JPH02770A - ケテンジチオアセタール誘導体及びその製法並びにその用途 - Google Patents

ケテンジチオアセタール誘導体及びその製法並びにその用途

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JPH02770A
JPH02770A JP1006286A JP628689A JPH02770A JP H02770 A JPH02770 A JP H02770A JP 1006286 A JP1006286 A JP 1006286A JP 628689 A JP628689 A JP 628689A JP H02770 A JPH02770 A JP H02770A
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JP
Japan
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ylidene
dithiane
ethane
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JP1006286A
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Masashi Nagamine
永峰　政志
Kunikazu Hiraga
平賀　国和
Atsushi Sakai
坂井　厚志
Matazaemon Uchida
内田　又左衛門
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Nihon Nohyaku Co Ltd
Original Assignee
Nihon Nohyaku Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ）； （式中、 Ｒ１は炭素原子数１乃至６のアルキル基、・ジー炭素原
子数１乃至４のアルキル−アミノ炭素原子数１乃至６の
アルキル基、 ・炭素原子数２乃至７のアルコキシカルボニル炭素原子
数１乃至６のアルキル基又は −カルボキシ炭素原子数１乃至６のアルキル基を示し、 部は同一でも異なってもよく、水素原子、・ハロゲン原
子、 ・炭素原子数１乃至６のアルキル基 （抜差は、炭素原子数２乃至７のアルコキシカルボニル
基、カルボキシル基又は炭素原子数１乃至４のアルキル
スルフィニル基で置換されていてもよ−）、 ・ヒドロキシ基、 ・炭素原子数１乃至１６のアルコキシ基（この際アルキ
ル部分は炭素原子数１乃至６のアルコキシカルボニル基
、カルボキシル基、ジー炭素原子数１乃至４のアルキル
−アミノ基、Ｎ−炭素原子数１乃至４のアルキル置換ピ
ペラジノ基、ヒドロキシ基又ハニトロオキシ基で置換さ
れていてもよい）、 ・炭素原子数２乃至７のアルキル力ルボニルオキシ基、 ・メチレンジオキシ基、 ・炭素原子数２乃至７のアルコキシカルボニル基、 ・カルボキシル基、 ・シアノ基、 ・炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基又は・炭素原子
数１乃至４のアルキルスルフィニル基を示し、 Ｒ３及びＩ（，４は同一又は異なって炭素原子数１ない
し６のアルキル基を示すか又は Ｒ３とＲ４は互いに一緒になって窒素原子で中断されて
いてもよい炭素原子数２乃至４のアルキレン基を示し、 Ｘは酸素原子、イオウ原子又はメチレン基を示し、 ｌは１乃至３の整数を示し、 ｍ及びｎは０又は１の整数を示す。） で表されるケテンジチオアセタール誘導体、その塩及び
その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物、特
に抗高脂血症及び抗動脈硬化用剤に関する。
上記−数式（１）において、好適にはＲ１は例えばメチ
ル、エチル、インプロピル、ｎ−ブチル等の炭素原子数
１〜４のアルキル基を示し、Ｒ２は、同一又は異なって
フラノ原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メ
チル、エチル、ｎ　−プロピル、ｔ−ブチル等の炭素原
子数１〜４のアルキル基；ヒドロキシ基；メトキシ：エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−へキシ
ルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ドデシルオキシ、
カルボキシメトキシ、カルボキシプロポキシ、４−カル
ボキシ−４−メチルペンチルオキシ、２−カルボキン−
２−プロポキシ。
ジメチルアミノエト牛シ、ジメチルアミノプロポキシ、
４−メチルピペラジノプロポキシのような置換基として
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換アミン
基、環状アミン基で置換されていてもよいアルコキシ基
を示し、几３及びＲ４は互いに一緒になって炭素原子数
２乃至３のアルキレン基を示す。
望ましい化合物としては、２−［１−（４−（４−メト
キシフェノキシフェニル）エタン−１−イリデン）−１
，３−１，３−ジチアン；２−（１−（４−（４−ｎ−
プロポキシフェノキシ）フェニル）エタン−１−イ！Ｊ
７’ン）−１，３−１，３−ジチアン；２−（１−１４
−（４−ｉ−プロポキシフェノキシ）フェニル！エタン
ー１−イ＋）デン］−１．！Ｓ−１，３−ジチアン；２
−（１−１４−（４−（３−ジメチルアミノプロホキ７
）フェノキシ）フェニル）エタン−１−イリデン〕−１
３−１，３−ジチアン；２−［１−（４−フェノキシフ
ェニル）プロパン−１−イリｆン］−１．３−１，３−
ジチアン；２−（：ｌ−１４−（４−アセトキシフェノ
キシ）フェニル）プロパン−１−イリデン）−１，３−
ジチアン；２−（１−（４−（４−ｎ−プロポキシフェ
ノキシ）フェニル）プロパン−１−イリデン］−１，３
−ジチアン；２−［１−（４−（３−メトキシフェノキ
ン）フェニル）エタン−１−イリデン３−１．５−１，
３−ジチアン；２−（１−１４−（３−ヒドロキシフェ
ノキシ）フェニル１エタン−１−イリデン〕−１，３−
１，３−ジチアン；２−［１−［４−（４−ヒドロキシ
フェノキシ）フェニル）エタン−１−イリデン］−１，
５−１，３−ジチアン；２−（１−（ａ−（ａ−フルオ
ロフェノキシ）フェニル）エタン−１−イリデン］−１
，３−ジチアン；２−［１−（４−（３，５−ジメチル
−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）エタン−１−
イリデン）−１，３−１，３−ジチアン；　２−　［：
ｌ−１４−（３−メチル−４−ヒドロキシフェノキシ）
フェニル！エタンー１−イリデン］−１，３−１，３−
ジチアン；４−（４−［１−（１，３−ジチアン−２−
イリデン）エタン−１−イル）フェノキシ〕フェノキシ
酢酸；４−［４−（１，３−ジチアン−２−イリデン）
エタン−１−イル）フェノキシフェニル酢Ａｊ２：４−
［４−［１−（１，３−ジチアン−２−イリデン）エタ
ン−１−イル）フェノキシ〕安息香酸エチル：４−（４
−［１−（１，３−ジチアン−２−イリデン）エタン−
１−イル）フェノキシ）フェニル酢酸エチル：４−（４
−（１−（１，３−ジチアン−２−イリデン）エタン−
１−イル）フェノキシ〕フェノキシ酪酸等が挙げられる
。
特開昭５９−１６８８７号公報には式 〔式中、Ｒ１はアリール又はへテロアリールであり：Ｒ
２は水素原子、場合によっては置換されている炭化水素
基、ヘテロアリール、アシル基、式−８（（ＪｍＲａ　
（式中、ｍは０．１又は２であり、そしてＲａは場合に
よっては置換されている炭化水素基である）又は場合に
よっては機能的に変性されたスルホであり；Ａは場合に
よっては置換されている２価脂肪族炭化水素基であり：
そしてｎは０または１である。〕で表わされるケテンジ
チオアセタール及び該化合物が抗コレステロール剤とし
て有用なことが記載されているが、具体的な試験データ
は開示されていない。
又、クレーム１種々の置換基の組み合わせが考えられる
が、本発明を示唆する様な記載は何もない。
本発明者らは鋭意検討した結果、−数式（１）で表され
るケテンジチオアセタール誘導体が、特開昭５９−１６
８８７号公報に記載の化合物よりも抗高脂血作用及び抗
動脈硬化作用が強いことをみいだし本発明を完成させた
ものである。
−数式（りで表される化合物は、Ａ法又はＢ法の合成方
法により！！！！造することができる。
（Ｉ）（組　　　　　　　　　　　（ＩＹＩ（式中、Ｒ
１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記に同じ、Ｍはアルカ
リ金属原子を示し、Ｚはトリメチルシリル基、トリフェ
ニルシリル基、ジーＣ２〜７アルコキシカルボニルＣ１
〜６アルコキシーホスホリル基、トリブチルスタニル基
又ハクロロトリフェニルホスホニウム基ヲ表す） 即ち、−数式（Ｉａ）で表される化合物は、−数式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物を無水の不活性溶媒中で、冷却下
例えば−７８℃〜０℃の温度で塩基を作用させて一般式
（１）で表されるアルカリ金属塩としたのち、−数式■
）で表される化合物を冷却下例えば−７８℃〜０℃の温
度で加え、添加後温和な条件下例えば０〜５０℃で反応
させて得られる。
本反応で用いられる溶媒としては、非水性の不活性溶媒
が望ましく、例えば、ｎ−へキサン、シクロヘキサン、
インオクタン、ベンゼン等の炭化水素類ニジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシメ
タン等のエーテル類が挙げられる。
又塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、Ｓ−ブチルリチ
ウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウ
ムジインプロピルアミド、リチウムジシクロへキシルア
ミド、リチウムヘキサメチルジシラシド、水素化ナトリ
ウム及び水素化カリウムが挙げられる。塩基の使用量は
一般式（１）で表される化合物に対して通常等モル使用
される。
本反応を行うにあたっての反応のモル比は、等モル反応
であるので等モル使用すればよいがどちらか一方を過剰
に用いても何ら差し支えない。
反応時間は反応温度１反応スケールによって変動するが
、通常３０分乃至４８時間の範囲から選択される。
Ｂ法； （Ｉａ） （（Ｊｎ’ （Ｉｂ） （式中、１４１　、　Ｒ，２、Ｒ・３．几４及びＸは前
記に同じ。
ｍ’、ｎ’は０又は１の整数を示すが、ｍ′及びｎ′が
共に００場合を除く） 即ち、−数式（Ｉｂ）で表わされる化合物は、数式（Ｉ
ａ）で表わされる化合物を不活性溶媒中で適当な酸化剤
例えばオキソンで数比することによって得られる。
本反応で用いられる溶媒としては、反応を阻害しない溶
媒であればよく、例えば水；メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール等のアルコール類；テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキンメタン等のエーテル
類が挙げられる。
本反応を行う場合、反応温度は０〜４０℃の範囲から選
択され、反応時間は反応温度、反応スケールによって異
なるが１通常１〜４８時間の範囲から選択される６反応
のモル比は酸化されるイオウが２個あるので目的に従っ
て等モルから２倍モルの範囲より選ばれる。
Ａ−Ｂ法によって得られる目的物は通常の方法により分
離し、更に再結晶、カラムクロマトグラフィー等の方法
によシ精製することができる。
次に一般式（りで表わされる化合物の代表例を第１表に
示すが、本発明はこれらのみに限定されるものではない
。
一般式（Ｉ）； 一般式（１）で表わされる化合物は酸と反応させること
によって塩がえられる。
−数式ｔ１）で表わされるケテンジチオアセタール誘導
体の中には、ラットに５００■／Ｋｆ／Ｄａｙの割合で
２週間連続投与しても、当該ラットに中毒症状を示さず
、ま友死亡しない低毒性の化合物も含まれる。
一般式＋１１で表わされる化合物は高脂血症、動脈硬化
治療のための医薬として有用である。例えば、コレステ
ロール、中性脂肪などを多く含有する飼料を健康な被験
動物に投与してその動物に高脂血症を実験的に生じさせ
うろことが知られているが、−数式（りで表わされる化
合物は、実験的につくられ友高脂血症の被験動物に対し
て経口的にマ几ハ非経口的に投与することにより顕著な
コレステロール低下作用および中性脂肪低下作用を示す
ものがあることが判明した。
従って、前記化合物は、抗高脂血症剤として有用である
。またこの薬理効果により、高脂血症に起因する動脈硬
化の抑制、脳卒中や心筋梗塞の予防などにも有用である
。
動脈硬化とりわけアテローム動脈硬化は動脈壁に脂質が
沈着し、肥厚硬化をおこすことによる。
動脈硬化は血液の流れを乱し、組織への酸素の供給を阻
害するが、とりわけ脳あるいは心臓においてはいわゆる
虚血性の病態、すなわち脳梗塞や心筋梗塞の主要な危険
因子として知られている。また動脈硬化は動脈の柔軟性
全減退させ、脳出血の原因ともなる。従って、本発明化
合物の血中脂質低下作用に動脈硬化抑制にも有効であり
、ひいては脳卒中や心筋梗塞の予防にも有用である。
更に本発明化合物の作用として、腸管でのコレステロー
ルの吸収阻害、肝における合成抑制あるいは排泄促進作
用によって血中コレステロールを低下させる作用を有す
ることが判明した。
従って、本発明で用いる高脂血症治療のための医薬とい
う語句は、上記のような薬理作用を利用し友高脂血症の
治療及びそれに起因する種種の疾患の予防又は及び治療
のための医薬を意味する。
一般式＋１）で表わされる化合物はそのままの状態で高
脂血症および動脈硬化治療のための医薬となり得るし、
また製薬上の慣例に従って製薬的に許容し得る希釈剤及
び（又は）他の薬理作用物質との混合物として組成する
こともできるし、また投薬量単位形に組成することもよ
い。
医薬として採りつる形態には次の形態が含まれる二散剤
、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ビル、懸濁剤、液剤
、乳剤、アンプル、注射液、等張液、など。
本発明化合物を医薬に調製する場合、−数式Ｉ１１で表
わされる化合物ｔ−製薬上許容し得る希釈剤との混合物
の形で含有させる態様を包含する。
ここに希釈剤とに、−数式ｉｌｌで表わされる化合物以
外の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいは摂取し
得るカプセルであってもよく、種種のものが挙げられる
：例えば賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤
、色素、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖
衣剤などなど。しかしながらこれに限定されるものでは
ない。又これらは１種又はそれ以上の混合物として使用
される。このような製薬上許容し得る希釈剤は、他の薬
理作用物質との混合物として使用される場合もある。
本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方法で製造
してもよい１例えば、活性成分を製薬上許容し得る希釈
剤と混合して、例えば顆粒とし、次いでその組成物を成
形して、例えば錠剤とする。非経口投与剤は無菌とすべ
きである。
又必要な場合には血液と等張とすべきである。
本発明においては、上記−数式（！１で表わされる化合
物はそれ自体高脂血症および動脈硬化治療のための医薬
となり得るので、組成物中に活性成分は一般に［１０１
〜１００％Ｃ１ｆ（ｔ　）含まれる。
投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成する個々
の製剤部分は互に異なり几形態にあってもよいし、同じ
であってもよく、例えば次の形態がしばしば採用式れる
：錠剤、顆粒、ピル、散剤、糖衣錠、カプセル、アンプ
ルなど。
本発明による高脂血症及び動脈硬化治療のための医薬に
、高脂血症及び動脈硬化の予防、治療のために人間及び
動物に、その分野で通常の方法によって適用され得る。
それは経口的に又は非経口的に投与てれる。経口的投与
は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射（例えば皮
下、筋肉、静脈注射、点滴を含む）による投与全包含す
る。
本発明の医薬の投与量に、対象が動物であるか、人間で
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時間、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤の種
類、有効成分の種類など種々の原因によりて変動する。
従って下記に示す薬量の最下量より少ない量で十分な場
合もあり、またある場合には、下記の上限薬量を超え℃
投与する必要の生ずることもある。
なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与するのが好
ましい。
動物を対象として有効結果を得る九めには、活性成分と
して経口的投与の場合、体重ＩＫｇ当？）１日にα１〜
５００ＪＩ５Ｆ、好ましく　ｔ４　（Ｌｌ　〜５０　ｑ
の範囲、非経口的投与の場合、体重ＩＫｇ当り１日に１
０１〜２５０■、好ましくは（１１〜ｚ５胸の範囲、が
有利である。
入間を対象とする場合の有効結果を得るための薬量は、
動物での有効薬量から感受性差並びに安全性等を考慮し
て、例えば次の薬量範囲が有利であろう。経口的投与の
場合、体重１ｇ当り１日に１１〜２００η、好ましくは
１５〜５０η、非経口的投与の場合、体重１に４当り、
１日に［１０１〜１００ダ、好ましくはＬＬ１〜２５９
の範囲。
以下に若干の実施例を示すが、本発明はこれらのみに限
定されるものではない。
実施例１　２−　（１−（４−フェノキシフェニル）エ
タン−１−イリデン）　−１，５−ジチアン（化合物番
号１） ２−トリメチルシリル−１，３−ジチアン１．９２９を
テトラヒドロフラン２０−に溶解し、アルゴン気流中氷
冷下１．６モルのｎ−プチルリチウムヘキテン溶ｇ、６
．５ｄ’を滴下し、同温にて５０分攪拌する。次に４−
フェノキシアセトフェノン２．５５９　ｆテトラヒドロ
フラン１０−に溶かした溶液を水冷下調下し、同温にて
３０分、室温にて１時間攪拌する。飽和食塩水を加えた
後、クロロホルムにて抽出する。硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下に溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝＝　１　
：　１０　）により精製し、油状物２．７９金得る。
１瓜５ ｎＤｌ、６４８６．収率８ｃｈ、９％。
実施例２　２−（１−（４−（Ａ−ヒドロキシフェノキ
シ）フェニル）エタン−１−イリデン］　−１，Ｓ−ジ
チアン（化合物番号５）２−ジェトキシホスホリル−１
，５−ジチアン２１５ｇヲテトラヒド口７ラン５５−に
溶解し、アルゴン気流中１．６モルのｎ−ブチルリチウ
ムヘキサン溶液ｓ７ｔ″−６５℃において滴下し、同温
にて１時間攪拌する。次に１．６規定のｎ−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液４．　Ａ　ｄおよびテトラヒドロ７ラ
ン１５ｆＩｔ中の４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ア
セトンの溶液を同温にて滴下し、反応混合物を室温に一
夜徐々に加温する。この懸濁液を水の中に注ぎ入れ、濃
塩酸で１））Ｉ　　２に酸性化しｔ後、酢酸エチルで抽
出する。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を
留去し残渣ｔシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル−ヘキサン＝１：５）によ０ｆｆＩＩ製し、目
的物ＣＬ９８９を得る。
ｍ、　ｐ、　８４．５〜８７．５℃や収率４２憾。
実施例５　２−（１−（４−フェノキ７フエニル）プロ
パン−１、−イリデン）−１，３−ジチアン（化合物番
号９） ２−ジェトキシホスホリル−１，５−ジチアン４．１８
ｑをテトラヒドロフラン４０−に溶解し、アルゴン気流
中１．６モルのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液１１１
５１１１ｔを一６５℃において滴下し、同温にて１時間
攪拌する。次に４−フェノキシプロピオフェノン五６２
９ｔ−テトラヒドロフラン１５−に溶かした溶液全同温
にて滴下し、反応混合物全室温に一夜徐々に加温する。
この懸濁液を飽和食塩水中に注ぎ入れクロロホルムにて
抽出する。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒
を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィー（
クロロホルム−ヘキサン＝１：１）により精製し４．１
５ｑを得る。
ｍ、ｐ、５五〇〜５４．０℃、収率７９鳴。
’４ｍ例４　２−（１−（４−フェノキシフェニル）プ
ロパン−１−イリデン）　−１，５−ジチオラン（化合
物番号１９） ２−ジェトキシホスホリル−１，５−ジチオラン五〇ｇ
をテトラヒドロフランＳ　ＯｄＫ溶解し、アルゴン気流
下１．６モルのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液７．７
５ｄｆ　−１ｓ　５℃において滴下し同温にて１時間攪
拌する。次に４−フェノキシプロピオフェノン２．５５
９をテトラヒドロフラン９−に溶かした溶液を同温にて
滴下し、反応混合物を室温に一夜徐々に加温する。この
懸濁液を飽和食塩水中に注ぎ入れクロロホルムにて抽出
する。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留
去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム−ヘキサン＝１：１）により精製し目的物２．
６０９ｔ−得る。
ペースト、収率７５チ。
実施例５　メチル４−　（１，５−ジチアン−２−イリ
デン）−４−（４−フェノキシフェニル）ブチレート（
化合物番号１４） ２−ジェトキシホスホリル−１，５−ジチアン２．８２
９ｉテトラヒドロフラン５０ｔｄに溶解し、アルゴン気
流中１．６モルのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液７ｄ
ｉ−６５℃において滴下し、同温にて１時間攪拌する。
次にメチル４−（４−フェノキシフェニル）−４−オキ
ソブチレート２．８９をテトラヒドロフラン１０−に溶
かした溶液を同温にて滴下し、反応混合物を室温に一夜
徐々に加温する。この懸濁液を飽和食塩水中に注ｆｆ入
れ、クロロホルムにて抽出する。硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下に溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロａホルムーヘキ丈ン＝＝１：
１）により精製し、目的物ＬＳ５９を得る。
ｍ、ｐ、９５〜９６℃、収率６１係。
実施例４４−（１，Ｓ−ジチア／−２−イリデｙ）−４
−（４−フェノキシフェニル）酪酸（化合物番号１６） メチル４−　（１，５−ジチアン−２−イリデン）−４
−（４−フェノキシフェニル）−ブチレート１．２９９
ｉテトラヒドロフランｓａ、１とエタノール３０−の混
合溶液に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液１０−
を加え室温で２時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸
エチルで洗浄し友後、水層全濃塩酸で酸性にし酢酸エチ
ルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去しエーテルより再結して白色結晶１．２１ｑを
得る。
ｍ、ｐ、　１５４．５〜１５５℃、収率９７．０　％　
＋。
実施例７　２−［１−（４−フェノキシフェニル）プロ
パン−１−イリデン）−５−メチル−１，４５−ジチア
ジン（化合物番号２２）５−メチル−１，４５−ジチア
ジンｚ７９をテトラヒドロフラン２０＠ｇに溶解し、ア
ルゴン気流中−７５℃にて１．６モルのｎ−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液１４−を滴下し、同温にて１時間攪拌
する。同温にてトリメチルシリルクロライド２．４９’
に滴下し、滴下後徐々に０℃迄温度をあげ９０分間攪拌
し、粗２−トリメチルシリルー５−メチル−１，！Ａ、
５−ジチアジンを得る。
精製することなく、さらに１，６モルのｎ−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液１４ｗｄ′Ｉｉ？−１０℃にて滴下し
３０分間攪拌する。−７３℃に冷却した後、４−フェノ
キシプロピオフェノ７４．５９　ｔ−テトラヒドロフラ
ン１０ｄに溶かした溶液を滴下し、滴下後徐々に室温迄
温度をあげ１４時間撹拌する。飽和食塩水を加え念後、
クロロホルムにて抽出する。硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下に溶媒全留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトクラフィー（クロロホルム：ヘキサン：２　：　
１　）により精製し目的物ｉ５ｇを得る。
ｍ、ｐ、９６．０〜９６５℃、収率８α５俤。
実施例８１．１−ビス（メチルチオ）−２−（４−フェ
ノキシフェニル）−１−ブテン（化合物番号９６） トリメチルシリル−ビス（メチルチオ）メタン２−６５
９ｔ−テトラヒドロフラン１５−に溶解し、アルゴン気
流中氷冷下１．６規定のｎ−ブチルリチウムヘキサン溶
液７−全滴下し、同温にて３０分攪拌する。ついで−７
３℃に冷却した後、４−フェノキシプロピオフェノン２
．２６９′ｆｔ：テトラヒドロフラン５ｇｔに溶かした
溶液金満下し、室温まで徐々に温度金あげ、１６時間攪
拌する。
飽和食塩水を加えた後、クロロホルムにて抽出する。硫
酸マグネシウムにて乾燥後減圧下に溶媒を留去し、残渣
上シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
：へキサン：１：１）Ｋよ！！＞ｆＪ製し油秋物五〇４
り金得る。
ｎＤｌ、５９８８．収率９＆２１！。
実施例９　２−［１−（４−（４−メトキシフェノキシ
）フェニル）エタン−１−イリデン］−１，５−ジチア
ン−１−オキサイド（化合物番号２６） ２−（：１−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニ
ル）エタン−１−イリデン）　−１，５−ジチアン５ｇ
をテトラヒドロフラン１００−とメタノール５０−の混
合溶媒に溶解し、水冷下オキフッ２．４５ｇ？含む水溶
液１５９を滴下する。同温にて１時間攪拌後、水を加え
クロロホルムにテ抽出し、千オ硫酸ナトリウム水ｆＩ液
、水で有機層を洗浄する。硫酸マグネシウムにて乾燥後
、減圧下に溶媒を留去し、残渣上７リカゲルカラムクロ
マトグラフイー（塩化メチレン）により精製し、白色結
晶α８５ｇを得る。
ｍ、９．１５６〜１５８℃、収率８＆７％。
実施例１０　２−（１−（４−（４−ｒｔ−へキシルオ
キシフェノキシ）フェニル）エタン−１−イリデン］　
−１，３−ジチアン（化合物番号３０） ２−ジエチルホスホリル−１，５−ジチアン２．８２７
をテトラヒドロフランＳＯ−に溶解し、アルゴン気流中
−７３℃に冷却下１．６モルのｎ−ブチルリチウムヘキ
サン溶液７．０ｍｔｆ滴下し、１時間攪拌する。次いで
、Ａ−（Ｊ−ｎ−ヘキシルオキシフェノキシ）アセトフ
ェノンＺ９ｇをテトラヒドロフラフ　１０　ｔｄに溶か
した溶液を同温にて滴下する。滴下後徐々に温度を上げ
室温にて一夜攪拌する。氷水を加えた後クロロホルムに
て抽出する。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（アセトンーヘキチン＝、１：３）により精製し、油状
物五４２９’ｉ得る。
１１．５ ｎ　　１．６０９１．収率８１１Ｌ７９Ｇ。
実施例１１　２−（１−（４−（、ａ−（ｓ−Ｎ−メチ
ルピペラジノプロピルオキシ）フェノキシ）フェニル）
エタン−１−４１７ｆン］　−１，５−ジチアン（化合
物番号４５） ２−ジエチルホスホリル−１，５−ジチアンＡ１６９ｔ
−テトラヒドロフラン３０−に溶解し、アルゴン気流中
−７５℃に冷却下１．６モルのｎ−プチルリチウムヘキ
丈ノン溶液１７を滴下し、１時間攪拌する。次いで、ａ
−〔ａ−（ｓ−Ｎ−メチルビペラジノプロピルオキシ）
フェノキシ〕アセトフェノンλ２７９をテトラヒドロフ
ラン１０ｄに溶かした溶液全同温にで滴下する。
滴下後徐々に温ｆｆ’ｉｋ上げ室温にて一夜攪拌する。
氷水金属え定径クロロホルムにて抽出する。硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール＝２　：　５　）により精製し、油状物Ｌ５ｒＪ９
ｆ得る。
ａ５ ｎＤｌ、６０６９．収率８＆０％。
実塵例１２　２−（１−（Ｊ−（Ｊ−（３−Ｎ−メチル
ビペラジノプロピルオキシ）フェノキシ）フェニル）エ
タン−１−イリデン〕−１，３−ジチアンクエン酸塩（
化合物番号４４）２−（１−（４−（４−（３−Ｎ−メ
グ−ルビペラジノプロピルオキシ）フェノキシ）フェニ
ル）エタン−１−イリデン）　−１，３−ジチアン１５
０りをエーテル２０−に溶解し、水冷下クエン酸［１２
１り゛をエーテル２０−に溶かした溶液を滴下する。得
られた結晶を濾取し、エーテルにてよく洗浄し、クエン
酸塩１１５４ｇ　＠得る。
ｍ、ｐ、１８７．０〜１８　ａｎ℃、収率７７．０％。
実施例１５　４−〔ａ−（１−（１，５−ジチアン−２
−イリデン）エタン−１−イル）フェノキシ〕安息香酸
エチル（化合物番号７４）２−ジエチルホスホリル−１
，５−ジチアン１．９０９ｔ−テトラヒドロフラン２０
−に溶解し、アルゴン気流中−７３℃に冷却下１．６モ
ルのｎ−プチルリチウムヘキ丈ン溶液４．５１ｄｆ滴下
し、１時間攪拌する。次いで、４−（４−７セチルフエ
ノキシ）安息香酸エチルｚｏ　ｇ＠テトラヒドロフラン
１０ｔＩＩｔＫ溶かし几溶″ＷＬヲ同温にて滴下する。
滴下後徐々に温度を上げ室温にて一夜攪拌する。氷水を
加えｔ後クロロホルムにて抽出する。硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（アセトン−ヘキサン＝＝１：
４）により精製し、白色結晶１．９５９Ｑ得る。
ｍ、　ｐ、５７．Ｑ〜５＆０℃、収率７１．８％。
実施例１４　２−（１−（４−ベンジルフェニル）プロ
パン−１−イリデン）　−１，５−ジチアン（化合物番
号２４） ２−ジエチルホスホリル−１，５−ジチアンＬＢ２９ｔ
−テトラヒドロフラン３０Ｗｌｔに溶解し、アルゴン気
流中−７６℃に冷却下１．６モル（Ｆ）ｎ−プチルリチ
ウムヘキサン溶液７．Ｏｄｆ滴下し、１時間攪拌する０
次いで、４−ベンジルアセトフェノン２．２０９ｆテト
ラヒドロフラン１０−に溶かし之溶液を同温にて滴下す
る。滴下後徐々に温度を上げ室温にて一夜攪拌する。氷
水全顎えた後クロロホルムにて抽出する。＠酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下浴媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ヘキサン
＝、１：１）によｏｒ＃ｎし、白色結晶２．２０９を得
る。
ｍ−ｐ、４６．５〜４＆０℃、収率６＆０％。
実施例１５　２−［１−（４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル）エタ／−１−イリデン］−１，３−ジチ
アン（化合物番号２）２−ジエチルホスホリル−１，ｓ
　−ジチアン１．２９ｉテトラヒドロフラン１５−に溶
解し、アルゴン気流中−７３℃に冷却下１．６モルのれ
−ブチルリチウムヘキサン溶液五〇−を滴下し、１時間
攪拌する。次いで、４−（４−フルオロフェノキシ）ア
セトフェノンα９９をテトラヒドロフラン５−に溶かし
た溶液を同温にて滴下する。滴下後徐々に温度を上げ室
温にて一夜攪拌する。氷水全顎え比後クロロホルムにて
抽出する。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を
留去し、残渣全シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
クロロホルムーヘキチン１：１）により精製し、ペース
ト１．２０９ｉ得る。
収率９２ｙ１％つ 実施例１６１−ジメチルアミノ−２−（ｌ−（４−（４
−メトキシフェノキシ）フェニル）エタン−１−イリデ
ン］−１，３−ジチアン（化合物番号８９） ２−トリメチルシリルルー１．５−シ＋アンｒ：Ｌ６９
９をテトラヒドロフラン１ｏ−に溶解し、アル−ｆ　ｙ
気流中−１０′ｃＫ冷却下１．６モルのｎ−ブチルリチ
ウムヘキサン浴ｇ、２２５ｍ１ｆ滴下し、４０分攪拌す
る。次に一７Ｓ℃に冷却しｔ後、２−ジメチルアミノ−
ａ−＜ａ−メトキシフェノキシ）アセトフェノ／ｃＬ９
５９ｆテトラヒドロフラン１０−に溶かしｔ溶液全滴下
する。滴下後徐々に温度を上げ室温にて一夜攪拌する。
氷水を加え友後クロロホルムにて抽出する。硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルーヘキテン
＝５：２）により精製し、白色結晶α６ｏＩ７を得る。
ｍ、　ｐ、　９２．０〜９　五〇℃、収率４７．７９６
゜実施例１７　２−（１−（Ａ−（４−メチルスルフィ
ニルフェノキシ）フェニル）　ｘ　ｐ　：ｙ　−１−イ
リデン］−１，３−ジチアン（化合物番号２−ジエチル
ホスホリル−１，３−ジチアン’ｔｏｓｇ２テトラヒド
ロフラン２５−に溶解し、アルゴン気流中−７３℃に冷
却下１．６モルのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶ｉ　５
．０　＋ｄｔ−滴下し、１時間攪拌する。次いで４−（
４−メチルスルフィニルフェノキシ）アセトフェノン１
．７９ｇｋテトラヒドロフラン１０−に溶かした溶液を
同温にて滴下する。滴下後徐々に温度全土げ室温にて一
夜攪拌する。氷水を加えた後クロロホルムにて抽出する
。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、
残渣金シリカゲルカラムクロマトクラフィー（クロロホ
ルム−ヘキサン＝２：１）により精製し、結晶２．０７
９を得る。
ｍ、ｐ、１３１．５〜１３ｚ５℃、収率８五〇幅。
実施例１８　２−（１−（４−（４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）フェニル）エタン−１−イリデン］−１，３−
ジチアン（化合物番号８２）２−ジエチルホスホリル−
１，３−ジチアン１８９ｔ−テトラヒドロフラン３０−
に溶解し、アルゴン気流中−７３℃に冷却下１．６モル
のｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液９．２−’ｉ滴下し
、１時間攪拌する。次いで４−（４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）アセトフェノンｒＬ９０ｑｆテトラヒドロフラ
ン１０−に溶かした溶液を同温にて滴下する。滴下後徐
々に温度を上げ室温にて一夜攪拌する。氷水を加えた後
クロロホルムにて抽出する硫酸マグネシウムにて乾燥後
、減圧下溶媒を留去し、残渣全シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチルーヘキプン＝２：３）により
精製し、白色結晶α９４９を得る。
ｍ、ｐ、１１３〜１１４℃、収率７４゜０悌。
実施例１９　２−（１−（４−（４４−ジメトキシフェ
ノキシ）フェニル）エタン−１−イリデン）−１，３−
ジチアン（化合物番号７）２−ジエチルホスホリル−１
，３−ジチアンｚｏｓ９’ｌテトラヒドロフラン３０−
に溶解し、アルゴン気流中−７３℃に冷却下１．６モル
のｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液５．Ｏｄ’Ｊ５−滴
下し、１時間攪拌する。次いで４−（へ４−ジメトキシ
フェノキシ）アセトフェノン１．９１９ｉテトラヒドロ
フラン１０−に溶かし′ｆｉ：、溶液を同温にて滴下す
る。滴下後徐々に温度を上げ室温にて一夜攪拌する。氷
水を加え定径クロロホルムにて抽出する。硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ヘキサン
；１：１）により晴製し、白色結晶１．８１ｇ−１得る
。
ｍ、　ｐ、　７五５〜７ａ５℃、収率６９．ｏ％。
以下の実施例の部はすべて重量部である。配合成分の種
類及び割合は種々変化させることができる。
実施例２０ 化合物２　　　　　　　　　　　　１０部重質酸化マグ
ネシウム　　　　　　　　　　　　１０！乳糖　　　　
　　８０部 を均一に混合して粉末又は細粒状として製剤する。
実施例２１ 化合物６　　　　　　　　　　　　　１０部合成ケイ酸
アルミニウム　　　　　　　　　　　１（１リン酸水素
カルシウム　　　　　　　　　　　　　５部乳糖　　　
　　　　７５部 を用いて、実施例２０に準じて散剤とする。
実施例２２ 化合物１１　　　　　　　　　　　　５８部澱　扮　　
　　　　　　　　　　　　１０部乳糖　　　　　　１５
部 結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　２０部
ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　　５部
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
０部を均一に混合捏和後、破砕造粒し篩別して顆粒剤と
する。
実施例２３ 実施例２２で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カル
シウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０ｍｆｆ１の
錠剤とする。
実施例２４ 化合物２０　　　　　　　　　　　７８部ポリビニルア
ルコール　　　　　　　　　　　　　２部乳糖　　　　
　　２０部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
０部を用いて実施例２２と同様にして顆粒剤とする。
得られた顎粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて
圧縮成形して、直径８ｆＩＴ１１の錠剤とする。
更にこの錠剤に適当量のシロップゼラチン、沈時性炭酸
カルシウムの混合懸濁液及び色素を使用して糖衣錠とす
る。
実施例２５ 化合物　　　　　　　　　　　　　　　（Ｌ５部非イオ
ン界面活性剤　　　　　　　　　　　　　２．５部生理
食塩水　　　　　　　　　　　　　　９７ｆｌＳ全加温
混合後滅菌して注射剤とする。
実施例２６ 実施例２１で得九散剤を市販のカプセル容器に充填して
カプセルとする。
次に本発明の試験例を示す。
試験例　血清脂質低下効果（ラット） 試験方法：高コレステロール飼料（ＨＣＤ）ｔ−４４令
雄性Ｗｉｓｔａｒ　　系ラットに７日間給与した。
給与４日後に非絶食下で眼低静脈叢よりキャピラリーチ
ェープ（ヘパリン処理済、７５ｍ１ｌｌ。
Ｄｒｕｍｍｏｎｄ　Ｓｃ　１ｅｎｔ　ｉｆ　ｉｃ　）に
て採血し、血漿を分離し友。供試化合物投与開始前の血
漿総コレステロール濃度全測定し、そのばらつきが最小
となる様に動物全群分けした。後半４日間、供試化合物
、対照化合物ｔ−ＣＬ６４あるいは＆０４（Ｗ／Ｖ）と
なる様に２’ｌ（Ｗ／’）アラビアゴム水溶液に懸濁し
５　ｔＲｔ／に９／ｄａＹの割合で連日経口投与した。
正常対照群には粉末飼料？ニア日間経口投与し、後半４
日間２４アラビアゴム水溶液を同様に投与した。供試化
合物最終投与８時間より１６時間絶食の後エーテル麻酔
下で頚動脈より採血し、血清を得て脂質の分析に供し友
。
血清能コレステロール濃度（ｐ−ＴＣ）をオートアナラ
イザーによる酵素法により測定し、供試化合物のコレス
テロール低下作用を次式より算出し、ＴＣ低下率として
評価する。
Ｔｅａ＝コントロール区での総コレステロール濃度 ＴＣｂ＝高コレステロール飼料給与区の総コレステロー
ルＳ度 ＴＣＣ＝本発明化合物投与区での総コレステロール濃度 結果金弟２表に示す。
第　　２　　表　　（続き　） 第 表 ：薬量１００１１９での試験データ 第２表に示すように、本発明化合ｗｈコレステロール低
下を示し、抗高脂血作用を有する。
又、本発明化合物には、例えば化合物番号６３．６７及
び８４の様に、強い抗酸化作用を示すものが含まれてい
る。血清脂質の過酸化は抗動脈硬化の原因の一つとして
しられており、抗酸化作用金示す化合物は抗動脈硬化剤
として有用である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１は炭素原子数１乃至６のアルキル基、・ジ−炭素
    原子数１乃至４のアルキル−アミノ炭素原子数１乃至６
    のアルキル基、 ・炭素原子数２乃至７のアルコキシカルボニル炭素原子
    数１乃至６のアルキル基又は ・カルボキシ炭素原子数１乃至６のアルキル基を示し、 Ｒ＾２は同一でも異なってもよく、水素原子、・ハロゲ
    ン原子、 ・炭素原子数１乃至６のアルキル基 （該基は、炭素原子数２乃至７のアルコキシカルボニル
    基、カルボキシル基又は炭素原子数１乃至４のアルキル
    スルフィニル基で置換されていてもよい）、 ・ヒドロキシ基、 ・炭素原子数１乃至１６のアルコキシ基 （この際アルキル部分は炭素原子数１乃至６のアルコキ
    シカルボニル基、カルボキシル基、ジ−炭素原子数１乃
    至４のアルキル−アミノ基、Ｎ−炭素原子数１乃至４の
    アルキル置換ピペラジノ基、ヒドロキシ基又はニトロオ
    キシ基で置換されていてもよい）、 ・炭素原子数２乃至７のアルキルカルボニルオキシ基、 ・メチレンジオキシ基、 ・炭素原子数２乃至７のアルコキシカルボニル基、 ・カルボキシル基、 ・シアノ基、 ・炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基又は・炭素原子
    数１乃至４のアルキルスルフィニル基を示し、 Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なって炭素原子数１ない
    し６のアルキル基を示すか又は Ｒ＾３とＲ＾４は互いに一緒になって窒素原子で中断さ
    れていてもよい炭素原子数２乃至４のアルキレン基を示
    し、 Ｘは酸素原子、イオウ原子又はメチレン基を示し、 ｌは１乃至３の整数を示し、 ｍ及びｎは０又は１の整数を示す。） で表されるケテンジチオアセタール誘導体及びその塩。 （２）Ｒ＾１が低級アルキル基、低級アルコキシカルボ
    ニルアルキル基又はカルボキシアルキル基、Ｒ＾２が同
    一でも異なってもよく水素原子、ハロゲン原子、低級ア
    ルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基、Ｒ＾３
    及びＲ＾４が同一又は異なって低級アルキル基であるか
    又はＲ＾３とＲ＾４が互いに一緒になって窒素原子で中
    断されていてもよい低級アルキレン基、Ｘが酸素原子又
    はメチレン基、ｌが１乃至３の整数、ｍ及びｎが０又は
    １の整数である請求項第１項記載のケテンジチオアセタ
    ール誘導体及びその塩。 （３）Ｒ＾１がＣ＿１〜＿６アルキル基、ジ−Ｃ＿１〜
    ＿４アルキル−アミノＣ＿１〜＿６アルキル基、Ｃ＿２
    〜＿７アルコキシカルボニルＣ＿１〜＿６アルキル基又
    はカルボキシＣ＿１〜＿６アルキル基、Ｒ＾２が同一で
    も異なってもよく水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜＿
    ６アルキル基（該基は、Ｃ＿２〜＿７アルコキシカルボ
    ニル基、カルボキシル基又はＣ＿１〜＿４アルキルスル
    フィニル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、
    Ｃ＿１〜＿１＿６アルコキシ基（この際アルキル部分は
    Ｃ＿２〜＿７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基
    、ジ−Ｃ＿１〜＿４アルキル−アミノ基、Ｎ−Ｃ＿１〜
    ＿４アルキル置換ピペラジノ基、ヒドロキシ基又はニト
    ロオキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ＿２〜＿７ア
    ルキルカルボニルオキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ＿
    ２〜＿７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、シ
    アノ基、Ｃ＿１〜＿４アルキルチオ基又はＣ＿１〜＿４
    アルキルスルフィニル基、Ｒ＾３及びＲ＾４が同一又は
    異なってＣ＿１〜＿６アルキル基又はＲ＾３とＲ＾４が
    互いに一緒になってＣ＿１〜＿４アルキル基で置換され
    た窒素原子で中断されていてもよいＣ＿２〜＿４アルキ
    レン基、Ｘが酸素原子、イオウ原子又はメチレン基、ｌ
    が１乃至３の整数、ｍ及びｎが０又は１の整数である請
    求項第１項記載のケテンジチオアセタール誘導体及びそ
    の塩。 （４）Ｒ＾３及びＲ＾４が互いに一緒になってＣ＿２〜
    ＿４アルキレン基である請求項第１項、２項又は３項記
    載のケテンジチオアセタール誘導体及びその塩。 （５）Ｒ＾３及びＲ＾４が互いに一緒になってＣ＿１〜
    ＿４アルキル基で置換された窒素原子で中断されたＣ＿
    ２〜＿３アルキレン基である請求項第１項、２項、又は
    ３項のいずれか１項記載のケテンジチオアセタール誘導
    体及びその塩。 （６）Ｒ＾３及びＲ＾４が互いに独立して同一又は異な
    ってＣ＿１〜＿６アルキル基である請求項第１項、２項
    、又は３項のいずれか１項記載のケテンジチオアセター
    ル誘導体及びその塩。 （７）ケテンジチオアセタール誘導体が、２−〔１−｛
    ４−（４−メトキシフェノキシフェニル｝エタン−１−
    イリデン〕−１，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（４
    −ｎ−プロポキシフェノキシ）フェニル｝エタン−１−
    イリデン〕−１，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（４
    −ｉ−プロポキシフェノキシ）フェニル｝エタン−１−
    イリデン〕−１，３−ジチアン：２−〔１−｛４−（４
    −（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェノキシ）フェ
    ニル｝エタン−１−イリデン〕−１，３−ジチアン：２
    −〔１−（４−フェノキシフェニル）プロパン−１−イ
    リデン〕−１，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（４−
    アセトキシフェノキシ）フェニル｝プロパン−１−イリ
    デン〕−１，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（４−ｎ
    −プロポキシフェノキシ）フェニル｝プロパン−１−イ
    リデン〕−１，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（３−
    メトキシフェノキシ）フェニル｝エタン−１−イリデン
    〕−１，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（３−ヒドロ
    キシフェノキシ）フェニル｝エタン−１−イリデン〕−
    １，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（４−ヒドロキシ
    フェノキシ）フェニル）エタン−１−イリデン〕−１，
    ３−ジチアン；２−〔１−｛４−（３，５−ジメチル−
    ４−（ヒドロキシフェノキシ）フェニル｝エタン−１−
    イリデン〕−１，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（３
    −メチル−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル｝エタ
    ン−１−イリデン〕−１，３−ジチアン；４−〔４−｛
    １−（１，３−ジチアン−２−イリデン）エタン−１−
    イル｝フェノキシ〕フェノキシ酢酸；４−〔４−｛１−
    （１，３−ジチアン−２−イリデン）エタン−１−イル
    ｝フェノキシ〕フェニル酢酸；４−〔４−｛１−（１，
    ３−ジチアン−２−イリデン）エタン−１−イル｝フェ
    ノキシ〕安息香酸エチル；４−〔４−｛１−（１，３−
    ジチアン−２−イリデン）エタン−１−イル｝フェノキ
    シ〕フェニル酢酸エチル；４−〔４−｛１−（１，３−
    ジチアン−２−イリデン）エタン−１−イル｝フェノキ
    シ〕フェノキシ酪酸である請求項第１項、２項、３項又
    は４項のいずれか１項記載のケテンジチオアセタール誘
    導体及びその塩。 ８）一般式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜＿６アルキル基、ジ−Ｃ＿１
    〜＿４アルキル−アミノＣ＿１〜＿６アルキル基、Ｃ＿
    ２〜＿７アルコキシカルボニルＣ＿１〜＿６アルキル基
    又はカルボキシＣ＿１〜＿６アルキル基を示し、Ｒ＾２
    は同一でも異なってもよく水素原子、ハロゲン原子、Ｃ
    ＿１〜＿６アルキル基（該基は、Ｃ＿２〜＿７アルコキ
    シカルボニル基、カルボキシル基又はＣ＿１〜＿４アル
    キルスルフィニル基で置換されていてもよい）ヒドロキ
    シ基、Ｃ＿１〜＿１＿６アルコキシ基（この際アルキル
    部分はＣ＿２〜＿７アルコキシカルボニル基、カルボキ
    シル基、ジ−Ｃ＿１〜＿４アルキル−アミノ基、Ｎ−Ｃ
    ＿１〜＿４アルキル置換ピペラジノ基、ヒドロキシ基で
    置換されていてもよい）、Ｃ＿２〜＿７アルキルカルボ
    ニルオキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ＿２〜＿７アル
    コキシカルボニル基、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ＿
    １〜＿４アルキルチオ基又はＣ＿１〜＿４アルキルスル
    フィニル基を示し、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なっ
    てＣ＿１〜＿６アルキル基を示すか又はＲ＾３とＲ＿４
    は互いに一緒になって窒素原子で中断されていてもよい
    Ｃ＿２〜＿４アルキレン基を示し、Ｘは酸素原子、イオ
    ウ原子又はメチレン基を示し、ｌは１乃至３の整数を示
    し、ｍ及びｎは０又は１の整数を示す〕 で表されるケテンジチオアセタール誘導体及びその塩を
    有効成分として含有することを 特徴とする医薬組成物。 （９）Ｒ＾１が低級アルキル基、低級アルコキシカルボ
    ニルアルキル基又はカルボキシアルキル基、Ｒ＾２が同
    一でも異なってもよく水素原子、ハロゲン原子、低級ア
    ルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基、Ｒ＾３
    及びＲ＾４が同一又は異なって低級アルキル基であるか
    又はＲ＾３とＲ＾４が互いに一緒になって窒素原子で中
    断されていてもよい低級アルキレン基、Ｘが酸素原子又
    はメチレン基、ｌが１乃至３の整数、ｍ及びｎが０又は
    １の整数である請求項第８項記載の医薬組成物。 （１０）Ｒ＾１がＣ＿１〜＿６アルキル基、ジ−Ｃ＿１
    〜＿４アルキル−アミノＣ＿１〜＿６アルキル基Ｃ＿２
    〜＿７アルコキシカルボニルＣ＿１〜＿６アルキル基又
    はカルボキシＣ＿１〜＿６アルキル基、Ｒ＾２が同一で
    も異なってもよく水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜＿
    ６アルキル基（該基は、Ｃ＿２〜＿７アルコキシカルボ
    ニル基、カルボキシル基又はＣ＿１〜＿４アルキルスル
    フィニル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、
    Ｃ＿１〜＿１＿６アルコキシ基（この際アルキル部分は
    Ｃ＿２〜＿７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基
    、ジ−Ｃ＿１〜＿４アルキル−アミノ基、Ｎ−Ｃ＿１〜
    ＿４アルキル置換ピペラジノ基、ヒドロキシ基で置換さ
    れていてもよい）、Ｃ＿２〜＿７アルキルカルボニルオ
    キシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ＿２〜＿７アルコキシ
    カルボニル基、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ＿１〜＿
    ４アルキルチオ基又はＣ＿１〜＿４アルキルスルフィニ
    ル基、Ｒ＾３及びＲ＾４が同一又は異なってＣ＿１〜＿
    ６アルキル基又はＲ＾３とＲ＾４が互いに一緒になって
    Ｃ＿１〜＿４アルキル基で置換された窒素原子で中断さ
    れていてもよいＣ＿２〜＿４アルキレン基、Ｘが酸素原
    子、イオウ原子又はメチレン基、ｌが１乃至３の整数、
    ｍ及びｎが０又は−１の整数である請求項第８項記載の
    医薬組成物。 （１１）Ｒ＾３及びＲ＾４が互いに一緒になってＣ＿２
    〜＿４アルキレン基である請求項第８項、９項又は１０
    項のいずれか１項記載の医薬組成物。 （１２）Ｒ＾３及びＲ＾４が互いに一緒になってＣ＿１
    〜＿４アルキル基で置換された窒素原子で中断されたＣ
    ＿２〜＿３アルキレン基である請求項第８項、９項、又
    は１０項のいずれか１項記載の医薬組成物。 （１３）Ｒ＾３及びＲ＾４が互いに独立して同一又は異
    なってＣ＿１〜＿６アルキル基である請求項第８項、９
    項、又は１０項のいずれか１項記載の医薬組成物。 （１４）ケテンジチオアセタール誘導体が、２−〔１−
    ｛４−（４−メトキシフェノキシフェニル｝エタン−１
    −イリデン〕−１，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（
    ４−ｎ−プロポキシフェノキシ）フェニル｝エタン−１
    −イリデン〕−１，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（
    ４−ｉ−プロポキシフェノキシ）フェニル｝エタン−１
    −イリデン〕−１，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（
    ４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェノキシ）フ
    ェニル｝エタン−１−イリデン〕−１、３−ジチアン；
    ２−〔１−（４−フェノキシフェニル）プロパン−１−
    イリデン〕−１，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（４
    −アセトキシフェノキシ）フェニル｝プロパン−１−イ
    リデン〕−１，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（４−
    ｎ−プロポキシフェノキシ）フェニル｝プロパン−１−
    イリデン〕−１，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（３
    −メトキシフェノキシ）フェニル｝エタン−１−イリデ
    ン〕−１，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（３−ヒド
    ロキシフェノキシ）フェニル｝エタン−１−イリデン〕
    −１，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（４−ヒドロキ
    シフェノキシ）フェニル｝エタン−１−イリデン〕−１
    ，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（３，５−ジメチル
    −４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル｝エタン−１−
    イリデン］−１，３−ジチアン；２−〔１−｛４−（３
    −メチル−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル｝エタ
    ン−１−イリデン〕−１，３−ジチアン；４−〔４−｛
    １−（１，３−ジチアン−２−イリデン）エタン−１−
    イル｝フェノキシ〕フェノキシ酢酸；４−〔４−（１−
    （１，３−ジチアン−２−イリデン）エタン−１−イル
    ｝フェノキシ〕フェニル酢酸；４−〔４−｛１−（１，
    ３−ジチアン−２−イリデン）エタン−１−イル｝フェ
    ノキシ〕安息香酸エチル；４−〔４−｛１−（１，３−
    ジチアン−２−イリデン）エタン−１−イル｝フェノキ
    シ〕フェニル酢酸エチル；４−〔４−｛１−（１，３−
    ジチアン−２−イリデン）エタン−１−イル｝フェノキ
    シ〕フェノキシ酪酸である請求項第８項、９項、１０項
    又は１１項のいずれか１項記載の医薬組成物。 （１５）一般式（II）； ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なってＣ＿１〜
    ＿６アルキル基を示すか又はＲ＾３とＲ＾４は互いに一
    緒になって窒素原子で中断されていてもよいＣ＾２〜＿
    ４アルキレン基を示し、Ｚはトリメチルシリル基、トリ
    フェニルシリル基、ジ−Ｃ＿１〜＿６アルコキシ−ホス
    ホリル基、トリプチルスタニル基又はクロロトリフエニ
    ルホスホニウム基を表す） で表される化合物を塩基と反応させて、一般式（III）
    ； ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＺは前記に同じ、Ｍはアル
    カリ金属原子を示す） で表される化合物としたのち、一般式（IV）；▲数式、
    化学式、表等があります▼（IV）〔式中、Ｒ＾１はＣ＿
    １〜＿６アルキル基、ジ−Ｃ＿１〜＿４アルキル−アミ
    ノＣ＿１〜＿６アルキル基、Ｃ＿２〜＿７アルコキシカ
    ルボニルＣ＿１〜＿６アルキル基又はカルボキシＣ＿１
    〜＿６アルキル基を示し、Ｒ＾２は同一でも異なっても
    よく水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜＿６アルキル基
    （該基は、Ｃ＿２〜＿７アルコキシカルボニル基、カル
    ボキシル基又はＣ＿１〜＿４アルキルスルフィニル基で
    置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、Ｃ＿１〜＿１
    ＿６アルコキシ基（この際アルキル部分はＣ＿２〜＿７
    アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ジ−Ｃ＿１
    〜＿４アルキル−アミノ基、Ｎ−Ｃ＿１〜＿４アルキル
    置換ピペラジノ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよ
    い）、Ｃ＿２〜＿７アルキルカルボニルオキシ基、メチ
    レンジオキシ基、Ｃ＿２〜＿７アルコキシカルボニル基
    、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ＿１〜＿４アルキルチ
    オ基又はＣ＿１〜＿４アルキルスルフィニル基を示し、
    Ｘは酸素原子、イオウ原子又はメチレン基を示し、ｌは
    １乃至３の整数を示す。〕 で表される化合物を反応させることを特徴とする一般式
    （ I ａ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｘ及びｌは
    前記に同じ） で表されるケテンジチオアセタール誘導体の製造方法。
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