºCD) Paste Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt oder Brechungsindex) (n ºCD) (Maleat) (Citrat) Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt oder Brechungsindex) (n ºCD) (Maleat) Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt oder Brechungsindex) (n ºCD) (Citrat) Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt oder Brechungsindex) (n ºCD) Paste Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt oder Brechungsindex) (n ºCD) Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt oder Brechungsindex) (n ºCD) Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt oder Brechungsindex) (n ºCD) Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt oder Brechungsindex) (n ºCD) Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt oder Brechungsindex) (n ºCD) Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt oder Brechungsindex) (n ºCD) Tabelle 1 Verbindung Nr. Physikalische Eigenschaften (Schmelzpunkt oder Brechungsindex) (n ºCD)
- Nachstehend werden die Daten der NMR-Spektren der Verbindungen, deren physikalische Eigenschaften in Tabelle 1 mit der Bezeichnung "Paste" ausgedrückt sind, gezeigt: Verbindungen Nr.
- Die Ketendithioacetalderivate der allgemeinen Formel (I) besitzen eine solch niedrige Toxizität, daß, auch wenn diese Verbindungen Ratten in einer Dosis von 300 mg/kg/Tag über 2 Wochen verabreicht werden, die Ratten weder toxische Symptome zeigen noch sterben.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind als Arzneimittel zum Heilen von Arteriosklerose und Hyperlipämie geeignet. Beispielsweise ist es bekannt, daß Hyperlipämie in einem experimentellen Tier durch Verabreichung eines Futters, das reich an Cholesterin, neutralem Fett, usw. ist, bewirkt werden kann, und es wurde gefunden, daß einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bemerkenswerte cholesterin- und triglyceridverringernde Wirkungen bei dem Tier, das an experimenteller Hyperlipämie litt, zeigten, wenn sie oral oder parenteral verabreicht wurden. Diese Verbindungen sind deshalb als hyperlipämische Mittel geeignet. Weiterhin sind die Verbindungen aufgrund dieser pharmakologischen Wirkungen ebenfalls zur Verhinderung von Gehirnapoplexie und Myokardinfarkt, verursacht durch Hyperlipämie, geeignet.
- Arteriosklerose, insbesondere Atherosklerose, wird durch Abscheidung von Fett auf Arterienwänden bewirkt, was zu Hyperplasie und Sklerose führt.
- Arteriosklerose zerstört den Blutfluß und inhibiert die Zufuhr von Sauerstoff zu den Geweben. Insbesondere ist sie im Gehirn oder Herz als sog. "ischämische Pathose", nämlich als hauptsächlicher Gefahrfaktor für Gehirninfarkt und Myokardinfarkt, bekannt. Zusätzlich verringert Arteriosklerose die Flexibilität der Arterie und bewirkt Gehirnblutung. Deshalb ist die blutfettverringernde Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Verhinderung der Arteriosklerose und somit Gehirnapoplexie wirksam.
- Weiterhin wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkung zur Verringerung von Cholesterin im Blut durch Inhibieren der Cholesterinabsorption im Darm und Schwächung der Cholesterinsynthese und Förderung der Cholesterinausscheidung in der Leber besitzen.
- Somit bedeutet der Ausdruck "Arzneimittel zum Heilen von Hyperlipämie", wie er in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, Arzneimittel zum Heilen von Hyperlipämie und zum Verhindern und/oder Heilen verschiedener Krankheiten, die dadurch bewirkt werden, unter Verwendung der vorstehend beschriebenen pharmakologischen Wirkungen.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können so wie sie sind als Arzneimittel zum Heilen von Hyperlipämie und Arteriosklerose verwendet werden. Es ist ebenfalls möglich, sie in Mischungen mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und/oder anderen pharmakologisch wirksamen Bestandteilen, die auf pharmazeutischem Gebiet bekannt sind, zu formulieren. Weiterhin können sie ebenfalls zu Einheitsdosisformen formuliert werden. Formen, die sie als Arzneimittel haben können, schließen Pulver, Granulate, Tabletten, Drageen, Kapseln, Pillen, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Ampullen, Injektionen und isotonische Lösungen ein.
- Eine Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindung zu einer medizinischen Zusammensetzung schließt eine Ausführungsform ein, worin die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in die Zusammensetzung in Form einer Mischung mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln eingearbeitet wird. Der Ausdruck "Verdünnungsmittel", wie er hier verwendet wird, bezeichnet andere Materialien als die Verbindung der allgemeinen Formel (I). Die Verdünnungsmittel können Feststoffe, Halbfeststoffe, Flüssigkeiten und verdaubare Kapseln sein und schließen verschiedene Materialien, beispielsweise Träger, Streckmittel, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Disintegratoren, oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel, Dispergiermittel, Puffer, Geschmacksverbesserer, geruchsverringernde Mittel, Färbungsmaterialien, Parfums, Konservierungsmittel, Auflösungshilfsmittel, Lösungsmittel, Beschichtungen oder Überzuckerungsmittel ein. Diese Materialien werden alleine oder als Mischung verwendet. Solch pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel werden als Mischung mit anderen pharmakologisch wirksamen Bestandteilen in einigen Fällen verwendet.
- Eine medizinische Zusammensetzung unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung kann durch jedes bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird der aktive Bestandteil mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln gemischt, um beispielsweise Granulate zu ergeben, und dann wird die so erhaltene Zusammensetzung beispielsweise zu Tabletten geformt. Wenn die medizinische Zusammensetzung als parenterales Arzneimittel verwendet wird, sollte sie sterilisiert werden. Wenn notwendig, sollte sie isotonisch mit Bezug auf Blut gemacht werden.
- Da erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) selbst als Arzneimittel zur Heilung von Hyperlipämie und Arteriosklerose anwendbar sind, ist der aktive Bestandteil in der Zusammensetzung üblicherweise in einer Menge von 0,01 bis 100 Gew.-% enthalten.
- Wenn die erfindungsgemäße Verbindung in eine Zubereitung mit Einheitsdosis formuliert wird, können individuelle pharmazeutische Teile, die die Zubereitung ausmachen, entweder in verschiedenen Formen oder in der gleichen Form sein, und sie werden häufig beispielsweise in Form von Tabletten, Granulaten, Pillen, Pulvern, Drageen, Kapseln und Ampullen verwendet.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel zum Heilen von Hyperlipämie und Arteriosklerose können Menschen und Tieren verabreicht werden, um Hyperlipämie und Arteriosklerose zu verhindern und zu heilen mittels eines Verfahrens, das auf dem Gebiet der Verhütung und Therapie üblich ist. Sie werden oral oder parenteral verabreicht. Die orale Verabreichung schließt eine sublinguale Verabreichung ein. Die parenterale Verabreichung schließt eine Verabreichung durch Injektion (einschließlich beispielsweise subkutane Injektion, intramuskuläre Injektion, intravenöse Injektion und Tropfinfusion) ein.
- Die Dosis der erfindungsgemäßen Arzneimittel wird in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie den Tieren oder Menschen, ihrer Empfindlichkeit, ihres Alters, ihres Geschlechts und Körpergewichts, des Verabreichungswegs, der Zeit und des Abstands der Verabreichung, dem Krankheitszustand, dein physischen Zustand, den Eigenschaften der pharmazeutischen Zubereitung, der Art der Zubereitung oder der Art des aktiven Bestandteils variiert.
- In einigen Fällen ist deshalb eine Dosis, die geringer ist als die nachstehend beschriebene minimale Dosis, ausreichend, und in anderen Fällen ist eine Dosis, die größer ist als die nachstehend beschriebene maximale Dosis, erforderlich.
- Bei einer hohen Dosis ist eine Verabreichung mehrmals täglich bevorzugt.
- Um wirksame Ergebnisse bei Tieren zu erhalten, ist die Dosis mit Bezug auf den aktiven Bestandteil vorteilhaft 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg, pro kg Körpergewicht pro Tag bei oraler Verabreichung, während bei parenteraler Verabreichung sie vorteilhaft 0,01 bis 250 mg, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg, pro kg Körpergewicht pro Tag beträgt.
- Um wirksame Ergebnisse bei Menschen zu erreichen unter Berücksichtigung des Empfindlichkeitsunterschieds oder der Sicherheit auf Basis der wirksamen Dosis für Tiere, scheint die Dosis für Menschen vorteilhaft beispielsweise in folgenden Bereichen zu liegen: Bei oraler Verabreichung 0,1 bis 200 mg, vorzugsweise 0,5 bis 50 mg, pro kg Körpergewicht pro Tag, und bei parenteraler Verabreichung 0,01 bis 100 mg, vorzugsweise 0,1 bis 25 mg, pro kg Körpergewicht pro Tag.
- Nachstehend sind mehrere Beispiele gezeigt.
- 1,92 g 2-Trimethylsilyl-1,3-dithian wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 6,3 ml 1,6 molare Hexanlösung von n-Butyllithiuin wurden tropfenweise der Lösung in einem Argonstrom unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über 30 min gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 2,33 g 4-Phenoxyacetophenon in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur über 30 min und bei Raumtermperatur über 1 h. Nach der Zugabe von gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung wurde die Mischung mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der Chloroformphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat: Hexan = 1 : 10) gereinigt, um 2,7 g des öligen Produkts zu ergeben.
- n16.5D 1.6486 Ausbeute: 85,9%
- 2,05 g 2-Diethoxyphosphoryl- 1,3-dithian wurden in 35 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 5 ml einer 1,6 molaren Hexanlösung von n-Butyllithium wurden tropfenweise der Lösung in einem Argonstrom bei -65ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über 1 h gerührt. Dann wurden 4,4 ml einer Lösung aus 1,6 n-Butyllithium in Hexan und 4-(4-Hydroxyphenoxy)aceton in 15 ml Tetrahydrofuran tropfenweise der Mischung bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde allmählich auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Diese Suspension wurde auf Wasser gegossen. Nachdem die Mischung auf pH 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert worden war, wurde sie mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen der Ethylacetatphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat: Hexan = 1 : 3) gereinigt, um 0,98 g des Produkts zu ergeben.
- m.p. 84.5-87,5ºC Ausbeute: 42%
- 4,18 g 2-Diethoxyphosphoryl-1,3-dithian wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 10,5 ml einer 1,6 molaren Hexanlösung von n-Butyllithium wurden tropfenweise der Lösung in einem Argonstrom bei -65ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über 1 h gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 36,2 g 4-Phenoxypropiophenon in 15 ml Tetrahydrofuran tropfenweise der Mischung bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde allmählich auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Diese Suspension wurde in eine gesättigte, wässrige Natriumchloridlösung gegossen, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Nach Trocknen der Chloroformphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform: Hexan = 1 : 1) gereinigt, um 4,15 g des Produkts zu ergeben.
- m.p. 53.0-54.0ºC Ausbeute: 79%
- 3,0 g 2-Diethoxyphosphoryl-1,3-dithiolan wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 7,75 ml einer 1,6 molaren Hexanlösung von n-Butyllithium wurden tropfenweise der Lösung in einem Argonstrom bei -65ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über 1 h gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 2,55 g 4-Phenoxypropiophenon in 9 ml Tetrahydrofuran tropfenweise der Mischung bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde allmählich auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Diese Suspension wurde in eine gesättigte, wässrige Natriumchloridlösung gegossen, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Chloroformphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform: Hexan = 1 : 1) gereinigt, um 2,60 g des Produkts zu ergeben.
- Paste, Ausbeute: 73%
- 2,82 g 2-Diethoxyphosphoryl-1,3-dithian wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 7 ml einer 1,6 molaren Hexanlösung von n-Butyllithium wurden tropfenweise der Lösung in einem Argonstrom bei -65ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über 1 h gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 2,8 g 4-(4-Phenoxyphenyl)-4-oxo- butyrat in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise der Mischung bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde allmählich auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Diese Suspension wurde in eine gesättigte, wässrige Natriumchloridlösung gegossen, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Nach Trocknen der Chloroformphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform: Hexan = 1 : 1) gereinigt, um 2,33 g des Produkts zu ergeben.
- m.p. 95-96ºC Ausbeute: 61%
- 1,29 g Methyl 4-(1,3-dithian-2-yliden)-4-(4-phenoxyphenyl)butyrat wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Ethanol gelöst, und 10 ml einer wässrigen 1 Natriumhydroxidlösung wurden der Lösung zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über 2 h. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben. Nach Waschen mit Ethylacetat wurde die wässrige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der Ethylacetatphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert, um 1,21 g weiße Kristalle zu ergeben.
- m.p. 154.5-155ºC Ausbeute: 97,0%
- 2,7 g 5-Methyl-1,3,5-dithiazin wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 14 ml einer 1,6 molaren Hexanlösung von n-Butyllithium wurden tropfenweise der Lösung in einem Argonstrom bei - 73ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über 1 h gerührt. Dann wurden 2,4 g Trimethylsilylchlorid tropfenweise der Mischung bei der gleichen Temperatur zugegeben. Nach Abschluß der tropfenweisen Zugabe wurde die Temperatur der Reaktionsmischung allmählich auf 0ºC erhöht und dann über 90 min gerührt, um rohes 2-Trimethylsilyl-5-methyl-1,3,5-dithiazin zu ergeben. Ohne Reinigung des Rohprodukts wurden 14 ml einer 1,6 molaren Hexanlösung von n-Butyllithium tropfenweise bei -10ºC zugegeben, gefolgt von Rühren über 30 min. Nach Kühlen auf -73ºC wurde eine Lösung aus 4,5 g 4-Phenoxypropiophenon in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach Abschluß der tropfenweisen Zugabe wurde die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht, gefolgt von Rühren über 14 h. Nach der Zugabe einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung zu der Mischung wurde diese mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Chloroformphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform: Hexan = 2 : 1) gereinigt, um 5,5 g des Produkts zu ergeben.
- m.p. 96,0-96,5ºC Ausbeute: 80,5%
- 2,65 g Trimethylsilyl-bis(methylthio)methan wurden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 7 ml 1,6 molare Hexanlösung von n-Butyllithium wurden der Lösung tropfenweise in einem Argonstrom unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über 30 min geruhrt. Nach Kühlen auf -73ºC wurde eine Lösung aus 2,26 g 4-Phenoxypropiophenon in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise der Mischung zugegeben. Dann wurde die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht, gefolgt von Rühren über 16 h. Nach der Zugabe einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung zu der Mischung wurde diese mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Chloroformphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform: Hexan = 1 : 1) gereinigt, um 3,04 g des öligen Produkts zu ergeben.
- nD19.5 1.5988 Ausbeute: 96.2%
- 5 g 2-[1-{4-(4-Methoxyphenoxy)phenyl}ethan-1- yliden]-1,3-dithian wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol gelöst, und 15 g einer wässrigen Lösung, enthaltend 2,45 g Ozon, wurden tropfenweise der Lösung zugegeben. Nach Rühren über 1 h bei der gleichen Temperatur wurde der Reaktionsmischung Wasser zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Phase wurde mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Methylenchlorid) gereinigt, um 0,85 g weiße Kristalle zu ergeben.
- m.p. 136-138.0ºC Ausbeute: 16,2%
- 2,82 g 2-Diethylphosphoryl-1,3-dithian wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 7,0 ml einer 1,6 molaren Hexanlösung von n-Butyllithium wurden tropfenweise der Lösung in einem Argonstrom bei -73ºC zugegeben. Die Mischung wurde über 1 h gerührt, und eine Lösung aus 2,9 g 4-(4-n-Hexyloxyphenoxy)acetophenon in 10 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise der Mischung bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde allmählich auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Chloroformphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Aceton: Hexan = 1 : 3) gereinigt, um 3,41 g des öligen Produkts zu ergeben.
- nD¹¹.&sup5;1.6091 Ausbeute: 88,7%
- 3,16 g 2-Diethylphosphoryl-1,3-dithian wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 7,0 ml einer 1,6 molaren Hexanlösung von n-Butyllithium wurden tropfenweise der Lösung in einem Argonstrom bei - 73ºC zugegeben. Die Mischung wurde über 1 h gerührt, und eine Lösung aus 2,72 g 4-[4-(3-N-Methylpiperazinopropyloxy)phenoxy]acetophenon in 10 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise der Mischung bei der gleichen Temperatur zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung allmählich auf Raumtemperatur über Nacht erwarmt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Chloroformphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform: Methanol = 2 : 3) gereinigt, um 2,50 g des öligen Produkts zu ergeben.
- nD²&sup8;.&sup5;1.6069 Ausbeute: 86,0%
- 0,50 g 2-[1-{4-(3-N-Methylpiperazinopropyloxy)phenoxy}- phenyl]-ethan-1-yliden]-1,3-dithian wurden in 20 ml Ether gelöst, und eine Lösung aus 0,21 g Citronensäure in 20 ml Ether wurde tropfenweise unter Wasserkühlung zugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen, um 0,54 g des gewünschten Produkts zu ergeben.
- m.p. 187.0-188.0ºC Ausbeute: 77,0%
- 1,90 g 2-Diethylphosphoryl-1,3-dithian wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 4,5 ml einer 1,6 molaren Hexanlösung von n-Butyllithium wurden tropfenweise der Lösung in einem Argonstrom bei - 73ºC zugegeben. Die Mischung wurde über 1 h gerührt, und eine Lösung aus 2,9 g Ethyl-4-(4-acetylphenoxy)benzoat in 10 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise der Mischung bei der gleichen Temperatur zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung allmählich auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Chloroformphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Aceton: Hexan = 1 : 4) gereinigt, um 1,95 g weißer Kristalle zu ergeben.
- m.p. 57.0-58.0ºC Ausbeute: 88,7%
- 2,82 g 2-Diethylphosphoryl-1,3-dithian wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 7,0 ml einer 1,6 molaren Hexanlösung von n-Butyllithium wurden tropfenweise der Lösung in einem Argonstrom bei - 73ºC zugegeben. Die Mischung wurde über 1 h gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 2,9 g 4-Benzylacetophenon in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise der Mischung bei der gleichen Temperatur zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung allmählich auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Chloroformphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform: Hexan = 1 : 3) gereinigt, um 2,22 g weißer Kristalle zu ergeben.
- m.p. 46.5-48.0ºC Ausbeute: 68,0%
- 1,2 g 2-Diethylphosphoryl-1,3-dithian wurden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 3,0 ml einer 1,6 molaren Hexanlösung von n-Butyllithium wurden tropfenweise der Lösung in einem Argonstrom bei - 73ºC zugegeben. Die Mischung wurde über 1 h gerührt, und eine Lösung aus 0,9 g 4-(4-Fluorphenoxy)acetophon in 5 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise der Mischung bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde allmählich auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Chloroformphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform: Hexan = 1 : 1) gereinigt, um 1,20 g des pastenartigen Produkts zu ergeben.
- Ausbeute: 92,1%
- 1,20 g 2-Trimethylsilyl-1,3-dithian wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 3,0 ml einer 1,6 molaren Hexanlösung von n-Butyllithium wurden der Lösung tropfenweise in einem Argonstrom bei -10ºC zugegeben. Dann wurde die Mischung bei -73ºC gekühlt, und eine Lösung aus 0,93 g 4-(4-Methoxyphenoxy)acetophenon in 10 ml Tetrahydrofuran wurde der Mischung tropfenweise bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde allmählich auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Chloroformphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat: Hexan = 3 : 2) gereinigt, um 0,60 g weißer Kristalle zu ergeben.
- m.p. 92.0-93.0ºC Ausbeute: 47,7%
- 2,05 g 2-Diethylphosphoryl-1,3-dithian wurden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 5,0 ml einer 1,6 molaren Hexanlösung von n-Butyllithium wurden der Lösung tropfenweise in einem Argonstrom bei -73ºC zugegeben. Die Mischung wurde über 1 h gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 1,79 g 4-(4-Methylsulfinylphenoxy)acetophenon in 10 ml Tetrahydrofuran der Mischung tropfenweise bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde allmählich auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Chloroformphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform: Hexan = 2 : 1) gereinigt, um 2,07 g weißer Kristalle zu ergeben.
- m.p. 131.5-132.5ºC Ausbeute: 83.0%
- 3,80 g 2-Diethylphosphoryl-1,3-dithian wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 9,2 ml einer 1,6 molaren Hexanlösung von n-Butyllithium wurden der Lösung tropfenweise in einem Argonstrom bei -73ºC zugegeben. Die Mischung wurde über 1 h gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 0,90 g 4-(4-Hydroxyphenylthio)acetophenon in 10 ml Tetrahydrofuran der Mischung tropfenweise bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde allmählich auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen, und die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Chloroformphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat: Hexan = 2 : 1) gereinigt, um 0,94 g des öligen Produkts zu ergeben.
- m.p. 113.0-114.0ºC Ausbeute: 74.0%
- 2,05 g 2-Diethylphosphoryl-1,3-dithian wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 5,0 ml einer 1,6 molaren Hexanlösung von n-Butyllithium wurden der Lösung tropfenweise in einem Argonstrom bei -73ºC zugegeben. Die Mischung wurde über 1 h gerührt, und eine Lösung aus 1,91 g 4-(3,4-Dimethoxyphenoxy)acetophenon in 10 ml Tetrahydrofuran wurde der Mischung tropfenweise bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde allmählich auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Chloroformphase über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform: Hexan = 1 : 1) gereinigt, um 1,81 g weißer Kristalle zu ergeben.
- m.p. 73.5-75.5ºC Ausbeute: 69.0%
- In den folgenden Beispielen sind alle Teile in Gewicht angegeben. Die Arten ünd Anteile der Bestandteile können in großem Umfang variiert werden.
- Eine Pulver- oder feingranulare Zubereitung wurde durch gleichmäßiges Mischen und Pulverisieren oder Feingranulieren der folgenden Bestandteile hergestellt:
- Verbindung 2 10 Teile
- Gemahlenes Magnesiumoxid 10 Teile
- Lactose 80 Teile
- Ein Pulver wurde gemäß Beispiel 20 unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
- Verbindung 6 10 Teile
- Synthetisches Aluminiumsilicat 10 Teile
- Calciumhydrogenphosphat 5 Teile
- Lactose 75 Teile
- Granulate wurden durch gleichmäßiges Kneten, Mahlen, Granulieren der folgenden Bestandteile, Trocknen der erhaltenen Mischung und anschließendes Sieben hergestellt:
- Verbindung 11 50 Teile
- Stärke 10 Teile
- Lactose 15 Teile
- Kristalline Cellulose 20 Teile
- Polyvinylalkohol 5 Teile
- Wasser 30 Teile
- Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm wurden durch Mischen von 99 Teilen der in Beispiel 22 erhaltenen Granulate mit 1 Teil Calciumstearat und Kompressionsformen der erhaltenen Mischung hergestellt.
- Granulate wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 22 hergestellt mit der Ausnahme, daß die folgenden Bestandteile verwendet wurden:
- Verbindung 20 78 Teile
- Polyvinylalkohol 2 Teile
- Lactose 20 Teile
- Wasser 30 Teile
- Zu 90 Teilen der erhaltenen Granulate wurden 10 Teile kristalline Cellulose gegeben, und die erhaltene Mischung wurden zu Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm kompressionsgeformt. Dann wurden die Tabletten zu Drageen unter Verwendung von geeigneten Mengen einer gemischten Suspension aus Sirup, Gelatine und ausgefälltem Calciumcarbonat und Färbungsmaterial geformt.
- Eine Injektion wurde durch Mischen unter Erwärmen und anschließendes Sterilisieren der folgenden Bestandteile hergestellt:
- Verbindung 98 0,5 Teile
- Nichtionisches oberflächenaktives Mittel 2,5 Teile
- Physiologische Salzlösung 97 Teile
- Kapseln wurden durch Verpacken des in Beispiel 21 erhaltenen Pulvers in im Handel erhältliche kapselförmige Behälter hergestellt.
- Nachstehend sind Testbeispiele der vorliegenden Erfindung gezeigt.
- Eine cholesterinreiche Nahrung (HCD) wurde 4 Wochen alten männlichen Ratten vom Wistarstamm über 7 Tage verabreicht. Am vierten Tag nach Beginn dieser Fütterung wurde Blut aus dem Venengeflecht im Augenhintergrund mittels eines Kapillarrohrs (heparinbehandelt, 75 mm, Drummond Scientific) ohne Fasten entnommen, und Plasma wurde von dem Blut getrennt. Die Gesamtcholesterinkonzentration (p-TC) im Plasma vor Beginn der Verabreichung einer Verbindung wurde gemessen, und die Tiere wurden in Gruppen aufgeteilt, um eine Streuung der p-TC-Werte in jeder Gruppe zu minimieren. Jede zu verabreichende Verbindung und eine Referenzverbindung wurden individuell in eine 2%-ige (Gew./Vol.) wässrige Gummiarabicumlösung in einer Konzentration von 0,6 oder 6,0% (Gew./Vol.) suspendiert, und jede so hergestellte Suspension wurde jeden Tag in einer Menge von 5 ml/kg/Tag über die letzten 4 Tage der vorstehenden 7 Tage verabreicht. Im Handel erhältliche normale Nahrung wurde oral einer Kontrollgruppe über 7 Tage verabreicht, eine 2%-ige wässrige Gummiarabicumlösung wurde auf ähnliche Weise über die letzten 4 Tage dieser 7 Tage verabreicht. Nach Fasten über 16 h, beginnend ab 8 h nach der letzten Verabreichung der zu testenden Verbindung wurde Blut aus der Karotisarterie unter Etheranästhesie entnommen, und Serum wurde von dem Blut getrennt und auf Fette analysiert. Die Plasma- und Serumgesamtcholesterinkonzentration (p-TC und s-TC) wurde enzymatisch durch ein automatisches Analysiergerät gemessen, und die cholesterinreduzierende Wirkung der getesteten Verbindungen wurde durch die folgende Gleichung berechnet und als prozentuale TC-Verringerung bewertet:
- Prozentuale TC-Verringerung (%) = TCb - TCc/TCb - TCa x 100
- worin TCa = Gesamtcholesterinkonzentration der Kontrollgruppe
- TCb = Gesamtcholesterinkonzentration der Gruppe, der eine cholesterinreiche Nahrung verabreicht wurde
- TCc = Gesamtcholesterinkonzentration der Gruppe, der die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde.
- Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Verbindung Nr. Prozentuale Cholesterin verringerung (%) Verbindung Nr. Prozentuale Cholesterin verringerung (%) Referenzverbindung *Dosis von 100 mg
- Bemerkung: Referenzverbindung A (im Handel erhältlich) Referenzverbindung B:
- Wie in Tabelle 2 gezeigt wird, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine cholesterinverringernde Wirkung und eine hypolipämische Aktivität.
- Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie Verbindung 63, 67 und 84, zeigten eine starke Antioxidationsaktivität. Da oxidative Modifikationen von Serumlipiden als eine Ursache für Arteriosklerose bekannt sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verhinderung von Arteriosklerose verwendet werden.
Claims (17)
1. Ketendithioacetalderivat der allgemeinen Formel (I)
worin R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine
C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine
Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine
Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe bedeutet; R², das gleich
oder verschieden sein kann, wenn l 2 oder 3 ist,
unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe (die gegebenenfalls
durch eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine
C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinylgruppe oder eine Carboxylgruppe
substituiert ist), eine Hydroxygruppe, eine
C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkoxygruppe (deren Alkylrest gegebenenfalls
durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine
Carboxylgruppe, eine Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminogruppe, eine
N-C&sub1;-C&sub4;-alkylsubstituierte Piperazinogruppe,
eine Hydroxygruppe oder eine Nitroxygruppe
substituiert ist), eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonyloxygruppe,
eine Methylendioxygruppe, eine
C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe,
eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe oder eine
C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinylgruppe bedeutet; R³ und R&sup4;, die gleich oder
verschieden sein können, unabhängig voneinander eine
C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten oder R³ und R&sup4;
miteinander zur Bildung einer C&sub2;-C&sub4;-Alkylengruppe, die
gegebenenfalls ein Stickstoffatom enthält, verbunden
sein können; X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom
oder eine Methylengruppe bedeutet; l eine ganze Zahl
von 1 bis 3 bedeutet; und m und n 0 oder eine ganze
Zahl von 1 bedeuten,
oder seine pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. Ketendithioacetalderivat nach Anspruch 1, worin
R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine
C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine Carboxy
C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, R², das gleich oder
verschieden sein kann, wenn l 2 oder 3 ist, unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine
C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet; R³ und R&sup4;, die gleich
oder verschieden sein können, unabhängig voneinander
eine C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten oder R³ und R&sup4;
miteinander zur Bildung einer C&sub2;-C&sub4;-Alkylengruppe, die
gegebenenfalls ein Stickstoffatom enthalten kann,
verbunden sein können; X ein Sauerstoffatom oder
eine Methylengruppe bedeutet; l eine ganze Zahl von
1 bis 3 ist; und m und n 0 oder eine ganze Zahl von
1 sind.
3. Ketendithioacetalderivat nach Anspruch 1, worin R¹
eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl-
C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino-
C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine
Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe bedeutet; R², das gleich oder verschieden
sein kann, wenn l 2 oder 3 ist, unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine
C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine
C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine
C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinylgruppe oder eine Carboxylgruppe substituiert
sein kann), eine Hydroxygruppe, eine
C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkoxygruppe (deren Alkylrest gegebenenfalls durch
eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine
Carboxylgruppe, eine Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminogruppe, eine N-C&sub1;-
C&sub4;-alkylsubstituierte Piperazinogruppe, eine
Hydroxygruppe oder eine Nitroxygruppe substituiert
sein kann), eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonyloxygruppe, eine
Methylendioxygruppe, eine
C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine
C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe oder eine
C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinylgruppe bedeutet; R³ und R&sup4;, die gleich oder
verschieden sein können, unabhängig voneinander eine
C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe bedeuten oder R³ und R&sup4;
miteinander zur Bildung einer C&sub2;-C&sub4;-Alkylengruppe, die
gegebenenfalls ein Stickstoffatom enthalten kann,
substituiert mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, verbunden
sein können; X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom
oder eine Methylengruppe bedeutet; l eine ganze Zahl
von 1 bis 3 bedeutet; und m und n 0 oder eine ganze
Zahl von 1 bedeuten.
4. Ketendithioacetalderivat nach Anspruch 1, 2 oder 3,
worin R³ und R&sup4; miteinander zur Bildung einer
C&sub2;-C&sub4;-Alkylengruppe verbunden sind.
5. Ketendithioacetalderivat nach Anspruch 1, 2 oder
3, worin R³ und R&sup4; miteinander zur Bildung einer
C&sub2;-C&sub3;-Alkylengruppe, enthaltend ein Stickstoffatom,
substituiert durch eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, verbunden
sind.
6. Ketendithioacetalderivat nach Anspruch 1, 2 oder 3,
worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander eine C&sub1;-C&sub6;-
Alkylgruppe bedeuten.
7. Ketendithioacetalderivat nach Anspruch 1, 2, 3
oder 4, welches
2-[1-{4-(4-Methoxyphenoxyphenyl)}ethan-1-yliden]-1,3-dithian,
2-[1-{4-(4-n-Propoxyphenoxyphenyl)}ethan-1-yliden]-1,3-dithian,
2-[1-{4-i-Propoxyphenoxyphenyl)}ethan-1-yliden]-
1,3-dithian,
2-[1-{4-(4-(3-Dimethylaminopropoxy)phenoxyphenyl)}ethan-1-yliden]-1,3-dithian,
2-[1-{4-(4-Phenoxyphenyl)}propan-1-yliden]-
1,3-dithian,
2-[1-{4-(4-Acetoxyphenoxyphenyl)}propan-1-yliden]-1,3-dithian, 2-[1-{4-(4-n-
Propoxyphenoxyphenyl)}propan-1-yliden]-1,3-dithian,
2-[1-{4-(3-Methyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}ethan-1-yliden]-1,3-dithian,
2-[1-{4-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}ethan-1-yliden]-
1,3-dithian, 4-[4-{1-(1,3-Dithian-2-yliden)ethan-
1-yl}phenoxy]phenoxyessigsäure, 4-[4-{1-(1,3-
Dithian-2-yliden)ethan-1-yl}phenoxy]phenylessigsäure, 2-[1-{4-(4-Hydroxyphenoxy)phenyl}ethan-1-
yliden]-1,3-dithian,
2-[1-{4-(3-Hydroxyphenoxy)phenyl}ethan-1-yliden]-1,3-dithian, 2-[1-{4-
(3-Methoxyphenoxy)phenyl}ethan-1-yliden]-1,3-
dithian,
Ethyl-4-[4-{1-(1,3-dithian-2-yliden)ethan-1-yl}phenoxy]benzoat, Ethyl-4-[4-{1-
(1,3-dithian-2-yliden)ethan-1-yl}phenoxy]phenylacetat,
2-[1-{4-(3-Methyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}ethan-1-yliden]-1,3-dithian, 2-[1-{4-
(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}ethan-1-
yliden]-1,3-dithian, 4-[4-{1-(1,3-Dithian-2-
yliden)ethan-1-yl}phenoxy]phenoxybuttersäure
und 2-[1-{4-(4-Fluorphenoxy)phenyl}ethan-1-
yliden]-1,3-dithian ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als
aktiven Bestandteil ein Ketendithioacetalderivat
der allgemeinen Formel (I)
worin R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine
C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine Di(C&sub1;-C&sub4;-
alkyl)amino-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe oder eine
Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe bedeutet; R², das gleich
oder verschieden sein kann, wenn l 2 oder 3 ist,
unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe (die gegebenenfalls
durch eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine
C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinylgruppe oder eine Carboxylgruppe
substituiert ist), eine Hydroxygruppe, eine
C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkoxygruppe (deren Alkylrest gegebenenfalls
durch eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine
Carboxylgruppe, eine Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminogruppe, eine
N-C&sub1;-C&sub4;-alkylsubstituierte Piperazinogruppe,
eine Hydroxygruppe oder eine Nitroxygruppe
substituiert ist), eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonyloxygruppe,
eine Methylendioxygruppe, eine
C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe,
eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe oder eine
C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinylgruppe bedeutet; R³ und R&sup4;, die gleich oder
verschieden sein können, unabhängig voneinander eine
C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten oder R³ und R&sup4;
miteinander zur Bildung einer C&sub2;-C&sub4;-Alkylengruppe, die
gegebenenfalls ein Stickstoffatom enthält, verbunden
sein können; X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom
oder eine Methylengruppe bedeutet; l eine ganze Zahl
von 1 bis 3 bedeutet; und m und n 0 oder eine ganze
Zahl von 1 bedeuten,
oder seine pharmazeutisch annehmbaren Salze.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8,
worin
R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine
C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine Carboxy-
C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe bedeutet, R², das gleich oder
verschieden sein kann, wenn l 2 oder 3 ist, unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine
C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet; R³ und R&sup4;, die gleich
oder verschieden sein können, unabhängig voneinander
eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten oder R³ und R&sup4;
miteinander zur Bildung einer C&sub2;-C&sub4;-Alkylengruppe, die
gegebenenfalls ein Stickstoffatom enthalten kann,
verbunden sein können; X ein Sauerstoffatom oder
eine Methylengruppe bedeutet; l eine ganze Zahl von
1 bis 3 ist; und m und n 0 oder eine ganze Zahl von
1 sind.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8,
worin
R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine
C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine Di(C&sub1;-C&sub4;-
alkyl)amino-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe oder eine
Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe bedeutet; R², das gleich oder
verschieden sein kann, wenn l 2 oder 3 ist,
unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe (die gegebenenfalls
durch eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-
Alkylsulfinylgruppe oder eine Carboxylgruppe
substituiert sein kann), eine Hydroxygruppe, eine
C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkoxygruppe (deren Alkylrest
gegebenenfalls durch eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine
Carboxylgruppe, eine Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminogruppe, eine
N-C&sub1;-C&sub4;-alkylsubstituierte Piperazinogruppe, eine
Hydroxygruppe oder eine Nitroxygruppe substituiert
sein kann), eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonyloxygruppe, eine
Methylendioxygruppe, eine
C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine
C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe oder eine
C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinylgruppe bedeutet; R³ und R&sup4;, die gleich oder
verschieden sein können, unabhängig voneinander eine
C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe bedeuten oder R³ und R&sup4;
miteinander zur Bildung einer C&sub2;-C&sub4;-Alkylengruppe, die
gegebenenfalls ein Stickstoffatom enthalten kann,
substituiert mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, verbunden
sein können; X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom
oder eine Methylengruppe bedeutet; l eine ganze Zahl
von 1 bis 3 bedeutet; und m und n 0 oder eine ganze
Zahl von 1 bedeuten.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, 9
oder 10, worin R³ und R&sup4; miteinander zur Bildung
einer C&sub2;-C&sub4;-Alkylengruppe verbunden sind.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, 9
oder 10, worin R³ und R&sup4; miteinander zur Bildung
einer C&sub2;-C&sub3;-Alkylengruppe, die ein Stickstoffatom
enthält, substituiert durch eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe,
verbunden sind.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, 9
oder 10, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander
eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8,
9, 10 oder 11, worin das Ketendithioacetalderivat
aus 2-[1-{4-(4-Methoxyphenoxyphenyl)}ethan-1-
yliden]-1,3-dithian,
2-[1-{4-(4-n-Propoxyphenoxyphenyl)}ethan-1-yliden]-1,3-dithian, 2-[1-{4(4-
i-Propoxyphenoxyphenyl)}ethan-1-yliden]-
1,3-dithian,
2-[1-{4-(4-(3-Dimethylaminopropoxy)phenoxyphenyl)}ethan-1-yliden]-1,3-dithian,
2-[1-{4-(4-Phenoxyphenyl)}propan-1-yliden]-
1,3-dithian,
2-[1-{4-(4-Acetoxyphenoxyphenyl)}propan-1-yliden]-1,3-dithian, 2-[1-{4-(4-n-
Propoxyphenoxyphenyl)}propan-1-yliden]-1,3-dithian,
2-[1-{4-(3-Methyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}ethan-1-yliden]-1,3-dithian,
2-[1-{4-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}ethan-1-yliden]-
1,3-dithian, 4-[4-{1-(1,3-Dithian-2-yliden)ethan-
1-yl}phenoxy]phenoxyessigsäure, 4-[4-{1-(1,3-
Dithian-2-yliden)ethan-1-yl}phenoxy]phenylessigsäure, 2-[1-{4-(4-Hydroxyphenoxy)phenyl}ethan-1-
yliden]-1,3-dithian,
2-[1-{4-(3-Hydroxyphenoxy)phenyl}ethan-1-yliden]-1,3-dithian, 2-[1-{4-
(3-Methoxyphenoxy)phenyl}ethan-1-yliden]-1,3-
dithian,
Ethyl-4-[4-{1-(1,3-dithian-2-yliden)ethan-1-yl}phenoxy]benzoat, Ethyl-4-[4-{1-
(1,3-dithian-2-yliden)ethan-1-yl}phenoxy]phenylacetat,
2-[1-{4-(3-Methyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}ethan-1-yliden]-1,3-dithian, 2-[1-{4-
(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}ethan-1-
yliden]-1,3-dithian, 4-[4-{1-(1,3-Dithian-2-
yliden)ethan-1-yl}phenoxy]phenoxybuttersäure
und 2-[1-{4-(4-Fluorphenoxy)phenyl}ethan-1-
yliden]-1,3-dithian gewählt wird.
15. Verfahren zur Herstellung eines
Ketendithioacetalderivats der allgemeinen Formel (Ia)
worin R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine
C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine
Di(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)amino-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe oder eine
Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe bedeutet; R², das gleich
oder verschieden sein kann, wenn l 2 oder 3 ist,
unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe (die gegebenenfalls
durch eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine
Carboxylgruppe substituiert ist), eine Hydroxygruppe,
eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkoxygruppe (deren Alkylrest
gegebenenfalls durch eine C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine
Carboxylgruppe, eine Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminogruppe, eine
N-C&sub1;-C&sub4;-alkylsubstituierte Piperazinogruppe, eine
Hydroxygruppe oder eine Nitroxygruppe substituiert
ist), eine C&sub2;-C&sub7;-Alkylcarbonyloxygruppe, eine
Methylendioxygruppe, eine
C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine
C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe oder eine
C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinylgruppe bedeutet; R³ und R&sup4;, die gleich oder
verschieden sein können, unabhängig voneinander eine
C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten oder R³ und R&sup4;
miteinander zur Bildung einer C&sub2;-C&sub4;-Alkylengruppe, die
gegebenenfalls ein Stickstoffatom enthält; verbunden
sein können; X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom
oder eine Methylengruppe bedeutet; l eine ganze Zahl
von 1 bis 3 bedeutet; und m und n 0 oder eine ganze
Zahl von 1 bedeuten, oder seine pharmazeutisch
annehmbaren Salze, das die Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel (II)
worin R³ und R&sup4; die gleiche Bedeutung wie vorstehend
besitzen,
mit einer Base zur Bildung einer Verbindung der
allgemeinen Formel (III)
worin R³ und R&sup4; die gleiche Bedeutung wie vorstehend
besitzen; Z eine Triinethylsilylgruppe, eine
Triphenylsilylgruppe, eine Dialkoxyphosphorylgruppe,
eine Tributylstannylgruppe oder eine
Chlortriphenylphosphoniumgruppe bedeutet und M ein
Alkalimetallatom
bedeutet,
und die anschließende Umsetzung der Verbindung (III)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin R¹, R², X und l die gleiche Bedeutung wie
vorstehend besitzen,
umfaßt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, das das Oxidieren der
durch das Verfahren nach Anspruch 15 hergestellten
Verbindung in einem inerten Lösungsmittel umfaßt.
17. Verfahren zur Herstellung eines
Ketendithioacetalderivats der allgemeinen Formel (Ib)
worin R¹, R², R³, R&sup4;, X und l die gleiche Bedeutung
wie in Anspruch 15 besitzen, m' und n' 0 oder eine
ganze Zahl von 1 bedeuten mit der Maßgabe, daß m'
und n' nicht gleichzeitig 0 sind,
das das Oxidieren einer Verbindung der allgemeinen
Formel (Ia) nach Anspruch 15 mit einem
Oxidationsmittel umfaßt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP630388 | 1988-01-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE68902644D1 DE68902644D1 (de) | 1992-10-08 |
| DE68902644T2 true DE68902644T2 (de) | 1993-01-21 |
Family
ID=11634608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8989100480T Expired - Fee Related DE68902644T2 (de) | 1988-01-14 | 1989-01-12 | Ketendithioacetal-derivate und verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammenstellung. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5098928A (de) |
| EP (1) | EP0324472B1 (de) |
| JP (1) | JPH02770A (de) |
| KR (1) | KR970011008B1 (de) |
| AT (1) | ATE80161T1 (de) |
| CA (1) | CA1327361C (de) |
| DE (1) | DE68902644T2 (de) |
| DK (1) | DK13789A (de) |
| ES (1) | ES2046334T3 (de) |
| FI (1) | FI91399C (de) |
| GR (1) | GR3006410T3 (de) |
| HU (1) | HU203868B (de) |
| IE (1) | IE62237B1 (de) |
| IL (1) | IL88914A0 (de) |
| NO (1) | NO169892C (de) |
| NZ (1) | NZ227576A (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0952885B1 (de) * | 1996-12-20 | 2010-09-22 | Siemens Water Technologies Corp. | Reinigungsmethode |
| CA2300071C (en) * | 1997-09-12 | 2009-04-07 | Lumigen, Inc. | Novel compounds for generating chemiluminescence with a peroxidase |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3525751A (en) * | 1967-03-27 | 1970-08-25 | Syntex Corp | Hormonal diphenyl methylol and benzhydrylidene derivatives |
| JPS52106815A (en) * | 1976-03-04 | 1977-09-07 | Sagami Chem Res Center | Preparation of alpha-alkylthioacetic acid derivatives |
| US4144248A (en) * | 1976-03-04 | 1979-03-13 | Sagami Chemical Research Center | Aromatic acetic acid derivatives having sulfur atom at alpha-position and process for their preparation |
| JPS5382749A (en) * | 1976-12-27 | 1978-07-21 | Sagami Chem Res Center | Alpha-thio(m-phenoxyphenyl)acetic acid derivs. |
| JPS6051463B2 (ja) * | 1978-05-12 | 1985-11-14 | 財団法人相模中央化学研究所 | （２−フルオロ−４−ビフェニリル）ケテンメルカプタ−ルｓ−オキシド類 |
| US4348529A (en) * | 1981-08-19 | 1982-09-07 | Polaroid Corporation | Synthesis of cyclic disulfone compounds |
| GB2124211B (en) * | 1982-06-25 | 1985-12-24 | Zyma Sa | Dithio compounds pharmaceutical preparations containing them and their use |
-
1989
- 1989-01-03 IE IE689A patent/IE62237B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-03 CA CA000587377A patent/CA1327361C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-09 IL IL88914A patent/IL88914A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-01-10 NZ NZ227576A patent/NZ227576A/en unknown
- 1989-01-12 DE DE8989100480T patent/DE68902644T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-12 NO NO890141A patent/NO169892C/no unknown
- 1989-01-12 AT AT89100480T patent/ATE80161T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-12 EP EP89100480A patent/EP0324472B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-12 ES ES198989100480T patent/ES2046334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-13 DK DK013789A patent/DK13789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-01-13 FI FI890178A patent/FI91399C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-13 HU HU89120A patent/HU203868B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-13 KR KR1019890000293A patent/KR970011008B1/ko active IP Right Grant
- 1989-01-14 JP JP1006286A patent/JPH02770A/ja active Pending
-
1990
- 1990-10-25 US US07/602,932 patent/US5098928A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-02 GR GR920402774T patent/GR3006410T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1327361C (en) | 1994-03-01 |
| ES2046334T3 (es) | 1994-02-01 |
| NO890141L (no) | 1989-07-17 |
| US5098928A (en) | 1992-03-24 |
| NO890141D0 (no) | 1989-01-12 |
| DK13789A (da) | 1989-07-15 |
| HU203868B (en) | 1991-10-28 |
| AU2836989A (en) | 1989-07-20 |
| GR3006410T3 (de) | 1993-06-21 |
| DK13789D0 (da) | 1989-01-13 |
| EP0324472B1 (de) | 1992-09-02 |
| KR890011836A (ko) | 1989-08-22 |
| DE68902644D1 (de) | 1992-10-08 |
| AU608401B2 (en) | 1991-03-28 |
| EP0324472A2 (de) | 1989-07-19 |
| NO169892B (no) | 1992-05-11 |
| EP0324472A3 (en) | 1989-08-23 |
| IE62237B1 (en) | 1995-01-11 |
| ATE80161T1 (de) | 1992-09-15 |
| NZ227576A (en) | 1990-10-26 |
| HUT49849A (en) | 1989-11-28 |
| JPH02770A (ja) | 1990-01-05 |
| IE890006L (en) | 1989-07-14 |
| FI890178A (fi) | 1989-07-15 |
| FI890178A0 (fi) | 1989-01-13 |
| KR970011008B1 (ko) | 1997-07-05 |
| FI91399B (fi) | 1994-03-15 |
| IL88914A0 (en) | 1989-08-15 |
| NO169892C (no) | 1992-08-19 |
| FI91399C (fi) | 1994-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS60116679A (ja) | 血小板活性化因子‐拮抗体としての新規２，５‐ジアリールテトラヒドロフラン及びその類縁体 | |
| DE2160148C2 (de) | Arzneimittel und bestimmte Sulfoxide als solche | |
| EP0038343B1 (de) | Substituierte oxocarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2705582B2 (de) | ||
| DE2625012C3 (de) | Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten | |
| DE2546196A1 (de) | Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0010156A1 (de) | 6-Arylpyridazin-3-one, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE68902644T2 (de) | Ketendithioacetal-derivate und verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammenstellung. | |
| DE2625222B2 (de) | 13-Dithiacyclopentan-2-ylidenmalonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| WO1997043284A1 (de) | Neue thiazolidindione, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2842243A1 (de) | Furan- und thiophen-carbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4282242A (en) | Antidiabetic pyrrolecarboxylic acids | |
| DE3788163T2 (de) | 1,3,5-Trithian-Derivate. | |
| EP0027268A2 (de) | Chinazolin-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend solche Chinazolin-Derivate und deren pharmazeutische Verwendung | |
| DE69309461T2 (de) | Zusammensetzung zur Beschleunigung der Wundheilung | |
| DE3149710A1 (de) | Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| EP0030343B1 (de) | Substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0343573B1 (de) | Neue 1,2-dithiol-3-thion-S-oxid-Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0147778A2 (de) | 1,4-Naphthochinonderivate mit entzündungshemmender Wirkung | |
| DE2412388A1 (de) | Dibenzothiophenderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2406812A1 (de) | 2-(3,5-di-tert-butylphenyl)-(thio- oder sulfonyl-)- alkancarbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| AT389115B (de) | 1,3,5-trithianderivate | |
| EP0158083A2 (de) | Arzneimittel | |
| DE68920141T2 (de) | Dithiolan-Derivate. | |
| DE69018741T2 (de) | Konjugierte gamma-Hydroxybutenolid-Derivate und sie als aktiver Wirkstoff enthaltende Mittel gegen Magengeschwüre. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |